CH650506A5 - Therapeutisch wirksame ergolinderivate und deren pharmazeutisch annehmbare salze. - Google Patents

Therapeutisch wirksame ergolinderivate und deren pharmazeutisch annehmbare salze. Download PDF

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CH650506A5
CH650506A5 CH6452/82A CH645282A CH650506A5 CH 650506 A5 CH650506 A5 CH 650506A5 CH 6452/82 A CH6452/82 A CH 6452/82A CH 645282 A CH645282 A CH 645282A CH 650506 A5 CH650506 A5 CH 650506A5
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ergoline
methyl
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benzoyl
formula
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CH6452/82A
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Inventor
Luigi Bernardi
Aldemio Temperilli
Daniela Ruggieri
Giuliana Arcari
Patricia Salvati
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Erba Farmitalia
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Ergolinderivate der Formel I und 25 deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
In der Definition der Formel (I) umfasst «Halogen» vorzugsweise Chlor und Brom, kann aber auch Fluor bedeuten.
«Nieder-Alkyl» bezieht sich auf Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro-30 pyl, Butyl, tert. Butyl, Isobutyl.
In der Definition von R4 und B soll eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen Alkyl, Cycloalkyl und ungesättigte Gruppen (sowohl ethylenisch als auch acetyle-nisch) umfassen.
35 Repräsentative Gruppen umfassen das oben angegebene Nieder-Alkyl, oder Allyl, Propargyl und Methylcyclopropyl.
In der Definition von B ist die Aralkylgruppe insbesondere eine Benzylgruppe; der Ausdruck «Aryl» umfasst vorzugsweise Phenyl und der 5- bis 6-gliedrige heterocyclische 40 Ring ist insbesondere ein solcher, der mindestens ein Hetero-atom aus der Gruppe N, S und O enthält.
Derartige heterocyclische Ringe können beispielsweise Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimi-dyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl sein.
45 Wenn B eine substituierte Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Ringgruppe ist, ist der Substituent insbesondere Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy, Halogen oder Nitro.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung sind im nachstehenden angegeben: so 6-Methyl-8a-(3-benzoyl-thioureidomethyl)-10ß-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-thioureidomethyl)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-propionyl-thioureidomethyl)-ergolin, 6-Methyl-8a-(3-benzoyl-thioureidomethyl)-ergolin, 55 6-Methyl-8 ß-(3-benzoyl-thioureido)-ergolin, 6-Methyl-8a-(3-benzoyl-ureidomethyl)-10ß-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-ureidomethyl)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-acetyl-ureidomethyl)-ergolin, 6-Methyl-8a-(3-benzoyl-ureidomethyl)-ergolin, 60 6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-ureido)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-acetyl-ureido)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-benzoylthioureidoäthyl)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-acetyl-thioureidoäthyl)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-ureidoäthyl)-ergolin, 65 6-Methyl-8ß-(3-acetyl-thioureido)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-guanidinomethyl)-ergolin, 6-Methyl-8ß-(3-acetyl-guanidinomethyl)-ergolin, l,6-Dimethyl-8ß-(3-acetylthioureidomethyl)-ergolin,
l,6-Dimethyl-8ß-(3-nicotinoyl-guanidinomethyl)-ergolin, l,6-Dimethyl-8ß-[3-(5-bromnicotinoyl)-guanidinomethyl]-ergolin,
6-Methyl-8ß-(3-p-toluolsulfonyl-ureidomethyl)-ergolin, 10-Methoxy-6-methyl-8ß-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin,
10-Methoxy-1,6-dimethyl-8 ß-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin,
6-Methyl-8a-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin,
6-Methyl-8a-(3-acetyl-ureidomethyl)-ergolin,
6-Propyl-8ß-(3-benzoyl-ureidoäthyl)-ergolin,
6-Allyl-8ß-(3-benzoyl-ureidoäthyl)-ergolin,
2,6-Dimethyl-8 ß-(3-acetyl-ureidomethyl)-ergolin und
2-Brom-6-methyl-8ß-(3-acetylureidomethyl)-ergolin.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 5 definierte Verfahren zur Herstellung von Ergo-linderivaten der Formel I.
Das Kondensationsverfahren wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Toluol, bei Zimmertemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von Vz bis 2 h durchgeführt. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das Rohprodukt durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Die Ergolinamine der Formel (II), die Ausgangsmaterialien für das Verfahren, sind bekannte Verbindungen oder können durch Reduzieren der entsprechenden 8-Carbamoyl-(alkyl)-ergoline mit Lithium- und Aluminiumhydrid, wie in der US-PS 3 238 211 beschrieben, hergestellt werden.
Die Ergolinderivate der Formel I gemäss der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zeigen eine mässige bis gute antihypertonische Wirksamkeit und wirken auf das gastroenterische System. Insbesondere besitzen sie eine antiulcerogene, antisekretorische und eine sehr vernachlässigbare anticholinergische Wirksamkeit und sind daher in der Therapie verwendbar, beispielsweise bei der Verhütung und Behandlung von peptischen, z.B. duodenalen, gastrischen und exophagalen Geschwüren, und zum Inhibieren von Magensäuresekretion.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder Mischungen hievon kann entweder parenteral oder oral erfolgen. Typischerweise kann ein wirksamer Anteil des Derivats mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert werden.
Der hier verwendete Ausdruck «wirksamer Anteil» umfasst jene Anteile, die die gewünschte Wirksamkeit ergeben, ohne nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die pharmazeutischen Träger, die typischerweise mit den Derivaten verwendet werden, können fest oder flüssig sein
650 506
und werden im allgemeinen in Abhängigkeit von der beabsichtigten Art der Verabreichung gewählt.
So umfassen feste Träger beispielsweise Lactose, Saccharose, Gelatine und Agar und dgl., während flüssige Träger Wasser, Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und dgl. umfassen.
Die Vereinigung des Derivates und des Trägers kann auf zahlreiche annehmbare Arten erfolgen, beispielsweise werden Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Sirups und dgl. hergestellt.
10
Bewertung der Wirksamkeit auf das gastroenterische System
15 Die antiulcerogene Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wird beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, dass sie in dem Versuch der Hemmung von offenen Geschwüren bei Ratten gemäss der Methode von Bonfils et al., «Therapie», 1960,15, S. 1096, aktiv sind. Gemäss dieser Me-20 thode werden die getesteten Verbindungen per os 1 h vor der Immobilisierung verabreicht. 6 männliche Sprague-Dawley-Ratten (100-120 g), die 24 h gehungert hatten, wurden für den Versuch verwendet: rein rechteckiges flexibles Drahtnetz mit kleiner Maschenweite wurde für die Immobilisierung 25 verwendet und 4 h danach wurden die Ratten getötet, ihre Mägen wurden entfernt und die Verletzungen unter einem Seziermikroskop gezählt.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen auch gastrische antisekretorische Wirksamkeit, wie beispielsweise durch die 30 Tatsache gezeigt, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung beim Hemmen der Magensekretion bei Ratten gemäss der Methode von H. Shay et al., «Gastroenter», 1945, 43, S. 5, als aktiv erwiesen. Gemäss dieser Methode wurden die getesteten Verbindungen zum Zeitpunkt der Ligatur in-35 traduodenal injiziert. 6 männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) wurden für jede Gruppe verwendet. 24 h vor dem Versuch wurden die Ratten vom Futter ferngehalten, doch wurde die Wasserversorgung aufrechterhalten. Am Tag der Operation wurde der Pylorus unter leichter Äther-40 anästhesie abgebunden. 4 h nach der Ligatur wurden die Ratten getötet. Die Magensekretion wurde gesammelt und 10 min lang bei 3500 min zentrifugiert; das Volumen, minus Sediment, wurde bestimmt. Der Anteil an freier Salzsäure im Magensaft wurde durch Titrieren gegen 0,0 In Natriumhy-45 droxid bis zu einem Endpunkt vom pH-Wert 7 bestimmt.
Tabelle I zeigt die ED50-Werte der antiulcerogenen Wirksamkeit (orale Verabreichung) und der antisekretorischen Wirksamkeit (intraduodenale Verabreichung) bei der Ratte, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfin-50 dung erhalten wurden.
Tabelle I
Verbindung
Antigeschwüraktivität (EDS0, mg/kg p.o.)
Antisekretorische Aktivität
(EDS0, mg/kg, i.d.)
6-Methyl-8ß-(3-benzoylthioureidomethyl)-ergolin,
Beispiel 2 0,7 6-Methyl-8a-(3-benzoylthioureidomethyl)-10ß-ergolin,
Beispiel 1 4,2 6-Methyl-8a-(3-benzoylureidomethyl)-ergolin,
Beispiel 10 7
1.4
2.5 1
Unter Bedachtnahme darauf, dass viele Antigeschwür- 65 tagonismus gegen durch Oxotremorin bei Mäusen induzier-mittel eine bemerkenswerte, aber unerwünschte anticholiner- tes Syndrom gemäss der Methode von G.P. Leszkovszky gische Wirksamkeit zeigen, wie dies bei Atropin der Fall ist, und L. Tarods, «Europ. J. Pharmac.», 1971, 15, S. 310, un-wurden die Verbindungen der Erfindung auch auf ihren An- tersucht.
650 506
4
Gemäss dieser Methode wurden 5 männliche Mäuse mit einer Körpermasse von 20 bis 25 g für jede Gruppe verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung bis zu einer Dosis von 100 mg/kg p.o. frei von anticholinergischer Wirkung sind.
Bewertung der antihypertonischen Wirksamkeit Indirekte Messungen des systolischen Blutdruckes wurden an Gruppen von 4 spontan hypertonischen Ratten (SHR, Kyoto), 8 bis 10 Wochen alt, von Charles Rives, Italien, geliefert, durchgeführt.
Die Tiere wurden 10 bis 15 min lang in einer Umgebung von 36 °C gehalten, um die Aufzeichnung des Pulsdruckes zu ermöglichen, und dann wurden der systolische Blutdruck und die Herzrate durch die indirekte Schwanzschlag-methode unter Anwendung eines W+W, BP-Recorders, Modell 8005, gemessen.
Die Verbindungen wurden oral, in 5%igem Gummiara-bicum suspendiert, einmal am Tag an vier aufeinanderfol-s genden Tagen verabreicht und die Messungen wurden vor dem Beginn der Behandlung und 1 und 5 h nach dem Dosieren sowohl am ersten als auch am vierten Tag der Behandlung vorgenommen.
Kontrolltiere erhielten nur den Träger (0,2 ml/100 g Kör-lo perniasse). Als Standardreferenzen wurden auch Hydralazin (1 bis 5 mg/kp p.o.) und a-Methyl-Dopa (30 bis 100 mg/kg p.o.) getestet.
Heilmittelinduzierte Änderungen des systolischen Blutdruckes und der Herzrate wurden als Unterschiede zu den 15 Vorbehandlungswerten gerechnet.
Tabelle II
Wirkung auf den systolischen Blutdruck (S.B.P.) bei SH-Ratten.
Mittlere Unterschiede zu den Vorbehandlungswerten (mbar) sind angegeben (4 Ratten pro Guppe)
Verbindung
Dosis
Änderungen des S.B.P. (A mbar)
(mg/kg p.o.)
1- Tag
4. Tag
lh
5h lh
5h
nach dem Heilmittel nach dem Heilmittel
6-Methyl-8ß-(3-acetylthioureidomethyl)-ergolin, Beispiel 3
5
-22
-36
-16
-40
6-Methyl-8ß-(3-acetylureidomethyl)-ergolin, Beispiel 9
5
-25
-17
-57
-56
6-Methyl-8a-(3-acetylureidomethyl)-ergolin, Beispiel 26
5
-28
-60
-45
-36
Hydralazin
1
- 5
-15
- 5
0
5
-40
-20
-20
- 7
a-Methyl-Dopa
30
-10
-20
-10
0
100
-10
-25
-20
-25
Tabelle III
Wirkung auf die Herzrate (HR) bei SH-Ratten.
Mittlere Unterschiede zu den Vorbehandlungswerten (Schläge/min) sind angegeben (4 Ratten pro Gruppe)
Verbindung Dosis Änderungen der HR (Schläge pro min)
(mg/kg p.o.) 1. Tag 4. Tag lh 5h lh 5h
nach dem Heilmittel nach dem
Heilmittel
6-Methyl-8ß-(3-acetylthioureidomethyl)-ergolin, Beispiel 3
5
-10
-20
-15
-21
6-Methyl-8ß-(3-acetylureidomethyl)-ergolin, Beispiel 9
5
+ 10
-15
-17
-22
6-Methyl-8a-(3-acetylureidomethyl)-ergolin, Beispiel 26
5
• -h 5
+ 8
+ 9
+ 10
Hydralazin
1
+ 30
+ 35
+25
+ 15
5
+40
+45
+ 18
+ 15
a-Methyl-Dopa
30
+ 35
+40
+45
+ 30
100
+ 70
+40
+ 50
+ 10
Gemäss den in Tabelle II angegebenen Daten induzieren die Verbindungen der Erfindung eine konsistente systolische Blutdrucksenkung bei spontan hypertonischen Ratten.
Diese Verminderung des Blutdruckes tritt nicht nur am ersten Behandlungstag auf, sondern auch am vierten Tag, was zeigt, dass Widerstandsfähigkeit nicht entwickelt wird. Bei Vergleich mit Hydralazin und a-Methyl-Dopa zeigen die neuen Verbindungen in einer Dosis von 5 mg/kg eine stärkere hypotonische Wirkung, insbesondere am vierten Tag.
Wenn man die Wirkungen auf die Herzrate (HR) betrachtet, ist ersichtlich (Tabelle III), dass die neuen Verbindungen die HR nicht erhöhen, wie dies Hydralazin und a-Methyl-Dopa tun, sondern dass im Gegenteil mässige Bradykardie induziert wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
55 6-Methyl-8a-(3-benzoyl-thioureidomethyl)-10ß-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4=CH3, X=S, A=CO, B = C6H5, n= 1)
6o 1,05 ml Benzoylisothiocyanat wurden zu einer Suspension von 2 g 8a-Aminomethyl-6-methyl-10ß-ergolin in 22 ml Acetonitril bei 80 °C unter Schütteln zugesetzt. Die Lösung wurde 30 min lang am Rückfluss gehalten und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf 65 Silikagel chromatographiert (Eluierungsmittel Chloroform mit 2% Methanol), wobei 2,2 g der Titelverbindung erhalten wurden, F. 153-155 °C, nach Kristallisation aus Diäthyl-äther.
Beispiel 2
6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-thioureidomethyl)-ergolin (Ri = R2 = R3 = H, R4 = CH3, X = S, A = CO, B = C6H5,
n=l)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch 8ß-Amino-methyl-6-methylergolin anstelle von 8a-Aminomethyl-6-methyl-lOß-ergolin verwendet; die Titelverbindung, F. 236-237 °C wurde in 70%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 3
6-Methyl-8ß-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin (Ri = R2 = R3 = H, R4 = B = CH3,X=S, A = CO,n=l)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Ace-tylisothiocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat und To-luol anstelle von Acetonitril verwendet wurden; die Titelverbindung, F. 209-210 °C, wurde in 55%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 4
6-Methyl-8ß-(3-propionyl)-thioureidomethyl)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4 = CH3, X=S, A=CO, B = C2H5,
n=l)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Pro-pionylisothiocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat und Dioxan anstelle von Acetonitril verwendet wurden; die Titelverbindung, F. 225-226 °C wurde in 58%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 5
6-Methyl-8a-(3-benzoyl-thioureidomethyl)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4 = CH3, X = S, A = CO, B = C6HS,
n=l)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 8a-Aminomethyl-6-methylergolin anstelle von 8a-Aminome-thyl-6-methyl-10ß-ergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 65%iger Ausbeute erhalten, F. 155-156 °C.
Beispiel 6
6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-thioureido)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4 = CH3, X = S, A = CO, B = C6H5,
n = 0)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 8ß-Amino-6-methylergolin anstelle von 8a-Aminomethyl-6-methyl-lOß-ergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 70%iger Ausbeute erhalten, F. 224-225 °C.
Beispiel 7
6-Methyl-8a-(3-benzoyl-ureidomethyl)-10ß-ergolin
(Rj = r2 = r3 = h, r4 = ch3 , x = o, a = co, b = c6hs, n= 1)
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Ben-zoylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 64%iger Ausbeute erhalten, F. 142-144°C.
Beispiel 8
6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-ureidomethyl)-ergolin
(rj = r2 = r3 = h, r4 = ch3, x=o, a = co, b = c6hs,
n=l)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Ben-zoylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 73%iger Ausbeute erhalten, F. 180-181°C.
Beispiel 9
6-Methyl-8ß-(3-acetylureidomethyl)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4=B = CH3, X = 0, A = CO, n = 1)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Ace-tylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet
5 650 506
wurde; die Titelverbindung wurde in 65%iger Ausbeute erhalten, F. 256-257 °C.
Beispiel 10
5 6-Methyl-8a-(3-benzoyl-ureidomethyl)-ergolin (Ri = R2 = R3 = H, R4 = CH3, X = O, A = CO, B = C6H5,
n=l)
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei jedoch Ben-zoylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet io wurde; die Titelverbindung wurde in 70%iger Ausbeute erhalten, F. 190-191°C.
Beispiel 11 6-Methyl-8ß-(3-benzoylureido)-ergolin u (R! = R2 = R3 = H, R4 = CH3, X=O, A=CO, B = C6H5,
n = 0)
Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, wobei jedoch Ben-zoylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 74%iger Ausbeute er-20 halten, F. 239-241 °C.
Beispiel 12 6-Methyl-8ß-(3-acetylureido)-ergolin (Ri = R2 = R3 = H, R4=B = CH3, X=O, A=CO, n = 0) 25 Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, wobei jedoch Ace-tylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 54%iger Ausbeute erhalten, F.237-239°C.
30
Beispiel 13
6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-thioureidoäthyl)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4 = CH3, X = S, A = CO, B = C6Hs,
n = 2) o
35 Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminoäthyl-6-methylergolin anstelle von 8a-Aminomethyl-6-methyl-10ß-ergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 85%iger Ausbeute erhalten, F. 205-207 °C.
Beispiel 14
6-Methyl-8 ß-(3-acetyl-thioureidoäthyl)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4=B = CH3, X = S, A = CO, n = 2) 45 Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei jedoch Ace-tylisothiocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 78%iger Ausbeute erhalten, F. 213-215 °C.
Beispiel 15
6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-ureidoäthyl)-ergolin
(Rj = R2 = R3 = H, R4=CH3, X = O, A==CO, B = C6H5,
n = 2)
Es wurde wie in Beispiel 13 verfahren, wobei jedoch Ben-zoylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 72%iger Ausbeute erhalten, F. 215-217°C.
Beispiel 16 6-Methyl-8ß-(3-acetyl-thioureido)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4 = B = CH3, X=S, A = CO, n = 0) 65 Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, wobei jedoch Ace-tylisothiocyanat, anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 68%iger Ausbeute erhalten, F. 240-242 °C.
650506
Beispiel 17
6-Methyl-8ß-(3-benzoyl-guanidinomethyl)-ergolin (Rj = R2=R3 = H, R4 = CH3, X=NH, A=CO, B = C6H5,
n= 1)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Ben-zoylcyanamid anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 64%iger Ausbeute erhalten, F. 190-191°C.
Beispiel 18
6-Methyl-8ß-(3-acetyl-guanidinomethyl)-ergolin (Rj = r2 = R3 = h, r4 = b=ch3, x=nh, A=co, n = 1) Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch Ace-tylcyanamid anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 58%iger Ausbeute erhalten, F. 218-220°c.
Beispiel 19
l,6-Dimethyl-8ß-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin (R2 = R3 = H, R1 = R4=B = CH3,X=S,A=CO,n = l) Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminomethyl-l,6-dimethylergolin anstelle von 8ß-Amino-methyl-6-methylergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 70%iger Ausbeute erhalten, F. 195-197 °C.
Beispiel 20
1,6-Dimethyl-8 ß-(3-nicotinoylguanidinomethyl)-ergolin (R2 = R3 = H, Rj = R4=CH3,X=NH, A=CO, B=3-C5H4N, n = 1)
Es wurde wie in Beispiel 19 verfahren, wobei jedoch Ni-cotinoylcyanamid anstelle von Acetylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 48%iger Ausbeute erhalten, F. 207-209 °C.
Beispiel 21 l,6-Dimethyl-8ß-[3-(5-bromnicotinoyl)-guanidinomethyl]-ergolin (R2 = R3 = H,R1 = R4=CH3, X=NH, A = CO B = 5-Br-3-C5H3N, n = 1)
Es wurde wie in Beispiel 19 verfahren, wobei jedoch 5-Bromnicotinoylcyanamid anstelle von Acetylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 55%iger Ausbeute erhalten, F. 140-142 °C.
Beispiel 22
6-Methyl-8ß-(3-p-toluolsulfonyl-ureidomethyl)-ergolin
(Rj = R2 = R3 = H, R4=CH3, X=0, A= SO2, B=4-CH3-C6H4, n = 1)
Es wurde wie in Beispiel 2 verfahren, wobei jedoch p-Toluolsulfonylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 73%iger Ausbeute erhalten, F. 234-236 °C.
Beispiel 23 10-Methoxy-6-methyl-8 ß-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin (Rj = r2 = H, R3 = OCH3, R4 = B = CH3, X=S, A = CO,
n = 1)
Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminomethyl-10-methoxy-6-methylergolin anstelle von 8ß-Aminomethyl-6-methylergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 75%iger Ausbeute erhalten, F. 212-214°C.
Beispiel 24 10-Methoxy-1,6-dimethyl-8 ß-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin (R2 = H, R3 = OCH3, Rj = R4=B=CH3, X=S, A=CO,
n= 1)
Es wurde wie in Beispiel 3 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminomethyl-10-methoxy-l,6-dimethylergolin anstelle von 8ß-Aminomethyl-6-methyl-ergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 73%iger Ausbeute erhalten, F. 170-172°C.
Beispiel 25
6-Methyl-8a-(3-acetyl-thioureidomethyl)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4 = B = CH3jX = S, A=CO,n=l) Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei jedoch Acetylisothiocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 71 %iger Ausbeute erhalten, F. 204-205 °C.
Beispiel 26
6-Methyl-8a-(3-acetyl-ureidomethyl)-ergolin (Rj = r2 = r3 = H, R4=B=CH3, X=O, A=CO, n= 1) Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei jedoch Ace-tylisocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 70%iger Ausbeute erhalten, F.182-183°C.
Beispiel 27
6-Propyl-8ß-(3-benzoyl-ureidoäthyl)-ergolin (Rj = R2 = R3 = H, R4=nC3H7, X = O, A=CO, B = C6H5,
n = 2)
Es wurde wie in Beispiel 8 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminoäthyl-6-propyl-ergolin anstelle von 8ß-Aminomethyl-6-methylergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 71 %iger Ausbeute erhalten, F. 194-196 °C.
Beispiel 28
6-Allyl-8ß-(3-benzoyl-ureidoäthyl)-ergolin (Rj = R2 = r3 = H, R4=CH2-CH=CH2) X=O, A=CO, B = C6H5, n = 2)
Es wurde wie in Beispiel 8 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminoäthyl-6-allylergolin anstelle von 8ß-Aminomethyl-6-methylergolin verwendet wurde, die Titelverbindung wurde in 64%iger Ausbeute erhalten, F. 173-175 °C.
Beispiel 29
2,6-Dimethyl-8ß-(3-acetyl-ureidomethyl)-ergolin (Rj = R3==H, R2 = R4=B=CH3, X=0, A=CO, n= 1) Es wurde wie in Beispiel 9 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminomethyl-2,6-dimethylergolin anstelle von 8ß-Amino-methyl-6-methylergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 69%iger Ausbeute erhalten, F. 275-277 °C.
Beispiel 30
2-Brom-6-methyl-8ß-(3-acetyl-ureidomethyl)-ergolin (Rj = R3 = H, R2 = Br, R4 = B = CH3, X = O, A = CO,
n= 1)
Es wurde wie in Beispiel 9 verfahren, wobei jedoch 8ß-Aminomethyl-2-brom-6-methylergolin anstelle von 8ß-Aminomethyl-6-methylergolin verwendet wurde; die Titelverbindung wurde in 73%iger Ausbeute erhalten, F. 210-212 °C.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (7)

  1. 650 506
    PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Ergolinderivate der Formel x
    in einem organischen Lösungsmittel mit einem Isocyanat, einem Isothiocyanat oder einem Isoiminocyanat der Formel
    X=C=N-A-B
    (III)
    (ch„) -nh-c-nh-a-b 2 n
    10
    n - r.
    (I)
    15
    in welchen Formeln Rj, R2, R3, R4, X, A, B und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Acetonitril, Dioxan oder Toluol einsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 18 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 14 bis 2 h durchführt.
    r„ — n worin Rj Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Halogen, Methyl, Cyano, Nieder-Alkylthio oder Phenylthio, R3 Wasserstoff oder Methoxy, R4 eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, X Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe, A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, B eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Aralkyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringgruppe oder eine Nieder-Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, und n Null, 1 oder 2 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. 2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 6-Me-thyl-8ß-(3-acetylthioureidomethyl)-ergolin.
  3. 3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 6-Me-thyl-8ß-(3-acetylureidomethyl)-ergolin.
  4. 4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 6-Me-thyl-8ß-(3-benzoylthioureidomethyl)-ergolin.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 in einer für orale oder parenterale Verabreichung adaptierten Form.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Ergolinderivaten der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ergolinamin der Formel
    (Cg2)nNH2
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
PH21123A (en) * 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3413657A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergoline
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
DE19832191A1 (de) * 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung
NZ530007A (en) 2001-06-08 2006-02-24 Sod Conseils Rech Applic Somatostatin-dopamine chimeric analogues that retain both somatostatin and dopamine activity in vivo and display enhanced biological activity
WO2006104141A1 (ja) * 2005-03-29 2006-10-05 Shionogi & Co., Ltd. ３－プロペニルセフェム誘導体
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
CN104768565B (zh) 2012-11-01 2017-04-26 益普生制药股份有限公司 促生长素抑制素类似物及其二聚体

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238211A (en) * 1966-03-01 Derhvatives of g-methyl and i,g-dimethyl ergolhne
AT258479B (de) * 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
GB1005880A (en) * 1961-11-10 1965-09-29 Sandoz Ag Ergolene and ergoline derivatives
GB1138419A (en) * 1966-07-29 1969-01-01 Farmaceutici Italia Ergoline derivatives
CH507248A (de) * 1967-03-16 1971-05-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure
BR6915443D0 (pt) * 1969-07-18 1973-03-13 Farmaceutici Italia Processo para a preparacao de derivados de ergolina
US3966941A (en) * 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
DK140596B (da) * 1971-05-19 1979-10-08 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8beta-(ureidomethyl)-ergolenderivater.
US3996228A (en) * 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
NL7416120A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten.
GB1573621A (en) * 1976-01-02 1980-08-28 Sandoz Ltd Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
HU178396B (en) * 1978-03-20 1982-04-28 Vianova Kunstharz Ag Process for producing new 8-beta-hydrazion-methyl-ergoline-and -ergolene derivatives
DD138979A1 (de) * 1978-09-27 1979-12-05 Karlheinz Seifert Verfahren zur herstellung von acylthioharnstoffen mit ergolinstruktur
US4201862A (en) * 1979-03-16 1980-05-06 Eli Lilly And Company 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes
DE3129714A1 (de) * 1981-07-23 1983-02-10 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Anti-psychotikum

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