CH653999A5

CH653999A5 - Derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, procede de preparation et composition pharmaceutique.

Info

Publication number: CH653999A5
Application number: CH1139/82A
Authority: CH
Inventors: Philippe Dostert; Alain Lacour; Michel Langlois; Margherita-Benedetti Strolin
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1981-02-25
Filing date: 1982-02-24
Publication date: 1986-01-31
Also published as: ES520180A0; GB2094299A; CA1178594A; JPS5838273A; DE3206770A1; FR2500450A1; ES8306707A1; BE892270A; GB8417905D0; GB2141716A; GB2141716B; ES8400729A1; US4476136A; LU83963A1; NL8200732A; SE457258B; ES509848A0; JPH0261465B2; IT1153437B; AU553462B2

Description

La présente invention concerne également les sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, ces acides pouvant être minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou organiques tels que l'acide mésylique.

Le procédé de préparation des composés de formule I selon l'invention consiste:

- à condenser les aminés de formule où Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), respectivement par le chlorure de mésyle ou de tosyle, ce qui conduit aux composés de formule:

R'-NH2

(II)

A/l— (X)—( o n

/ \ 030„-R. H. .0 21

(ni)

où Ar, X et n ont la même signification que dans la formule (I) et Ri représente le groupe méthyle ou p-tolyle, (b) à traiter les composés de formule (III) ainsi obtenus par le phtalimide de potassium en présence d'un catalyseur de transfert de phase, ce qui conduit aux composés de formule:

M- (X) -<0

ïl où Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), puis (c) à traiter les composés de formule (IV) ainsi obtenus par l'hydrate d'hydrazine.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la phényl-3 oxazolidinone-2 substituée en position 5 par un groupe aminométhyle, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent à titre de principe actif.

Ces nouveaux dérivés répondent à la formule générale:

NH - R

Ar"(X)nXj"

dans laquelle:

(I)

dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe propargyle, avec les tosylates ou mésylates de formule:

25

Ar- ( X) -N ^,0

°S02"R1

(III)

30

dans laquelle Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule I et Ri représente le groupe méthyle ou le groupe p-tolyle, cette condensation étant effectuée de préférence en autoclave à 120°C et en milieu alcoolique tel que le méthanol 35 ou l'éthanol, ce qui conduit aux composés de formule I pour lesquels R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe propargyle; ou

- à condenser le phtalimide de potassium, de préférence au 40 reflux dans le toluène, en présence d'un catalyseur dit de «transfert de phase», tel que le bromure d'hexadécyltributyl phosphonium par exemple, sur les composés de formule III, puis à traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus de formule:

45

50

Ar-(X)n-0-

0

dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule I, par l'hydrate d'hydrazine, de préférence au 55 reflux dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol par exemple, ce qui conduit aux composés de formule I pour lesquels R = H.

Les composés de formule III sont obtenus par action du chlorure de mésyle ou de tosyle, de préférence en milieu chlo-60 rure de méthylène et en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine, sur les composés de formule:

- R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou propargyle;

- Ar représente un groupe phényle; phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle; ou le

65

OH

V

0

(v)

653999

4

dans laquelle Ar, n et X ont les mêmes significations que dans la formule I.

Les composés de formule V nouveaux, à savoir ceux pour lesquels n = 0 et ceux pour lesquels n = 1 et X représente les enchaînements -CH=CH- et -CH2-CH2-, peuvent être obtenus à partir des anilines de formule:

ar-(}qn-^^>-nh2 (vi)

dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule I et n est égal à zéro ou est égal à 1, auquel cas X' représente l'enchaînement -CH=CH- ou -CH2-CH2-, par une synthèse en deux stades qui consiste à traiter ces composés de formule VI par le glycidol puis à cycliser les amino-diols intermédiaires obtenus par le carbonate d'éthyle.

Certains composés de formule VI sont nouveaux. Ainsi, ceux pour lesquels n = 1, X' représente l'enchaînement -CH2-CH2- et Ar représente les groupes méta-chlorophé-nyle, para-chlorophényle, méta-fluorophényle, méta-tri-fluorométhylphényle et méta-chloro para-fluorophényle,

sont obtenus par réduction catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon à 5 ou 10% et d'acide chlorhy-drique et en milieu alcoolique, des composés de formule:

Ar ' -CH=CH-<Ç^-N02 ( VII )

dans laquelle Ar' a les significations juste mentionnées ci-dessus.

Les composés de formule VII quant à eux peuvent être obtenus par condensation de l'acide para-nitrophénylacé-tique, en présence de pipéridine, avec les aldéhydes de formule:

Ar'-CHO (VIII)

dans laquelle Ar' a les mêmes significations que dans la formule VII.

Par ailleurs, les nouveaux composés de formule V pour lesquels n = 1 et X représente l'enchaînement -C=C-, peuvent être obtenus par condensation des composés de formule:

Ar-C=C-Cu (IX)

dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule I, avec le composé de formule:

0

cette condensation s'effectuant de préférence dans l'hexa-méthylènephosphotriamide (H.M.P.T) à une température de 160°C.

Les composés de formule IX peuvent être préparés par la méthode décrite dans Angew. Chem. Int. Edit. 9,464, (1970), et le composé de formule X peut être obtenu par condensation de la para-iodoaniline avec le glycidol, puis cyclisation du composé intermédiaire obtenu avec le carbonate d'éthyle.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention.

Exemple 1

Chlorhydrate de la N-méthylaminométhyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 7

On porte à 120°C, pendant 90 mn, en autoclave, 4,1 g de mésyloxyméthyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (III) dans une solution méthanolique sa-s turée de mêthylamine. Puis on jette dans un mélange de glace, d'eau et de soude, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique, filtre et lave le précipité à l'éther.

10

- Point de fusion: 226°C

- Rendement: 84%

- Formule brute: C19H22CI2N2O2

- Poids moléculaire: 3 81,29 15 - Analyse élémentaire:

Calculé %: C 59,85 H 5,82 N 7,35 Trouvé %: C 59,52 H 5,73 N 7,44

20 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code: 9,12,14,15,16,17, 18 et 19.

Exemple 2

25 Aminométhyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 52

On porte 24 heures à reflux un mélange de 9,2 g de mésyloxyméthyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazoli-dinone-2 (III), de 5 g de phtalimide de potassium et de 1,1 g de bromure d'hexadécyltributylphosphonium dans 110 ml de toluène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau et le chloroforme, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. On obtient 98% du produit attendu qui présente un point de fusion de 170°C.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I), et notamment ceux figurant dans le tableau II ci-après et de numéros de code 22 à 32.

2ème stade: aminométhyl-5 para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (I)

Numéro de code: 6

On porte à reflux pendant 2 heures une suspension de 10,1 g du composé de formule (IV) obtenu au stade précédent, et de 2,7 g d'hydrate d'hydrazine dans 280 ml d'alcool. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche au sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole.

- Rendement: 56%

- Point de fusion: 79°C

«o - Formule brute: C18H19CIN2O2

- Poids moléculaire: 330,80

- Analyse élémentaire:

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le

Calculé %: C 65,35 H 5,79 N 8,47 «s Trouvé %: C 64,57 H 5,93 N 8,28

Numero de code: 6

1er stade: para-(méta-chlorophénétyl) phényl-3 (phtali-30 midyl-2) méthyl-5 oxazolidinone-2 (IV)

35

40

45

50

5

653 999

tableau I et portant les numéros de code: 1 à 5,8,10,11,13, 20 et 21.

Exemple 3

Hydroxyméthyl-5 para-(para-fluorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (V)

Numéro de code: 33

On laisse au contact à température ambiante pendant 24 heures une solution de 34 g de para-fluorophénétyl-4 aniline (VI) et de 11,7 g de glycidol dans 150 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant et Chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le mélange chloroforme (97,5%)/méthanol (2,5%), on obtient 26 g (57%) du produit attendu que l'on dissout dans 300 ml de toluène. On ajoute 8 g de carbonate d'éthyle et quelques gouttes d'une solution à 5% de méthylate de sodium dans le méthanol. On porte alors le mélange au reflux, en distillant l'alcool formé. Puis on concentre la solution toluènique, refroidit et filtre le précipité formé, le lave à l'éther sur le filtre et le recristallise dans l'alcool iso-propylique. On obtient ainsi 13 g du produit attendu.

- Rendement: 30%

- Point de fusion: 131 °C

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) et figurant dans le tableau III et de numéros de code 34 à 39.

Exemple 4

Mésyloxyméthyl-5 para-(para-fluorophénétyl) phényl-3 oxazolidinone-2 (III)

Numéro de code: 41

On laisse à température ambiante pendant 24 heures, une solution de 12,7 g du composé de formule (V), numéro de code 33, et obtenu à l'exemple précédent, de 9,1 g de chlorure de mésyle et de 8 g de méthylamine dans 300 ml de chlorure de méthylène. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole.

- Rendement: 93%

- Point de fusion: 158°C

Par le même procédé, on obtient les composés de formule (III) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) et figurant dans le tableau IV et de numéros de code 40 et 42 à 51.

Exemple 5

Méta-trifluorométhylphénétyl-4 aniline (VI)

Numéro de code: 53

1 er stade: nitro-4 trifluorométhyl-3 ' stilbène (VII)

On chauffe à 70°C un mélange de 72,4 g d'acide paranitro-phénylacétique et de 69,6 g de méta-trifluorométhylbenzaldé-s hyde. Puis on ajoute lentement 34 g de pipéridine et on porte la solution à 110°C pendant 90 mn. Puis on jette dans 250 ml d'éthanol, filtre le précipité obtenu et le rince à l'alcool. On obtient 22% du produit attendu qui est jaune et dont le point de fusion est 120°C.

io 2ème stade: méta-trifluorométhylphénétyl-4 aniline (VI)

On porte à 30°C, sous une pression de 3 kg d'hydrogène, en autoclave, pendant 30 mn, une suspension de 26 g du composé de formule (VII) obtenu au stade précédent et de 2,6 g de palladium sur charbon à 5% dans 400 ml d'éthanol et 100 ml îs de T.H.F. Puis on filtre et évapore le filtrat. On obtient 94% d'une huile qui est mise en œuvre pour la préparation du composé de formule (V) correspondant, selon le protocole décrit à l'exemple 3.

20 - Spectre de RMN:(CDCb)

8 ppm = 7,35, m, 4 protons aromatiques; 6,90, d, (J = 7 Hz) et 6,45, d, (J = 7 Hz), 4 protons aromatiques; 3,40, s, 2 protons NH2; 2,80, s, 4 protons -CH2-CH2-.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspon-25 dants, on obtient les composés de formule (VI) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) et notamment les suivants:

- 4-(para-fluorophénétyl) aniline [Numéro de code 54, point 30 de fusion 93 °C]

- 4-(méta-fluorophénétyl) aniline [Numéro de code 55, point de fusion 54°C]

- 4-(para-chlorophénétyl) aniline [Numéro de code 56, point de fusion 90°C]

35 - 4-(méta-chloro para-fluorophénétyl) aniline [Numéro de code 57, point de fusion 73°C]

Exemple 6

Para[(méta-chlorophényl)-l éthynyl-2] phényl-3 hydroxy-40 méthyl-5 oxazolidinone-2 (V)

Numéro de code: 58

On porte à 160°C jusqu'à dissolution complète, une suspension de 10,8 g de sel de cuivre du méta-chlorophényl-1 45 éthynyle (IX) et de 14,7 g de para-iodophényl-3 hydroxyméthyl-5 oxazolidinone-2 (X) dans 230 ml d'H.M.P.T. Puis on laisse refroidir à température ambiante, jette dans de l'eau, extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange de 150 ml d'éther isopropylique et de 20 ml d'éther. On obtient 11,5 g du produit attendu.

- Rendement: 76%

- Point de fusion: 96°C

50

Tableau I _ /""o" nh - r

Ar ~ (X)n "W"NV (I)

0

Numéro Ar-(X)n-de code

Forme

Formule brute

Poids Point de fusion Rendement Analyse élémentaire moléculaire

(°C)

(%)

H N

Cl

-a-

h

Base c16h15cin2o2 302,75 153

82

Cal. 63,47 4,99 9,25 Tr. 63,05 4,69 9,05

O

cll2 - ch2 - h

Base hydratée c18h20n2o2 + 299,05 115

0,9% H2O

76

Cal. 72,29 6,84 9,36 Tr. 72,40 6,90 9,32

3 F"0" CH2 ~.CI12 ~

h

Base

C18H19FN2O2

314,35 98

67 Cal. 68,77 6,09 8,91

Tr. 68,58 6,38 8,81

f

ch2 -ch^

h

Base c18h19fn2o2

314,35 80

71 Cal. 68,77 6,09 8,91

Tr. 68,61 6,37 9,05

5 Cl-^-CH2-ClI2-

H

Base c18h19cin2o2 330,80 80

50 Cal. 65,35 5,79 8,47

Tr. 65,05 5,61 8,47

Cl

~£}-ch2-ch2-

h

Base c18h19cin2o2 330,80 79

56 Cal. 65,35 5,79 8,47

Tr. 64,57 5,93 8,28

Cl

^-ch2-CH2-

-ch3

HCl c19h22ci2n2o2 381,29 226

84 Cal. 59,85 5,82 7,35

Tr. 59,52 5,73 7,44

Tableau / (suite)

Numéro Ar-(X)n- R Forme Formule brute de code ci ch2-ch2~ -h HCl C18H19CI2FN2O2

Cl

9 F-<0)-CH2-CH2- -CH3 HCl C19H21CI2FN2O2

CF3v

1° 0^CH2~CH2~ "H HC1 C19H20CIF3N2O2

CI

11 v3)"CH=CII~ -H HCl C18H19CI2N2O2

Cl

12 (0>-ch=cii- -CHj HCl C19H20CI2N2O2

Cl,

13 c=c- -H Base C18H15CIN2O2

<^cc

CI,

14 -CH3 Base C19H17CIN2O2

Poids Point de fusion Rendement Analyse élémentaire moléculaire

(°C) (%)

385,26 170 62 Cal. 56,11 4,97 7,27

Tr. 56,41 5,24 7,11

399,29 188 50 Cal. 57,15 5,30 7,02

Tr. 57,20 5,26 6,89

400,83 >260 68 Cal. 56,93 5,03 6,99

Tr. 56,69 4,95 6,93

365,25 >260 48 Cal. 59,19 4,97 7,64

Tr. 58,90 4,96 7,64

379,28 >260 62 Cal. 60,17 5,32 7,39

Tr. 59,74 5,26 7,21

328,77 82 18 Cal. 65,75 4,60 8,52

Tr. 65,08 4,92 8,48

340,79 106 14 Cal. 66,96 5,03 8,22

Tr. 66,86 5,35 8,13

Numéro Ar-(X)n-de code

R

Forme cl.

15 U xVCH_-0- -Et HCl

^>ch2-o-

Cl.

16 7 -C3H7n HCl hydraté

Cl.

17 '^y CH„-0- -CaHviso HCl

^>ch2-O-

Cl.

18 .-y CH„-0- -CtH9„ HCl

Cl,

19 (/ x)-CH_-0- -CH2-OCH HCl

Ì^-CR 2-0-

CF3

20 (' NVCH-_0- -H HCl

ö"CI12"°

cl,

21 VJ/ \_rv -H Mésylate

-ò-2-0-

Tableau I (suite)

Formule brute Poids Point de fusion Rendement Analyse élémentaire moléculaire

(°C) (%) %

C19H22CI2N2O3 397,29 232

74 Cal. 57,44 5,58 7,05

Tr. 57,20 5,49 6,93

C20H24CI2N2O3 + 414,71 217 0,8% H2O

68 Cal. 57,92 5,92 6,75

Tr. 57,86 5,66 6,52

C20H24CI2N2O3 411,32 212

51 Cal. 58,40 5,88 6,81

Tr. 58,34 5,71 6,62

C21H26CI2N2O3 425,35 228

66 Cal. 59,29 6,16 6,59

Tr. 58,98 5,97 6,44

C20H20CI2N2O3 407,29 212

55 Cal. 58,98 4,95 6,88

Tr. 58,68 5,10 6,61

C18H18CIF3N2O3 402,79 210

76 Cal. 53,67 4,25 6,96

Tr. 53,78 4,01 6,97

C18H20CIFN2O6S 446,88 198

58 Cal. 48,38 4,51 6,27

Tr. 48,09 4,47 6,34

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

Point fusio

(°C)

210

217

184

244

196

165

260

220

188

164

170

9

(IV)

Ar-(»_ , ,

Tableau II

Ar-(X)n- Formule brute Poids moléculaire

@-ch2-CH„-

2 C26H22N2O4 426,45

F"\J/"CH2~CH2" C26H21FN2O4 444,44

(J A_QH —CH — C26H21FN2O4 444,44

cr/ 2 2

[-CH2~ C26H21CIN2O4 460,90

Cl-7—v p_^7 y-CH2-CH2- C26H20CIFN2O4 478,89 CF^,—>

\ —/CH2~CH2~ C27H21F3N2O4 494,45

C24H17CIN2O4 432,85

C1>-\

r_\\-CH=CH- C26H19CIN2O4 458,88

Cl-

CsC C26H17CIN2O4 456,87

CF,

2 C26H19F3N2O5 528,49

3^^>-ch„-O-

C1 F

-^2-o-

C25H18CIFN2O5 480,87

653999

10

Ar-(X) -©"N O

T

OH

(V)

Tableau III

Numéro de code Ar-(X)n-

Formule brute

Poids moléculaire Point de fusion CC)

33

34

35

36

37

38

39

k>v-2-

'*>v o

yocii 2"Ca2-

iö-

Cl-</ \>-CH2CH2-

CH2-CH2-

\ _ / CH=CH

cio

CisHisFNOs 315,33

CisHisCINCb 331,79

CnHisCIFNQs 335,77

CwHisFsNCh 349,34

CisHieCINOs 329,77

CwHMCINOS 303,74

131

116

131

120

96

170

/"A /— At-(X) -// V N 0 a"w v

0

IS02CH3

Tableau IV

(III)

Numéro de code Ar-(X)n-

Formule brute

Poids moléculaire Point de fusion

(°C)

40

41

42

OH21NO5S 375,43

C19H20FNO5S 393,42

174

158

168

11

Tableau (suite)

653999

Numéro de code Ar-(X)n-

Forinule brute

Poids moléculaire Point de fusion (°C)

43

44

45

ci-v ch2~ch2

©-

3^>"ch2-CH2-

Cl-f-

cf ch2-ch2-

C19H20C1NO5S

409,88

CwHisCIFNOsS 427,87

C20H20F3NO5S 443,43

150

136

99

46

47

©-

ch2-ch2-

C19H20CINO5S 409,:

CPHiòCINOSS 381,83

149

197

48

CI

/ v-ch=ch-

CisHisCINOsS 407,86

200

CI

/ XVcsc-

CwHieClNOsS 405,85

164

50

cf.

7 >Vch2-o-

CisHisFsNOeS 445,41

128

51

CI-

f-< ch -0-

CisH!7ClFNOf,S 429,85

122

Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont révélé des activités inhibitrices de la monoamine oxydase, particulièrement de la monoamine oxydase de type B.

Ces activités ont été mises en évidence ex vivo chez le rat auquel est administré par voie orale une dose unique des composés de formule (I) en suspension à 0,5% dans la méthyl-cellulose. Puis les rats sont sacrifiés par décapitation à des temps variables (30 mn, 1 heure, 2 heures, 4 heures, 8 heures et 24 heures après l'administration). Les cerveaux sont prélevés, pesés et homogénéisés et la détermination de l'activité IMAO est effectuée en utilisant la sérotonine (substrat spécifique de la MAO de type A) et la phényléthylamine (substrat spécifique de la MAO de type B) selon le protocole so décrit par J.P. Kan et M. Strolin-Benedetti dans Life Sciences 26,2165,(1980).

Pour illustrer l'invention, on rassemble dans le tableau V ci-après les résultats obtenus dans ce test pour quelques composés de formule (I) (l'effet maximum est celui observé entre 55 30 mn et 8 heures).

La toxicité aiguë chez la souris par voie orale est évaluée selon la méthode de Miller et Tainter décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57,261 (1944).

653 999

Tableau V

Composé testé Toxicité aiguë Effet IMAO chez la souris

DL50 (mg/kg/p.o.) Dose administrée Effet IMAO A Effet IMAO B

(mg/kg/p.o.) Max. 8h 24 h Max. 8h 24 h

4

>2.000

5

16

1

0

56

46

53

6

>2.000

5

30

11

0

91

90

79

2,5

11

3

4

64

57

8

>2.000

5

24

18

2

82

81

51

10

>2.000

5

19

18

3

87

81

12

>2.000

5

19

13

87

74

85

16

>2.000

5

17

12

6

73

66

52

19

>2.000

5

17

14

0

87

75

L'écart entre les doses toxiques et les doses actives montre que les composés de formule (I) sont utilisables en thérapeutique. Ils seront utilisés dans les troubles du système nerveux 20 central relevant d'une thérapeutique par les inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, notamment en association avec le L-DOPA dans le traitement de la maladie de Parkinson [voir par exemple, Isr. J. Med. Sci. 15,617, ( 1979); Adv. in Biochem. Psychopharm. 19,377; Brit. J. Chem. 2s Pharmacol. 9,98, (1980)], et dans les troubles de la sénescence.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un au moins des composés de formule (I) en association éventuelle avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Elles seront administrées soit par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une posologie pouvant aller jusqu'à 500 mg/jour de principe actif, soit sous forme de soluté injectable à une posologie pouvant aller jusqu'à 50 mg/jour de principe actif.

B

Claims

653999

2

REVENDICATIONS 1. Dérivés de raminométhyl-5 aryl-3 oxazolidinone-2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:

Ar-(X)r<q-N °

Ar- (X) N 0

y

0

(IV)

NH R

CD

dans laquelle:

- R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou propargyle;

- Ar représente un groupe phényle; phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle; ou le groupe (chloro-3 fluoro-4) phényle; et,

- n est soit égal à zéro, soit égal à 1 auquel cas X est un enchaînement choisi parmi les suivants: -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OC-, -CH2-O- dont le groupe CH2 est relié à Ar;

le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les significations suivantes: (CôHs, H), (CôHs, CHs), (m-Cl-CóKU, H), (m-Cl-CeH4, CHs), (p-F-Cs, H4, H), P-F-C6H4, CHj) quand Ar-(X)n— représente l'enchaînement Ar-CH2-0-; ainsi que leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que n = 0 ou n = 1 et X représente l'un des enchaînements -G=C-, -CH=CH- et -CH2-CH2-, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et Ar représente soit un groupe phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle ou (chloro-3 fluoro-4) phényle.
3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (Ar-(X)n, R) prend l'une des significations suivantes:

(p-C1-C6H4, H), (C6H5-CH2-CH2, H),(p-F-C6H4-CH2-CH2, H), (m-F-C6H4-CH2-CH2,30 H), (p-Cl-C6H4-CH2-CH2, H), (m-Cl-C6H4-CH2-CH2, H), (m-Cl-C6H4-CH2-CH2, CHj), (m-Cl p-F-C6H3-CH2-CH2, H), (m-Cl p-F-C6H3-CH2-CH2, CH3),(m-CFs-C6H4-CH2-CH2-, H), (m-Cl-C6H4-CH=CH, H), (m-Cl-C6H4-CH=CH, CHb), (m-Cl-C6H4-C=C, H), (m-Cl-CôHi-C^C, CHs).
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînement Ar-(X)n- a la structure Ar-CH2-0- et R représente soit l'atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les significations suivantes:

(CeHs, H), (CôHs, CHb), (m-Cl-C6H4, H), (m-CI-C&Hi, CHj), (p-F-CeH4, H), (P-F-C6H4, CHs).
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que le couple (Ar, R) prend l'une des significations suivantes: (m-Cl-CóH4, Et), (m-Cl-C6H4, C3H7,,), (m-Cl-C6H4,

CaHviso), (m-Cl-Cf>H4, C4H9„), (m-Cl-CôH4, -CH2-C=CH), (m-CF3-C6H4, H), (m-Cl p-F-CoHs, H).
6. Composition pharmaceutique, destinée notamment au traitement des troubles du système nerveux central et de la sénescence, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, l'un des composés selon l'une des revendications

1 à 5 ou un sel dudit composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Procédé de préparation des composés de formule I pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on traite par l'hydrate d'hydrazine les composés de formule:

dans laquelle Ar et (X)n ont les mêmes significations que dans la formule I.

10 8. Procédé de préparation des composés de formule I pour lesquels R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle, caractérisé en ce qu'on condense les composés de formule:

15

Ar-(X)

OSO^J

(III)

dans laquelle Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule I et Ri représente le groupe méthyle ou p-tolyle, avec les aminés de formule:

25 R'-NH2

(ii)

dans laquelle R' représente un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle.
9. Procédé de préparation des composés de formule I pour 30 lesquels R représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on traite les composés de formule III, tels que définis à la revendication 8, par le phtalimide de potassium en présence d'un catalyseur de transfert de phase et on traite le composé obtenu, de formule:

35 0

^ (IV)

40 " > f g

0

par l'hydrate d'hydrazine.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) 45 pour lesquels R représente un groupe alkyle comportant de

1 à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à traiter, en présence d'un agent basique, les composés de formule:

so

OH

(V)

où Ar, X et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), respectivement par le chlorure de mésyle ou de tosyle, ce qui conduit aux composés de formule:

60

M-lx)n -\Ô}— "Y'0

*0SQz-Rj

(II lì

65

où Ar, X et n ont la même signification que dans la formule (I) et Ri représente le groupe méthyle ou p-tolyle, puis (b) à

3

653999

condenser les composés de formule (III) ainsi obtenus avec les aminés de formule:

R'-NHh

(II)

dans laquelle R' représente un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe propargyle.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à traiter, en présence d'un agent basique, les composés de formule:

A* T (xL-ZoV- w' ;o .TW V

0

m

10

15

groupe (chloro-3 fluoro-4)phényle; et,

- n est soit égal à zéro, soit égal à 1 auquel cas X est un enchaînement choisi parmi les suivants: -CH2-CH2-,

-CH=CH-, -C=C-, -CH2-O- dont le groupe CH2 est relié à Ar;

le couple (Ar, R) ne pouvant toutefois prendre les significations suivantes: (CsHs, H), (CóHs, CH3), (m-Cl-CóH4, H), (m-Cl-CeH4, CH3), (P-F-C6H4, H), (p-F-CôHU, CH3) quand Ar-(X)n- représente l'enchaînement Ar-CFh-O-.