CH626371A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention concerne les formes (R) et (S) des produits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle A est défini comme précédemment peuvent être io obtenus par action d'une amine de formule générale:
H2N-A (II)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur un sel de formule générale:
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indole de formule générale:
//
v
N .
]= N - A.
- R.
©
(III)
25
dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio, et Aj O représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale:
H2N-A
dans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale:
dans laquelle Rj représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et Aj© représente un anion.
Lorsque Rt représente un atome de chlore, AjQ représente un ion chlorure et la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile en présence d'un agent alcalin de condensation tel que la triéthylamine, à une température voisine de 20°C.
Lorsque Rj représente un radical alcoylthio (de préférence méthylthio) ou benzylthio, AXQ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate et la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20° C.
35 Le sel de formule générale (III) dans laquelle R! représente un atome de chlore et Ar© représente un ion chlorure, peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, sur la dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolethione-3 de 40 formule:
dans laquelle Rj représente un atome de chlore et Aj© représente un ion chlorure, ou bien R! représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et Aj® représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide.
4. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant au moins un produit selon la revendication 1 en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.
'/
V
• N
= S
(IV)
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène/tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et i 70° C.
Le sel de formule générale (III) dans laquelle Rj représente un radical alcoylthio ou benzylthio et Aj© représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate peut être obtenu par action d'un ester réactif de formule générale:
R'i— At
(V)
(I)
leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
dans laquelle R'j représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou benzyle et Ai représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoyloxysulfonyloxy, ou 60 par action de tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou de fluorosulfonate de méthyle sur le produit de formule (IV).
Généralement, la réaction s'effectue en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, à une température . voisine de 20° C.
La dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolethione-3 de formule (IV) peut être obtenue par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une indoline de formule générale:
3
626371
-CH2 - E
(VI)
dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en présence de soude ou de potasse, à une température voisine de 20° C.
Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un acide minéral sur l'indoline de formule:
/\
sa
/
,-CHo0H
(VII)
N' H
Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule générale (VI) dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 160°C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthyl-formamide) en. présence de dicyclohexylcarbodiimide à une température voisine de 20° C.
Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule générale (VI) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique concentré (au moins 40% et de préférence 48% en poids) à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de brom-hydrate.
Lorsque l'on veut obtenir l'indoline de formule générale (VI) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que le chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate.
L'indoline de formule (VII) peut être préparée à partir de l'indole-2 carboxylate d'éthyle de formule:
/v
, .-COO CH.
vn/ 2 3
(VIII)
H
par application de la méthode décrite par E.J. Corey et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 92,2476 (1970).
L'amine de formule générale (II), dans laquelle A représente un radical isoquinolyl-5 substitué en position-3 par un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale:
/\/\- R
sa/
(IX)
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par application de la méthode décrite par N.P. Buu Hoï et coll., «J. Chem. Soc.», 3924 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (IX) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll., « Yakugaku Zasshi», 79,1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. Damerow, «Ber.», 27, 2232 (1894).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants organiques, on utilise 5 par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés.
Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels io peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents analgésiques, antithermiques et anti-inflammatoires particulièrement 15 intéressants.
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de L.O. Randall et JJ. Selitto, «Arch. Int. Pharmacodyn.», 111,409 (1957), modifiée par K.F. Single et coll., «Proc. Soc. Exp. Biol. 20 Med.», 137, 536 (1971).
L'activité antipyrétique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2 et 20 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., «Toxicol. Appi. Pharmacol.», 22, 674 (1972).
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat pour la 25 plupart des produits, à des doses comprises entre 5 et 250 mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall, «Arch. Int. Pharmacodyn.», 144,185 (1963).
Par ailleurs, la dose létale 50% (DL50) de ces produits est comprise entre 300 et 900 mg/kg par voie orale chez la souris ou 30 supérieure à cette valeur.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) 35 dans laquelle A représente un radical pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 ou isoquinolyl-5 substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
40
Exemple 1:
A une solution de 4,5 g d'amino-3 pyridine dans 150 cm3 de Pyridine, on ajoute 14,0 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS). La suspension passe progressivement 45 en solution. Après 24 h à une température voisine de 20°C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50°C. Le résidu est dissous dans un mélange de 500 cm3 de dichlorométhane et de 150 cm3 de soude 2N. La phase organique est décantée, lavée avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis so concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40° C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 40 cm3 d'éthanol absolu. On obtient ainsi 8,2 g de (pyridyl-3 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(RS) fondant à 131°C.
L'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-55 (RS) peut être préparé de la façon suivante:
A une solution de 30,0 g de dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolethione-3-(RS) dans 150 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 40 cm3 d'iodure de méthyle. Après 20 h d'agitation à une température voisine de 20°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, 60 lavés deux fois avec 50 cm3 d'éther, puis séchés à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 50,2 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS) fondant à 135-140°C avec décomposition.
La dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolethione-3-(RS) peut être 65 préparée de la façon suivante:
A une suspension de 45,8 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) dans 400 cm3 de soude 1,5N, on ajoute 65 cm3 de sulfure de carbone. Après 2 h d'agitation à une température voisine
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4
de 20°C, on obtient une solution, puis on observe la formation de cristaux beiges; on poursuit l'agitation pendant 12 h. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'eau puis recristallisés dans 850 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 31,3 g de dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolethione-3-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 132°C.
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) peut être préparée de la façon suivante:
On dissout 29,8 g d'hydroxyméthyl-2 indoline-(RS) dans un mélange de 11,5 cm3 d'acide sulfurique 34N et de 60 cm3 d'eau. On chauffe en distillant l'eau sous pression réduite (10 mm de mercure), le bain de chauffage étant porté progressivement à 160°C, température qui est maintenue pendant 2 h. On obtient ainsi 45,8 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-2 indoline-(RS) sous forme de cristaux blancs.
L'hydroxyméthyl-2 indoline-(RS) peut être préparée selon la méthode de E.J. Corey et coll., «J. Amer. Chem. Soc.», 92,2476 (1970).
Exemple 2:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,0 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 12,0 g d'iodure de mêthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(S), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 8,3 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(S), sous forme de cristaux blancs fondant à 182°C.
[a]îj°= -92,5+1,5° (c = 1, chloroforme)
Exemple 3:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 5,7 g d'amino-5 mêthyl-3 isoquinoléine et de 11,4 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(R), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 7,3 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(R), sous forme de cristaux blancs fondant à 181°C.
Wd = —92,0+1,5° (c= 1, chloroforme)
Exemple 4:
A une solution de 7,0 g d'amino-4 pyridine dans 200 cm3 de Pyridine, on ajoute 17,5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS). La suspension passe progressivement en solution. Après 18 h à une température voisine de 20° C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un mélange de 400 cm3 de chlorure de méthylène et 200 cm3 de soude 2N. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à environ 100 cm3 sous pression réduite.
On verse cette solution sur une colonne de 300 g de silice (diamètre de la colonne: 3 cm), on élue par 2400 cm3 de chlorure de méthylène, puis par 6000 cm3 du mélange chlorure de méthylène/ mêthanol (99,3/0,7 en volumes) en recueillant des fractions d'éluat de 200 cm3. Après évaporation des fractions 20 à 40, on obtient 6,9 g de (pyridyl-4 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(RS) sous forme de cristaux blancs qui, après recristallisation dans l'acétoni-trile, fondent à 140C.
Exemple 5:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,2 g d'amino-5 isoquinoléine et de 9,3 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS), on obtient, après cristallisation dans 250 cm3 d'heptane et recristallisation dans 50 cm3 d'acétonitrile, 5,0 g d'(isoquinolyl-5 imino)-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(RS) fondant à 142°C.
Exemple 6:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 8,7 g d'amino-5 mêthyl-3 isoquinoléine et de 17,5 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-
9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS), on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 11,4 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(RS), sous forme de cristaux blancs fondant à 182°C.
5
Exemple 7:
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,3 g d'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 6,3 g d'iodure de méthylthio-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indolium-(RS), on obtient, après recristallisation io dans 40 cm3 d'éthanol, 4,4 g d'[(éthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 dihydro-9,9a thiazolo [3,4-a] indole-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 142°C.
Les médicaments constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur, sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement 15 acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou topique.
20
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou 2s amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des 30 solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
35 Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple 40 l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants émulsifïants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. 45 Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels 50 que le beurre de cacao ou la suppocire.
Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action analgésique, antipyrétique et 55 anti-inflammatoire. Elles sont particulièrement indiquées pour le traitement des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, des douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg/j pour un adulte.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il 65 estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre des compositions selon l'invention.
5
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Exemple: — [(Méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 dihydro-9,9a thia-
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à zolo [3,4-a] indole-(RS) 0,100 g
100 mg de produit actif ayant la composition suivante: Amidon 0,110 g
— Silice précipitée 0,035 g
5 — Stéarate de magnésium 0,005 g
Claims (4)
- 6263712REVENDICATIONS1. Dérivé de l'indole, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:v "s y
- uj.N - Adans laquelle A représente un radical hétérocyclique monoazoté choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et isoquinolyl-5 substitué en position -3 par un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, sous ses formes (R) et (S) et leurs mélanges, et éventuellement ses sels d'addition avec les acides.
- 2. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale:H2N-Adans laquelle A est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale:avsVL -R©1©v,N -=-
- -R.©©Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical hétérocyclique monoazoté choisi parmi les radicaux pyridyl-3, pyridyl-4, isoquinolyl-5 et isoquinolyl-5 substitué en position -3 par un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 5 atomes de carbone.
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