DE3621844C2 - Injizierbare, Doxorubicin-enthaltende Lösung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Injizierbare, Doxorubicin-enthaltende Lösung und Verfahren zur Herstellung derselben

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine injizierbare Lösung, enthaltend ein physiologisch annehmbares Salz von Doxorubicin, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wurde, sowie ein Verfahren zur Herstellung der genannten Lösung.
Die Anthracyclinglycosidverbindungen sind eine wohlbekannte Verbindungsklasse in der Gruppe von antineoplastischen Mitteln, von der Doxorubicin ein typischer und der im größten Umfang verwendeter Vertreter ist: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Verlag: Academic Press, New York, N. Y.; Adriamycin Review, EROTC International Symposium, Brüssel, Mai 1974, herausgegeben von M. Staquet, Verlag Eur. Press Medikon, Ghent, Belgien; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium in Frankfurt/Main 1974, herausgegeben von M. Ghione, J. Fetzer und H. Maier, Verlag: Springer, New York, N. Y. Zur Zeit sind die Anthracyclinglycosidwirkstoffe mit Antitumorwirkung, insbesondere z. B. Doxorubicin, nur in Form von lyophilisierten Präparaten zugänglich, die vor der Verabreichung rekonstituiert werden müssen.
Sowohl die Herstellung als auch die Rekonstituierung derartiger Präparate setzen das damit befaßte Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches Personal, Krankenschwestern) Verunreinigungsrisiken aus, die infolge der Toxizität der Substanzen mit Antitumorwirkung besonders schwerwiegend sind.
Die Martindale Extra Pharmacopoeia, 28. Auflage, Seite 175, linke Spalte, berichtet in der Tat über die nachteiligen Wirkungen von antineoplastischen Wirkstoffen und empfiehlt: "They must be handled with great care and contact with skin and eyes avoided; they should not be inhaled. Care must be taken to avoid extravasation since pain and tissue damage may ensue."
In ähnlicher Weise berichten Scand. J. Work Environ Health, Band 10 (2), Seiten 71 bis 74 (1984) sowie Artikel in Chemistry Industry, Issue 4. Juli 1983, Seite 488, und Drug-Topics-Medical-Economics-Co, Issue 7. Februar 1983, Seite 99 über ernste nachteilige Wirkungen, die bei medizinischem Personal beobachtet wurden, das der Verwendung von zytostatischen Mitteln, einschließlich Doxorubicin, ausgesetzt war.
Um ein lyophilisiertes Präparat zu verabreichen, ist eine doppelte Handhabung des Wirkstoffes erforderlich, wobei der lyophilisierte Kuchen zuerst rekonstituiert und dann verabreicht werden muß, und überdies kann in manchen Fällen für die vollständige Auflösung des Pulvers wegen Solubilisierungsproblemen ein längeres Schütteln erforderlich sein.
Da die mit der Herstellung und der Rekonstituierung eines lyophilisierten Präparates verbundenen Risiken stark verringert werden könnten, wenn eine gebrauchsfertige Lösung des Wirkstoffes zur Verfügung stände, wurde eine beständige, therapeutisch unbedenkliche, intravenös injizierbare Lösung von Doxorubicin entwickelt, deren Herstellung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstituierung erfordern.
Erfindungsgemäß wird eine injizierbare Lösung in einem abgedichteten Behälter zur Verfügung gestellt, wobei die Lösung ein physiologisch annehmbares Salz von Doxorubicin enthält, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wurde, wobei die Lösung dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt ist.
Jedes beliebige physiologisch unbedenkliche Salz von Doxodubicin kann für die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung verwendet werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind z. B. die Salze von Mineralsäuren (organischen Säuren), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und die Salze mit bestimmten organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure. Das Salz mit Salzsäure ist ein besonders bevorzugtes Salz.
Jedes beliebige Lösungsmittel, das physiologisch unbedenklich ist und das Doxorubicin aufzulösen vermag, kann verwendet werden. Die erfindungsgemäße Lösung kann auch eine oder mehrere zusätzliche Komponenten, wie ein Cosolubilisierungsmittel (das das gleiche wie ein Lösungsmittel sein kann), ein Tonizitätseinstellungsmittel und ein Konservierungsmittel, enthalten. Beispiele von Lösungsmitteln, Tonizitätseinstellungsmitteln und Konservierungsmitteln, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Doxorubicinlösungen verwendet werden können, sind weiter unten angegeben.
Geeignete Lösungsmittel und Cosolubilisierungsmittel sind z. B. Wasser; physiologische Kochsalzlösung und Gemische aus Wasser mit einem oder mehreren der folgenden Lösungsmittel:
  • - aliphatische Amide, z. B. N,N-Dimethylacetamid, N-Hydroxy-2-ethyl-lactamid,
  • - Alkohole, z. B. Ethanol, Benzylalkohol,
  • - Glykole und Polyalkohole, z. B. Propylenglykol, Glycerin,
  • - Ester von Polyalkoholen, z. B. Diacetin, Triacetin,
  • - Polyglycole oder Polyether, z. B. Polyethylenglykol 400, Propylenglykolmethelether,
  • - Dioxolane, z. B. Isopropylenglycerin,
  • - Dimethylisosorbid,
  • - Pyrrolidonderivate, z. B. 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2-pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon.
Geeignete Tonizitätseinstellungsmittel sind z. B. physiologisch unbedenkliche anorganische Chloride, z. B. Natriumchlorid, Dextrose, Lactose, Mannit.
Konservierungsmittel, die sich für die physiologische Verabreichung eignen, sind z. B. Ester der p-Hydroxybenzoesäure (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester oder Gemische davon), Chlorkresol.
Die oben erwähnte Lösungsmittel und Cosolubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Konservierungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Wasser und Gemische aus Wasser und einem oder mehreren der Lösungsmittel Ethanol, Polyethylenglycol und Dimethylacetamid. Wasser ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Um den pH-Wert innerhalb des Bereiches von 2,5 bis ca. 5,0 einzustellen, wird eine physiologisch unbedenkliche Säure wie gewünscht zugesetzt. Die Säure kann jede beliebige physiologisch unbedenkliche Säure sein, z. B. eine anorganische Säure (Mineralsäure), wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure.
Der bevorzugte pH-Bereich der erfindungsgemäßen Lösung liegt bei ca. pH 3.
Die Konzentration von Doxorubicin in den erfindungsgemäßen Lösungen kann innerhalb breiter Bereiche variieren, vorzugsweise von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, ganz besonders bevorzugt von 1 mg/ml bis 20 mg/ml.
Geeignete Verpackungen für die Doxorubicinlösungen können alle anerkannten Behälter sein, die für die parenterale Anwendung bestimmt sind, wie Kunststoff- und Glasbehälter, gebrauchsfertige Spritzen. Vorzugsweise ist der Behälter ein abgedichteter Glasbehälter, z. B. ein Fläschchen oder eine Ampulle.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Doxorubicin-Lösung zur Verfügung, wonach man ein physiologisch annehmbares Salz von Doxorubicin, welches nicht in Form eines Lyophilisats vorliegt, in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml auflöst und die erhaltene Lösung durch ein Sterilisationsfilter leitet und die sterilisierte Lösung in einem Behälter versiegelt, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Anwendung des Sterilisationsfilters der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt wird.
Eine oder mehrere zusätzliche Komponenten, wie Cosolubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Konservierungsmittel, zum Beispiel solche der weiter oben beschriebenen Art, können zu der Lösung zugesetzt werden, ehe man die Lösung durch das sterilisierende Filter leitet.
Mit den erfindungsgemäßen Lösungen ist es möglich, Präparate mit einer sehr hohen Konzentration von Doxorubicin, selbst von 50 mg/ml, zu erhalten. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber den zur Zeit zur Verfügung stehenden lyophilisierten Präparaten dar, bei denen hohe Doxorubicinkonzentrationen wegen Solubilisierungsproblemen, die bei der Rekonstituierung, hauptsächlich mit Kochsalzlösung, auftreten, nur mit Schwierigkeiten erhalten werden können. Das Vorhandensein des Excipiens, z. B. Lactose, in dem lyophilisierten Kuchen und sein im allgemeinen hoher Anteil, bezogen auf die Wirksubstanz, von sogar bis zu 5 Teilen Excipiens pro Teil Wirksubstanz, hat eine negative Wirkung auf die Solubilisierung, so daß sich Schwierigkeiten bei der Erzielung bei der Auflösung des lyophilisierten Kuchens ergeben können, insbesondere für Doxorubicinkonzentrationen, die höher als 2 mg/ml sind.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind durch eine gute Stabilität gekennzeichnet. Lösungen in verschiedenen Lösungsmitteln und mit verschiedenen pH-Werten und Konzentrationen sind, wie gefunden wurde, während langer Zeiträume bei Temperaturen, die für die Aufbewahrung von pharmazeutischen Präparaten akzeptabel sind, beständig. Dies wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Infolge der wohlbekannten Antitumoraktivität von Doxorubicin sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate brauchbar für die Behandlung von Tumoren bei sowohl menschlichen als auch tierischen Tumorträgern. Beispiele von Tumoren, die behandelt werden können, sind z. B. Sarkome, einschließlich osteogener und Weichteilsarkome, Karzinome, z. B. Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata- und Eierstockkarzinom, Lymphome, einschließlich Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphomen, Neuroblastom, Melanom, Myelom, Wilms-Tumor und Leukämien, einschließlich akuter Lymphoblastenleukämie und akuter myeloblastärer Leukämie.
Beispiele von spezifischen Tumoren, die behandelt werden können, sind Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180, transplantierbare Gross-Leukämie, L 1210-Leukämie und Lymphozyten-P 388-Leukämie.
Somit kann das Wachstum eines Tumors, insbesondere eines der oben angegebenen, dadurch inhibiert werden, daß man einem Tumorträger, der an dem genannten Tumor leidet, eine erfindungsgemäße injizierbare Lösung verabreicht, die die Wirkstoffsubstanz in einer Menge enthält, die genügt, um das Wachstum des Tumors zu hemmen.
Die erfindungsgemäßen injizierbaren Lösungen werden durch schnelle intravenöse Injektion oder Infusion nach einer Vielzahl von möglichen Dosierungsschemata verabreicht. Ein geeignetes Dosierungsschema für Doxorubicin kann z. B. 60 bis 75 mg Wirksubstanz pro m² Körperoberfläche betragen, die als einzelne schnelle Infusion gegeben und alle 21 Tage wiederholt wird; ein alternatives Schema beträgt 30 mg/m² täglich auf intravenösem Wege während 3 Tagen, und zwar alle 28 Tage.
In Bezug auf die Beispiele wurden die Stabilitätskontrollen mit den gebrauchsfertigen Lösungen mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) unter den folgenden experimentellen Bedingungen ausgeführt:
Flüssigchromatograph:
Varian Modell 5010
Spektrophotometrischer Detektor: Knauer Modell 8700
Integrierender Schreiber: Varian Modell CDS 401
Injektionsventil: Rheodyne Modell 7125, versehen mit einer 10 µl-Probenschlaufe
Chromatographische Säule: Waters µ-Bondapak C18 (Länge=300 mm; Innendurchmesser=3,9 mm; durchschnittliche Partikelgröße=10 µm)
Säulentemperatur: Umgebungstemperatur (ca. 22°C±2°C)
Mobile Phase: Wasser : Acetonitril (Volumenverhältnis 69 : 31), mit Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt, filtriert (Glassinterfilter, 1 µm oder feinerporös) und entlüftet
Strömungsgeschwindigkeit der mobilen Phase: 1,5 ml/min.
Analytische Wellenlänge: 254±1 nm
Empfindlichkeit des integrierenden Schreibers: 512
Geschwindigkeit des Diagrammpapiers: 1 cm/min
Unter diesen Bedingungen zeigte der Peak des Anthracyclinglycosids eine Verweilzeit von ca. 6 Minuten.
Die erhaltenen Resultate sind in den Tabellen, die die Beispiele begleiten, wiedergegeben.
Die Extrapolierung der analytischen Daten zur Bestimmung der Zeit, nach der 90% des anfänglichen Analysenwertes erwartet werden könnten (t₉₀-Wert), wurde anhand einer Arrhenius-Kurve vorgenommen.
Dieses Verfahren der Behandlung der analytischen Daten ist wohlbekannt und wird in größem Umfang angewandt und in dem Stand der Technik beschrieben: siehe z. B. Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kenneth A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, Verlag John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1979.
Beispiel 1
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 12 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben:
Tabelle 1
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die Doxorubicinhydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 2
Doxorubicin.HCl (8,0 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 12 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Tabelle 2
Beispiel 3
Doxorubicin.HCl (0,800 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol und Ethanol wurden danach unter Rühren und Hindurchperlenlassen von Stickstoff zugegeben. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,400 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 8 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben:
Tabelle 3
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 4
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionsszwecke, das durch Durchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyvinylpyrrolidon wurde zugesetzt und unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 8 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 4 wiedergegeben:
Tabelle 4
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 5
Doxorubicin.HCl (8,00 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 8 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 5 wiedergegeben:
Tabelle 5
Beispiel 6
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Ethanol wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde schließlich zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 12 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 6 wiedergegeben:
Tabelle 6
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 7
Doxorubicin.HCl (8,000 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das N,N-Dimethylacetamid, das Propylenglycol und das Ethanol wurden anschließend unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,400 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 8 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 7 wiedergegeben:
Tabelle 7
Beispiel 8
Doxorubicin.HCl (8,0 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyvinylpyrrolidon wurde zugesetzt und unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 8 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 8 wiedergegeben:
Tabelle 8
Beispiel 9
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schließlich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 8 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 9 wiedergegeben:
Tabelle 9
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 10
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Propylenglycol wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schließlich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I Mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, geschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 4 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltene Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 10 wiedergegeben:
Tabelle 10
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 11
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyethylenglycol 400 wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schließlich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lössung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55°C, 45°C und 35°C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55°C), bis zu 4 Wochen lang (45°C und 35°C) und bis zu 4 Wochen lang (4°C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 11 wiedergegeben:
Tabelle 11
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen bei einer Konzentration von 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 12
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 µm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 4°C und 8+C bis zu 6 Monate lang aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 12 wiedergegeben:
Tabelle 12
Unter den gleichen Bedingungen können im allgemeinen ähnliche Stabilitätsdaten auch für die anderen in den vorhergehenden Beispielen erwähnten Lösungen beobachtet werden.

Claims (8)

1. Injizierbare Lösung in einem abgedichteten Behälter, wobei diese Lösung ein physiologisch annehmbares Salz von Doxorubicin enthält, das in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml gelöst ist und nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt ist.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert mit der genannten Säure auf ca. 3,0 eingestellt ist.
3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Säure Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure darstellt.
4. Lösung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder ein Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren der Lösungsmittel Ethanol, Polyethylenglykol oder Dimethylacetamid darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung, wobei man ein physiologisch annehmbares Salz von Doxorubicin, welches nicht in Form eines Lyophilisats vorliegt, in einem physiologisch annehmbaren wäßrigen Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,1 bis 50 mg/ml auflöst und die erhaltene Lösung durch ein Sterilisationsfilter leitet und die sterilisierte Lösung in einem Behälter versiegelt, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Anwendung des Sterilisationsfilters der pH-Wert der Lösung allein durch Zugabe einer physiologisch annehmbaren Säure auf 2,5 bis 5,0 eingestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert auf ca. 3 eingestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Säure aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure ausgewählt wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel aus Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem Gemisch aus Wasser und einem oder mehreren der Lösungsmittel Ethanol, Polyethylenglykol und Dimethylacetamid ausgewählt wird.
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