NL8302552A - Farmaceutisch preparaat dat een vinca-alkaloide bevat. - Google Patents

Description

p&c "V

S3684-390 Ned./LE/WVR

Korte aanduiding : Farmaceutisch preparaat dat een vinca-alkaloïde bevat.

De vinca-alkaloïden zijn in het algemeen dimere indool-dihydroindoolverbindingen. Twee van de alkaloïden die verkregen worden uit de bladeren van de plant Vinca rosea, vincristine (VCR) en vinblastine (VLB), worden in de 5 handel gebracht voor het behandelen van leukemie en verwante neoplasmen bij mensen. Een derde verbinding, vindesine (VDS), een amidederivaat van vinblastine, wordt in verscheidene Europese landen in de handel gebracht voor het behandelen van neoplastische ziekten bij mensen en 10 wordt in de Verenigde Staten momenteel klinisch onderzocht.

Deze drie geneesmiddelen worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.205.220 (vincristine), 3.097.137 (vinblastine) en 4.203.898 (vindesine). De geneesmiddelen worden intraveneus toegediend aan patiënten die aan 15 hiervoor gevoelige neoplasmen lijden. Het gebruikelijke farmaceutische preparaat was tot nu toe een gelyofiliseerd sulfaatzout in een flesje, welk zout v66r het ge bruik gereconstitueerd wordt. De sulfaatzouten worden bereid door de theoretische hoeveelheid zwavelzuur toe te voegen 20 aan een oplossing van het alkaloïde in de vorm van de vrije base. In het geval van vindesine is het volgens de gebruikelijke werkwijze bereide sulfaat echter niet stabiel en wordt een in het Amerikaanse octrooischrift 4.259.242 beschreven bijzonder sulfaatzout in het gelyofiliseerde 25 farmaceutische preparaat toegepast.

Onderzoekers en medisch personeel hebben lange tijd de opvattinggehad dat oplossingen van vincristine-sulfaat of andere vinca-alkaloïden, die voor gebruik gereed zijn, gewenst zouden zijn. In de eerste plaats leidt een onjuiste "30 reconstituering van een gelyofiliseerd produkt soms tot de vorming vein in de lucht zwevende druppeltjes die gevaarlijk kunnen zijn voor het ziekenhuispersoneel dat de oplossing voor een intraveneuze injektie bereidt. Vincristine is een bijzonder krachtig oncolytisch geneesmiddel en het is gewenst 35 kontakt met dit geneesmiddel zoveel mogelijk te vermijden.

8302552 » Λ* f - 2 -

Verder is het vermijden van alle kontakt met ieder cyto-statisch geneesmiddel en in het bijzonder vincristine gewenst. Verder bestaat altijd- een potentiële moeilijkheid tijdens het reconstitueren van een gelyofiliseerd materiaal, 5 omdat een ongeschikte hoeveelheid verdunningsmiddel kan worden toegepast of een onjuiste hoeveelheid geneesmiddel kan worden toegepast wegens een andere grootte van het flesje. De marge tussen toxische effekten en therapeutische dosis is bij vinca-alkaloïden zeer gering.

10 Bij vincristine zijn fouten in de concentratie voor intraveneus toe te dienen injectievloeistoffen, die leiden tot overdoseringen met ernstige gevolgen, in de literatuur vermeld. Zie bijvoorbeeld Journal of Pediatrics, 8£, 671 (1976), Cancer Chemotherapy Reports, 55, 525 (1972) en 15 Journal of Pediatrics, 90, 1042 (1977).

Een ander nadeel van gelyofiliseerd vincristinesulfaat komt voort uit de wijze van berekening van de voor ieder individu toe te dienen doses. Vincristinesulfaat wordt in hoeveelheden van gehele milligrammen verschaft (bijvoorbeeld 20 flesjes met 1 mg en 5 mg). Daar een dosis gewoonlijk bere- 2 kend wordt als 2 mg per m lichaamsoppervlak voor kinderen 2 en 1,4 mg per m lichaamsoppervlak voor volwassenen, zijn de feitelijk toegediende doses gewoonlijk tot in tienden van mg, en derhalve kan slechts een deel van de inhoud van een 25 flesje worden gebruikt. Verder dient herhaald te worden dat er een nauwe marge tussen de toxische dosis en de werkzame dosis van vincristine is. Omdat de dosis gewoonlijk berekend wordt voor het behandelen van mensen, resteert er derhalve gewoonlijk enige overmaat gereconstitueerd vincristine na 30 een gegeven behandeling. Dit probleem is niet bijzonder ernstig in een grote kankerkliniek waar dagelijks vincristine wordt gebruikt en de na behandeling van een patiënt resterende vincristine voor de volgende patiënt kan worden gebruikt.

De aanbevolen levensduur voor gereconstitueerd vincristine 35 bedraagt echter 14 dagen bij koelkasttemperaturen. In vele gevallen kan het dus nodig zijn resterend gereconstitueerd gelyofiliseerd vincristine, dat ouder is dan deze periode van 14 dagen, weg te werpen. Vincristine is een buitengewoon kostbaar geneesmiddel en iedere hoeveelheid hiervan, 8302552 > « - 3 - die weggeworpen moet worden, verhoogt de totale kosten in een kankerkliniek.

Bij het laten staan zijn de waargenomen fysiche veranderingen voor gereconstitueerd gelyofiliseerd vincristine 5 (gereconstitueerd met 0,9 %*s waterig natriumchloride dat benzyl^alcohol als conserveermiddel bevat) een algemene troebelheid van de oplossing gevolgd door het verschijnen van een neerslag.

Een ander probleem dat optreedt bij gereconstitueerde 10 vincristinepreparaten is de noodzaak een conserveermiddel op te nemen teneinde de groei van micro-organismen te vermijden. In het algemeen kunnen vincristine-oplossingen niet door verhitting gesteriliseerd worden maar wel door filtreren. Zelfs indien de laatstgenoemde werkwijze wordt 15 toegepast, dient echter een conserveermiddel aanwezig te zijn in het verdunningsmiddel dat wordt toegepast voor het reconstitueren van het gelyofiliseerde materiaal of in een geopend flesje met een tevoren gesteriliseerde vloeistof wegens de mogelijkheid van besmetting uit de lucht. Anders 20 zou de overmaat materiaal onmiddellijk moeten worden weggeworpen en zou het zelfs niet gedurende de aanbevolen maximale periode van 14 dagen klinnen worden bewaard.

Gereconstitueerde oplossingen van vinblastinesulfaat en vindesinesulfaat geven soortgelijke problemen ofschoon, 25 omdat beide verbindingen een N-methylgroep bevatten in plaats van de in vincristine aanwezige labielere N-formyl-funktie, de stabiliteitsproblemen minder ernstig zijn zoals blijkt uit de aanbevolen stabiliteitsperiode van het gereconstitueerde materiaal van 30 dagen.

30 Volgens de uitvinding worden stabiele, voor het gebruik gerede oplossingen van oncolytische vinca-alkaloïden voor intraveneuze injekties verschaft. De toepassing van deze preparaten beperkt het kontakt tussen ziekenhuispersoneel en het geneesmiddel tot een minimum en verschaft één enkele 35 oplossingssterkte voor alle toegepaste afmetingen van flesjes en injektienaald-houders, waardoor fouten bij het reconstitueren vermeden worden.

In het bijzonder is volgens de uitvinding een waterig 8302552 ‘ ( - 4 - farmaceutisch preparaat, bevattende een farmaceutisch aanvaardbaar vincadimeer-zout, een polyol, een acetaat als buffer, welke buffer de pH van de oplossing tussen 3,0 en 5,0 houdt, en een conserveermiddel, geschikt als stabiel 5 oncolytisch preparaat.

De uitvinding is in het bijzonder toepasbaar voor het bereiden van stabiele, voor het gebruik gerede oplossingen van vinca-dimeren, waaronder vincristinesulfaat, vinblastine-sulfaat en vindesinesulfaat. De uitvinding is tevens ge-10 schikt voor het bereiden van stabiele, voor het gebruik gerede oplossingen van bepaalde vinca-dimeren die tegenwoon-dig of binnenkort klinisch onderzocht worden als oncolytische middelen. Tot deze tweede groep van verbindingen behoren 4,-desoxy-l-formylleurosidinesulfaat en leuroformine. Ook 15 kunnen volgens de uitvinding verschaft worden stabiele, voor het gebruik gerede oplossingen van andere vinca-dimeren, waarvan de klinische toepassing nog niet is vastgesteld maar die in de toekomst als klinisch waardevolle oncolytische middelen op de markt kunnen worden gebracht.

20 De gestabiliseerde preparaten van de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt in het geval van N-formyl-vinca-dimeren zoals vincristine en 4'-desoxy-l-formylleurosidine daar deze verbindingen ontleden volgens een aanvullend mechanisme, namelijk verlies van de N-formylgroep, welk 25 mechanisme niet optreedt bij vinblastine of vindesine.

Andere farmaceutisch aanvaardbare zouten dan het sulfaatzout, zoals het fosfaatzout, kunnen in de stabiele oplossingen van de uitvinding worden toegepast ofschoon de sulfaatzouten de voorkeur verdienen. Farmaceutisch aanvaard-30 bare zouten zijn die zouten welke bij de chemotherapie van warmbloedige dieren geschikt zijn. De alkaloïden zijn gewoonlijk in het preparaat aanwezig in een concentratie van ca. 0,01 - 2,0 mg/ml, bij voorkeur in een concentratie van 0,1 - 1,0 mg/ml.

35 De in deze stabiele, voor het gebruik gerede oplossingen van oncolytische vinca-dimeren geschikte polyolen zijn in het algemeen die welke zijn afgeleid van suikers, zoals mannitol en sorbitol, of die welke zelf suikers zijn, zoals lactose en saccharose. Ook kunnen andere geschikte polyolen 8302552 * - 5 - worden toegepast. Lactose en in het bijzonder mannitol zijn de volgens de uitvinding bij voorkeur toegepaste polyolen.

Het polyol is gewoonlijk in een hoeveelheid van ca. 10-100 mg/ml in het preparaat aanwezig.

5 Het in deze stabiele oplossingen toegepaste acetaat- buffersysteem dient de pH in het trajekt van 3,0 - 5,0 te houden. Het de voorkeur verdienende pH-trajekt varieert met het betreffende vinca-alkaloïde. In het geval van vincristinesulfaat wordt de voorkeur gegeven aan een pH-10 trajekt van 4,4-4,8. Voor vinblastinesulfaat bedraagt het voorkeurstrajekt 3,8-4,2 en voor vindesinesulfaat wordt de voorkeur gegeven aan een pH-trajekt van 3,0-3,6, in het bijzonder 3,2-3,4. Men past een buffersysteem toe met een molariteit in het trajekt van ca. 0,0005-0, 02 M, bij 15 voorkeur 0,002-0,01 M. De molverhouding tussen acetaat en vinca-dimeer bedraagt bij voorkeur ca. 20 : 1 of minder.

In het geval van vindesinesulfaat bestaat de "buffer" voor pH-waarden beneden 3,6 slechts uit azijnzuur en wordt geen acetaatzout toegepast. Ofschoon de azijnzuurconcentratie 20 bij een pH van 3,0 een waarde van 0,06 M benadert, bedraagt de azijnzuurconcentratie ca. 0,02 - 0,01 M bij het de voorkeur verdienende pH-trajekt van 3,2-3,4. Het stabiliserende effekt van de acetaatbuffer kan ten dele veroorzaakt worden door het vermijden van een pH-verandering van de 25 oplossing door alkalisch materiaal, dat uit het glas of de stop van het flesje wordt geloogd, of een pH-verandering die veroorzaakt wordt door ontleding van het alkaloïde.

In het algemeen hadden conserveermiddelen, die in oplossingen van vinca-dimeren zijn onderzocht, een nadelig 30 effekt op de werking, de helderheid en de farmaceutische "elegantie", maar van deze conserveermiddelen blijken methyl- en propylparaben weinig effekt op deze parameters te hebben en derhalve wordt aan deze verbindingen de voorkeur gegeven. Methyl- en propylparaben kunnen afzonderlijk 35 of in kombinatie worden toegepast, gewoonlijk in een totale hoeveelheid van 1-2 mg/ml. Andere conserveermiddelen zijn onder meer benzylalcohol, fenol en m.cresol. De volgens de uitvinding bereide vloeibare preparaten worden gesteriliseerd door filtreren.

8302552 r t - 6 -

In deze steriele, stabiele oplossingen van de alkaloïden dient de chloride-ionconcentratie tot een minimum te worden beperkt daar het chloride-ion een nadelig effekt op de verschillende oncolytische vinca-dimeren heeft.

5 De onderstaande niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.

Voorbeeld I

Een stabiele, voor het gebruik gerede oplossing van vincristinesulfaat wordt als volgt bereid : een flesje voor 10 1 mg geneesmiddel bevatte : 1 mg vincristinesulfaat; 1,3 mg methylparaben, 0,2 mg propylparaben; 100 mg mannitol; 0,0255 ml van een 0,2 M oplossing van azijnzuur; 0,0245 ml van een 0,2 M oplossing van natriumacetaat; water tot 1 ml. Op soortgelijke wijze verkrijgt men flesjes met 2 mg 15 of 5 mg geneesmiddel, waarbij evenredig grotere hoeveelheden materialen worden toegepast. De aldus bereide oplossing wordt steriel gefiltreerd en in het geschikte volume in hiermee verenigbare glazen flesjes gebracht. De flesjes kunnen gespoeld worden met een inert gas, zoals stikstof, alvorens 20 de flesjes met een verenigbare stop worden afgesloten.

In plaats hiervan kunnen injektiespuiten met bekend volume met de steriele, gefiltreerde oplossing gevuld worden ter verschaffing van een voor het gebruik gerede oplossing die ook gereed is om gelnjekteerd te worden. Toepassing van 25 vooraf gevulde injektiespuiten geeft een verdere vermindering van de kans dat patiënten of ziekenhuis- of apotheekpersoneel aan het geneesmiddel worden blootgesteld doordat de noodzaak tot het overbrengen van de inhoud van een flesje in een lege injektiespuit opgeheven wordt. In het ideale geval 30 is de injektiespuit gekalibreerd en wegwerpbaar.

Voorbeeld II

Een voorbeeld van een stabiele, voor het gebruik gerede oplossing van vinblastinesulfaat bevatte de volgende bestanddelen : in een flesje voor 10 mg geneesmiddel : 35 10 mg vinblastinesulfaat; 13 mg methylparaben; 2 mg propylparaben; 1000 mg mannitol; 0,41 ml van een 0,2 M oplossing van azijnzuur; 0,09 ml van een 0,2 M oplossing van natriumacetaat; water tot 10 ml. De flesjes worden op de- 8302552 - 7 - r zelfde wijze behandeld als hierboven beschreven in Voorbeeld I. Injektiespuiten als hierboven beschreven kunnen met vinblastine-oplossing gevuld worden.

Voorbeeld III

5 Een voorbeeld van een stabiele, voor het gebruik gerede oplossing van vindesinesulfaat voor een flesje of injektie-spuit met 5 mg geneesmiddel bevat de volgende bestanddelen: 5 mg vindesinesulfaat? 6,5 mg methylparaben? 1 mg propylparaben; 500 mg mannitol; 0,25 ml van een 0,2 H oplossing 10 van azijnzuur? water tot 5 ml. De oplossing kan gebruikt worden voor het vullen van flesjes of injektiespuiten zoals hierboven beschreven.

Voorbeeld IV

Voor het gebruik gerede samenstellingen van dit type 15 dienen stabiel te zijn gedurende een periode die distributie aan de apotheken en een redelijke levensduur bij opslag mogelijk maken. Volgens de uitvinding bereide vincristine-sulfaat-samenstellingen zijn gedurende perioden tot 1 jaar bij 5°C voor farmaceutische toepassing fysisch en chemisch 20 aanvaardbaar gebleven.

De samenstellingen van de uitvinding werden op hun stabiliteit onderzocht door toepassing van analytische, onder hoge druk uitgevoerde vloeistofphromatografie en dunnelaagchromatografie ter bepaling van het vincristine-25 gehalte en de kwaliteit. Zo bleken bijvoorbeeld drie porties vincristinesulfaatpreparaat 94-99% van hun aanvankelijke concentratie te hebben behouden na ca. 9 maanden opslag bij 5°C. Deze drie porties bezaten de volgende samenstelling s 1 mg vincristinesulfaat/ml oplossing; 1,3 mg methylparaben/ 30 ml oplossing? 0,2 mg propylparaben/ml oplossing; 100 mg mannitol/ml oplossing; 0,0255 ml van een 0,2 M oplossing van azijnzuur per ml oplossing? 0,0245 ml van een 0,2 M oplossing van natriumacetaat per ml oplossing? met water op het uiteindelijke volume gebracht. De oplossingen werden ±eriel 35 gefiltreerd en in amberkleurige, met zuur behandelde flesjes (type 1) gebracht, welke flesjes vervolgens werden afgesloten met stoppen van grijze butylrubber, die waren bekleed met Teflon, of Stelmi 632 stoppen (Teflon is een handelsmerk 8302552 ' t - 8 - ψ » van E.I. duPont de Nemours en Co.f Inc. voor polytetrafluor-etheenharsen en produkten hiervan). De uiteindelijke pH van de oplossing bedroeg ca. 4,6.

8302552

Claims (13)

1. Waterig farmaceutisch preparaat, bevattende een farmaceutisch aanvaardbaar vincadimeer-zout, een polyol, een acetaat als buffer om de pH van de oplossing tussen 3,0 en 5,0 te houden, en een conserveermiddel.

2. Preparaat volgens conclusie 1, waarin het vinca- dimeer vincristine, vinblastine, vindesine, 4'-desoxy-l-formylleurosidine of leuroformine is.

3. Preparaat volgens conclusie 1, waarin het vinca-dimeerzout een zout van vincristine is.

4. Prepaïaat volgens conclusies 1-3, waarin het polyol een suiker of een van een suiker afgeleide verbinding is·

5. Preparaat volgens conclusies 1-4, waarin het conserveermiddel methylparaben en/of propylparaben is.

6. Preparaat volgens conclusies 1-5, waarin de concen-15 tratie van het als buffer gebruikte acetaat 0,0005-0,02 M bedraagt.

7. Preparaat volgens conclusies 1-6, waarin het polyol mannitol of lactose is.

8. Preparaat volgens conclusies 1-7, bevattende per 20 ml uiteindelijke oplossing ca. 1 mg vincristinesulfaat, 10-100 mg mannitol of lactose, 1-2 mg van een conserveermiddel, en wel methylparaben en/of propylparaben, en water tot 1 ml, welke oplossing een door 0,002-0,01 M acetaat als buffer gehandhaafde pH van ca. 4,4-4,8 bezit.

9. Preparaat volgens conclusie 8, bevattende per ml uiteindelijke oplossing ca. 1 mg vincristinesulfaat, 100 mg mannitol, 1,3 mg methylparaben en 0,2 mg propylparaben.

10. Preparaat volgens één of meer der conclusies 1-2 of 5-7, bevattende per ml uiteindelijke oplossing ca. 1 mg 30 vinblastinesulfaat, 10-100 mg mannitol of lactose, 1-2 mg van een conserveermiddel, en wel methylparaben en/of propylparaben, en water tot 1 ml, waarbij de oplossing een door 0,01-0,002 M acetaat als buffer gehandhaafde pH van ca. 3,8-4,2 bezit.

11. Preparaat volgens conclusie 10, bevattende per ml uiteindelijke oplossing ca. 1 mg vinblastinesulfaat, 100 mg mannitol, 1,3 mg methylparaben en 0,2 mg propylparaben. 8302552 1 * 4 η μ - 10 -

12. Preparaat volgens één of meer der conclusies 1-2 of 5-7, bevattende per ml uiteindelijke oplossing ca. 1 mg vindesinesulfaat, 10-100 mg mannitol of lactose, 1-2 mg van een conserveermiddel, en wel methylparaben en/of 5 propylparaben, en water tot 1 ml, welke oplossing een pH van ca. 3,0 - 3,6 bezit.

13. Preparaat volgens conclusie 12, bevattende per ml uiteindelijke oplossing ca. 1 mg vindesinesulfaat, 100 mg mannitol, 1,3 mg methylparaben en 0,2 mg propylparaben, 10 welke oplossing een pH van ca. 3,2-3,4 bezit. 8302552