CH643248A5

CH643248A5 - 3-hydroxy-1,4-benzodiazepin-2-one und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH643248A5
Application number: CH1123179A
Authority: CH
Inventors: Ludwig H Schlager
Original assignee: Gerot Pharmazeutika
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1979-12-18
Publication date: 1984-05-30
Also published as: ATA903178A; SG13585G; YU308779A; NL187068B; AT361492B; FR2444672B1; HK33385A; DK154973B; BG60474B2; ES8103738A1; BE880632A; FI67375C; CA1113464A; AU5366479A; FI793924A; FR2444672A1; IT1193345B; AU532331B2; GB2043630B; GB2043630A

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Hydroxy-l,4-benzodiaze-35 pin-2-one der allgemeinen Formel (I)

CH„.CH„ •

£ £

(I)

worin R den Methoxy- oder Nitril-Rest bedeutet, Rt Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und R2 Wasserstoff oder Halogen sein kann, mit der Massgabe, dass 55 R keinen Methoxy-Rest bedeutet, wenn R2 = ortho-Halo-gen ist, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 3-Hydroxy-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel (II)

60

worin Rx und R2 die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder deren Alkali-Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

CH,—CH—R

(III)

3

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(II)

worin R-l und R2 die oben genannte Bedeutung haben, an der NH-Gruppe selektiv substituiert, während die OH-Grup-pe in Stellung 3 unangegriffen bleibt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom und können daher nach herkömmlichen Verfahren in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind pharmazeutisch brachbare Verbindungen, die sich bei geringer Toxizität durch stark sedierende und schlafverlängernde bzw. Hexobarbital-potenzierende Wirkung auszeichnen und auch als Zwischenprodukte zur Gewinnung neuer Pharmaka verwendet werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R = OCH3 oder CN bedeutet, sind noch nicht beschrieben. Solche I-Derivate, worin R andere Reste darstellt, werden üblicherweise auf dem Umweg über das in Stellung 1 substituierte 4-Oxyd, dessen Polonovsky-Umlagerang zum 3-Acyloxy-Derivat und anschliessende Verseifung erhalten (DE-OS 2 237 211, Arzneim.-Forsch. 25, 720 [1975]).

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind seit 1962 bekannt. Trotzdem wurde bisher von der Möglichkeit einer selektiven Substitution an der NH-Gruppe kaum Gebrauch gemacht. Durch das erfindungsgemässe Verfahren gelangt man nun von leicht zugänglichen Verbindungen wie z.B. Oxazepam, Lorazepam u.a. (vgl. AT-PS 309 436) in einstufiger Reaktion zu neuen, hochwirksamen Schlafmitteln.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden 3-Hy-droxy-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel (II) oder deren Alkali-Verbindungen, gewünschtenfalls unter Verwendung basischer Zusätze und/oder unter Zugabe von Phasentransfer-Katalysatoren, wie quartären Ammoniumoder Phosphoniumsalzen oder Kronenäthern und gegebenenfalls Alkalijodiden, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

CH2—CH-

i I

X Y

-R

(HI)

umgesetzt, worin R obige Bedeutung hat, X einen reaktiven Rest, wie z.B. ein Halogenatom oder die Sulfonyloxygrup-pe, darstellt und Y Wasserstoff bedeutet oder im Falle von R - CN das X zusammen mit Y eine zweite Atombindung bilden kann.

Als Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel (III) eignen sich z.B. 2-Methoxy-äthylchlorid, 2-Methoxy-äthyl-bromid oder Acrylnitril, sowie 3-Chlor-propionitril oder 3-Brom-propionitril.

Die bisher ebenfalls nicht beschriebenen Alkaliverbindungen der Ausgangsprodukte mit der allgemeinen Formel (II) sind z.B. durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Äquivalent Kalium-tert.butylat in absoluten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Dioxan leicht zu erhalten. Dabei löst sich das Ausgangsprodukt zunächst auf und anschliessend fällt die Kaliumverbindung aus oder sie kann durch Fällen mit Äthern erhalten werden.

5 Beim Versuch, die so gewonnenen Alkaliverbindungen von (l'I) mit einer Verbindung X. CH2GH2-0-CH3 umzusetzen, worin X die obige Bedeutung hat, erhält man für den Fall, dass R2 = ortho-Halogen ist, zwei Isomere, die aber nicht der Struktur von (I) (mit R=OCH3) entsprechen. Die io gleichen Isomeren erhält man auch auf dem üblicherweise beschrittenen Polonovsky-Weg über das N-Oxyd bei der Hydrolyse der l-(2-Methoxyäthyl)-3-acetoxy-5-(o-halogen--phenyl)-Derivate.

Es ist daher überraschend, dass aus Alkaliverbindun-i5 gen von (II), bei denen R2 nicht ortho-Halogen bedeutet, bei Umsetzung mit XCH2CH2-0-CH3 nach dem erfindungsgemässen Verfahren leicht und in guter Ausbeute neue Verbindungen der Formel (I) mit R = OCH3 erhalten werden.

Weiters ist auch die Möglichkeit der selektiven Cyan-20 äthylierung von Verbindungen der Formel (II) am Amid-Stickstoff (Stellung 1) überraschend, weil z.B. Acetanilid, das der hier vorliegenden Struktur entspricht, erfahrungs-gemäss erst bei 90-100°C mit Acrylnitril reagiert, während dessen Umsetzung mit sekundären Alkoholen schon bei 25 oder sogar unterhalb der Raumtemperatur eintritt (Org. Reaction 5, 88, 89 [1949]). Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt die Reaktion am Amid-Stickstoff von (II) aber bereits bei Raumtemperatur ein, ohne dass gleichzeitig eine Substitution an der OH-Gruppe erfolgt, obwohl 30 Acrylnitril in grossem Überschuss als Reaktionsmedium angeboten wird.

Die Substitution der Reste -CH2CH2-R am Amid-Stick-stoff lässt sich durch die Signale der ^;CH-CH-Kopplung in den NMR-Spektren der erhaltenen Derivate und durch 35 die Veresterung der frei gebliebenen OH-Gruppe nachweisen.

Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert, aber nicht auf diese beschränkt werden. Temperaturangaben beziehen sich jeweils auf Celsius-Grade.

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Beispiel 1

Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-(2'-fluor--phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Acrylnitril wird mit 1 g Triäthyl-benzyl-ammoniumchlorid 45 («Teba») versetzt, danach werden unter Rühren 8 Tropfen einer 40% igen methanolischen Lösung von Benzyl-tri-methyl-ammoniumhydroxyd («Triton B») zugegeben. Nach achtstündigem Rühren bei Raumtemperatur lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4° stehen, saugt den Nie-50 derschlag ab, wäscht mit Aceton nach und kristallisiert aus Äthanol um. Das so erhaltene l-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3--hydroxy-5-(2'-fluor-phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodi-azepin-2-on schmilzt bei 190-193°.

Ohne Zugabe von Teba bildet sich auch das disubsti-55 tuierte l-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-(2-cyanäthoxy)-5-(2'-fluor--phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, welches nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 204-207° schmilzt.

Zur Unterscheidung des mono- bzw. disubstituierten 60 Produkts vom Ausgangsprodukt auf der Dünnschicht eignet sich Kieselgel 60 F 254 und die Laufmittel-Mischung Benzol/Dioxan/Eisessig (90 : 25 : 4 Volumensteile).

Beispiel 2

ss Eine Suspension von 10 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-(2'-chlor--phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on («Lorazepam») in 50 ml Acrylnitril wird mit 1 g Teba und 8 Tropfen einer 40% igen methanolischen Lösung von Triton B

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4

versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 4°, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält so l-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-hydroxy-5-(2'-chlor-phe-nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches bei 198-202° schmilzt.

Ohne Zugabe von Teba bildet sich auch das disubsti-tuierte l-(2-CyanäthyI)-7-chlor-3-(2-cyanäthoxy)-5-(2'-chlor--phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Fp. 210-213° (aus Acetonitril).

Beispiel 3

68 g der Kaliumverbindung von 7-Chlor-3-hydroxy-5--phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on («Oxazepam») werden in 340 ml 2-Methoxy-äthylchlorid suspendiert und nach Zusatz von je 6 g Teba, Aliquat und Na-triumjodid unter Rühren 20 Stunden auf 50° und danach 15 Stunden auf 40° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in CHC13 gelöst und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Na2S04 getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand in CC14 aufgenommen, wobei die Substanz kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol oder Essigester erhält man das l-(2-Methoxy--äthyl)-7-chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-ben-zodiazepin-2-on als farbloses Pulver mit Fp. 160-161°.

Die als Ausgangsprodukt verwendete Kaliumverbindung erhält man durch einstündiges Erwärmen einer Mischung von 60 g Oxazepam und 24,9 g Kalium-tert.butylat in 600 ml absol. Dioxan unter Rühren auf 15°. Zunächst erfolgt Auflösung, dann fällt ein dicker Niederschlag aus. Dieser wird von der über Nacht gekühlten Mischung abgesaugt, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Fp.: 192-197° (Zers.).

Beispiel 4

Eine Suspension von 20 g Oxazepam in 240 ml Acrylnitril wird unter Rühren tropfenweise mit 3 ml einer 40%-igen methanolischen Triton B-Lösung versetzt und danach 5 eine Stunde auf 50° erwärmt, wobei eine orange gefärbte Lösung entsteht. Nach dem Stehen über Nacht ist die Umsetzung beendet. Man engt die Lösung im Vakuum ein und erhält beim Abkühlen des Konzentrats einen Niederschlag, der aus CHC13 umkristallisiert wird. Dieser schmilzt bei io 192-194° und besteht aus l-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-hydroxy--5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.

Wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 50° erwärmt, dann bildet sich auch das disubstituierte l-(2-Cyanäthyl)--7-chlor-3-(2-cyanäthoxy)-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-ben-15 zodiazepin-2-on, das in CHC13 praktisch unlöslich ist. Aus Acetonitril umkristallisiert, schmilzt es bei 215-218°.

Beispiel 5

Eine Suspension von 2 g Lorazepam in 20 ml Acrylni-20 tril wird nach Zusatz von 0,1 g Teba und 1 ml Triäthyl-amin unter Rühren auf 50° erwärmt. Dabei entsteht eine gelbliche Lösung, aus der sich allmählich ein Niederschlag bildet. Nach 3 Stunden engt man das Gemisch im Vakuum ein und lässt das Konzentrat über Nacht bei 4° kri-25 stallisieren. Der Niederschlag wird abgesaugt, aus Essigester umkristallisiert und ist mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Mono-Substitutionsprodukt (Fp. 198-202°) identisch.

Nach den angegebenen Beispielen erhält man auch folgende neue Verbindungen: 30 l-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-phenyl-l,3-dihydro-2H--l,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 185-188°. l-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2'-chlor-phenyl)-l,3-

-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 191-194°. l-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2'-fluor-phenyl)-l,3-35 -dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, Fp. 183-186°.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Hydroxy-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel (I)

CH2.CH2 R

CH OH

(D

worin R den Methoxy- oder Nitril-Rest bedeutet, Rx Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro und Rjj Wasserstoff oder Halogen sein kann, mit der Massgabe, dass R keinen Methoxy-Rest bedeutet, wenn R2 = ortho-Halo-gen ist.
2. l-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-hydroxy-5-(2'-fluor-phe-nyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
3. l-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-hydroxy-5-(2'-chlor-phe-nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
4. l-(2-Methoxy-äthyl)-7-chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,3--dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
5. l-(2-Cyanäthyl)-7-chlor-3-hydroxy-5-phenyl-l,3-dihy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
6. l-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-phenyl-l,3-dihy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
7. l-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2'-chlor-phe-nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
8. l-(2-Cyanäthyl)-7-nitro-3-hydroxy-5-(2'-fluor-phe-nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als Verbindung nach Anspruch 1.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-l,4-benzodiazepin-2-one der allgeminen Formel (II)

H

JSJ.

CH OH

(II)

umsetzt, worin R die in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung hat, X einen reaktiven Rest darstellt und Y Wasserstoff bedeutet oder im Falle von R = CN das X zusammen mit Y eine zweite Atombindung bilden kann, wobei 5 die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) gleichzeitig als Reaktionsmedium dienen oder mit einem inerten Lösungsmittel verdünnt sein können.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Verwendung basischer Zu-

io sätze und/oder unter Zugabe von Phasentransfer-Katalysatoren, wie quartären Ammonium- oder Phosphoniumsal-zen oder Kronenäthern und gegebenenfalls Alkalijodiden erfolgt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 10, dais durch gekennzeichnet, dass der Substituent X ein Halogenatom oder die Sulfonyloxygruppe darstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionskomponente der Formel (III) 2-Methoxy-äthylchlorid, 2-Methoxy-äthylbromid, 3-Chlor-

20 propionitril oder 3-Brom-propionitril einsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionskomponente der Formel (III) Acrylnitril einsetzt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch ge-25 kennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, enthält.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspuch 1 definiert, zusammen mit

30 einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.