CH654744A5 - Waessrige pharmazeutische formulierung auf basis eines vincaalkaloids. - Google Patents

Description

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1

Eine stabile gebrauchsfertige Lösung von Vincristinsulfat wird wie folgt hergestellt: eine 1 mg Ampulle enthält 1 mg Vincristinsulfat, 1,3 mg Methylparaben, 0,2 mg Propylparaben, 100 mg Mannit, 0,0255 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure, 0,024 ml einer 0,2-molaren Lösung von Natriumacetat und Wasser q.s. auf 1 ml. Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 1 mg oder von 5 mg werden in ähnlicher Weise mit proportional grösseren Mengen an Materialien hergestellt. Die so hergestellte Lösung wird sterilfiltriert und im jeweils geeigneten Volumen in kompatible Glasampullen eingefüllt. Die Ampullen können mit einem Inertgas, wie Stickstoff, gespült werden, bevor man die Ampullen mit einem verträglichen Stopfen verschliesst.

Wahlweise können auch hypodermische Spritzen mit einem vorbestimmten Volumen mit der sterilfiltrierten Lösung gefüllt werden, wodurch man zu einer gebrauchsfertigen Lösung gelangt, die direkt zur Injektion verwendet werden kann. Die Verwendung der vorgefüllten Spritzen führt zu einer weiteren Herabsetzung einer Möglichkeit zur Beeinflussung von Patienten, Krankenhauspersonal oder Apothekenpersonal, da in einem solchen Fall der Inhalt einer Ampulle nicht mehr in eine leere Spritze übertragen werden muss. Die Spritze sollte im Idealfall kalibriert und wegwerfbar sein.

Beispiel 2

Eine stabile gebrauchsfertige Lösung von Vinblastinsulfat wird wie folgt hergestellt: eine 10 mg Ampulle enthält 10 mg Vinblastinsulfat, 13 mg Methylparaben, 2 mg Propylparaben, 1000 mg Mannit, 0,41 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure, 0,09 ml einer 0,2-molaren Lösung von Natriumacetat und Wasser q.s. auf 10 ml. Die Ampullen werden genauso wie oben bei Beispiel 1 beschrieben weiter verarbeitet. In der oben beschriebenen Weise lassen sich mit dieser Vinblastinlösung auch hypodermische Spritzen füllen.

Beispiel 3

Eine stabile gebrauchsfertige Lösung von Vindesinsulfat wird wie folgt hergestellt: eine 5 mg Ampulle oder Spritze enthält 5 mg Vindesinsulfat, 6,5 mg Methylparaben, 1 mg Propylparaben, 500 mg Mannit, 0,25 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure und Wasser q.s. auf 5 ml. Diese Lösung kann in der oben beschriebenen Weise im Ampullen oder Spritzen abgefüllt werden.

Beispiel 4

Die gebrauchsfertigen Formulierungen dieser Art müssen solange stabil sein, dass sie sich an die Apotheken verteilen lassen und dass sie über eine ausreichende Lebensdauer verfügen. Erfindungsgemäss hergestellte Formulierungen von Vincristinsulfat sind bei 5 C über Zeitdauern von bis zu einem Jahr für eine pharmazeutische Anwendung physikalisch und chemisch brauchbar stabil geblieben.

Die erfindungsgemässen Formulierungen werden bezüglich ihrer Stabilität durch analytische Hochdruckflüssigkeitschromatographie und Dünnschichtchromatographie untersucht, um so ihren Vincristingehalt und ihre Qualität zu bestimmen. Nach einer Lagerung bei 5 °C über eine Zeitdauer von etwa 9 Monaten zeigen beispielsweise drei Ansätze an formuliertem Vincristinsulfat gegenüber der anfänglichen Wirkstoffkonzentration immer noch eine Wirkstoffkonzentration von 94 bis 99%. Diese drei Ansätze sind wie folgt zusammengesetzt: 1 mg Vincristinsulfat pro ml Lösung, 1,3 mg Methylparaben pro ml Lösung, 0,2 mg Propylparaben pro ml Lösung, 100 mg Mannit pro ml Lösung, 0,0255 ml einer 0,2-molaren Lösung von Essigsäure pro ml Lösung, 0,0245 ml einer 0,2-molaren Lösung von Natriumacetat pro ml Lösung und Wasser bis zur Ergänzung auf das Volumen. Die Lösungen werden sterilfiltriert und in braune, mit Säure behandelte Ampullen vom Typ 1 gegeben, die man dann mit teflonüberzogenen grauen Butylstopfen oder mit Stelmi 632-Stopfen verschliesst (Teflon ist das eingetragene Warenzeichen von E.I. duPont de Nemours & Co., Inc. für Polytetra-fluorethylenharze und -produkte). Die Lösung weist am Ende einen pH-Wert von etwa 4,6 auf.

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Claims (14)

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   PATENTANSPRÜCHE

   1. Wässrige pharmazeutische Formulierung auf Basis eines Vincaalkaloids, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines dimeren Indol-alkaloids, eines Polyols, eines Acetatpuffers zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes der Lösung zwischen 3,0 und 5,0 und eines Konservierungsmittels.
2. 2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Salz des dimeren Indolalkaloids ein Salz von Vincristin, Vinblastin, Vindesin, 4'-Desoxy-l-formylleurosi-din oder Leuroformin enthält.
3. 3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz eines dimeren Indolalkaloids, ein Polyol, einen Acetatpuffer zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes der Lösung zwischen 3,5 und 5,0 und ein Konservierungsmittel enthält.
4. 4. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Salz des dimeren Indolalkaloids ein Salz von Vincristin enthält.
5. 5. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Polyol enthält, das von einem Zucker abgeleitet ist oder selbst einen Zucker darstellt.
6. 6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Konservierungsmittel Methylparaben und/oder Propylparaben enthält.
7. 7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Acetatpuffers 0,0005 bis 0,02 molar ist.
8. 8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Polyol Mannit oder Lactose enthält.
9. 9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vincristinsulfat, 10 bis 100 mg Mannit oder Lactose, 1 bis 2 mg eines Konservierungsmittels ausgewählt aus Methylparaben und Propylparaben einzeln oder in Kombination und Wasser q.s. auf 1 ml enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung durch einen 0,002 bis 0,01 molaren Acetatpuffer auf 4,4 bis 4,8 eingestellt ist.
10. 10. Formulierung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vincristinsulfat, 100 mg Mannit, 1,3 mg Methylparaben und 0,2 mg Propylparaben enthält.
11. 11. Formulierung nach einem der Ansprüche 1,2 oder 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vinblastinsulfat, 10 bis 100 mg Mannit oder Lactose, 1 bis 2 mg eines Konservierungsmittels ausgewählt aus Methylparaben und Propylparaben einzeln oder in Kombination und Wasser q.s. auf 1 ml enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung durch einen 0,01 bis 0,002 molaren Acetatpuffer auf 3,8 bis 4,2 eingestellt ist.
12. 12. Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vinblastinsulfat, 100 mg Mannit, 1,3 mg Methylparaben und

    0,2 mg Propylparaben enthält.
13. 13. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vin-desinsulfat, 10 bis 100 mg Mannit oder Lactose, 1 bis 2 mg eines Konservierungsmittels ausgewählt aus Methylparaben und Propylparaben einzeln oder in Kombination und Wasser q.s. auf 1 ml enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung zwischen 3,0 und 3,6 liegt.
14. 14. Formulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro ml fertiger Lösung etwa 1 mg Vinde-sinsulfat, 100 mg Mannit, 1,3 mg Methylparaben und 0,2 mg

    Propylparaben enthält, wobei der pH-Wert dieser Lösung zwischen 3,2 und 3.4 liegt.

    Die Vincaalkaloide sind im allgemeinen dimere Indoldi-hydroindol-Verbindungen. Zwei dieser Alkaloide, die aus den Blättern der Pflanze Vinca rosea erhältlich sind, nämlich Vincristin (VCR) und Vinblastin (VLB), werden vor allem zur Behandlung von Leukämie und damit verwandten neoplastischen Erkrankungen beim Menschen verwendet. Eine dritte Verbindung, nämlich Vindesin (VDS), ist ein Amidde-rivat von Vinblastin und wird zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen bei Menschen in mehreren europäischen Ländern verwendet. In den Vereinigten Staaten von Amerika befindet sie sich im Stadium klinischer Untersuchungen. Diese drei Wirkstoffe werden beschrieben in US-PS 3 205 220 (Vincristin), US-PS 3 097 137 (Vinblastin) und US-PS 4 203 898 (Vindesin). Die Wirkstoffe werden Patienten intravenös verabreicht, die an suszeptiblen Neoplasmen leiden. Die normalerweise eingesetzte pharmazeutische Formulierung ist eine lyophilisierte Ampulle eines Sulfatsalzes, das vor Gebrauch rekonstituiert wird. Diese Sulfatsalze werden hergestellt durch Zusatz der theoretischen Menge an Schwefelsäure zu einer Lösung der freien Base des Alkaloids. Im Falle von Vindesin ist das durch das gewöhnliche Verfahren hergestellte Sulfat jedoch nicht stabil, so dass in der lyophilisierten pharmazeutischen Formulierung von einem speziellen Sulfatsalz Gebrauch gemacht wird, wie es in US-PS 4 259 242 beschrieben ist.

    In der Forschung und Medizin besteht schon lange der Wunsch nach gebrauchsfertigen Lösungen von Vincristinsulfat und anderen Vincaalkaloiden. Als erstes führt nämlich eine unsaubere Rekonstitution eines lyophilisierten Produkts gelegentlich zur Bildung luftgetragener Tröpfchen, was eine Gefahr für das Krankenhauspersonal darstellen kann, das die Lösung für eine intravenöse Injektion zubereitet. Vincristin ist ein äusserst starkes oncolytisches Arzneimittel, mit dem ein Kontakt möglichst weitgehend vermieden werden soll. Weiter ist auch die Unterbindung jeglichen Kontakts mit irgendeinem cytostatischen Arzneimittel und insbesondere mit Vincristin erwünscht. Zudem gibt es immer ein mögliches Problem während der Rekonstituierung einer lyophilisierten Formulierung, da entweder eine ungeeignete Menge an Verdünnungsmittel oder eine unkorrekte Menge an Wirkstoff verwendet werden kann, weil die einzelnen Ampullen nicht immer die gleiche Grösse haben müssen. Die Bandbreite zwischen einer toxischen Wirkung und einer therapeutischen Dosis ist bei den Vincaalkaloiden sehr schmal. Es wurde daher in der Literatur auch bereits von Fehlern in der Konzentration für eine intravenöse Injektion berichtet, die von einer zufälligen Überdosierung mit Vincristin stammen. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise hingewiesen auf Journal of Pediatrics 89, 671 (1976), Cancer Che-motherapy Reports 55, 525 (1972) und Journal of Pediatrics 90,1042(1977).

    Ein weiterer Nachteil von lyophilisiertem Vincristinsulfat entspringt von der Art der Berechnung der Dosierungshöhen für jedes Individuum. Vincristinsulfat wird in ganzen Milligrammengen zugeführt (beispielsweise Ampullen mit 1 mg oder 5 mg). Eine Dosis wird gewöhnlich als 2 mg pro m2 Körperfläche bei Kindern und als 1,5 mg pro m2 Körperfläche bei Erwachsenen berechnet, so dass es sich bei den tatsächlich gegebenen Dosen normalerweise um Dezimalmilligrammengen handelt, und infolgedessen wird nur ein Teil des Inhalts einer Ampulle gebraucht. In diesem Zusammen2

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    hang ist zusätzlich wiederum zu bedenken, dass die Bandbreite zwischen der toxischen Dosis und der wirksamen Dosis von Vincristin eng ist. Die Dosis wird jedoch gewöhnlich für eine Behandlung von Menschen berechnet, so dass nach einer bestimmten Behandlung normalerweise ein gewisser Überschuss an rekonstituiertem Vincristin übrig bleibt. Dieses Problem ist in einer Klinik mit einem grossen Krebsbehandlungszentrum nicht sonderlich ernst, da dort täglich Bedarf an Vincristin besteht, so dass das von einem Patienten übrigbleibende Vincristin dem nächsten Patienten gegeben werden kann. Die empfohlene maximale Aufbewahrungszeit für rekonstituiertes Vincristin beträgt bei Kühlschranktemperatur jedoch 14 Tage. In manchen Fällen muss das überschüssige rekonstituierte lyophilisierte Vincristin daher nach Ablauf von 14 Tagen weggeworfen werden. Vincristin stellt jedoch ein äusserst teures Arzneimittel dar, so dass sich durch jede weggeworfene Menge hiervon die Gesamtkosten bei der Haltung einer Krebsklinik erhöhen.

    Beim Stehenlassen verändert sich rekonstituiertes lyophilisiertes Vincristin (das mit 0,9%igem wässrigem Natriumchlorid rekonstituiert worden ist, welches als Konservierungsmittel Benzylalkohol enthält) physikalisch zuerst durch Eintrübung der Lösung und anschliessende Bildung eines Niederschlags.

    Ein weiteres Problem im Zusammenhang mit rekonstituierten Vincristinformulierungen ist die Notwendigkeit zur Einarbeitung eines Konservierungsmittels, um so das Wachsen von Mikroorganismen zu unterbinden. Im allgemeinen können Vincristinlösungen nicht hitzestabilisiert, sondern nur durch Filtration sterilisiert werden. Sogar bei Anwendung des letztgenannten Verfahrens muss jedoch ein Konservierungsmittel entweder in dem Verdünnungsmittel, das man zur Rekonstituierung des lyophilisierten Materials verwendet, oder in einer geöffneten vorher sterilisierten Flüssigkeitsampulle vorhanden sein, da sonst die Möglichkeit zur Kontamination aus der Luft besteht. Andernfalls müsste man das überschüssige Material sofort verwerfen, so dass es nicht einmal über die empfohlene maximale Dauer von 14 Tagen aufgehoben werden könnte.

    Rekonstituierte Lösungen von Vinblastinsulfat und Vin-desinsulfat zeigen ähnliche Probleme und Eigenschaften. Diese beiden Verbindungen enthalten anstelle der labileren N-Formylfunktion des Vincristins jedoch eine N-Methyl-gruppe, so dass die Stabilitätsprobleme hier weniger ernst sind, was die empfohlene rekonstituierte Stabilität von 30 Tagen zeigt.

    Die Verarbreichung von Vincaalkaloide enthaltenden Arzneimitteln ist obigen Angaben zufolge mit einer Reihe von Problemen verbunden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung einer stabilen gebrauchsfertigen Lösung onco-lytischer Vincaalkaloide zur intravenösen Injektion. Durch Anwendung solcher Formulierungen soll der Kontakt zwischen dem Krankenhauspersonal und dem Arzneimittel minimal gehalten und gleichzeitig eine einzige Lösungsstärke für alle Ampullengrössen und Spritzengrössen geschaffen werden, so dass es zu keinen Fehlern bei der Rekonstituierung kommen kann.

    Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäss gelöst durch eine wässrige pharmazeutische Formulierung, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes eines dimeren Indolalkaloids, eines Polyols, eines Acetatpuffers, durch den der pH-Wert der Lösung zwischen 3,0 und 5,0 gehalten wird, und eines Konservierungsmittels, und eine solche Formulierung stellt eine stabile oncolytische Zubereichtung dar.

    Besonders bevorzugt sind als entsprechende Salze Vincristinsulfat, Vinblastinsulfat und Vindesinsulfat. Andere dimere Indolalkaloide, die sich bereits gegenwärtig als oncolytische Mittel im Stadium klinischer Untersuchungen befinden oder die kurz vor Beginn solcher klinischer Untersuchungen stehen, können auch in den Formulierungen enthalten sein. Zu dieser zweiten Verbindungsklasse gehören 4'-Desoxy-l-formylleurosidinsulfat und Leuroformin. Weitere dimere In-dolderivate, die sich bis jetzt noch nicht in einer klinischen Anwendung befinden, jedoch später einmal als klinisch brauchbare oncolytische Mittel vertrieben werden können, können auch in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Formulierungen enthalten sein.

    Die stabilisierten erfindungsgemässen Formulierungen sind vor allem brauchbar und anwendbar bei dimeren Indol-alkaloiden mit einer N-Formylgruppe, wie Vincristin oder 4'-Desoxy-l-formylleurosidin, da sich solche Verbindungen durch einen weiteren Mechanismus zersetzen, nämlich durch den Verlust der N-Formylgruppe, die bei Vinblastin oder Vindesin nicht vorhanden ist.

    Ausser dem Sulfatsalz können auch andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wie das Phosphatsalz, in den erfindungsgemässen stabilen Formulierungen enthalten sein, obwohl die Sulfatsalze bevorzugt sind. Zu pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören die Salze, die sich bei der Chemotherapie warmblütiger Tiere verwenden lassen. Die Alkaloide sind in der jeweiligen Formulierung gewöhnlich in einer Konzentration von 0,01 bis 2,0 mg/ml und vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 1,0 mg/ml vorhanden.

    Die in diesen stabilen gebrauchsfertigen Lösungen onco-lytischer Vincadimerer brauchbaren Polyole sind im allgemeinen von Zuckern abgeleitet, wie Mannit und Sorbit, oder sind selbst Zucker, wie Lactose und Saccharose. Andere geeignete Polyole bieten sich dem Fachmann von selbst an. Lactose und vor allem Mannit sind die in der erfindungsgemässen Formulierung bevorzugten Polyole. Das Polyol ist gewöhnlich in der Formulierung in einer Menge von 10 bis 100 mg/ml vorhanden.

    Durch das in diesen stabilen Lösungen verwendete Ace-tatpuffersystem wird der pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 5,0 gehalten. Der bevorzugte pH-Bereich ist abhängig vom jeweiligen Vincaalkaloid. Im Falle von Vincristinsulfat ist ein pH-Bereich von 4,4 bis 4,8 bevorzugt. Für Vinblastinsulfat beträgt der bevorzugte pH-Bereich 3,8 bis 4,2, während für Vindesinsulfat ein pH-Bereich von 3,0 bis 3,6 bevorzugt und ein Bereich von 3,2 bis 3,4 besonders bevorzugt ist. Es wird gewöhnlich ein Puffersystem mit einer Molarität im Bereich von 0,0005 bis 0,02 Mol, vorzugsweise von 0,002 bis 0,01 Mol verwendet. Das Molverhältnis von Acetat zu dem dimeren Indolalkaloid beträgt vorzugsweise etwa 20:1 oder weniger. Im Falle von Vindesinsulfat kann der Puffer für pH-Werte von unter 3,6 selbstverständlich lediglich aus Essigsäure bestehen, so dass kein Acetatsalz verwendet wird. Obwohl sich bei einem pH-Wert von 3,0 die Essigsäurekonzentration einer Molarität von 0,06 nähert, beträgt beim bevorzugten pH-Bereich von 3,2 bis 3,4 die Essigsäurekonzentration in der Regel 0,02 bis 0,01 Mol. Der Stabilisierungseffekt des Acetatpuffers kann zum Teil zurückzuführen sein auf eine Verhinderung einer pH-Veränderung der Lösung infolge eines Herauslösens von Alkali aus dem Glas oder dem Stopfen der Ampulle oder auf einen Abbau infolge der durch eine Zersetzung des Alkaloids hervorgerufenen Veränderung des pH-Wertes.

    Im allgemeinen haben sich Konservierungsmittel, die in Lösungen von dimeren Indolalkaloiden untersucht worden sind, als schädlich für die Stärke, Klarheit und pharmazeutische Eleganz erwiesen, wobei jedoch Methylparaben und Propylparaben nur einen geringen Einfluss auf diese Parameter zu haben scheinen, so dass sie bevorzugt sind. Die Parabene können einzeln oder in Kombination angewandt werden, wobei ihre Gesamtmenge gewöhnlich 1 bis 2 mg/ml be5

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    trägt. Zu anderen möglichen Konservierungsmitteln gehören Benzylalkohol, Phenol oder m-Kresol. Die erfindungsgemässen flüssigen Formulierungen können durch Filtration sterilisiert werden.

    Zusätzlich zu den Bestandteilen, die in diesen sterilen stabilen Lösungen der Alkaloide enthalten sind, soll die Chloridionenkonzentration möglichst gering gehalten werden, da durch Chloridionen die verschiedenen oncolytischen dimeren Indolalkaloide nachteilig beeinflusst werden.