CA1088070A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de l'aminobenzocyclohepteneInfo
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Abstract
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'amino benzocycloheptène, répondant à la formule générale I: (I) ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention à également pour objet un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Les produits obtenus selon l'invention sont doués de propriétés sur les tests d'activité antidépressive.
Description
o~
La presente invention a pour objet de nouveaux derivés de l'aminobenzocy~loheptène e-t leurs sels d'addi-tion non toxi-ques aves les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule générale I:
La presente invention a pour objet de nouveaux derivés de l'aminobenzocy~loheptène e-t leurs sels d'addi-tion non toxi-ques aves les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule générale I:
2 ~ j~ 9 ~ \_ N / (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrog8ne ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur ~. le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme ~': avez Z une double liaifion carbone-carbone, Z représente un : ' ~
atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydroy~ne, ou un radical phényle : Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de ~ 2 à 5 atomes de carbone, ~2 représente un radical alcoyle ren-;~ fermant de 1 à S atomes de carbone, un radical alcényle renfer-j 20 mant de 2 à 5 atomes de carbone ou, Rl et R2 forment ensemble s,.j avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone pouvant comporter, le cas echéant un autre hétéroatome et pouvant également ~tre substitué par un rad.ical alcoy:Le ren.Eermant de 1 à 5 atomes de carbone.
,i`
Dans ].a formule genérale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle ren~ermant de 1 à 5 atomes de carbone designe __ ,`~' .
' ' ' ~ , - ' par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle, le terme radical alcényle renfer-mant de 2 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle, allyle, butène 2-yle ou pentène 2-yle, le terme hétéro-cycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome et etre substitué ~;
par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, N-éthyl-pipé-. .
razinyle, N-propyl-pipérazinyle ou N-butyl-pipérazinyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sul~urique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, asparti-que, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthane-sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou para-: toluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de ; 20 l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la - formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acidès minéraux ou organiques, pour lesquels, dans ladite formule I, ~ représente un atome d'hydrogène ou un ato~le de chlore, R
représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, Rl repré-sente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, Rz représente un radical méthylej éthyle, propyle ou ;-allyle ou, Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipérazinyle ou N-méthylpipérazinyle.
- Parmi ces derniers on peut citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, pour lesquels, dans ladite -?-7(~
formule I, R represente un atome d'hydrogene ou un radical phenyle, Rl représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azo-te N un radical pyrrolidino ou N-mé-thylpipérazinyle.
Parmi ceux-ci on peut enfin citer les derives repondant ~ la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec ; les acides minéraux ou organique, pour lesquels dans ladite - formule I, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle et R2 represente un radical méthyle, éthyle ou allyle.
Il va de soi que les produits répondant à la formule I ci-dessus dans laquelle R représente un radical phényle . . .
et Y et Z representent un atome d'hydrogene, peuvent se présenter sous deux formes isomères désignées dans ce qui suit isomères A et B.
; I,'invention s'étend également au procédé de prépara-: tion de ces nouveaux produits.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de ~l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits décrits dans les exemples.
Le procédé de préparation des dérivés définis par la ~ormule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels est caractérisé
en ce que l'on déshydrate un produit de formule:
.... ..
R OH
X ~ > 7--N / 1 ~II) .: , ' ' ' ~
, ~, .
.~" ' . .
atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydroy~ne, ou un radical phényle : Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de ~ 2 à 5 atomes de carbone, ~2 représente un radical alcoyle ren-;~ fermant de 1 à S atomes de carbone, un radical alcényle renfer-j 20 mant de 2 à 5 atomes de carbone ou, Rl et R2 forment ensemble s,.j avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone pouvant comporter, le cas echéant un autre hétéroatome et pouvant également ~tre substitué par un rad.ical alcoy:Le ren.Eermant de 1 à 5 atomes de carbone.
,i`
Dans ].a formule genérale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle ren~ermant de 1 à 5 atomes de carbone designe __ ,`~' .
' ' ' ~ , - ' par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle, le terme radical alcényle renfer-mant de 2 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle, allyle, butène 2-yle ou pentène 2-yle, le terme hétéro-cycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome et etre substitué ~;
par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, N-éthyl-pipé-. .
razinyle, N-propyl-pipérazinyle ou N-butyl-pipérazinyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sul~urique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, asparti-que, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthane-sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou para-: toluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de ; 20 l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la - formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acidès minéraux ou organiques, pour lesquels, dans ladite formule I, ~ représente un atome d'hydrogène ou un ato~le de chlore, R
représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, Rl repré-sente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, Rz représente un radical méthylej éthyle, propyle ou ;-allyle ou, Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipérazinyle ou N-méthylpipérazinyle.
- Parmi ces derniers on peut citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, pour lesquels, dans ladite -?-7(~
formule I, R represente un atome d'hydrogene ou un radical phenyle, Rl représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azo-te N un radical pyrrolidino ou N-mé-thylpipérazinyle.
Parmi ceux-ci on peut enfin citer les derives repondant ~ la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec ; les acides minéraux ou organique, pour lesquels dans ladite - formule I, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle et R2 represente un radical méthyle, éthyle ou allyle.
Il va de soi que les produits répondant à la formule I ci-dessus dans laquelle R représente un radical phényle . . .
et Y et Z representent un atome d'hydrogene, peuvent se présenter sous deux formes isomères désignées dans ce qui suit isomères A et B.
; I,'invention s'étend également au procédé de prépara-: tion de ces nouveaux produits.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de ~l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits décrits dans les exemples.
Le procédé de préparation des dérivés définis par la ~ormule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels est caractérisé
en ce que l'on déshydrate un produit de formule:
.... ..
R OH
X ~ > 7--N / 1 ~II) .: , ' ' ' ~
, ~, .
.~" ' . .
- 3 -, . ., ~ , . , dans laquelle X, R9 Rl et R2 ont la signification déj~ indiquée, pour obtenir un produit de formule : -' , ~
. R
N \ (I')
. R
N \ (I')
- 4 5 6 : "
dans laquelle X, Rt Rl et R2 ont la signification déj~ indiquée et que, soit on isole et le cas échéant sali~ie ce dernier, soit on ;
10 réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de ~:
:.: formule :
R (I") ~ 5 6 ; dans laquelle X~ R, Rl et R2 ont la signification dé~à indiquée ~ et que 1ion isole et le cas échéant sali~ie ce dernier. .:
., . - ~
~; Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre ..: 20 de l'invention, le procédé de préparation ci-des~us décrit est :.` caractérisé en ce que : .
. .
a) - La deshydratation du produit de formule II est e~fectuée à
la température dlébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou au moyen du bisul~ate de potassium ou par chauffage dans ~'héxamétapol.
b) - La réduction du produit de formule I' es-t e~fectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en presence d'un catalyseur tel que le palladium~
L'in~ention a également pour ob~et une variante du procédé de préparation des dérivés définis par la ~ormuel I"
ci-dessus, ladite variante étant caractérisée en ce que 1'on ."' .
réduit un produit de formule :
R ,OH .
X ~ N ~II) dans laquelle X, R~ Rl et R2 ont la signification déj~ indiquée : au moyen d'un réducteur énergique pour obtenir un produit de formule :
R
1 \9 8 ~:-3 ~ N / R
: 4 5 6 :
dans laquelle X, R9 Rl et R2 ont la signification déj~ indiquee e-t que l'on isole et si désiré salifie ce dernier.
Dans la mise en oeuvre de cette variante, la réduction du produit de ~ormule II est avantageusement effectuée au moyen ;.~. .
du sodium dans l'ammoniac liquide et en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol.
Les dérivés des ~ormules I' et I" présentent un carac-: tère basique. On peut avantageusement préparar les sels d'addition de ces d~rivés, en faisant réag.ir, en proportions sensiblement : stoechiom~triques, un acide minéral ou organique avec les dits dérivés, Les sels peuvent être prépar~s sans isoler les bases correspondantes.
Le produit de ~ormule II dans laquelle X, RJ Rl et R2 ont la signification déjà indiquée peut 8tre pr~paré par unprocédé caractérisé en ce que l'on ~ait réagir un produit de formule :
' ..
dans laquelle X, Rt Rl et R2 ont la signification déj~ indiquée et que, soit on isole et le cas échéant sali~ie ce dernier, soit on ;
10 réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de ~:
:.: formule :
R (I") ~ 5 6 ; dans laquelle X~ R, Rl et R2 ont la signification dé~à indiquée ~ et que 1ion isole et le cas échéant sali~ie ce dernier. .:
., . - ~
~; Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre ..: 20 de l'invention, le procédé de préparation ci-des~us décrit est :.` caractérisé en ce que : .
. .
a) - La deshydratation du produit de formule II est e~fectuée à
la température dlébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou au moyen du bisul~ate de potassium ou par chauffage dans ~'héxamétapol.
b) - La réduction du produit de formule I' es-t e~fectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en presence d'un catalyseur tel que le palladium~
L'in~ention a également pour ob~et une variante du procédé de préparation des dérivés définis par la ~ormuel I"
ci-dessus, ladite variante étant caractérisée en ce que 1'on ."' .
réduit un produit de formule :
R ,OH .
X ~ N ~II) dans laquelle X, R~ Rl et R2 ont la signification déj~ indiquée : au moyen d'un réducteur énergique pour obtenir un produit de formule :
R
1 \9 8 ~:-3 ~ N / R
: 4 5 6 :
dans laquelle X, R9 Rl et R2 ont la signification déj~ indiquee e-t que l'on isole et si désiré salifie ce dernier.
Dans la mise en oeuvre de cette variante, la réduction du produit de ~ormule II est avantageusement effectuée au moyen ;.~. .
du sodium dans l'ammoniac liquide et en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol.
Les dérivés des ~ormules I' et I" présentent un carac-: tère basique. On peut avantageusement préparar les sels d'addition de ces d~rivés, en faisant réag.ir, en proportions sensiblement : stoechiom~triques, un acide minéral ou organique avec les dits dérivés, Les sels peuvent être prépar~s sans isoler les bases correspondantes.
Le produit de ~ormule II dans laquelle X, RJ Rl et R2 ont la signification déjà indiquée peut 8tre pr~paré par unprocédé caractérisé en ce que l'on ~ait réagir un produit de formule :
' ..
- 5 -, X ~ 7 (III) l g 8 dans laquelle X ~ la signification déja indiquée avec une amine de formule : / Rl H-N \ (IV) R~
. dans laquelle Rl et R2 ont la signi~ication déJà indiquée, pour ~'. obtenir un produit de ~ormule : .
~ O .:
` ~ 4 `~X ~ N/ (V~
l 9 8 dans laquelle X, Rl et R2 ont la signi~ication déj~ indiquée et que, - soit on ~ait réagir ce dernier avec un organo métallique de ; 20 formule :
M-R (VI) .
dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical -Mg-Ral dans lequel Hal repr~sente un atome de chlore ou de brome et R ~ la signification déjà indiquée sau~ hydrogène, pour : obtenlr un produit de formule :
R OH
~ X ~ - N (II) .~ l 9 8 . 30 dans laquelle X~ R, Rl et R2 ont la signification déjà indiquée sauf que R ne représente pas un atome d'hydrogène, puis isole ce . .
. dans laquelle Rl et R2 ont la signi~ication déJà indiquée, pour ~'. obtenir un produit de ~ormule : .
~ O .:
` ~ 4 `~X ~ N/ (V~
l 9 8 dans laquelle X, Rl et R2 ont la signi~ication déj~ indiquée et que, - soit on ~ait réagir ce dernier avec un organo métallique de ; 20 formule :
M-R (VI) .
dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical -Mg-Ral dans lequel Hal repr~sente un atome de chlore ou de brome et R ~ la signification déjà indiquée sau~ hydrogène, pour : obtenlr un produit de formule :
R OH
~ X ~ - N (II) .~ l 9 8 . 30 dans laquelle X~ R, Rl et R2 ont la signification déjà indiquée sauf que R ne représente pas un atome d'hydrogène, puis isole ce . .
- 6 -.' ,; '.
.
dernier, - soit on réduit le produit de formule V pour obtenir un produit de formule o H OH
4 \~
X ~ N / Rl (II') 2 \ \ R2 -; 1 9 ~ -~
- dans laquelle X, Rl et R2 ont la signification déj~ indiquée ` -~
puis isole ce dernier.
10Dans la mise en oeuvre préférentielle du procédé de préparation des produits de formule II, on opère comme suit : - ;
a) - La réaction du produit de formule III avec l'amine de formule IV est ef~ectuée à température ambiante au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'~thanol~
b) - La réac-tion du produit de formule V avec un organométallique de formule VI est e~ectuée au sein d'un éther anhydre tel que l'éther éth~lique ou le tetrahydrofuranne.
c) - La réduction du produit de formule V est ef~ectuée au moyen -`
du borohydrure de sodium, en présence d~un alcanol de bas poids moléculaire tel que lléthanol ou au moyen de l'hydrure d'aluminium lithium, au sein d'un ~olvan~ organique tel que le té-trahydro~u-ranne.
Les produits de formule I clans laquelle Rl et R2, identi-ques ou di~férents) représentent un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 ~ 5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà
indiquée, peuvent aussl être préparés par un procéde caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
3 ~ 5 X ~ ~ N \ R2 (I"~
, , '' ' ,',.' .: ~ .~ : ' . ,,., .... . ,., .. ;
.
dernier, - soit on réduit le produit de formule V pour obtenir un produit de formule o H OH
4 \~
X ~ N / Rl (II') 2 \ \ R2 -; 1 9 ~ -~
- dans laquelle X, Rl et R2 ont la signification déj~ indiquée ` -~
puis isole ce dernier.
10Dans la mise en oeuvre préférentielle du procédé de préparation des produits de formule II, on opère comme suit : - ;
a) - La réaction du produit de formule III avec l'amine de formule IV est ef~ectuée à température ambiante au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'~thanol~
b) - La réac-tion du produit de formule V avec un organométallique de formule VI est e~ectuée au sein d'un éther anhydre tel que l'éther éth~lique ou le tetrahydrofuranne.
c) - La réduction du produit de formule V est ef~ectuée au moyen -`
du borohydrure de sodium, en présence d~un alcanol de bas poids moléculaire tel que lléthanol ou au moyen de l'hydrure d'aluminium lithium, au sein d'un ~olvan~ organique tel que le té-trahydro~u-ranne.
Les produits de formule I clans laquelle Rl et R2, identi-ques ou di~férents) représentent un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 ~ 5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà
indiquée, peuvent aussl être préparés par un procéde caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
3 ~ 5 X ~ ~ N \ R2 (I"~
, , '' ' ,',.' .: ~ .~ : ' . ,,., .... . ,., .. ;
7 0 - dans laquelle X, R9 Y, 2 et R2 ont la signification déj~ indiquée avec un halogénure de formule : ;
Hal - Rl (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Rl a la signification déj~ indiquée, pour obtenir le produit recherché.
Les produits de formule I dans laquelle Rl représente un radical m~thyle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, X9 R, Y et Z ont la signification déJ~ indiquée, peuvent encore être préparés par un procédé
caractér~sé en ce que l'on soumet un produit de formule :
X ~ N \ (I" ") ;
dans laquelle R'2 repr~sente un radical alcoyle renfermant de 1 à
5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà
indiquée, ~ l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de ~; 20 sodium, pour obtenir le produit recherché.
Il va de soi que les produits de formule I comportant un atome d~ carbone asymétrique peuvent 8tre d~doublés selon les methodes connue~.
Les produits, obtenus par le procédé ob~t de la pr~sente invention, possédent de très intéressantes propriét~s pharmacolo-giques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés sur .'!
les ~ests d'activité antidépressive.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'amino benzocycloheptène de formule I et de leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, a titre 7~ ~:
';- .. : , ' de médicaments.
~'' Parmi ces médicaments, on retient de préférence ceux qui sont constitués par les nouveaux dérivés de l'amino benzo-cycloheptène répondant à la ~ormule I dans laquelle x représente ' un atome d'hydrogène ou un atome da chlore, R représente un atome d'hydrogène, ou un radical phényle, Rl représente un atome ~ ' d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle ou, ~- Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ou N-méthyl- ' ; pipérazinyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. '' Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux r'epondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ' ' ou un radical phényle, Rl représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical ~' méthyle, éthyle ou allyle ou Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthylpipérazinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-' 20 ment aaceptables.
'` Parmi ces médicaments, on retient enfin ceux répondant;'1 à la formule I dans laquelle ~1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ~,' ' ou allyle, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec .. ~ .
'; les acides pharmaceutiquement acceptables. ' "-Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement ; les produits dont les noms suivent:
' - Le 7-diméthylamino ~,7-dihydro j5H~ benzocycloheptène.
- Les isomères A et B du 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. '' '~ - Le 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène.
- Le 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
,, benzocycloheptène, : . , D7~
ain~i que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses maniaco-dépressives, des dépressions réactionnelles et dlépuise-ment, des dépressions névrotiques et éventuellement dans le traitement de la maladie de Parkinson.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le ~ suJet traité et l'affection en cause peut ~tre par exemple de 10 mg ~ 300 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés - pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou llun au moins desdits sels.
Ainsi, à titre de médicaments, les nouveaux dérivés de ~'aminobenzocycloheptène de ~ormule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées ~ la voie di~estive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent 8tre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les ~ormes pharmaceutiques couramment utilisees en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéi~iés t les gélules, les granulés, les suppositoires, les pr~parations injectables;
elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes acti~s peuvent y ~tre incorporés à des excipien-ts habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les ~éhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les déri~és paraf~iniques, les glycols, les divers agents mouillants, .
. ~.
dispersants ou émulsi~iant~, les conservateurs.
- Le procédé de l'invention permet d'obtenir, ~ titre de produits industriels nouveaux9 utiles notamment pour la prépara- .
tion des dérivés répondant à la formule I, les produits de ;~
formule : ;
. R ~ H :
:; X ~ ~ N \ (II) :': 10 dans laquelle X, R, Rl et R2 ont la signification dé jb indiquée ~:
et notamment le 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzo- .:
cycloheptène 5-ol, le 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,899-tétra-hydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocyclohept~ne 5-ol, le 7-méthylamino 5-phényl : 6,7,8,9-t~trahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 1 et le 3- ~ .
: chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène : !
5-ol, le chlorhydrate de 7-éthylamino 6,7,899-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne 5-ol, le 1-(5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
7-benzocycloheptènyl) 4-méthylpipérazine et le 7-(2-propénylamino) ,. ~ .
~ 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, - les produits de ~ormule :
- ~ L
X ~ N / (V) dan~ laquelle X, Rl et R2 ont la signification déj~ indiquee et notamment la 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclo-heptène 5-one, la 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzo-. cyclohept~ne 5-ons, la 1 et la 3-chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-; tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, le chlorhydrate de la , . . .
.
.. : , . ..
.. . ~ . .. . . .
7-éthylamino 6,7,8,9- tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la 1-(5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ 7-benzocycloheptanyl) 4-méthylpipérazlne, le chlorhydrate de 7-(2-propénylamino) :-6,7,8 9 9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one.
Les produits de formule III dans laquelleiX ne représen~
te pas un atome d'hydrogène, lorsqu'ils ne sont pas connus,peuvent etre notamment préparés par un procédé caractérisé en ce que l~on effectue une halogénation ~luoration exceptée, d'un produit de formule: If '' 10 ~ ~ ' pour obtenir un produit de formule :
X ~ 7 ; 1 9 8 dans laquelle X représente un atome d'halog~ne à l'exception du fluor, le dit atome d'halog~ne étant en position'.l ou 3 sur le noyau phényle, fait réagir ce dernier produit avec du bromure cuivrlque, du brome ou un complexe bromé tel que le perbromure de pyridinium au sein d'un solvent organique pour obtenir un produit de formule :
Br . X ~ ~ 7 dans laquelle X ~ la si~nification déj~ indiquée9 debromhydrate :~
ce dernier en présence de bromure de lithium et de carbonate de lithium pour cbtenir un produit de formule :
~ .:
7al : ' .,,' '.- :.
o "
X ~ ~ 7 ' ' -t~ ' ' ~- dans laquelle X à la signification déj~ indiquée.
Des exemplesd~une telle préparation figurent ci-apr~s dans la de~cription. ~
Il va ~tre donné mainte~nt ~ titre non limitatif des ; -exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6~7~dihydro ¦5H/
: , .
On mélange 8 g de 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène et 80 cm3 de dioxane, porte au re~lux, a~joute 1~ cm3 d'acide sul~urique 18N, maintient le reflux ` pendant 1/2 heure, a~oute 80 cm3 de dioxane et maintient le reflux ; à nouveau pendant 1/2 heure, re~roidit, amène à pH supérieur 10 par addi-tion d'ammoniaque concen~rée~ sature de chlorure de sodium et extrait à l'ac~tate d'éthyle. On lave l'extrait à
l'eau salée puis sèche et évapore ~ sec. On chromatographie le `
résldu sur s$1ice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (7-3-1) et obtient 3,6 g du produit attendu sous ~orme basique On le dissout dans l'éther éthylique, On aJoute une æolution saturée d'acide chlorhydrique dans l'~ther et essore le chlorhydrate qui a précipité. On le recristalli~e :~ dans l'isopropanol et obtient 2,8 g de produit at-tendu .
F = 172C.
alYSe C13 H18 Cl N-Calculé C % 69~78 H P~ 8,10 N % 6,25 Cl % 15,84 Trouvé 70,9 8,2 6,3 15,8 . . .
, :
' ' Le 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8g9-té-trahydro /5H/
benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A : 7-diméth~lamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrah~dro_/5HL benzocy-cl_heptène.
On dissout 7 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocyclo-heptène dans 70 cm3 d'éthanol~ ajoute 12,2 g d'une solution benzénique de diméthylamine (33 % en poids), agite pendant - heur~s à température ambiante, filtre et évapore ~ sec. On obtient 8,7 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
_tade B : ~-di_éth~l_m~no 5-_ydrox~ 6,7 9 8~_-tétr_h~droJ 5H/
- benzocycloh~ptène.
On dissout 8,7 g du produit obtenu au stade A dans 435 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 8,7 g de borohydrure de sodium dans 87 cm3 d'eau, agite pendant 1 heure 30 à 20C, verse dans l'eau glacée, sature au chlorure de sodium, extrait ~ l'acéta~
te d'éthyle, lave la phase organique ~ l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient 8 g de produit attendu brut, utilisé
tel quel pour le stade suivant.
EXEMPLE Z : Chlorhydrate de 7-dim_thylamino 6,7~8l9-tétrahydro /5Hl benzocycloheptène.
On mélange 11,2 g de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocyclohept~ne (obtenu d'une manière analogue ~ celle décrite ; à l'exemple 1), 800 cm3 d'éthanol et ll,Z g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH)2) et maintient sous atmosphère d'hydrogène pendant 30 minutes. Quand la quantité théorique d'hydrogène est absorbée? on filtre et évapore le filtrat ~ sec.
On chromatographie le résidu sur silice en ~luant au mélange - acétate d'~thyle-benzène-triéthylamine (8-2`1) et obtient 4,1 g ; 30 du produit attendu sous forme basique~ On le dissout dans l'éther ., éthylique et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans 1'éther, filtre et recristallise le produit dans un mélange ~,!' .
,`
7~ :
. .
- acetate d'éthyle-chlorure de méthylene. On obtient 4,3 g de produit attendu. F 0 210C~
Analyse : C13 H20 Cl N-Calcul~ : C % 69,16 H % 8,93 Cl % 15,70 N % 6,20 Trouvé 68,9 8,9 15,9 ; 6,3 -~ EXF~PLE 3 : Chlorhydrate de 7-diméthYlamino ~-~hényl 6~7-dihydro On porte au reflux sous gaz inerte, un mélange de 29,1 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne et 290 cm3 de dioxane, ajoute 60 cm3 d'acide sulfurique 18 N, agite pendant 3 minutes puis refroidit, ajoute de la glace 9 am~ne à pH supérieur ~ 10 avec de l'ammoniaque ; concentrée, sature de chlorure de sodi~m, extra~t ~ l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, s~che et évapore ;
à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benz~ne-triéthylamine (10 1) et obtient 20,2 g de produit attendu sous forme basique.
On dissout 4 g de ce produit dans 600 cm3 d'éther éthylique, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et essore le chlorhydrate formé. On obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 3,6 g de produit attendu.
F ~ 270C.
Clg H22 Cl N-Calculé : C % 76,1 H % 7,39 Cl % llt82 N % 4,66 Trouve 76,2 7,4 11,6 4,8 Le 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocyclohept~ne, utilisé au départ de l'exemple 3, est obtenu de la mani~re suivante:
On refroidit ~ O, + 5C sous azote une solution de 1,2 M
de phényl lithium dans l'éther éthyli~ue et introduit en 1 heure 15 minutes une solution de 24,46 g de 7-diméthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptane obtenu comme décrit , :....................................................................... ~. .
au stade A de la préparation de l'exemple 1 dans 488 cm3 d'éther éthylique. On maintient l'agitation pendant 2 heures à Q, + 5C
puis a~oute lentement ~ O, + 15C, 120 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium puis 100 cm3 d'eau~ On décante, lave la phase éthérée ~ l'ea~, s~che et obtient 29,4 g de produit attendu brut, utilisé
tel ~uel pour le stade suivant. (Il s'agit d1un mélange d'isomares au niveau des substituants en 5).
~PLE ~
- 10 On dissout 5 g de 7-diméthylamino 9-phényl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 3) dans 250 cm3 d'éthanol, ajoute 5 g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH)2) et agite sous atmosphère d'hydrogène ~ 20C
jusqu'~ fin d'absorption. On filtre, évapore le ~iltrat ~ sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (9-1-1) et obtient 0,52 g d'isomare A (5H équatorial) et 2,9 g d'i~omère B (5H
axial) du produit attendu sous forme basi~ue.
- Préparation du chlorhydrate de l'isomère A :
; 20 On dissout 0,47 g d'isomère A dans 50 cm3 d'éther ~thyli~ue et ajoute une solution saturée d'ac~de chlorhydrique dans l'éther, On essore le chlorhydrate et le recristallise dans un mélange ac~tate d'éthyle-chlorure de méthylane et obtient 0,44 g de produit attendu. F = 166C~
y~ : Clg H24 Cl N-Calculé : C % 75,59 H % 8,01 Cl % 11,74N % 4,6 Trouvé : 75,4 8,1 11,6 4,5 - Préparation du chlorhydrate de l'isomère B, On op~re de manière identique, au départ de 2~8 g ~0 d'isomare B et obtient 2,9 g de produit attendu. ~ = 202C.
. . .
y~ : Clg H24 Cl N-Trouvé : C % 75,8 H % 8,1 Cl % 11,9 N % 4,6 - 16 ~
7~
EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. -On condense 600 cm3 d'ammoniac et ajoute 12,4 cm~ -d'éthanol puis 12 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6~7,8,g-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène (mélange d'isomères, obtenu dans la préparation de l'exemple 3) en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite à -40C, 2,46 g de sodium -~
et agite à cette température pendant ~0 minutes. On évapore ensuite l'ammoniac et le tétrahydrofuranne, reprend le résidu à
l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore ~ sec. On ; chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane~acétate d'éthyle-triéthylamine (9~ et obtient 3~2 g d'isomère ~ (5H équatorial) et 6,5 g d'isomère B (5H axial) du produit attendu sous forme basique.
On obtient le chlorhydra-te de l'isomère A de manière analogue ~ celle décrite à 1'exemple 4, au départ de 3,2 g d'isom~re~A, on obtient 2,9 g de produit attendu. F = 166C.
Clg H24 Cl N.
Calculé : C % 74,25 H % 8,01 Cl % 11,74 N % 4,63 (Solvaté avec Acétate d'éthyle3.
; Trouvé : 74,2 8,2 11,4 4,5 E~EMPLE 6 : Chlorh!ydrate de_7-méth~lamino 6,7-dihydro /5Hl benzo-:' ~. ' '.
On porte au re~lux un mélange de 50 g de 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène et 500 cm3 de dioxane puis introduit en 30 minutes 50 cm3 d~acide sulfurique 18 N, maintient le reflux pendant une heure, re~roidit, amène à
pH 10 par addition d'ammoniaque concentrée, sature au sul~ate ; d'ammonium et extrait à 1'acétate d'éthyle. On la~e la phase organique à 1 t eau salée~ sèche et évapore à sec. On chromatogra phie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de ; méthyl~ne-méthanol-triethylamine (95-5-2) et obtient 22,8 g de ' '. :
. .
produit attendu sous ~orme basique On reprend le produit par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et essore les cristaux formés que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient 18 g de produit attendu~ F = 215C.
nalyse C~2 H16 N Clo Calculs : C % 68,72 H % 7,69 Cl % 16991 N % 6,68 Trouvé : 68,8 7,7 16,8 6,4 Le chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène peut etre dédoublé en ses isomares optiquement actifs de la manière suivante :
On traite le chlorhydrate par la soude 2N et fait agir sur la base obtenue l'acide dibenzoyltartrique l~ogyre. Après filtration et traitement par la soude, puis par l'acide chlorhy-drique, on obtient le chlorhydrate attendu dextro~yre. F. = 213C.
C~ 20 = ~135,5 ~ 2,5 (c = 0,9 ~ méthanol).
On traite le filtrat issu de la filtration ci-dessus par l'acide dibenzoyltartrique dextrogyre, puis opère de la manière décrite précédemment et obtient le chlorhydrate attendu lévogyre. ;
E. = 213C. ~20 _ 138,5 ~ 2,5 (c _ 0,9% méthanol).
Le 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro l5H/
benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade ~ : ~-méth~l_m_no 5-oxo 6,~,8,~-t~_r_h~ro_ /5HL benzoc~clo-he~t~ne.
On dissout 40 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ ben~ocyclohep-tène dans 400 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 22,7 g de mono-méthylamine dans 160 cm~ de benzène, agite pendant 2 heures 30 minutes, concentre ~ sec et obtient 47,5 g de produit attendu brut utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B : 7-méth~lamino 5-_ydrox~ 6,7,8,~tétrahydro_ /5HL benzo-cycloh~ptène.
7 ~
On dissout 47,5 g de produit brut obtenu au stade A
dans 2,4 litres d'ethanol, ajoute lentement une solution de 47,5 g d'hydroborure de sodium dans 475 cm3 d'eau, maintient l'agitation pendant 2 heures 30, concentre ~ 500 cm3, verse dans 2 litres d'eau salée, extrait a l'acétate d'éthyle, lave la phase organique -~à l'eau salée, sache et évapore ~ sec. On obtient 50 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptane.
On mélange 3,4 g de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocyclohept~ne (obtenu interm~diairement dans l'exemple 6), 200 cm3 d'éthanol et 3,4 g de palladium sur charbon (a 10 % de Pd (OH)2), maintient sous atmosph~re d'hydrog~ne jusquà fin d'absorp-tion, filtre, chasse le solvant sous vide et obtient 2,9 g de produit attendu sous forme basique.
On le dissout dans 300 cm3 d'éther, ajoute une solution sa-turée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux formés, les recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol (8-2) et obtient 2,6 g de produit attendll. F = 270C.
.. . .
; 20 Analyse : C12 ~ 8 Cl M-Calculé : C % 68,07 H % 8,57 Cl % 16,7l~ N % 6,62 Trouvé : 67,9 8,5 16,7 6,6 _EMPLE 8 :
:
On di3sout 4,62 g de 7~méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne dans 90 cm3 de dioxane, porte au reM ux, ajoute 9,2 cm3 d'acide sulfurique 18 N, maintient au reflux pendant 15 minutes~ refroidit, verse dans l'eau glac~e, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave la phase organique ~ l'eau salée, sache et évapore ~ sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au m~lange benzène-acétate d'éthyle-trié-thylamine (2-8-1) puis chloro~orme-méthanol-triéthylamine (95-5-1) .
. . .
o et obtient 3,3 g du produit attendu sous ~orme basique.
On le dissout dans 500 cm3 d'éther et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux ~ormés, les recristallise dans llisopropanol et obtient 2,3 g de produit attendu. F = 244C.
Calculé : C % 75963 H % 7,05 Cl % 12,40 N~% 4,90 Trouvé : 75,4 7,2 12,2 4,7 ~: Le 7-méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6~7g8,9-tétrahydro ` 10 ~5H/ benzocyclohept~ne utilisé au départ de l'exemple 8, peut être obtenu de la mani~re suivante:
On dissout 10,8 g de 7-méthylamino 5-oxo 6,7,8,9- .
tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne (obtenu au stade A de l'exemple . 6) dans 200 cm3 de toluène, aJoute 440 cm3 d'une solution 1,35 N :`
de bromure de phényl magnésium dans le toluène (obtenu ~ partir ~.
de 26,76 g de magnésium, 105 cm3 de bromobenzane, 600 cm3 de .: ~
tétrahydro~uranne et 600 cm3 de toluène, remplaçant le tétra- `~ ~.
~ hydrofuranne chassé par distillation à volume constant quand le .
.~ magnésium est synthétisé), on porte au reflux pendant 2 heures 30 sous gaz inerte, re~roidit, ajoute lentement à 15C maximum, ~.
200 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium, filtre, extrait à
l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l~eau , sèche et - évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec les mélanges benzane-acétate d'éthyle (9-1), benzène-acétate : d'éthyle-triéthylamine (2-8-1) et chloroforme-methanol-triéthyla-mine (95-5-10) et obtient 8,7 g de produit attendu sous.~orme d'un mélange de~ 2 isomères au niveau du carbone en 5. .
EXEMPLE 9_: Chlorhydrate de 7-mét~ylamino 5-phén~l 607.8,9-tétra-. h~dro l5H/ benzocycloheptène.
On mélange 2,47 g de 7-methylamino 9-phényl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 8).
. 130 cm3 d'éthanol et 3,67 g de palladium sur charbon (à 10 % de . .
- 20 - .
' ~.
~ . . . . ... . . . .. .
:
1)70 Pd (OH)2). On maintient sous atmosph~re-d'hydrog~ne jusqu~à ~in d'absorption, filtre et concentre le ~iltrat à sec. On chromato-graphie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle-triéthylamine (4-6-1) et obtient 1,82 g du produit attendu sous ~orme basique.
On le dissout dans 250 cm3 d'éther éthylique, ajoute ~ne solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, filtre les cristaux ~ormés9 les recristallise dans l'isopropanol et obtient - 1,35 g de produit attendu. F = 265C.
Anal~se : C18 H22 Cl N-` Calculé : C % 75,10 H ~ 7,70 Cl ~ 12,31 N ~ 4~86 Trouvé : 75,0 7,9 12,5 4,6 EXEUPLE 10 : Chlorhydrate des 2 et 4-chloro 7-méthylamino 6,7-dih~ro 15H/ benzocycloheptène.
On porte au reflux pendant 24 heures un mélange de 41~5 g de 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méth~lamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne et 800 cm3 d'acide chlorhydrique 2 ~, refroidit lave à l'acetate d'éthyle, alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la p~ase organique à l'eau, sèche et concentre ~ sec. On chromatographie le résidu sur silice en ~luant au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthyla~ine (8 2-1) et obtient 14,1 g de produit attendu sous ~orme basique, consistan-t en un mélange d'isom~res 2-chloro et 4-chlorQ. On s~pare ces isomères par chromatographie sur silice en éluan~ au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (95-5-1) et obtient 8,7 g d'isomare 4-chloro et 2t5 g d'isomere 2-chloro.
On forme les chlorhydrates de ces isomères dans l'é-ther -par addition d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et obtient 1,5 g de chlorhydrate de l'isomère 2-chloro ~apres recristallisation dans l'isopropanol) F = 195C et 9~6 g de chlorhydrate de l'isomere 4-chloro F = 225C.
(isomère 2-Cl) C H 4 Cl N.
_ 21 -'70 Calculé : C % 59,03 H yo 6,19 Cl % 29,04 N % 5,74 Trou~é ~ 59,1 6,4 29,2 5,7 Le mélange des 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptènes de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A Mélange des 1 et 3-chloro benzosubérones.
- On dissout 400 g de benzosubérone dans 1600 cm3 de 1,1,292-tétrachloréthane, et introduit ~ 0C 0n 20 minutes, 797 g de chlorure d'aluminium, introduit ensuite ~ 20 en 5 heures 30, -~ 10 166 cm3 de chlore condensé et maintient à 20-25C pendant une nuit. On verse lentement le mélange à 17C dans un melange eau-glace-acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave ; la phase organique à l'acide chlorhydrique puis à l'eau et au bicarbonate de sodium, s~che, évapore à sec et ch~omatographie le résidu sur silice en éluant au benzène. On obtient 217 g du mélange d'isomères attendu.
St_de B : Mélan~ des 1 et 3-chloro 6-br_mo benzosuberones.
On porte au reflux pendant 45 minutes un mélange de 656 g de bromure cuivrique et 3200 cm3 d'acétate d'éthyle, intro- ;
duit ensuite en 1 heure au reflux, une solution de 328 g de ; mélange d'isomères obtenu au stade A, dans 1600 cm3 de chloroforme, maintient le reflux pendant 3 heures en rajoutant 151 g de bromure cuivrique, refroidit, filtre, lave le filtrat à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 465 g de produit attendu bruty utilisé tel quel pour le stade suivant.
St_de C : Mélan~ des 1 _t_3_chl_ro 5-_xo 8~-dihy_ro /5~ _ benzoc~clohe~t~ne.
On dissout 465 g de mélange obtenu au stade précédant dans 5 litres de diméthylformamide et ajoute 459 g de carbonate de lithium et 459 g de bromure de lithium, chauffe ~ 110C pendant 2 heures 30, re~roidit, ~iltre, dilue au chlorure de méthylane, lave la solution ~ l'eau salée, sèche et évapore le solvant.
: .
On obtient 397 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade D : Mélang~ des 1 et 3-chloro 5-oxo 7-méthylamino 6,7,89~-té_rah~dro /_HL benzoc~clohept_nes.
On agite pendant 2 heures un mélange de 100 g du produit obtenu au stade C, 500 cm3 d'éthanol et 200 cm3 d~une solution saturée de monométhylamine dans l'éthanol, évapore le solvant, reprend le résidu par 1 litre d'acétate d'éthyleg extrait à
l'acide chlorhydrique 1 N 9 alcalini~e la phase acide par la soude et extrait ~ l'acétate d'éthyle~ On lave la phase organique à
l'eau salée, la sèche et évapore à sec. On obtient 67,2 g de `
produit attendu huileux brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade E : Melange des 1 et 3-chloro 5-~ydrox~ 7-m~th~lamino 6,7,8,~-tétrah~dro /~HL benzoc~clohepteRes.
On dissout 67~2 g du produit obtenu au stade D dans 2 litres d'éthanol9 introduit une solution de 67,2 g de borohydrure de sodium dans 800 cm3 d'eau, maintient pendant 4 heures sous agi-tation à 20C, a~oute 2 litres d'acétate d'éthyle, décante, concentre la phase organique ~ 1 litre, extrait ~ l'acide chlo-- rhydrique 2 N~ alcalinise la phase acide et extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore ~ sec9 chromatographie le ré~idu sur sllice en éluant au mélange acétate d'éthyle~m~thanol~triéthylamine (8-1-1) et obtient 41,5 g de prodult attendu F.XF~PLE 11 : C~lorhydrate de 4-chloro 7-m~thylamino 6.7-dih~dro ,5H/ benzoc~cloheptène.
On dissout 14 g de l-chloro 5-hydroxy 7-~éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 280 cm3 d'hexaméthyl-phosphotriamide~ porte ~ 220C pendant 50 minutes, concentre 50 cm3 refroidit9 a~oute 500 cm3 d'eau et de glace, ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'~ pH 10, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave la phase organique ~ l'eau et sèche. On concentre : .
.~
, . . . ~ . ~
` :
sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant ~ l'acétate d'éthyle puis au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (95-5-10) et obtient 2,2 g de produit attendu sous forme basique.
; On dissout 2,19 g de base dans 260 cm3 d'éther éthylique, ; ajoute 2 cm3 d'éther saturé d'acide chlorhydrique, essore le chlorhydrate, le recristallise dans le mélange méthannol-acétate ` d'éthyle et obtient 2,1 g de produit attendu. F = 228C.
Anal~se : C12 H15 C12 N-Calculé : C % 59~02 H % 6,19 Cl ~ 29904 N % 5,73 Trouvé : 58,9 6,3 2877 5~7 -Le l-chloro 5-hydroxy 7-mé-thylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptene de départ est obtenu de la maniare dégrite dans la préparation qui suit l'exemple 10, la chloration drcr=~te au stade A s'opère à 0C , et l'on obtient l'isomère l-chloro.
La suite de la synthèse est identique.
EXEMPLE 12 . ChlorhYdrate de 7-éthylamino 6,7-dih~dro /5H/
benzocyclohept~ne, ,. . .
On dissout 2,3 g de 7-éthylamino 5 ~ -hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 46 cm3 de dioxane au reflux et ajoute 4,6 cm3 d'acide sulfurique 18 N~ On maintient au reflux p~ndant 30 minutes, concentre à 15 cm3, re~roidit, ajoute 100 cm3 d'eau glacée puis de l'ammoniaque concentrée. On extrait au chlorure de m~thylène, lave la phase organique ~ l'eau, sèche et concentre à sec. On obtient 1~85 g du produit attendu sous forme basique.
On dissout la base dans 5 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhyd~ique dans l'acétate d'éthyle, essore le chlorhy-drate, le recristallise dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle et obtient 1,7 g de produit attendu~ F = 180C.
~ y~ : C13 H18 Cl N-; Calculé : C ~ 69,78 H % 8,11Cl 15,85 N 6,26 Trou~é : 69,8 8,3 15,9 6,2 . . ,- , :; :
. . .. ... .. . . . .... ..
Par traitement de l'isom~re 5f~-OH dans les conditions décrites ci-dessus, on obtient le même produit. F - 180C .
Les 5 ~-OH et 5~ -OH 7-éthylamino 6,7,8 ? 9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptènes de départ son~ obtenus de la mani~re suivante : ;
Stade A : Chlorh~drate de 7-et~lamino 5-oxo 617~8~9_tet_ahydro /5H/ benzocycloheptène.
_ _ _ _ _ _ _ On dissout 4,74 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocyclo- -hept~ne dans 20 cm3 d'éthanol, ajoute 20 cm3 d'une solution d'éthy- -lamine dans l'éthanol (~ 13 %), ag~te pendant 30 minutes à 20C, évapore ~ sec, reprend le résidu au méthanol et a~oute une solu-tion saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On evapore le solvant, reprend le résidu à l'acétone et essore les cristaux obtenus. On recueille 5,2 g de produit attendu. F = 212C.
Analyse C13 H18 Cl NO-Calculé : C ~0 65,12 H % 7,57 Cl % 14,79 N % 5,84 Trouvé : 65,2 7,8 15,1 5,8 Stade B : 7-et~ylamino 5-h~droxy 6 7~8 9-tétrahydro /5H/_benzo-,' _ycl_hePtène.
On dissout 0,96 g du produît obtenu au stade A dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et ~ cm3 de soude 2 N, ajoute ensuite lentement 1 g de borohydrure de sodium et agite pendant 30 minu-tes ~ 20C. On ajoute 30 cm3 d'eau, évapore l'éthanol, refroidit et extrait au chlorure de m~thylène. On lave la phase organique ~ l'eau, sèche et évapore ~ sec. On reprend le résidu dans 1'éther isopropylique et essore les cristaux obtenus.
On obtient 0,5 g de l'isom~re ~-OH du produit attenduO
F = 131C.
On am~ne à sec les liqueurs-m~res de cristallisation obtenues ci-dessus et obtient 0,4 g de l'isomère ~-OH du produit ~ -attendu, amorphe.
EXEMPLE 13 : Difumarate de 7-~4-méthyl pip~razin-l-yl) 6,7-dihy-.
:: :
7a~ :
- dro l5H/ benzocycloheptène.
On dissout 9 g de 7~(4-méthyl pipérazin-l-yl) 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne dans 180 cm~ de dioxane, porte au reflux et ajoute 18 cm3 d'acide sul~urique 18 N. On maintient le reflux pendant 30 minutes, concentre, rçfroidit à
20C, ajoute 100 cm3 de mélange eau-glace, lave à l'acétate d'éthyle, alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthyl~ne, s~che la phase organique et évapore le solvant. On obtient 6,2 g de produit attendu sous forme basique.
On reprend la base par 80 cm3 de méthanol, ajoute 6 g d'acide ~umarique, laisse cristalliser pendant quelques heures, essore les cristaux, les recristallise dans le méthanol et obtient 9 g de produit attendu. F , 210C.
Calculé : C % 60,75 H % 6,37 N % 5,90 Trouvé : 60,6 6,4 5,7 Le 7-(4-méthyl pipérazin-l-yl~ 5-hydroxy 6,7,8,9-tétra-.. ..
hydro /5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A : 7-~4-met_yl ~i~érazin-l-~l~ 5-oxo _ 6,7,8,~-té_rah~dro_ ; /5H/ benzocyclohept~ne, On dissout 6,32 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocyclohep-,~ tène dans 40 cm3 d'éthanol, aJoute en 5 minutes une ~olution de
Hal - Rl (VII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Rl a la signification déj~ indiquée, pour obtenir le produit recherché.
Les produits de formule I dans laquelle Rl représente un radical m~thyle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 5 atomes de carbone, X9 R, Y et Z ont la signification déJ~ indiquée, peuvent encore être préparés par un procédé
caractér~sé en ce que l'on soumet un produit de formule :
X ~ N \ (I" ") ;
dans laquelle R'2 repr~sente un radical alcoyle renfermant de 1 à
5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà
indiquée, ~ l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de ~; 20 sodium, pour obtenir le produit recherché.
Il va de soi que les produits de formule I comportant un atome d~ carbone asymétrique peuvent 8tre d~doublés selon les methodes connue~.
Les produits, obtenus par le procédé ob~t de la pr~sente invention, possédent de très intéressantes propriét~s pharmacolo-giques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés sur .'!
les ~ests d'activité antidépressive.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'amino benzocycloheptène de formule I et de leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, a titre 7~ ~:
';- .. : , ' de médicaments.
~'' Parmi ces médicaments, on retient de préférence ceux qui sont constitués par les nouveaux dérivés de l'amino benzo-cycloheptène répondant à la ~ormule I dans laquelle x représente ' un atome d'hydrogène ou un atome da chlore, R représente un atome d'hydrogène, ou un radical phényle, Rl représente un atome ~ ' d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle ou, ~- Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ou N-méthyl- ' ; pipérazinyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. '' Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux r'epondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ' ' ou un radical phényle, Rl représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical ~' méthyle, éthyle ou allyle ou Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthylpipérazinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-' 20 ment aaceptables.
'` Parmi ces médicaments, on retient enfin ceux répondant;'1 à la formule I dans laquelle ~1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ~,' ' ou allyle, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec .. ~ .
'; les acides pharmaceutiquement acceptables. ' "-Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement ; les produits dont les noms suivent:
' - Le 7-diméthylamino ~,7-dihydro j5H~ benzocycloheptène.
- Les isomères A et B du 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. '' '~ - Le 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène.
- Le 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
,, benzocycloheptène, : . , D7~
ain~i que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses maniaco-dépressives, des dépressions réactionnelles et dlépuise-ment, des dépressions névrotiques et éventuellement dans le traitement de la maladie de Parkinson.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le ~ suJet traité et l'affection en cause peut ~tre par exemple de 10 mg ~ 300 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés - pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou llun au moins desdits sels.
Ainsi, à titre de médicaments, les nouveaux dérivés de ~'aminobenzocycloheptène de ~ormule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées ~ la voie di~estive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent 8tre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les ~ormes pharmaceutiques couramment utilisees en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéi~iés t les gélules, les granulés, les suppositoires, les pr~parations injectables;
elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes acti~s peuvent y ~tre incorporés à des excipien-ts habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les ~éhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les déri~és paraf~iniques, les glycols, les divers agents mouillants, .
. ~.
dispersants ou émulsi~iant~, les conservateurs.
- Le procédé de l'invention permet d'obtenir, ~ titre de produits industriels nouveaux9 utiles notamment pour la prépara- .
tion des dérivés répondant à la formule I, les produits de ;~
formule : ;
. R ~ H :
:; X ~ ~ N \ (II) :': 10 dans laquelle X, R, Rl et R2 ont la signification dé jb indiquée ~:
et notamment le 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzo- .:
cycloheptène 5-ol, le 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,899-tétra-hydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocyclohept~ne 5-ol, le 7-méthylamino 5-phényl : 6,7,8,9-t~trahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 1 et le 3- ~ .
: chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène : !
5-ol, le chlorhydrate de 7-éthylamino 6,7,899-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne 5-ol, le 1-(5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
7-benzocycloheptènyl) 4-méthylpipérazine et le 7-(2-propénylamino) ,. ~ .
~ 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, - les produits de ~ormule :
- ~ L
X ~ N / (V) dan~ laquelle X, Rl et R2 ont la signification déj~ indiquee et notamment la 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclo-heptène 5-one, la 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzo-. cyclohept~ne 5-ons, la 1 et la 3-chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-; tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, le chlorhydrate de la , . . .
.
.. : , . ..
.. . ~ . .. . . .
7-éthylamino 6,7,8,9- tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la 1-(5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ 7-benzocycloheptanyl) 4-méthylpipérazlne, le chlorhydrate de 7-(2-propénylamino) :-6,7,8 9 9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one.
Les produits de formule III dans laquelleiX ne représen~
te pas un atome d'hydrogène, lorsqu'ils ne sont pas connus,peuvent etre notamment préparés par un procédé caractérisé en ce que l~on effectue une halogénation ~luoration exceptée, d'un produit de formule: If '' 10 ~ ~ ' pour obtenir un produit de formule :
X ~ 7 ; 1 9 8 dans laquelle X représente un atome d'halog~ne à l'exception du fluor, le dit atome d'halog~ne étant en position'.l ou 3 sur le noyau phényle, fait réagir ce dernier produit avec du bromure cuivrlque, du brome ou un complexe bromé tel que le perbromure de pyridinium au sein d'un solvent organique pour obtenir un produit de formule :
Br . X ~ ~ 7 dans laquelle X ~ la si~nification déj~ indiquée9 debromhydrate :~
ce dernier en présence de bromure de lithium et de carbonate de lithium pour cbtenir un produit de formule :
~ .:
7al : ' .,,' '.- :.
o "
X ~ ~ 7 ' ' -t~ ' ' ~- dans laquelle X à la signification déj~ indiquée.
Des exemplesd~une telle préparation figurent ci-apr~s dans la de~cription. ~
Il va ~tre donné mainte~nt ~ titre non limitatif des ; -exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6~7~dihydro ¦5H/
: , .
On mélange 8 g de 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène et 80 cm3 de dioxane, porte au re~lux, a~joute 1~ cm3 d'acide sul~urique 18N, maintient le reflux ` pendant 1/2 heure, a~oute 80 cm3 de dioxane et maintient le reflux ; à nouveau pendant 1/2 heure, re~roidit, amène à pH supérieur 10 par addi-tion d'ammoniaque concen~rée~ sature de chlorure de sodium et extrait à l'ac~tate d'éthyle. On lave l'extrait à
l'eau salée puis sèche et évapore ~ sec. On chromatographie le `
résldu sur s$1ice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (7-3-1) et obtient 3,6 g du produit attendu sous ~orme basique On le dissout dans l'éther éthylique, On aJoute une æolution saturée d'acide chlorhydrique dans l'~ther et essore le chlorhydrate qui a précipité. On le recristalli~e :~ dans l'isopropanol et obtient 2,8 g de produit at-tendu .
F = 172C.
alYSe C13 H18 Cl N-Calculé C % 69~78 H P~ 8,10 N % 6,25 Cl % 15,84 Trouvé 70,9 8,2 6,3 15,8 . . .
, :
' ' Le 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8g9-té-trahydro /5H/
benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A : 7-diméth~lamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrah~dro_/5HL benzocy-cl_heptène.
On dissout 7 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocyclo-heptène dans 70 cm3 d'éthanol~ ajoute 12,2 g d'une solution benzénique de diméthylamine (33 % en poids), agite pendant - heur~s à température ambiante, filtre et évapore ~ sec. On obtient 8,7 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
_tade B : ~-di_éth~l_m~no 5-_ydrox~ 6,7 9 8~_-tétr_h~droJ 5H/
- benzocycloh~ptène.
On dissout 8,7 g du produit obtenu au stade A dans 435 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 8,7 g de borohydrure de sodium dans 87 cm3 d'eau, agite pendant 1 heure 30 à 20C, verse dans l'eau glacée, sature au chlorure de sodium, extrait ~ l'acéta~
te d'éthyle, lave la phase organique ~ l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient 8 g de produit attendu brut, utilisé
tel quel pour le stade suivant.
EXEMPLE Z : Chlorhydrate de 7-dim_thylamino 6,7~8l9-tétrahydro /5Hl benzocycloheptène.
On mélange 11,2 g de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocyclohept~ne (obtenu d'une manière analogue ~ celle décrite ; à l'exemple 1), 800 cm3 d'éthanol et ll,Z g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH)2) et maintient sous atmosphère d'hydrogène pendant 30 minutes. Quand la quantité théorique d'hydrogène est absorbée? on filtre et évapore le filtrat ~ sec.
On chromatographie le résidu sur silice en ~luant au mélange - acétate d'~thyle-benzène-triéthylamine (8-2`1) et obtient 4,1 g ; 30 du produit attendu sous forme basique~ On le dissout dans l'éther ., éthylique et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans 1'éther, filtre et recristallise le produit dans un mélange ~,!' .
,`
7~ :
. .
- acetate d'éthyle-chlorure de méthylene. On obtient 4,3 g de produit attendu. F 0 210C~
Analyse : C13 H20 Cl N-Calcul~ : C % 69,16 H % 8,93 Cl % 15,70 N % 6,20 Trouvé 68,9 8,9 15,9 ; 6,3 -~ EXF~PLE 3 : Chlorhydrate de 7-diméthYlamino ~-~hényl 6~7-dihydro On porte au reflux sous gaz inerte, un mélange de 29,1 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne et 290 cm3 de dioxane, ajoute 60 cm3 d'acide sulfurique 18 N, agite pendant 3 minutes puis refroidit, ajoute de la glace 9 am~ne à pH supérieur ~ 10 avec de l'ammoniaque ; concentrée, sature de chlorure de sodi~m, extra~t ~ l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, s~che et évapore ;
à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benz~ne-triéthylamine (10 1) et obtient 20,2 g de produit attendu sous forme basique.
On dissout 4 g de ce produit dans 600 cm3 d'éther éthylique, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et essore le chlorhydrate formé. On obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 3,6 g de produit attendu.
F ~ 270C.
Clg H22 Cl N-Calculé : C % 76,1 H % 7,39 Cl % llt82 N % 4,66 Trouve 76,2 7,4 11,6 4,8 Le 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocyclohept~ne, utilisé au départ de l'exemple 3, est obtenu de la mani~re suivante:
On refroidit ~ O, + 5C sous azote une solution de 1,2 M
de phényl lithium dans l'éther éthyli~ue et introduit en 1 heure 15 minutes une solution de 24,46 g de 7-diméthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptane obtenu comme décrit , :....................................................................... ~. .
au stade A de la préparation de l'exemple 1 dans 488 cm3 d'éther éthylique. On maintient l'agitation pendant 2 heures à Q, + 5C
puis a~oute lentement ~ O, + 15C, 120 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium puis 100 cm3 d'eau~ On décante, lave la phase éthérée ~ l'ea~, s~che et obtient 29,4 g de produit attendu brut, utilisé
tel ~uel pour le stade suivant. (Il s'agit d1un mélange d'isomares au niveau des substituants en 5).
~PLE ~
- 10 On dissout 5 g de 7-diméthylamino 9-phényl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 3) dans 250 cm3 d'éthanol, ajoute 5 g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH)2) et agite sous atmosphère d'hydrogène ~ 20C
jusqu'~ fin d'absorption. On filtre, évapore le ~iltrat ~ sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (9-1-1) et obtient 0,52 g d'isomare A (5H équatorial) et 2,9 g d'i~omère B (5H
axial) du produit attendu sous forme basi~ue.
- Préparation du chlorhydrate de l'isomère A :
; 20 On dissout 0,47 g d'isomère A dans 50 cm3 d'éther ~thyli~ue et ajoute une solution saturée d'ac~de chlorhydrique dans l'éther, On essore le chlorhydrate et le recristallise dans un mélange ac~tate d'éthyle-chlorure de méthylane et obtient 0,44 g de produit attendu. F = 166C~
y~ : Clg H24 Cl N-Calculé : C % 75,59 H % 8,01 Cl % 11,74N % 4,6 Trouvé : 75,4 8,1 11,6 4,5 - Préparation du chlorhydrate de l'isomère B, On op~re de manière identique, au départ de 2~8 g ~0 d'isomare B et obtient 2,9 g de produit attendu. ~ = 202C.
. . .
y~ : Clg H24 Cl N-Trouvé : C % 75,8 H % 8,1 Cl % 11,9 N % 4,6 - 16 ~
7~
EXEMPLE 5 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. -On condense 600 cm3 d'ammoniac et ajoute 12,4 cm~ -d'éthanol puis 12 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6~7,8,g-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène (mélange d'isomères, obtenu dans la préparation de l'exemple 3) en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite à -40C, 2,46 g de sodium -~
et agite à cette température pendant ~0 minutes. On évapore ensuite l'ammoniac et le tétrahydrofuranne, reprend le résidu à
l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore ~ sec. On ; chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane~acétate d'éthyle-triéthylamine (9~ et obtient 3~2 g d'isomère ~ (5H équatorial) et 6,5 g d'isomère B (5H axial) du produit attendu sous forme basique.
On obtient le chlorhydra-te de l'isomère A de manière analogue ~ celle décrite à 1'exemple 4, au départ de 3,2 g d'isom~re~A, on obtient 2,9 g de produit attendu. F = 166C.
Clg H24 Cl N.
Calculé : C % 74,25 H % 8,01 Cl % 11,74 N % 4,63 (Solvaté avec Acétate d'éthyle3.
; Trouvé : 74,2 8,2 11,4 4,5 E~EMPLE 6 : Chlorh!ydrate de_7-méth~lamino 6,7-dihydro /5Hl benzo-:' ~. ' '.
On porte au re~lux un mélange de 50 g de 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène et 500 cm3 de dioxane puis introduit en 30 minutes 50 cm3 d~acide sulfurique 18 N, maintient le reflux pendant une heure, re~roidit, amène à
pH 10 par addition d'ammoniaque concentrée, sature au sul~ate ; d'ammonium et extrait à 1'acétate d'éthyle. On la~e la phase organique à 1 t eau salée~ sèche et évapore à sec. On chromatogra phie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de ; méthyl~ne-méthanol-triethylamine (95-5-2) et obtient 22,8 g de ' '. :
. .
produit attendu sous ~orme basique On reprend le produit par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et essore les cristaux formés que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient 18 g de produit attendu~ F = 215C.
nalyse C~2 H16 N Clo Calculs : C % 68,72 H % 7,69 Cl % 16991 N % 6,68 Trouvé : 68,8 7,7 16,8 6,4 Le chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène peut etre dédoublé en ses isomares optiquement actifs de la manière suivante :
On traite le chlorhydrate par la soude 2N et fait agir sur la base obtenue l'acide dibenzoyltartrique l~ogyre. Après filtration et traitement par la soude, puis par l'acide chlorhy-drique, on obtient le chlorhydrate attendu dextro~yre. F. = 213C.
C~ 20 = ~135,5 ~ 2,5 (c = 0,9 ~ méthanol).
On traite le filtrat issu de la filtration ci-dessus par l'acide dibenzoyltartrique dextrogyre, puis opère de la manière décrite précédemment et obtient le chlorhydrate attendu lévogyre. ;
E. = 213C. ~20 _ 138,5 ~ 2,5 (c _ 0,9% méthanol).
Le 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro l5H/
benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade ~ : ~-méth~l_m_no 5-oxo 6,~,8,~-t~_r_h~ro_ /5HL benzoc~clo-he~t~ne.
On dissout 40 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ ben~ocyclohep-tène dans 400 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 22,7 g de mono-méthylamine dans 160 cm~ de benzène, agite pendant 2 heures 30 minutes, concentre ~ sec et obtient 47,5 g de produit attendu brut utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B : 7-méth~lamino 5-_ydrox~ 6,7,8,~tétrahydro_ /5HL benzo-cycloh~ptène.
7 ~
On dissout 47,5 g de produit brut obtenu au stade A
dans 2,4 litres d'ethanol, ajoute lentement une solution de 47,5 g d'hydroborure de sodium dans 475 cm3 d'eau, maintient l'agitation pendant 2 heures 30, concentre ~ 500 cm3, verse dans 2 litres d'eau salée, extrait a l'acétate d'éthyle, lave la phase organique -~à l'eau salée, sache et évapore ~ sec. On obtient 50 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptane.
On mélange 3,4 g de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocyclohept~ne (obtenu interm~diairement dans l'exemple 6), 200 cm3 d'éthanol et 3,4 g de palladium sur charbon (a 10 % de Pd (OH)2), maintient sous atmosph~re d'hydrog~ne jusquà fin d'absorp-tion, filtre, chasse le solvant sous vide et obtient 2,9 g de produit attendu sous forme basique.
On le dissout dans 300 cm3 d'éther, ajoute une solution sa-turée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux formés, les recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol (8-2) et obtient 2,6 g de produit attendll. F = 270C.
.. . .
; 20 Analyse : C12 ~ 8 Cl M-Calculé : C % 68,07 H % 8,57 Cl % 16,7l~ N % 6,62 Trouvé : 67,9 8,5 16,7 6,6 _EMPLE 8 :
:
On di3sout 4,62 g de 7~méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne dans 90 cm3 de dioxane, porte au reM ux, ajoute 9,2 cm3 d'acide sulfurique 18 N, maintient au reflux pendant 15 minutes~ refroidit, verse dans l'eau glac~e, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave la phase organique ~ l'eau salée, sache et évapore ~ sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au m~lange benzène-acétate d'éthyle-trié-thylamine (2-8-1) puis chloro~orme-méthanol-triéthylamine (95-5-1) .
. . .
o et obtient 3,3 g du produit attendu sous ~orme basique.
On le dissout dans 500 cm3 d'éther et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux ~ormés, les recristallise dans llisopropanol et obtient 2,3 g de produit attendu. F = 244C.
Calculé : C % 75963 H % 7,05 Cl % 12,40 N~% 4,90 Trouvé : 75,4 7,2 12,2 4,7 ~: Le 7-méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6~7g8,9-tétrahydro ` 10 ~5H/ benzocyclohept~ne utilisé au départ de l'exemple 8, peut être obtenu de la mani~re suivante:
On dissout 10,8 g de 7-méthylamino 5-oxo 6,7,8,9- .
tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne (obtenu au stade A de l'exemple . 6) dans 200 cm3 de toluène, aJoute 440 cm3 d'une solution 1,35 N :`
de bromure de phényl magnésium dans le toluène (obtenu ~ partir ~.
de 26,76 g de magnésium, 105 cm3 de bromobenzane, 600 cm3 de .: ~
tétrahydro~uranne et 600 cm3 de toluène, remplaçant le tétra- `~ ~.
~ hydrofuranne chassé par distillation à volume constant quand le .
.~ magnésium est synthétisé), on porte au reflux pendant 2 heures 30 sous gaz inerte, re~roidit, ajoute lentement à 15C maximum, ~.
200 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium, filtre, extrait à
l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l~eau , sèche et - évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec les mélanges benzane-acétate d'éthyle (9-1), benzène-acétate : d'éthyle-triéthylamine (2-8-1) et chloroforme-methanol-triéthyla-mine (95-5-10) et obtient 8,7 g de produit attendu sous.~orme d'un mélange de~ 2 isomères au niveau du carbone en 5. .
EXEMPLE 9_: Chlorhydrate de 7-mét~ylamino 5-phén~l 607.8,9-tétra-. h~dro l5H/ benzocycloheptène.
On mélange 2,47 g de 7-methylamino 9-phényl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 8).
. 130 cm3 d'éthanol et 3,67 g de palladium sur charbon (à 10 % de . .
- 20 - .
' ~.
~ . . . . ... . . . .. .
:
1)70 Pd (OH)2). On maintient sous atmosph~re-d'hydrog~ne jusqu~à ~in d'absorption, filtre et concentre le ~iltrat à sec. On chromato-graphie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle-triéthylamine (4-6-1) et obtient 1,82 g du produit attendu sous ~orme basique.
On le dissout dans 250 cm3 d'éther éthylique, ajoute ~ne solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, filtre les cristaux ~ormés9 les recristallise dans l'isopropanol et obtient - 1,35 g de produit attendu. F = 265C.
Anal~se : C18 H22 Cl N-` Calculé : C % 75,10 H ~ 7,70 Cl ~ 12,31 N ~ 4~86 Trouvé : 75,0 7,9 12,5 4,6 EXEUPLE 10 : Chlorhydrate des 2 et 4-chloro 7-méthylamino 6,7-dih~ro 15H/ benzocycloheptène.
On porte au reflux pendant 24 heures un mélange de 41~5 g de 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méth~lamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne et 800 cm3 d'acide chlorhydrique 2 ~, refroidit lave à l'acetate d'éthyle, alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la p~ase organique à l'eau, sèche et concentre ~ sec. On chromatographie le résidu sur silice en ~luant au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthyla~ine (8 2-1) et obtient 14,1 g de produit attendu sous ~orme basique, consistan-t en un mélange d'isom~res 2-chloro et 4-chlorQ. On s~pare ces isomères par chromatographie sur silice en éluan~ au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (95-5-1) et obtient 8,7 g d'isomare 4-chloro et 2t5 g d'isomere 2-chloro.
On forme les chlorhydrates de ces isomères dans l'é-ther -par addition d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et obtient 1,5 g de chlorhydrate de l'isomère 2-chloro ~apres recristallisation dans l'isopropanol) F = 195C et 9~6 g de chlorhydrate de l'isomere 4-chloro F = 225C.
(isomère 2-Cl) C H 4 Cl N.
_ 21 -'70 Calculé : C % 59,03 H yo 6,19 Cl % 29,04 N % 5,74 Trou~é ~ 59,1 6,4 29,2 5,7 Le mélange des 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptènes de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A Mélange des 1 et 3-chloro benzosubérones.
- On dissout 400 g de benzosubérone dans 1600 cm3 de 1,1,292-tétrachloréthane, et introduit ~ 0C 0n 20 minutes, 797 g de chlorure d'aluminium, introduit ensuite ~ 20 en 5 heures 30, -~ 10 166 cm3 de chlore condensé et maintient à 20-25C pendant une nuit. On verse lentement le mélange à 17C dans un melange eau-glace-acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave ; la phase organique à l'acide chlorhydrique puis à l'eau et au bicarbonate de sodium, s~che, évapore à sec et ch~omatographie le résidu sur silice en éluant au benzène. On obtient 217 g du mélange d'isomères attendu.
St_de B : Mélan~ des 1 et 3-chloro 6-br_mo benzosuberones.
On porte au reflux pendant 45 minutes un mélange de 656 g de bromure cuivrique et 3200 cm3 d'acétate d'éthyle, intro- ;
duit ensuite en 1 heure au reflux, une solution de 328 g de ; mélange d'isomères obtenu au stade A, dans 1600 cm3 de chloroforme, maintient le reflux pendant 3 heures en rajoutant 151 g de bromure cuivrique, refroidit, filtre, lave le filtrat à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 465 g de produit attendu bruty utilisé tel quel pour le stade suivant.
St_de C : Mélan~ des 1 _t_3_chl_ro 5-_xo 8~-dihy_ro /5~ _ benzoc~clohe~t~ne.
On dissout 465 g de mélange obtenu au stade précédant dans 5 litres de diméthylformamide et ajoute 459 g de carbonate de lithium et 459 g de bromure de lithium, chauffe ~ 110C pendant 2 heures 30, re~roidit, ~iltre, dilue au chlorure de méthylane, lave la solution ~ l'eau salée, sèche et évapore le solvant.
: .
On obtient 397 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade D : Mélang~ des 1 et 3-chloro 5-oxo 7-méthylamino 6,7,89~-té_rah~dro /_HL benzoc~clohept_nes.
On agite pendant 2 heures un mélange de 100 g du produit obtenu au stade C, 500 cm3 d'éthanol et 200 cm3 d~une solution saturée de monométhylamine dans l'éthanol, évapore le solvant, reprend le résidu par 1 litre d'acétate d'éthyleg extrait à
l'acide chlorhydrique 1 N 9 alcalini~e la phase acide par la soude et extrait ~ l'acétate d'éthyle~ On lave la phase organique à
l'eau salée, la sèche et évapore à sec. On obtient 67,2 g de `
produit attendu huileux brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade E : Melange des 1 et 3-chloro 5-~ydrox~ 7-m~th~lamino 6,7,8,~-tétrah~dro /~HL benzoc~clohepteRes.
On dissout 67~2 g du produit obtenu au stade D dans 2 litres d'éthanol9 introduit une solution de 67,2 g de borohydrure de sodium dans 800 cm3 d'eau, maintient pendant 4 heures sous agi-tation à 20C, a~oute 2 litres d'acétate d'éthyle, décante, concentre la phase organique ~ 1 litre, extrait ~ l'acide chlo-- rhydrique 2 N~ alcalinise la phase acide et extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore ~ sec9 chromatographie le ré~idu sur sllice en éluant au mélange acétate d'éthyle~m~thanol~triéthylamine (8-1-1) et obtient 41,5 g de prodult attendu F.XF~PLE 11 : C~lorhydrate de 4-chloro 7-m~thylamino 6.7-dih~dro ,5H/ benzoc~cloheptène.
On dissout 14 g de l-chloro 5-hydroxy 7-~éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 280 cm3 d'hexaméthyl-phosphotriamide~ porte ~ 220C pendant 50 minutes, concentre 50 cm3 refroidit9 a~oute 500 cm3 d'eau et de glace, ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'~ pH 10, extrait ~ l'acétate d'éthyle, lave la phase organique ~ l'eau et sèche. On concentre : .
.~
, . . . ~ . ~
` :
sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant ~ l'acétate d'éthyle puis au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (95-5-10) et obtient 2,2 g de produit attendu sous forme basique.
; On dissout 2,19 g de base dans 260 cm3 d'éther éthylique, ; ajoute 2 cm3 d'éther saturé d'acide chlorhydrique, essore le chlorhydrate, le recristallise dans le mélange méthannol-acétate ` d'éthyle et obtient 2,1 g de produit attendu. F = 228C.
Anal~se : C12 H15 C12 N-Calculé : C % 59~02 H % 6,19 Cl ~ 29904 N % 5,73 Trouvé : 58,9 6,3 2877 5~7 -Le l-chloro 5-hydroxy 7-mé-thylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptene de départ est obtenu de la maniare dégrite dans la préparation qui suit l'exemple 10, la chloration drcr=~te au stade A s'opère à 0C , et l'on obtient l'isomère l-chloro.
La suite de la synthèse est identique.
EXEMPLE 12 . ChlorhYdrate de 7-éthylamino 6,7-dih~dro /5H/
benzocyclohept~ne, ,. . .
On dissout 2,3 g de 7-éthylamino 5 ~ -hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 46 cm3 de dioxane au reflux et ajoute 4,6 cm3 d'acide sulfurique 18 N~ On maintient au reflux p~ndant 30 minutes, concentre à 15 cm3, re~roidit, ajoute 100 cm3 d'eau glacée puis de l'ammoniaque concentrée. On extrait au chlorure de m~thylène, lave la phase organique ~ l'eau, sèche et concentre à sec. On obtient 1~85 g du produit attendu sous forme basique.
On dissout la base dans 5 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhyd~ique dans l'acétate d'éthyle, essore le chlorhy-drate, le recristallise dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle et obtient 1,7 g de produit attendu~ F = 180C.
~ y~ : C13 H18 Cl N-; Calculé : C ~ 69,78 H % 8,11Cl 15,85 N 6,26 Trou~é : 69,8 8,3 15,9 6,2 . . ,- , :; :
. . .. ... .. . . . .... ..
Par traitement de l'isom~re 5f~-OH dans les conditions décrites ci-dessus, on obtient le même produit. F - 180C .
Les 5 ~-OH et 5~ -OH 7-éthylamino 6,7,8 ? 9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptènes de départ son~ obtenus de la mani~re suivante : ;
Stade A : Chlorh~drate de 7-et~lamino 5-oxo 617~8~9_tet_ahydro /5H/ benzocycloheptène.
_ _ _ _ _ _ _ On dissout 4,74 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocyclo- -hept~ne dans 20 cm3 d'éthanol, ajoute 20 cm3 d'une solution d'éthy- -lamine dans l'éthanol (~ 13 %), ag~te pendant 30 minutes à 20C, évapore ~ sec, reprend le résidu au méthanol et a~oute une solu-tion saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On evapore le solvant, reprend le résidu à l'acétone et essore les cristaux obtenus. On recueille 5,2 g de produit attendu. F = 212C.
Analyse C13 H18 Cl NO-Calculé : C ~0 65,12 H % 7,57 Cl % 14,79 N % 5,84 Trouvé : 65,2 7,8 15,1 5,8 Stade B : 7-et~ylamino 5-h~droxy 6 7~8 9-tétrahydro /5H/_benzo-,' _ycl_hePtène.
On dissout 0,96 g du produît obtenu au stade A dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et ~ cm3 de soude 2 N, ajoute ensuite lentement 1 g de borohydrure de sodium et agite pendant 30 minu-tes ~ 20C. On ajoute 30 cm3 d'eau, évapore l'éthanol, refroidit et extrait au chlorure de m~thylène. On lave la phase organique ~ l'eau, sèche et évapore ~ sec. On reprend le résidu dans 1'éther isopropylique et essore les cristaux obtenus.
On obtient 0,5 g de l'isom~re ~-OH du produit attenduO
F = 131C.
On am~ne à sec les liqueurs-m~res de cristallisation obtenues ci-dessus et obtient 0,4 g de l'isomère ~-OH du produit ~ -attendu, amorphe.
EXEMPLE 13 : Difumarate de 7-~4-méthyl pip~razin-l-yl) 6,7-dihy-.
:: :
7a~ :
- dro l5H/ benzocycloheptène.
On dissout 9 g de 7~(4-méthyl pipérazin-l-yl) 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne dans 180 cm~ de dioxane, porte au reflux et ajoute 18 cm3 d'acide sul~urique 18 N. On maintient le reflux pendant 30 minutes, concentre, rçfroidit à
20C, ajoute 100 cm3 de mélange eau-glace, lave à l'acétate d'éthyle, alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthyl~ne, s~che la phase organique et évapore le solvant. On obtient 6,2 g de produit attendu sous forme basique.
On reprend la base par 80 cm3 de méthanol, ajoute 6 g d'acide ~umarique, laisse cristalliser pendant quelques heures, essore les cristaux, les recristallise dans le méthanol et obtient 9 g de produit attendu. F , 210C.
Calculé : C % 60,75 H % 6,37 N % 5,90 Trouvé : 60,6 6,4 5,7 Le 7-(4-méthyl pipérazin-l-yl~ 5-hydroxy 6,7,8,9-tétra-.. ..
hydro /5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A : 7-~4-met_yl ~i~érazin-l-~l~ 5-oxo _ 6,7,8,~-té_rah~dro_ ; /5H/ benzocyclohept~ne, On dissout 6,32 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocyclohep-,~ tène dans 40 cm3 d'éthanol, aJoute en 5 minutes une ~olution de
8 g de N-méthyl pipérazine dans 80 cm3 d'éthanol, agite pendant 4 heures ~ 20C, évapore ~ sec, reprend ~ l'acide chlorhydrique i;~ Oj5 N, lave la solution à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition d'ammonique concentrée, extrait au chlorure de méthy-lane, sèche et évapore le solvant. On obtient 8,8 g de produit attendu.
Stade B : 7-(4-méthyl ~i~érazin~ 5-hydroxy 6,7,8,9-té_ra-_ -hydro L5H/ benzocycloheptène, : '~
7~
.
On dissout 898 g du produit obtenu au stade A dans 88 cm3 d'éthanol et 8,8 cm3 d'eau, ajoute en 20 minutes ~ 22-?6C, - 8,8 g de borohydrure de sodium, a~ite pendant 1 heure à 20C, évapore l'éthanol, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthy-lène, la~e la phase organique à l'eau, s~¢he et évapore à sec.
- On obtient 9 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (Le produit obtenu est un mélange d'iso- ;
mares 5~ et 5~ -OH)~
EXEMPLE 14 :
_ ' On dissout 6,2 g de 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 124 cm3 de dioxane au reflux, ajoute 12,4 cm3 d'acide sulfurique 18 N et maintient le reflux pendant 30 minutes. On refroidit, concentre ~ 40 om3, a~oute 100 cm3 d'eau glacée, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, la~e la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4,5 g de produit attendu sous forme basique. ;~
On dissout ce produit dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute à 15-20C, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On évapore ensuite le solvant, cristal-lise le résidu dans l'isopropanol, le recristallise dans la méthy-4 l~thylcétone et obtient 3l6 g de produit attendu. F ~ 148C.
alyse ~14 ~18 Cl N-Calculé : C /0 71,32 H ~0 7,69 Cl % 15,04 N % 5,94 Trouvé : 71,2 7,9 14,8 5,9 Le 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne de départ est obtenu de la manière suivante :
_t_de A : Chlorh~drate de 7-al~ylamino 5-oxo 617l8~9-t_trahydro /5H/ benzocycloheptène.
On dissout 6,33 g de 5-oxo 899-dihydro /5H/ benzocyclo-. . . . .
~' ' ' '~"
0 : :
hep-tène dans 30 cm~ d'éthanol, ajou~e ensuite une solu-tion de 4,6 g d'allylamine dans 46 cm3 d'éthanol, agite pendant 1 heure à 20C
et évapore a sec. On reprend l'huile obtenue par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, aJoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux et obtient 793 g de produit attendu . F = 170C.
_tade B : 7-allylamino_5-h~d_oxy 617~8~9-t_tra~ydro L5H/ _benzo~y-cl_heptène.
On dissout 7,3 g du produit obtenu au stade A dans 73 cm3 d'éthanol et 7,3 cm3 d'eau~ refroidit et ajoute en 30 minutes ~ 15C 7,3 g de borohydrure de sodium. On agite pendant 1 heure à 20C, neutralise ~ l'acide chlorhydrique puis alcalinise par addition de soude concentrée. On évapore l'éthanol, a~oute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organi-que à l'eau, sèche et évapore ~ sec. On obtient 6,2 g de produit attendu. ~e produit obtenu est un mélange d'isomères 5~ et 5 ~-OH).
EXEMPLE 15 : Fumarate de di-/7-(pyrrolidin-1-yl) 6,7-dihydro ~
:
benzocycloheptène~
On agite pendant 5 minutes ~ 220C un mélange de 5 g de 5~hydroxy 7-(pyrrolidin-1-yl) 6,7 ? 8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclo-hept~ne et 5 g de sul~ate acide de potassium anhydre. On refroi-dit ~ 25C, reprend ~ l'eau, lave ~ l'éther, alcalinise par addi-tion d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore ~ sec. On obtient 3,3 g de prodult brut.
On dissout les 3,3 g de produit brut obtenu ci-dessus dans 25 cm3 d'isopropanol et ajoute 870 mg d'acide ~umarique. On chauffe ~jusqul~ dissolution, pUi8 maintient 2 heures à 20C, essore, lave à l'isopropanol, puis à l'éther, On obtient 1,75 g de produit attendu (F. = 190C, puls 200C) que l'on peut recris-talliser dans le méthanol. F~ inchangé.
Anal~se : C30H38N2 C4H404 Calculé : C % 75,24 H % 7,80 N % 5,16 . . .
,'' ': ' . .
.: . ~ , , , , . . :
Trouvé : 75,0 8~2 5,1 Le 5-hydroxy 7-(pyrrolidin-1-yl) 6~798,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptane de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A : 5-oxo 7-~p~rrolidin-1~ 6,7,8,~-tétrah~dro /5H~
benzoc~clohe~tène.
On dissout 7,9 g de 5-oxo 6,7-dihydro /5H/ benzocyclo-hept~ne dans 30 cm3 d'éthanol et ajoute une solution de 7,1 g de pyrrolidine dans 30 cm3 d'éthanol. On agite ~ température ambiante pendant 30 minutes, évapore à sec et obtient llp5 g de produit attendu.
Stade B ~ ydroxy 7- ~ ~rrolidin-l-Yl) 6S7,8,9-tétrahydro /5HL
benzoc~clohept~ne.
On dissout 11,5 g du produit obtenu au stade A dans 11,5 cm3 d'éthanol et 11,5 cm3 d'eau, re~roidit à 10C et ajoute lente--ment 5,75 g de borohydrure de sodium, On agite 1 heure ~ 20C, évapore l'éthanol et ajoute 100 cm3 d'eau, On extrait au chlorure ~ de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4~ 35 g de produit attendu.
EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6 7~dihydro /5H/ benzocyclohe~tène.
On porte au reflux une solution de 3,7 g de 3-chloro 5~hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-té-trahydro /5H/ benzocycloheptane dans 37 cm3 de dioxanne, ajoute 7,4 cm3 d'acide sulfurique concen-tré maintient le re~lux pendant 20 minutes, refroidit à 20C et a~oute 50 cm3 d'eau, puis alcalinise par addition de lessive de soude, On extrait au chlorure de méthylène, lave ~ l'eau, sèche et évapore b sec. On obtient 3,5 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 d'ac~tate d'éthyle. On ajoute à 10C une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux formés et obtient 3,3 g de produit attendu. F. = 195C, identique au produit décrit i~ l'exemple 10.
Le 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro -- 29 ~
i . ~`. . . . . . . :
7~
/5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manibre ~-suivante :
Stade A : ~-chloro 5_0~0_E l9~d~hj~o_/ - HL benzoc~clo_e~t_ne.
On dissout 791 g de 3-chloro benzosubérone (décrite dans J. Chem Soc. C. 2176 - 1969) dans 10,5 cm3 de diméthylformamide, ajoute ~ 80C en 10 minutes, 12 g de perbromure de pyridinium dans 10 cm3 de diméthylformamide, maintient à 80C pendant 15 minutes, introduit cette solution en 20 minutes ~ 120C dans un ; mélange de 7 cm3 de diméthylformamide, 12,4 g de carbonate de lithium et 10 g de bromure de lithium. On maintient sous agitation à 120C pendant 2 heures 20 minutes, re~roidit à 50Qc ~ verse sur un mélange de 60 cm3 d'eau, 120 g de ~lace et 23 cm3 d'acide ; chlorhydrique, extrait à l'éther, lave à l'eau, seche, traite au charbon actif, filtre et évapore le solvantO On obtient 7 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
On peut puri~ier le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexa~e - acétate d'éthyle ~8,2) et recristallisation dans l'éther. F. = 55C~
Stade B : Chlorh~drate_de 3-chloro 5-o_o_7-methylamino 617l8l9 tétrah~dro /5HL benzoc~clohe~t~ne.
On a~oute à 20C, 60 cm3 d'une solution éthanolique de ; monométhyl~mine 5N à une solution de 9~g de produit obtenu au Stade A dans 50 cm3 d'éthanol. On agite pendant une heure, évapore à sec, reprend à l'acide chlorhydrique N et la~e à l'éther.
On refroidit à 10C, alcalinise par addition d'ammoniaque concen~ -trée, extrait à l'éther, lave ~ l'eaup sèche, traite au charbon actif, filtre et évapore ~ sec. On obtient 7,6 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 de méthanol. On refroidit à 10C, ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans 1'acétate d9éthyle, essore les cristaux formés et obtient 4,6 g de produit attendu. F = 218C.
Stade C : 3-chloro 5-hydro~y 7-methylamino 6~7~8~9-tétra~ydro L5H/ benzocy~loh~ptène~
.
, On met en suspension les 4,6 g de produit obtenu au Stade B dans 100 cm3 d'eau, refroidit ~ 10C et ajoute de la lessive de soude~ On extrait au chlorure de méthylène~ sèche et évapore à sec. On obtient 4 g de produit huileux que l'on dissout dans 40 cm3 d'éthanol et 4 cm~ d'eau. On ajoute ens~ite à 20C, ~-2 g de borohydrure de sodium et maintient sous agitation pendant une heure. On évapore à sec, reprend au chlorure de méthylène, -lave à l'eau, s~che et évapore à sec. On lave ~ l'éther isopropy-lique et obtient 3,7 g de produit attendu. F. = 90C.
EXEmPLE 17 :
L.5H! benZOCyCloheptène~, :
- On introduit 4,7 g de chlorhydrate de 2-chloro 7-mé-thy-lamino 6,7-dihydro /5H/ benzocyclohept~ne tpréparé comme indiqué.
~ l'exemple 16) dans 47 cm3 d'acétonitrile. On a~oute 7,7 cm~ de formaldéhydeen solution aqueuse ~ 40 %, puis Ll,5 ~ de cyanoboro-hydrure de sodium. On agite 15 minutes ~ température ambiante, ajou-te de l'acide acétique jusqu'à pH 7, agite à nouveau 45 minutes ~ température ambiante et amène à sec sous vide.
On obtient 2,6 g de 2-chloro 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H! benzocycloheptène sous ~orme d'une h~ile.
Par addition d'acide fumarique dans le méthanol, on obtient 3,3 g de fumarate de 2-chloro 7-diméthylami.no 6,7-dihydro /5H/ benzocyclohept~ne. F. ~ 160C.
13~l16Cl N~ C4H404 = 33~7,795 Calculé : C % 60,44 H % 5,97 N.~ 4,15 Cl ~ 10,50 Trouvé : 60,2 6,0 4,1 10,7 EXEMPLE 18 : On a prépar~ des comprimés répondant ~ la formule :
- Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène ... ~......... ........................ 25 mg- Excipient q.s. pour un comprim~ terminé a ........... ~. 200 mg ~Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
:, . .' .. ;~ , '.................... .
7~ ~
,: .
EXEMPLE 19 : On a préparé des comprimés répondant ~ la formule :
~ Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne ......... ,.~ ....................... c. 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ,......,.............. 200 mg -(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 20 : On a préparé des comprimés ré~ondant ~ la_formule :
- Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
; benzocycloheptène .~.......... ..~........... ~. . ,........ 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .............~........ 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 21 On a préparé des comprimés répondant ~ la formule :
-- . .
- Chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocyclohept~ne ..............................Ø............. 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ...................... 200 mg ~Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stearate de ;
magnésium). -ETUDE PHARMACOLOGIQUE
..
1) - Test de potentialisation des effets des I.M.A.O.
L'administration a des souris d'un inhibiteur de la monoamine, oxydase (I.M.A.O.) indult une hyperact:lvité motrice de ces animaux qui peut 8tre potentialis~e par un antldépresseur (C~RLSSON et coll, Brain Research, 1969, 12, t~56).
Une dose de 100 mg/Kg de nialamide est administrée par voie intrapéritonéale 30 minutes aVant l'injection du produit étudifi par la m~me voie.
Les valeurs des comptages actimétriques sont relevees ~ toutes les 30 minutes pendant 6 heures. La potentialisation des ~ 30 effets du nialamide par le produit étudié est exprimée par un nombre croissant de signes ~ pour une dose déterminée exprimée en mg/'Kg.
- ~2 : . ..
Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après.
:
.. ~ Potentiàlisation Produit décrit du nialamide : à 1'exemple pour une dose exprimée en mg/Kg .~ _ _ _ , . ..
k 1 ~+ 20 . .~ .. _ . ~, 2 ~ 1-5 +~+ 20 _ . . ___ `":
_ _ _ _ ~+~ 20 6 ~ 5 , +++ 20 ~, 7 ~ + 5 ~+ 20 10 (dérivé ~ 1 , 2-chloro) _ ++~ 5 ' . . 11 . ..
, ++~ 20 , 13 +~ ~0 ''., _ ~, . _. _ 14 ~+ 20 _ _ . _ Les résultats obtenus montrent que les produits de l'invention potentialisent de mani~re importante les e.~fets du nialamide, 2) - Test de potentialisation des e~ets du 5 HTP.
L'administration de 5-hydroxytryptophane t5 HTP) à des ~, souris prétraitées par un antidépresseur, induit chez ces animau~
un comportement particulier, no-tamment l'apparition de tremble- -ments~ ~, Le produit étudié est administré par voie intrapérito-néale ~ des doses croissantes, une heure avant l,'ln~ection par la même voie d'une dose de 200 mg/Kg de 5 HTP.
, ........ .
Les symptômes observés sont notés toutes les 15 minutes ,. : ' :
. '' ~
... .
:
; pendant 1 heure On détermine la dose minimale active (D~A) du produit , , .
étudié.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-apr~s.
a l'exemple Dose minimale active , .. .
,.,~ ~ __ , ,. . ' :~ ~
_ __ ~' '' _ _ `
; 9 20 ~: , _ __ . ,:
(d~rivé 2-chloro) 10 _. , ~ 11 20 _ . , .
,,, ~ -, . .
,~
Les résultats obtenus montrent que les produits de l'invention potentialisent de manière importante les e~fets du 5 Hl'P~
3) - Test de potentialisation des ef~ets de la L-dopa.
L'administration de L-dopa ~ des souris prétraitées par l'iproniazide~ 18 heures auparavant produit un certain nombre de sympt8mes : hypertonicité musculaire, hyperactivité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie.
L'intensité de ces effets est po-tentialisée par l'adminis--tration d'un antidépresseur 1 heure avant l'administration de la ~- L-dopa.
"' ' '.
~4 ., , ` .
Des souris males reçoivent par voie intrapéritonéale 75 mg/kg d'iproniazide 18 heures avant le début du test. Le pro~
duit étudié est alors injecté en solution aqueuse par voie intrapé-ritonéale ~ des doses croissantes.
La L-dopa est injectée par la m~me voie à la dose de 100 mg/Kg 1 heure après~ Les dif`férents sympt8mes observés, 15 et 30 minutes après l'injection de L-dopa sont évalués de 0 ~ 3 pour chaque animal et totalisés pour chaque dose.
- La dose efficace 50 ~DE 50) dose qui potentialise les effets de la L-dopa de 50 ~o est déterminée.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après.
_ . _ . . I .
à l'exemple DE 50 en mg/Kg .
1 ~ 5 I
~ 2 j 5 ':' . _ . . _ _ . .
_ _ . __
Stade B : 7-(4-méthyl ~i~érazin~ 5-hydroxy 6,7,8,9-té_ra-_ -hydro L5H/ benzocycloheptène, : '~
7~
.
On dissout 898 g du produit obtenu au stade A dans 88 cm3 d'éthanol et 8,8 cm3 d'eau, ajoute en 20 minutes ~ 22-?6C, - 8,8 g de borohydrure de sodium, a~ite pendant 1 heure à 20C, évapore l'éthanol, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthy-lène, la~e la phase organique à l'eau, s~¢he et évapore à sec.
- On obtient 9 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (Le produit obtenu est un mélange d'iso- ;
mares 5~ et 5~ -OH)~
EXEMPLE 14 :
_ ' On dissout 6,2 g de 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 124 cm3 de dioxane au reflux, ajoute 12,4 cm3 d'acide sulfurique 18 N et maintient le reflux pendant 30 minutes. On refroidit, concentre ~ 40 om3, a~oute 100 cm3 d'eau glacée, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, la~e la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4,5 g de produit attendu sous forme basique. ;~
On dissout ce produit dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute à 15-20C, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On évapore ensuite le solvant, cristal-lise le résidu dans l'isopropanol, le recristallise dans la méthy-4 l~thylcétone et obtient 3l6 g de produit attendu. F ~ 148C.
alyse ~14 ~18 Cl N-Calculé : C /0 71,32 H ~0 7,69 Cl % 15,04 N % 5,94 Trouvé : 71,2 7,9 14,8 5,9 Le 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocyclohept~ne de départ est obtenu de la manière suivante :
_t_de A : Chlorh~drate de 7-al~ylamino 5-oxo 617l8~9-t_trahydro /5H/ benzocycloheptène.
On dissout 6,33 g de 5-oxo 899-dihydro /5H/ benzocyclo-. . . . .
~' ' ' '~"
0 : :
hep-tène dans 30 cm~ d'éthanol, ajou~e ensuite une solu-tion de 4,6 g d'allylamine dans 46 cm3 d'éthanol, agite pendant 1 heure à 20C
et évapore a sec. On reprend l'huile obtenue par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, aJoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux et obtient 793 g de produit attendu . F = 170C.
_tade B : 7-allylamino_5-h~d_oxy 617~8~9-t_tra~ydro L5H/ _benzo~y-cl_heptène.
On dissout 7,3 g du produit obtenu au stade A dans 73 cm3 d'éthanol et 7,3 cm3 d'eau~ refroidit et ajoute en 30 minutes ~ 15C 7,3 g de borohydrure de sodium. On agite pendant 1 heure à 20C, neutralise ~ l'acide chlorhydrique puis alcalinise par addition de soude concentrée. On évapore l'éthanol, a~oute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organi-que à l'eau, sèche et évapore ~ sec. On obtient 6,2 g de produit attendu. ~e produit obtenu est un mélange d'isomères 5~ et 5 ~-OH).
EXEMPLE 15 : Fumarate de di-/7-(pyrrolidin-1-yl) 6,7-dihydro ~
:
benzocycloheptène~
On agite pendant 5 minutes ~ 220C un mélange de 5 g de 5~hydroxy 7-(pyrrolidin-1-yl) 6,7 ? 8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclo-hept~ne et 5 g de sul~ate acide de potassium anhydre. On refroi-dit ~ 25C, reprend ~ l'eau, lave ~ l'éther, alcalinise par addi-tion d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore ~ sec. On obtient 3,3 g de prodult brut.
On dissout les 3,3 g de produit brut obtenu ci-dessus dans 25 cm3 d'isopropanol et ajoute 870 mg d'acide ~umarique. On chauffe ~jusqul~ dissolution, pUi8 maintient 2 heures à 20C, essore, lave à l'isopropanol, puis à l'éther, On obtient 1,75 g de produit attendu (F. = 190C, puls 200C) que l'on peut recris-talliser dans le méthanol. F~ inchangé.
Anal~se : C30H38N2 C4H404 Calculé : C % 75,24 H % 7,80 N % 5,16 . . .
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Trouvé : 75,0 8~2 5,1 Le 5-hydroxy 7-(pyrrolidin-1-yl) 6~798,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptane de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A : 5-oxo 7-~p~rrolidin-1~ 6,7,8,~-tétrah~dro /5H~
benzoc~clohe~tène.
On dissout 7,9 g de 5-oxo 6,7-dihydro /5H/ benzocyclo-hept~ne dans 30 cm3 d'éthanol et ajoute une solution de 7,1 g de pyrrolidine dans 30 cm3 d'éthanol. On agite ~ température ambiante pendant 30 minutes, évapore à sec et obtient llp5 g de produit attendu.
Stade B ~ ydroxy 7- ~ ~rrolidin-l-Yl) 6S7,8,9-tétrahydro /5HL
benzoc~clohept~ne.
On dissout 11,5 g du produit obtenu au stade A dans 11,5 cm3 d'éthanol et 11,5 cm3 d'eau, re~roidit à 10C et ajoute lente--ment 5,75 g de borohydrure de sodium, On agite 1 heure ~ 20C, évapore l'éthanol et ajoute 100 cm3 d'eau, On extrait au chlorure ~ de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4~ 35 g de produit attendu.
EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6 7~dihydro /5H/ benzocyclohe~tène.
On porte au reflux une solution de 3,7 g de 3-chloro 5~hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-té-trahydro /5H/ benzocycloheptane dans 37 cm3 de dioxanne, ajoute 7,4 cm3 d'acide sulfurique concen-tré maintient le re~lux pendant 20 minutes, refroidit à 20C et a~oute 50 cm3 d'eau, puis alcalinise par addition de lessive de soude, On extrait au chlorure de méthylène, lave ~ l'eau, sèche et évapore b sec. On obtient 3,5 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 d'ac~tate d'éthyle. On ajoute à 10C une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux formés et obtient 3,3 g de produit attendu. F. = 195C, identique au produit décrit i~ l'exemple 10.
Le 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro -- 29 ~
i . ~`. . . . . . . :
7~
/5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manibre ~-suivante :
Stade A : ~-chloro 5_0~0_E l9~d~hj~o_/ - HL benzoc~clo_e~t_ne.
On dissout 791 g de 3-chloro benzosubérone (décrite dans J. Chem Soc. C. 2176 - 1969) dans 10,5 cm3 de diméthylformamide, ajoute ~ 80C en 10 minutes, 12 g de perbromure de pyridinium dans 10 cm3 de diméthylformamide, maintient à 80C pendant 15 minutes, introduit cette solution en 20 minutes ~ 120C dans un ; mélange de 7 cm3 de diméthylformamide, 12,4 g de carbonate de lithium et 10 g de bromure de lithium. On maintient sous agitation à 120C pendant 2 heures 20 minutes, re~roidit à 50Qc ~ verse sur un mélange de 60 cm3 d'eau, 120 g de ~lace et 23 cm3 d'acide ; chlorhydrique, extrait à l'éther, lave à l'eau, seche, traite au charbon actif, filtre et évapore le solvantO On obtient 7 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
On peut puri~ier le produit par chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexa~e - acétate d'éthyle ~8,2) et recristallisation dans l'éther. F. = 55C~
Stade B : Chlorh~drate_de 3-chloro 5-o_o_7-methylamino 617l8l9 tétrah~dro /5HL benzoc~clohe~t~ne.
On a~oute à 20C, 60 cm3 d'une solution éthanolique de ; monométhyl~mine 5N à une solution de 9~g de produit obtenu au Stade A dans 50 cm3 d'éthanol. On agite pendant une heure, évapore à sec, reprend à l'acide chlorhydrique N et la~e à l'éther.
On refroidit à 10C, alcalinise par addition d'ammoniaque concen~ -trée, extrait à l'éther, lave ~ l'eaup sèche, traite au charbon actif, filtre et évapore ~ sec. On obtient 7,6 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 de méthanol. On refroidit à 10C, ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans 1'acétate d9éthyle, essore les cristaux formés et obtient 4,6 g de produit attendu. F = 218C.
Stade C : 3-chloro 5-hydro~y 7-methylamino 6~7~8~9-tétra~ydro L5H/ benzocy~loh~ptène~
.
, On met en suspension les 4,6 g de produit obtenu au Stade B dans 100 cm3 d'eau, refroidit ~ 10C et ajoute de la lessive de soude~ On extrait au chlorure de méthylène~ sèche et évapore à sec. On obtient 4 g de produit huileux que l'on dissout dans 40 cm3 d'éthanol et 4 cm~ d'eau. On ajoute ens~ite à 20C, ~-2 g de borohydrure de sodium et maintient sous agitation pendant une heure. On évapore à sec, reprend au chlorure de méthylène, -lave à l'eau, s~che et évapore à sec. On lave ~ l'éther isopropy-lique et obtient 3,7 g de produit attendu. F. = 90C.
EXEmPLE 17 :
L.5H! benZOCyCloheptène~, :
- On introduit 4,7 g de chlorhydrate de 2-chloro 7-mé-thy-lamino 6,7-dihydro /5H/ benzocyclohept~ne tpréparé comme indiqué.
~ l'exemple 16) dans 47 cm3 d'acétonitrile. On a~oute 7,7 cm~ de formaldéhydeen solution aqueuse ~ 40 %, puis Ll,5 ~ de cyanoboro-hydrure de sodium. On agite 15 minutes ~ température ambiante, ajou-te de l'acide acétique jusqu'à pH 7, agite à nouveau 45 minutes ~ température ambiante et amène à sec sous vide.
On obtient 2,6 g de 2-chloro 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H! benzocycloheptène sous ~orme d'une h~ile.
Par addition d'acide fumarique dans le méthanol, on obtient 3,3 g de fumarate de 2-chloro 7-diméthylami.no 6,7-dihydro /5H/ benzocyclohept~ne. F. ~ 160C.
13~l16Cl N~ C4H404 = 33~7,795 Calculé : C % 60,44 H % 5,97 N.~ 4,15 Cl ~ 10,50 Trouvé : 60,2 6,0 4,1 10,7 EXEMPLE 18 : On a prépar~ des comprimés répondant ~ la formule :
- Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène ... ~......... ........................ 25 mg- Excipient q.s. pour un comprim~ terminé a ........... ~. 200 mg ~Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
:, . .' .. ;~ , '.................... .
7~ ~
,: .
EXEMPLE 19 : On a préparé des comprimés répondant ~ la formule :
~ Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne ......... ,.~ ....................... c. 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ,......,.............. 200 mg -(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 20 : On a préparé des comprimés ré~ondant ~ la_formule :
- Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
; benzocycloheptène .~.......... ..~........... ~. . ,........ 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .............~........ 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 21 On a préparé des comprimés répondant ~ la formule :
-- . .
- Chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocyclohept~ne ..............................Ø............. 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ...................... 200 mg ~Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stearate de ;
magnésium). -ETUDE PHARMACOLOGIQUE
..
1) - Test de potentialisation des effets des I.M.A.O.
L'administration a des souris d'un inhibiteur de la monoamine, oxydase (I.M.A.O.) indult une hyperact:lvité motrice de ces animaux qui peut 8tre potentialis~e par un antldépresseur (C~RLSSON et coll, Brain Research, 1969, 12, t~56).
Une dose de 100 mg/Kg de nialamide est administrée par voie intrapéritonéale 30 minutes aVant l'injection du produit étudifi par la m~me voie.
Les valeurs des comptages actimétriques sont relevees ~ toutes les 30 minutes pendant 6 heures. La potentialisation des ~ 30 effets du nialamide par le produit étudié est exprimée par un nombre croissant de signes ~ pour une dose déterminée exprimée en mg/'Kg.
- ~2 : . ..
Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après.
:
.. ~ Potentiàlisation Produit décrit du nialamide : à 1'exemple pour une dose exprimée en mg/Kg .~ _ _ _ , . ..
k 1 ~+ 20 . .~ .. _ . ~, 2 ~ 1-5 +~+ 20 _ . . ___ `":
_ _ _ _ ~+~ 20 6 ~ 5 , +++ 20 ~, 7 ~ + 5 ~+ 20 10 (dérivé ~ 1 , 2-chloro) _ ++~ 5 ' . . 11 . ..
, ++~ 20 , 13 +~ ~0 ''., _ ~, . _. _ 14 ~+ 20 _ _ . _ Les résultats obtenus montrent que les produits de l'invention potentialisent de mani~re importante les e.~fets du nialamide, 2) - Test de potentialisation des e~ets du 5 HTP.
L'administration de 5-hydroxytryptophane t5 HTP) à des ~, souris prétraitées par un antidépresseur, induit chez ces animau~
un comportement particulier, no-tamment l'apparition de tremble- -ments~ ~, Le produit étudié est administré par voie intrapérito-néale ~ des doses croissantes, une heure avant l,'ln~ection par la même voie d'une dose de 200 mg/Kg de 5 HTP.
, ........ .
Les symptômes observés sont notés toutes les 15 minutes ,. : ' :
. '' ~
... .
:
; pendant 1 heure On détermine la dose minimale active (D~A) du produit , , .
étudié.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-apr~s.
a l'exemple Dose minimale active , .. .
,.,~ ~ __ , ,. . ' :~ ~
_ __ ~' '' _ _ `
; 9 20 ~: , _ __ . ,:
(d~rivé 2-chloro) 10 _. , ~ 11 20 _ . , .
,,, ~ -, . .
,~
Les résultats obtenus montrent que les produits de l'invention potentialisent de manière importante les e~fets du 5 Hl'P~
3) - Test de potentialisation des ef~ets de la L-dopa.
L'administration de L-dopa ~ des souris prétraitées par l'iproniazide~ 18 heures auparavant produit un certain nombre de sympt8mes : hypertonicité musculaire, hyperactivité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie.
L'intensité de ces effets est po-tentialisée par l'adminis--tration d'un antidépresseur 1 heure avant l'administration de la ~- L-dopa.
"' ' '.
~4 ., , ` .
Des souris males reçoivent par voie intrapéritonéale 75 mg/kg d'iproniazide 18 heures avant le début du test. Le pro~
duit étudié est alors injecté en solution aqueuse par voie intrapé-ritonéale ~ des doses croissantes.
La L-dopa est injectée par la m~me voie à la dose de 100 mg/Kg 1 heure après~ Les dif`férents sympt8mes observés, 15 et 30 minutes après l'injection de L-dopa sont évalués de 0 ~ 3 pour chaque animal et totalisés pour chaque dose.
- La dose efficace 50 ~DE 50) dose qui potentialise les effets de la L-dopa de 50 ~o est déterminée.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après.
_ . _ . . I .
à l'exemple DE 50 en mg/Kg .
1 ~ 5 I
~ 2 j 5 ':' . _ . . _ _ . .
_ _ . __
9 ~
10 (dérivé ~ 5 2-chloro
11 20 ~
.'' _ , :- :
.'' _ , :- :
- 12 10 ~ _ _
13 20 . , . . , _ _ 20 ,. ' .
. - . . ,..: . ,. .. , ~ ,, , . , . . . . . ~ .
Les résultats obtenus montrent que les produits étudiés potentialisent de mani~re importante les ef~ets de la L-dopa~
4) Etude de la toxicité a ~ e ..
Les doses létales 50 (DL 50) des dif~érents produits ont été évaluées chez les les souris après administration par voie intrapéritonéale.
La mortalité est constatée en 48 heures.
Les DL 50 approchees figurent dans le tableau ci-apras. ;
~ ~ ' Produit décrit DL 50 en mg/Kg à l'exemple IP
,'' _ . , , ..
.. , ., _ . _ .
. _ _. . ._ .
: 3 lQ0 '~'' /~ _ ~O
~0 ,. . A . . . __ _ , ,." , ._... .. _ .. . . . ~
8 50 .
.. . _ _ _ .. _~ , ... ... _ _ .
,., . ~ .
10 (d~rivé 75 2-chloro) ,"~ , , . _.~
.. ._ .... _. :~:
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Les résultats obtenus montrent que les produits étudiés potentialisent de mani~re importante les ef~ets de la L-dopa~
4) Etude de la toxicité a ~ e ..
Les doses létales 50 (DL 50) des dif~érents produits ont été évaluées chez les les souris après administration par voie intrapéritonéale.
La mortalité est constatée en 48 heures.
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14 150 . , --- :
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ETUDE BIOCHIMIQUE
Inhibitionlde l'UPTAKE (captation) de la sérotonine in vitro.
L':Lnhibition de l'uptake de la sérotonine (5 HT) est mesurée dans des synaptosomes non purifiés, préparés ~ partir de cerveau entier de rat (.~emelle 19-21 jours) suivant ~a technique de K~NNF.NGIESSER et collv (Biochemical Pharmacology, 22, 73j 1973).
Les produits à diverses concentrations sont mis à
incuber avec la préparation ~ 37C pendant 5 minutes en présence de la 14C-5 HT à une concentration de 10 7M.
La concentration inhibitrice 50 ~C I 50) d'un produit, c'est à dire la dose qui inhibe de 50 % la captation de la 14C-5 HT dans les synaptosomes est déterminée graphiquementO
', Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après.
2) - Inhibition de l'UPTAKE (captation)_de la serotonine in vivo.
' Les produits étudiés sont administrés par voie intra-p~ritonéale ~ des lots de rats femelles de 19 à 21 jours à des doses variant de 5 à 20 mg/Kg.
Apr~s 30 minutes le cerveau est prélevé. Des synaptosomes sont préparés et mis à incuber en présence de la 14C-5 HT comme indique précédemment.
Le pouvoir relati~ des produits à inhlber la capta-tion ,. ~ .
de la 14C-5 HT est estimé par rapport ~ un essai effectué sur des animaux n'ayant pas reçu le produi-t ~tudié.
L'activité est exprimée par un nombre croissant de ,' signes ~. , Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après~
7~
..
Produit décrit ' Test in vitro ~ T t :
exemple ~ C,I. 50 (M) ! es ln VlVO
L~ . , 1 i 5tl x 10-7 ~+
_ . .
- I 5 ~ 1,5 x 10~7 +++
- _._ ~ ,.
. 6 1,9 x 10-6 ++
; . _ .. , . .. ,. , _ . ~
. 10 3,5 x 10-7 +~+
(dérivé 2-chloro) . :~
. . . ........ ~ -- ----- -1 , 4,0 x l0 7 ~
,:. .
Les résultats obtenus montrent que les produits . possèdent de très interessantes propri~t~s sérotoninergiques.'. .:
~ ' ', " '.
: ` ' '.
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:"' , :, ," . .
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ETUDE BIOCHIMIQUE
Inhibitionlde l'UPTAKE (captation) de la sérotonine in vitro.
L':Lnhibition de l'uptake de la sérotonine (5 HT) est mesurée dans des synaptosomes non purifiés, préparés ~ partir de cerveau entier de rat (.~emelle 19-21 jours) suivant ~a technique de K~NNF.NGIESSER et collv (Biochemical Pharmacology, 22, 73j 1973).
Les produits à diverses concentrations sont mis à
incuber avec la préparation ~ 37C pendant 5 minutes en présence de la 14C-5 HT à une concentration de 10 7M.
La concentration inhibitrice 50 ~C I 50) d'un produit, c'est à dire la dose qui inhibe de 50 % la captation de la 14C-5 HT dans les synaptosomes est déterminée graphiquementO
', Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après.
2) - Inhibition de l'UPTAKE (captation)_de la serotonine in vivo.
' Les produits étudiés sont administrés par voie intra-p~ritonéale ~ des lots de rats femelles de 19 à 21 jours à des doses variant de 5 à 20 mg/Kg.
Apr~s 30 minutes le cerveau est prélevé. Des synaptosomes sont préparés et mis à incuber en présence de la 14C-5 HT comme indique précédemment.
Le pouvoir relati~ des produits à inhlber la capta-tion ,. ~ .
de la 14C-5 HT est estimé par rapport ~ un essai effectué sur des animaux n'ayant pas reçu le produi-t ~tudié.
L'activité est exprimée par un nombre croissant de ,' signes ~. , Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après~
7~
..
Produit décrit ' Test in vitro ~ T t :
exemple ~ C,I. 50 (M) ! es ln VlVO
L~ . , 1 i 5tl x 10-7 ~+
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- I 5 ~ 1,5 x 10~7 +++
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Claims (30)
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule I:
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec 7, une double liaison. carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcé-nyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfer-mant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être subs-titué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé étant caractérisé en ce que ou bien l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' (I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que:
soit on isole et,le cas échéant salifie ce produit de formule I';
soit dans le cas où l'on veut préparer le produit de formule I
dans laquelle R1 représente un radical méthyle, Y forme avec Z
une double liaison carbone-carbone et X, R et R2 ont la signi-cation déjà indiquée, l'on soumet ledit produit de formule I' dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, X, R et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium, pour obtenir le produit recherché que l'on isole et, le cas échéant, salifie ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, et que soit on isole et, le cas échéant, salifie ce produit de formule I", soit, dans le cas où l'on veut préparer un produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical méthyle, Y représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène et X, R et R2 ont la signification déjà indiquée, l'on soumet ledit produit de formule I", dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, X, R et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium, pour obtenir le produit recherché, que l'on isole et, le cas échéant, salifie, ou bien on réduit le produit de formule II :
(II) au moyen d'un réducteur énergique pour directement obtenir le produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant, salifie, ou bien encore l'on fait réagir un produit de forlume I''' :
(I''') dans laquelle X, R, Y, Z et R2 ont la signification déjà
indiquée, avec un halogénure de formule VII :
Hal - R1 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule I que l'on isole .
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec 7, une double liaison. carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcé-nyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfer-mant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être subs-titué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé étant caractérisé en ce que ou bien l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' (I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que:
soit on isole et,le cas échéant salifie ce produit de formule I';
soit dans le cas où l'on veut préparer le produit de formule I
dans laquelle R1 représente un radical méthyle, Y forme avec Z
une double liaison carbone-carbone et X, R et R2 ont la signi-cation déjà indiquée, l'on soumet ledit produit de formule I' dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, X, R et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium, pour obtenir le produit recherché que l'on isole et, le cas échéant, salifie ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, et que soit on isole et, le cas échéant, salifie ce produit de formule I", soit, dans le cas où l'on veut préparer un produit de formule I dans laquelle R1 représente un radical méthyle, Y représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène et X, R et R2 ont la signification déjà indiquée, l'on soumet ledit produit de formule I", dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, X, R et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium, pour obtenir le produit recherché, que l'on isole et, le cas échéant, salifie, ou bien on réduit le produit de formule II :
(II) au moyen d'un réducteur énergique pour directement obtenir le produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant, salifie, ou bien encore l'on fait réagir un produit de forlume I''' :
(I''') dans laquelle X, R, Y, Z et R2 ont la signification déjà
indiquée, avec un halogénure de formule VII :
Hal - R1 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule I que l'on isole .
2. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule I :
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé
étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' (I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et le cas échéant salifie ce produit de formule I':
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant salifie.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé
étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' (I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et le cas échéant salifie ce produit de formule I':
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant salifie.
3. Procédé selon la revendication 2 de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables lesdits dérivés répondent à la formule I :
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phé-nyle, R1 représente un atome d'hydrogène,un radical méthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle, ou allyle ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipérazinyle ou N-méthyl pipérazinyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' (I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et le cas échéant salifie ledit produit de formule I' ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée que l'on isole et, le cas échéant, salifie.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phé-nyle, R1 représente un atome d'hydrogène,un radical méthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle, ou allyle ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipérazinyle ou N-méthyl pipérazinyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' (I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et le cas échéant salifie ledit produit de formule I' ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée que l'on isole et, le cas échéant, salifie.
4. Procédé selon la revendication 2 de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule I :
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente d'hydrogène, un radical méthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthyl pipérazinyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' :
(I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que :
soit on isole et le cas échéant salifie ce produit de formule I' ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R et R ont la signification déjà indiquée que l'on isole et, le cas échéant, salifie.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente d'hydrogène, un radical méthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthyl pipérazinyle, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' :
(I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que :
soit on isole et le cas échéant salifie ce produit de formule I' ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R et R ont la signification déjà indiquée que l'on isole et, le cas échéant, salifie.
5. Procédé selon la revendication 2 de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule I :
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un.
atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle, ledit procédé
étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' :
(I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que: .
soit on isole et le cas échéant salifie ce produit de formule I' ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant salifie.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un.
atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle, ledit procédé
étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I' :
(I') dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que: .
soit on isole et le cas échéant salifie ce produit de formule I' ;
soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, le cas échéant salifie.
6. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la déshydratation du produit de formule II est effectuée à
la température d'ébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort, ou au moyen du bisulfate de potassium ou par chauffage dans l'hexamétapol et la réduction du produit de formule I' est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en pré-sence d'un catalyseur tel que le palladium.
la température d'ébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort, ou au moyen du bisulfate de potassium ou par chauffage dans l'hexamétapol et la réduction du produit de formule I' est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en pré-sence d'un catalyseur tel que le palladium.
7. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule I" :
(I") dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atome de carbone, un radi-cal alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule :
(II) au moyen d'un réducteur énergique pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, et que l'on isole et, le cas échéant, salifie ce dernier.
(I") dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atome de carbone, un radi-cal alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter, le cas échéant, un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ledit procédé caractérisé en ce que l'on réduit un produit de formule :
(II) au moyen d'un réducteur énergique pour obtenir un produit de formule I" :
(I") dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, et que l'on isole et, le cas échéant, salifie ce dernier.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réduction du produit de formule II est effectuée au moyen du sodium dans l'ammoniac liquide et en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire.
9. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 7, caractérisé en ce que l'on prépare le produit de formule II en faisant réagir un produit de formule III :
(III) dans laquelle X a la signification déjà indiquée avec une amine de formule IV :
(IV) dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule V :
(V) dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, - soit on fait réagir ce dernier avec un organo métallique de formule VI :
M-R (VI) dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical -Mg-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome et R a la signification déjà indiquée, sauf hydrogène, pour obtenir un produit de formule II :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée sauf que R ne représente pas un atome d'hydrogène, puis isole ce dernier, - soit, on réduit le produit de formule V pour obtenir un produit de formule II' :
(II') dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, puis isole ce dernier.
(III) dans laquelle X a la signification déjà indiquée avec une amine de formule IV :
(IV) dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule V :
(V) dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, - soit on fait réagir ce dernier avec un organo métallique de formule VI :
M-R (VI) dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical -Mg-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome et R a la signification déjà indiquée, sauf hydrogène, pour obtenir un produit de formule II :
(II) dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée sauf que R ne représente pas un atome d'hydrogène, puis isole ce dernier, - soit, on réduit le produit de formule V pour obtenir un produit de formule II' :
(II') dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, puis isole ce dernier.
10. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule I :
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phény-le, et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, carac-térisée en ce que l'on fait réagir un produit de formule I''' :
(I''') dans laquelle X, R, Y, Z et R2 ont la signification déjà indi-quée, avec un halogénure de formule VII :
Hal - R1 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit recherché.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phény-le, et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, carac-térisée en ce que l'on fait réagir un produit de formule I''' :
(I''') dans laquelle X, R, Y, Z et R2 ont la signification déjà indi-quée, avec un halogénure de formule VII :
Hal - R1 dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit recherché.
11. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels dàddition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables, lesdits dérivés répondant à la formule L :
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un radical méthyle et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, carac-térisée en ce que l'on soumet un produit de formule I'''' :
(I'''') dans laquelle R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà indiquée, à l'action du formaldéhyde et du cyanoboro-hydrure de sodium, pour obtenir le produit recherché.
(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit atome de chlore étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un radical méthyle et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, carac-térisée en ce que l'on soumet un produit de formule I'''' :
(I'''') dans laquelle R' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà indiquée, à l'action du formaldéhyde et du cyanoboro-hydrure de sodium, pour obtenir le produit recherché.
12. Les produits de formule I selon la revendication 2, ainsi que leurs sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Les produits de formule I selon la revendica-tion 3, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutique-ment acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Les produits de formule I selon la revendication 4, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Les produits de formule I selon la revendication 5, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Les produits de formule I" telle que définie a la revendication 7, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
17. Les produits de formule I selon la revendica-tion 10, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Les produits de formule I selon la revendication 11, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. Procédé selon la revendication 2 de préparation du chlorhydrate de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzo-cycloheptène, caractérisé en ce que l'on déshydrate le 7-dimé-thylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène pour obtenir le 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocyclo-heptène et on salifie avec l'acide chlorhydrique ce dernier produit.
20. Le chlorhydr?te de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.
21. Procédé selon la revendication 2 de préparation du chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocycloheptène, caractérisé en ce que l'on déshydrate le 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène pour obtenir le 7-diméthylamino 9-phényl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène et on réduit ce dernier produit pour obtenir le 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocycloheptène que l'on salifie avec de l'acide chlorhydrique.
22. Le chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.
23. Procédé selon la revendication 7 de préparation du chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, caractérisé en ce que l'on réduit le 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocycloheptène au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide et en présence d'un aocanol de bas poids moléculaire et salifie avec l'acide chlorhydrique le produit obtenu.
benzocycloheptène au moyen de sodium dans l'ammoniac liquide et en présence d'un aocanol de bas poids moléculaire et salifie avec l'acide chlorhydrique le produit obtenu.
24. Le chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 23 ou ses équivalents chimiques manifestes.
25. Procédé selon la revendication 2 de préparation du chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7,-dihydro /5H/ benzocy-cloheptène, caractérisé en ce que l'on déshydrate le 7-méthyl-amino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène et salifie avec l'acide chlorhydrique le produit obtenu.
26. Le chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 25 ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. Procédé selon la revendication 2 de préparation du chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène, caractérisé en ce que l'on déshydrate un mélange de 1 et 3-chloro 5-hydroxo 7-méthyamino 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocycloheptène pour obtenir un mélange d'isomères 2-chloro et 4-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocyclo-heptène, sépare ces deux isomères par chromatographie et salifie l'isomère 2-chloro avec l'acide chlorhydrique.
benzocycloheptène, caractérisé en ce que l'on déshydrate un mélange de 1 et 3-chloro 5-hydroxo 7-méthyamino 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocycloheptène pour obtenir un mélange d'isomères 2-chloro et 4-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocyclo-heptène, sépare ces deux isomères par chromatographie et salifie l'isomère 2-chloro avec l'acide chlorhydrique.
28. Le chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 26 ou ses équivalents chimiques manifestes.
29. Procédé selon la revendication 2 de préparation du chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène, caractérise en ce que l'on déshydrate le 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocycloheptène et salifie avec du gaz chlorhydrique le produit obtenu.
benzocycloheptène, caractérise en ce que l'on déshydrate le 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocycloheptène et salifie avec du gaz chlorhydrique le produit obtenu.
30. Le chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 29 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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