CH643233A5 - Intermediates for the preparation of aminoalkylbenzene derivatives - Google Patents

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CH643233A5
CH643233A5 CH749182A CH749182A CH643233A5 CH 643233 A5 CH643233 A5 CH 643233A5 CH 749182 A CH749182 A CH 749182A CH 749182 A CH749182 A CH 749182A CH 643233 A5 CH643233 A5 CH 643233A5
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CH
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ammonia
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tlc silica
lower alkyl
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CH749182A
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Barry John Price
Watson Clitherow
John Bradshaw
Michael Martin-Smith
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Allen & Hanburys Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte von besonderer Nützlichkeit für die Herstellung von gewissen neuen Aminoalkylbenzolderivaten, die in unserem DE 2 821 410 beschrieben und beansprucht sind.
In unserem DE 2 821 410 sind bestimmte neue Amino-alkylbenzolderivate beschrieben und beansprucht, die selek-25 tive H2 Antagonisten sind und die die Sekretion der Magensäure, wenn diese durch Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird, hemmen (Ash und Schild - Brit. J. Pharmacol. Chemo-ther, 1966,27,427). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H2-Re-30 zeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen gezeigt werden, wobei die Methode von Ghosh und Schild - Brit. J. Pharmacol., 1958,13, 54 - verwendet wird, die in der nachstehend beschriebenen Weise modifiziert worden ist. Die Fähigkeit dieser Verbindungen kann auch bei 35 sich bei Bewusstsein befindenden Hunden gezeigt werden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, wobei die gleiche Methode verwendet wird, wie sie von Black et al in «Nature» 1972,236, 385, beschrieben wird. Diese Verbindungen modifizieren durch Histamin induzierte Kontraktionen von iso-40 lierter gastrointestinaler glatter Muskulatur nicht.
Verbindungen mit einer histamin-H2-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo eine Hypersekretion von Magensäure auftritt, beispielsweise bei Magen- und Darmgeschwüren sowie zur 45 Behandlung von allergischen Zuständen, für die Histamin ein bekannter Verursacher ist. Sie können entweder allein oder in Kombination mit anderen Bestandteilen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.
so Die Verbindungen dieses DE 2 821 410 sind der allgemeinen Formel:
(CII2 )nX( CH2 )mNIICNHR,
CD
bei denen die Substituenten, die an den Benzolrmg angefügt sind, zueinander in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen und in der R[ oder R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-. Aral-kyl- oder Niedrigalkenylgruppen oder Niedrigalkylgruppen, die durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -Tjl-, in der
R+
R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, unterbrochen ist, stehen oder Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocycli-65 sehen Ring bilden, der die Heterofunktionen-O- und -N-
R+
enthalten kann, R-, für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrig-
3
643 233
alkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -O-, -S- oder -CH2-oder -N-, worin R5 die Bedeutung Wasserstoff oder
Rs
Niedrigalkyl hat, steht, Y für =S, =0, =NR6 oder = CHR7 steht, wobei R6 die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Arylsulfonyl oder Niedrigalkyl-sulfonyl hat, R7 für Nitro, Niedrigalkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, n den Wert 0, 1 oder 2 hat und Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Die hierin im Zusammenhang mit «Alkyl» verwendete
Bezeichnung «Niedrig» soll bedeuten, dass die Gruppe eine kleine Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 . Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, hat. Im Zusammenhang mit «Alkenyl» bedeutet diese Be-5 Zeichnung, dass die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Die Bezeichnung «Aryl» bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie z. B. Phe-nyl, das mit einer oder mehreren Alkyl-, Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert ist.
io Wie in diesem DE 2 821 410 beschrieben, können die Verbindungen der Formel I mittels Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden:
R
NAlk
(CH2)nX(CH2)œNH2 (H)
worin Rj, R2, Alk, n, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen R, und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- oder ögliedrigen heterocyc-lischen Ring bilden, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, n den Wert 0 oder 1 hat, und m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen, bei denen die Seitenketten sich in meta-Stellung zueinander befinden.
Bei einer besonders bevorzugten Klasse von Verbindungen bilden die Substituenten R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring; Alk steht für eine Methylengruppe, n hat den Wert 0, m hat den Wert 3 und X steht für Sauerstoff.
Amine der Formel II, bei denen X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können aus Verbindungen der Formel III
25
/) (CH2)nXH (in)
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Rs die Gruppe RjR2NAlk oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe ist und n die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung in Gegenwart einer Base, z. B. von Natriumhydrid, mit Verbindungen der Formel IV
L'(CH2)mW
(IV)
worin L' die oben für L angegebene Bedeutung hat oder zusätzlich für eine Sulfonyloxygruppe, z.B. Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, stehen kann, m die obige Definition hat 3s und W für eine Gruppe -NH2 oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe steht, hergestellt werden. Wenn W eine geschützte Aminogruppe, z. B. Phthalimido, ist, dann kann die Schutzgruppe anschliessend durch die oben beschriebenen Massnahmen entfernt werden.
40 Gruppen, die in die Gruppe Rj R2NAlk umwandelbar sind, sind z.B. Aldehyd-, Nitrii-, Carbonsäure- oder Amid-gruppen und Phthalimidogruppen. So kann z. B. die Gruppe -CHO durch reduktive Aminierung unter Verwendung eines Amins RjR2NH umgewandelt werden. Gleichermassen 45 kann eine Carbonsäuregruppe in die entsprechende Säure-halogenid- oder Estergruppe umgewandelt werden, die hierauf mit einem Amin R, R2NH umgesetzt wird, woran sich eine Reduktion des so gebildeten Amids mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalt einer Gruppe so R!R2NCH2-anschliesst.
Amine der Formel II, bei denen n den Wert 1 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formeln V oder VI
R
\
/
*2
Alle
R
\
/
NAlk
Rr
CHgOH
(V )
(VI )
(VIII)
643 233
4
mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe -X(CH2)mNH2 einzuführen, wobei X für Sauerstoff oder Schwefel steht und m die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
In der obigen Formel V steht L für eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, wie Brom, oder eine Acyloxy-, z.B. Acetoxygruppe. Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, bei denen RL und R2 für Wasserstoff stehen, dann wird die Aminogruppe NR,R2 in Verbindungen der Formeln V und VI geschützt, beispielsweise im Fall eines primären Amins mit einer Phthalimidogruppe. In diesem Falle kann die Schutzgruppe in einer geeigneten Stufe bei der Reaktion unter Verwendung eines primären Amins oder eines Hydrazins, z. B. von Methylamin oder Hydrazinhydrat, entfernt werden. Wenn eine Verbindung der Formel V verwendet wird, dann ist die Anwesenheit einer Base zweckmässig. Wenn eine Verbindung der Formel VI verwendet wird, dann erfolgt die Reaktion unter sauren Bedingungen.
Amine der Formel II, bei denen n den Wert 1 hat, m den Wert 2 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können in der Weise erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel III, worin n den Wert 1 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit Äthylenimin behandelt.
Amine der Formel II, in denen n den Wert 0 hat, m den Wert 3 hat und X für Sauerstoff steht, können aus dem entsprechenden Nitrii der Formel:
(CH2)2CN (vu)
R-,
NA1
durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Rhodium auf Aluminiumoxid, erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel VII kann aus einem Phenol der Formel
(VI Ii)
10
15
worin R9 eine Gruppe ist, die in RjR^Alk, beispielsweise ein Aldehyd, umwandelbar ist, durch Umsetzung mit Aeryl-nitril in Gegenwart einer Base, z. B. methanolischen Benzyl-trimethylammoniumhydroxid, hergestellt werden.
Amine der Formel II, worin X für eine Methylengruppe steht, können aus Verbindungen der Formel:
20
CH2CH2C00H
(«)
worin R8 beispielsweise eine Gruppe RjR2NAlk oder eine Carboxamido- oder Nitrilgruppe ist, durch Standardme-
25 thoden hergestellt werden. So ergibt z. B. die Reaktion des abgeleiteten Säurechlorids oder Esters einer Verbindung der Formel IX mit Ammoniak und die anschliessende Reduktion des resultierenden Amids ein Amin der Formel II, worin X für —CH2— steht, n den Wert 0 und m den Wert 2 hat.
30 Eine alternative Reduktion einer Verbindung der Formel IX, worin R8 beispielsweise für eine Gruppe RjR^AIk oder eine Carboxamid- oder Nitrilgruppe steht, mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid ergibt einen Alkohol der Formel
CH2CH2CH20H (X)
der in eine Verbindung der Formel:
m H- n = 3 ist. Alternativ kann eine Verbindung der Formel XII zu einer Verbindung der Formel:
ch2ch2ch2l> (xi)
worin R8 für R^NAlk steht und L' die oben angegebene Bedeutung hat, umgewandelt werden kann.
Verbindungen der Formel XI können sodann mit Ammoniak umgewandelt werden, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird, bei dem X für~CH2- steht, n den Wert 0 hat und m den Wert 2 hat. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit einem Alkalimetallcyanid, z. B. Kalium-cyanid, ergibt eine Verbindung der Formel:
die sodann mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden kann, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird, bei dem X für-CH2- steht und die Summe von
CH2CH2CH2C00H
(xiii)
hydrolysiert werden, die sodann in ein Amin der Formel II, worin X für-CH2- steht und die Summe von m + n = 3 55 ist, umgewandelt werden kann, beispielsweise durch Umsetzung von Ammoniak mit dem abgeleiteten Säurechlorid und anschliessende Reduktion, wie oben beschrieben.
Amine der Formel II, bei denen n den Wert 0 hat und X für eine Gruppe -NH- steht, können aus Ausgangsiiiateria-60 lien der Formel:
ch2ch2ch2cn (xii)
65
(xiv)
worin R9 für eine Gruppe steht, die in eine Gruppe
o
R[R2NAlk umwandelbar ist. z.B. R,R2NC-, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV und anschliessende Entfernung von etwaigen Schutzgruppen und Reduktion der Amidfunktion hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel IX können beispielsweise durch katalytische Reduktion von Verbindungen der Formel XV mit gleichzeitiger oder nachfolgender Modifizierung der Aldehydfunktion erhalten werden.
OCH.
CH=CIICOOH fxv)
Wenn beispielsweise die Reduktion in Gegenwart eines Amins Rj R2NH durchgeführt wird, dann kann der Aldehyd in eine Gruppe RjR2NCH2 umgewandelt werden.
Bei den Reaktionen, die oben zur Herstellung von Aminen der Formel II beschrieben wurden, ist es gewöhnlich vorzuziehen, Zwischenprodukte zu verwenden, die die gewünschte R! R2NAlk- Gruppe oder eine geschützte Form davon, z.B. Phthalimido, enthalten. Es können jedoch auch Zwischenprodukte genommen werden, die eine Gruppe enthalten, die in die genannte Gruppe RtR2NAlk umwandelbar ist, und diese Gruppe kann in einer beliebigen geeigneten Stufe der Gesamtherstellung in RjR2NAlk umgewandelt werden.
Wenn beide Substituenten R! und R2 in Zwischenprodukten zu Aminen der Formel II Wasserstoff sind, dann kann die primäre Aminofunktion bei einer beliebigen Stufe der obigen Reaktion beispielsweise als Phthalimidogruppe geschützt werden und die Schutzgruppe kann in einer geeigneten Stufe durch die oben beschriebenen Massnahmen entfernt werden.
Wenn Rj und/oder R2 in Zwischenprodukten zu Aminen der Formel II Wasserstoff sind, dann können sie erforderlichenfalls in Alkyl- oder Aralkylgruppen umgewandelt werden, wobei z. B. ein Alkyl- oder Aralkylhalogenid verwendet wird. Wenn Rt und/oder R2 die Bedeutung Methyl haben, dann kann eine Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure gemäss der Eschweiler-Clarke-Reaktion geeignet sein.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel II können in unserem DE 2 821 410 beschriebene und beanspruchte Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, mittels Herstellungs-Verfahren, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben sind.
Die Herstellungsbeispiele 1 bis 6 beschreiben die Herstellung der Ausgangsmaterialien. Die Beispiele A bis G beschreiben die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel II. In den Beispielen wurde wie folgt verfahren:
1. Dünnschichtchromatographische Messungen (TLC-Mes-sungen) wurden auf Kieselgelplatten mit einer Dicke von 0,25 mm, die auf einem Kunststoffträger befestigt waren, durchgeführt.
2. Die NMR-Werte sind als t-Werte angegeben.
3. Die Destillationsdrücke wurden als mm Hg gemessen.
Herstellungsbeispiel 1 3-( 1 -Pyrrolidinylmethyl)-phenol Natriumborhydrid (15,2 g) wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (48,8 g) und Pyrrolidin (66,4 ml) in Äthanol gegeben. Nach 18 h wurde das Äthanol entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde sodann mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der organischen
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Extrakte wurde die genannte Verbindung als grauweisser Feststoff (21,4 g), Fp. 100 bis 102 C, erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol; 0,88 Ammoniak (80 : l). Rf 0,48.
Herstellungsbeispiel 2 (a) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoImethanol ( 1 ) 3-(N.N-Dimethylaminocarbonyl)-benzoesäure-methyl-
ester
Ein Gemisch aus Thionylchlorid (88 g) und Benzol-1,3-dicarbonsäure-monomethylester (33 g) wurde 1,5 h lang auf 100 C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert, wodurch ein Öl zurückblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Öl wurde in Dioxan zu einer kalten Losung von wässrigem Dimethyiamin (40%; 56 ml) in Dioxan gegeben und es wurde 1 h lang bei 5 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl (36 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat, Rf0,8 NMR (CDC13) 1,8 m (2H); 2,2 bis 2,7 m (2H); 6,1 s (3H); 6,95 s (6H).
(1)(b) Das obige Beispiel wurde wiederholt, wobei der Ester (70 g) und 25%iges wässriges Methylamin (118 ml) verwendet wurden. Es wurde 3-(N-Methylaminocarbonyl)-benzoesäure-methylester (54 g), Fp 128 bis 130 ' C, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat, Rf 0,57.
(2) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol
3-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-benzoesäure-methyl-
ester (36 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (16,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 60 C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid alkalischgemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und destilliert, wodurch ein Öl (16 g), Kp 95 bis 100 C (0,1 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,57.
(2)(b) Das obige Beispiel wurde unter Verwendung von 25 g des Esters von (b) oben wiederholt, wobei 3-(N-Methyl-aminomethyl) benzolmethanol (9,2 g), Kp 110 bis 115 UC (0,02 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol, Rf 0,36.
Herstellungsbeispiel 3
(a) 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-
1H isoindol-1,3-(2H-dion
Ein Gemisch aus 80% Natriumhydrid (2,2 g) und 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenol (6,95 g) in trockenem Dimethylformamid wurde 2 h bei 5 C gerührt. N-(3-Brom-propyl)-phthalimid (12,2 g) wurde hierauf zugesetzt und nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten organischen Extrakte lieferte die genannte Verbindung als gelbes Öl (13 g). TLC Kieselsäure; Äthylacetat, Rf 0,35, Fp (Oxalatsalz) 204 bis 207 °C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phenol (A) und dem entsprechenden Bromalkylphthalimid (B) hergestellt:
(b) A (14 g) + B (21,5 g) liefert 2-[3-[3-(l-Pyrrolidinyl-methyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (21,4 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,880 Ammoniak (80: 1), Rf 0,46. FP (Oxalatsalz) 167 bis 169 C.
(c) A (5 g) + B (9,3 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-phenoxy]-butyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (8,7 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak
(80 : 1), Rf 0,56, Fp (Oxalatsalz) 169 bis 170 C.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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(d) A (5 g) + B (8,1 g) lieferte 2-[3-[3-(N,N-Dimethyl-aminoäthyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (5 g), Fp 59 bis 60 ' C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Iso-propanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 ; 2), Rf0,45.
(e) A (2,0 g) + B (3,4 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethyl-aminoäthyl)-phenoxy]-butyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (2,8 g), Fp 52 bis 53 °C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Iso-propanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,55.
(f) A (2,2 g) + B (3,2 g) lieferte 2-[3-[3-(N,N-Dimethyl-■aminopropyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3_-(2H)-dion (2,5 g), Kp 250 C (0,1 mm). TLC Kieselsäure : Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,5.
(g) A (2,2 g) + B (3,4 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethyl-aminopropyl)-phenoxy]-butyl]-l H-isoindol-1,3-(2H)-dion (2,6 g), Kp 225 ' C (0,04 mm), TLC Kieselsäure; Äthylacetat ; Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak, Rf 0,5.
(h) A (7,0 g) + B (14,1 g) lieferte 2-[4-[4-(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-phenoxy]-butyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion, Oxalatsalz (3,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (80: 1), Rf 0,5.
(i) A (5 g) + B (9,7 g) lieferte 2-[3-[4-(N,N-Dimethyl-aminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)"-dion (7,1 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak
(80: 1), Rf 0,5, Fp (Oxalatsalz) 166 bis 170CC.
Herstellungsbeispiel 4
(a) 2-[2-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-äthyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenol (5,0 g), 80%iges Natriumhydrid (1,2 g) und 2-[2-(4-Methylbenzolsulfo-nyl)äthyl]-1 H-isoindol-l,3-(2H)-dion (13 g) wurden in Di-methylformamid auf 90 "C erhitzt. Nach 12 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen sowie mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde das Produkt als viskoses gelbes Öl (5,2 g) erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol : Äthylacetat (1 : 1), Rf 0,37. Fp (Oxalatsalz) 166 bis 167 C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phenol (A) und 2-[2-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-äthyll-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (C) hergestellt:
(b) A (5 g) + C (11,7 g) lieferte 2-[2-[3-(N,N-Dimethyl-aminoäthyl)-phenoxy]-äthyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (2,4 g), Fp 84 bis 85 C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak, Rf 0,45.
(c) A (2,2 g) + C (4,2 g) lieferte 2-[2-[3-(N,N-DimethyI-aminopropyI)-phenoxy]-äthyl]-IH-isoindol-l,3-(2H)-dion (0,5 g). TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,880 Ammoniak (25 : 15 : 8 :2), Rf 0,45.
Herstellungsbeispiel 5 (a) 2-[3-[3-(N,N-DimethylaminomethyI)-phenoxy]-propyl]-
1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion ( 1 ) 2-[3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
3-HydroxybenzaIdehyd (0,61 g), 3-BrompropyIphthaI-imid (1,31 g) und Kaliumcarbonat wurden 16 h in Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, um die genannte Verbindung (1,37 g) auszufällen. Diese wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 102 bis 104 C. TLC Kieselsäure : Methanol : ToluoI(l : 9), Rf 0,65.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
(1) (b) 4-Hydroxybenzaldehyd (5 g) und das entsprechende Phthalimid (10.4 g) lieferten 2-[2-[4-(Formyl)-phen-5 oxy]-äthyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion ( 1,3 g), Fp
131,5 bis 133,5 C TLC Methanol : Chloroform (1 : 100), Rf 0,5.
(1) (c) 2-Hydroxybenzaldehyd (6,1 g) und das entsprechen de Phthalimid (12 g) lieferten 2-[4-[2-(Formyl)-phen-lo oxy]-butyI]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (12,2 g), Fp
99,5 bis 101 C. TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,8.
(2) 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion i5 2-[3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (132 g) und 33%iges äthanolisches Dimethylamin (300 ml) wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde einge-20 dampft, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (142 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure (Äthylacetat), Rf 0,35, Fp (Oxalatsalz) 204 bis 207 °C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 33%igem äthanolischen Dimethylamin und dem ent-25 sprechenden Phthalimid (P) hergestellt:
(2) (b) P (1,2 g) + 33%iges äthanolisches Dimethylamin (20 ml) lieferten 2-[2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phen-oxy]-äthyl]-l H-isoindol-1,3-(2H)-dion (1,3 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (80:1), Rf 0,3. 30 (2) (c) P ( 10 g) + 33 %iges äthanolisches Dimethylamin (50 ml) lieferten 2-[4-[2-(N,N-DimethylaminomethyI)-phen-oxy]-butyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (7 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (80:1), Rf0,55, Fp (Oxalatsalz) 162 bis 163 :C.
35
Herstellungsbeispiel 6 2-[3-[[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-thio]-propyl]-
1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion ( 1 ) Dithio-bis-3,3'-N,N-dimethylbenzolcarboxamid 40 Dimethylamin (57 ml) in Toluol wurde bei 5 °C zu 3,3'-Dithio-(chlorcarbonyl)-benzol (46 g) in Toluol gegeben. Nach 4 h wurde Wasser zugesetzt und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der Extrakte wurde das Produkt als oranges Öl (49 g) erhalten. NMR 45 (CDC13) 2,4 bis 2,8 m (8H); 7,05 br (12H).
(2) Dithio-bis-3,3'-N,N-dimethylbenzolmethanamin 3,3'-Dithio-N,N-dimethylbenzolcarboxamid (48 g) in trockenem Äther wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (20 g) 50 in trockenem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt, mit Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und destilliert, wodurch ein farbloses Öl (8,8 g), Kp 250 °C (0,1 mm), erhal-55 ten wurde. NMR (CDC13) 2,5 bis 2,9 m (8H); 6,66 s (4H); 7,8 s (6H).
(3) 2-[3-[[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-thio]-pro-pyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion
60 80%iges Natriumhydrid (2,3 g) und Dithio-bis-3,3'-N,N-dimethylbenzolmethanamin (7,8 g) wurden bei Raumtemperatur in trockenem Dimethylformamid 24 h lang gerührt. N-(3-BrompropyI)-phthalimid (12,6 g) wurde sodann zugesetzt. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser 65 behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Äthylace-tat/Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung
7
643 233
als helloranges Öl (11,3 g) erhalten wurde. NMR (CDC13) 2,0 bis 2,4 m (4H); 2,6 bis 2,9 m (4H); 6,15 t (2H); 6,59 s (2H); 7,021 (2H); 7,75 s (6H); 7,98 m (2H).
Beispiel A
3-(3-Aminopropoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dioxalat (1 ) 3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propionitril
Eine Lösung von m-Hydroxybenzaldehyd (30,5 g) in Acrylnitril (265 ml) und 40% methanolisches Benzyltri-methylammoniumhydroxid (5 ml) wurde 20_h lang am Rückftuss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Äther (500 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit 5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung' wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch ein klares farbloses Öl (32 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Chloroform, Rf 0,4.
(2) 3-(2-Cyanoäthoxy)-N-methylbenzolmethanamin-hy-drochlorid
Eine Lösung von 3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propionitril (8,75 g) in einem Gemisch aus 33%igem äthanolischen Methylamin (50 ml) und Äthanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 5% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,8 g) unter Wasserstoff von 1 at gerührt. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch filtriert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen. Das äthanolische Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert, eingeengt und mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther in Form von farblosen Plättchen (7,9 g), Fp 125 bis 128 °C, umkristallisiert.
Analyse gefunden:
C 58,1 H 6,5 N 12,3 theoretische Werte für CriH, 5C1N20:
C 58,3 H 6,5 N 12,35
(3) 3-(3-Aminopropoxy)-N-methyIbenzolmethanamin-di-oxalat
Eine Lösung von N-Methyl-[3-(2-cyanoäthoxy)- ^ benzolmethanaminhydrochlorid (5,39 g) in Methanol (50 ml) wurde durch eine Säule mit einem basischen Ionenaustauscher (Amberlyst A-26) eluiert. Das Eluat wurde eingedampft, wodurch die freie Base als farbloses Öl erhalten wurde. Die freie Base wurde in Äthanol (500 ml) und 0,88 Ammoniaklösung (25 ml) aufgelöst und mit 5% Rhodium auf Aluminiumoxid (2,5 g) bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,81 kg/cm2 von Wasserstoff 6 h lang geschüttelt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit überschüssiger äthanoliseher Oxalsäure behandelt. Das ausgefällte Dioxalatsalz (6,56 g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 196 bis 198 °C. TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (99 : 1), Rf 0,1.
Beispiel B
3-(3-Aminopropoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dioxalat 2-[3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (8,5 g) wurde in 33%igem äthanolischen Methylamin (300 ml) 1 h lang gerührt und sodann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Lösung wurde filtriert, zur Trok-kene im Vakuum eingedampft und in Äthanol (50 ml) aufgelöst. Die äthanolische Lösung wurde mit überschüssiger äthanolischer Oxalsäure behandelt und der resultierende Niederschlag wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form von farblosen Körnern (3,9 g), Fp 196 bis 198 C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (20 : 1), Rf 0,1.
Beispiel C
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-
1 H-isoindol l,3-(2H)-dion (25 g) wurde mit 30% äthanolischem Methylamin (150 ml) behandelt. Nach 24 h bei Raumtemperatur wurde Äther (100 ml) zugesetzt und ein Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (12,3 g), Kp 102 bis 112 °C (0,2 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure : Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak, Rf 0,25.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (5,4 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (0,45 g). TLC Kieselsäure; Methanol/Ammoniak (80 : 1), Rf 0,04. NMR (CDC13) 2,8 bis 3,1 m (4H); 6,051 (2H); 6,55 s (2H); 6,98 t (2H); 7,80 s (6H); 8,4 br, s (2H).
(c) C (2,9 g) lieferte 4-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin-bis-oxalatsalz (0,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak, Rf 0,17. NMR (D20) 2,5 bis 2,9 m (4H); 5J s (2H); 5,8 m (2H); 6,85 m (2H); 7,12 s (6H); 8,09 m (4H).
(d) C (6,6 g) lieferte 4-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin-bis-oxalatsalz (1,2 g). NMR (D20) 2,5 bis 2,87 m (4H); 5,72 s (2H); 5,751 (2H); 6,71 (2H); 7,13 s (6H); 7,78 m (2H).
Beispiel D
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-
lH-isoindol-l,3-(2H)-dion (90 g) und 30%iges wässriges Methylamin (200 ml) wurden auf 80 °C erhitzt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 5N-Natriumhy-droxidlösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als hellgelbes Öl (43,1 g), Kp 102 bis 112 °C (0,2 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25 : 15:8:2), Rf 0,25.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (6,7 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (1,2 g). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (80: 1), Rf 0,24.'
(c) C (2,6 g) lieferte 3-[3-(l-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propylamin, isoliert als Bis-oxalatsalz (1,3 g), Fp 184 bis 185 TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (19 : 1), Rf 0,3.
Beispiel E
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylJ-
1 H-isoindol-1,3-(2H)-dion (12,2 g) und Hydrazinhydrat (2,1 ml) wurden 3 h lang am Rückfluss in Äthanol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch das Produkt als farbloses Öl (2 g), Kp 127 "C (0,6 mm), Fp (Hydrochloridsalz) 212 bis 215 °C, erhalten wurde.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (2,8 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethylbenzoläthanamin (1,7 g), Kp 135°C (0,03 mm).
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TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol ; Wasser : 0,88 Ammoniak (25 : 15 ; 8 ; 2), Rf 0,3.
(c) C (4,2 g) lieferte 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzoläthanamin (2 g), Kp 95 "C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25 ; 15:8 :2), Rf 0,3.
(d) C (2,5 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzoläthanamin (0,9 g), Kp 150 °C (0,04 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak, Rf 0,3.
(e) C (0,5 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethylbenzolpropanamin (0,26 g), Kp 130 °C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Wasser : Isopropanol : 0,88 Ammoniak (25:8 :15 :2), Rf 0,45.
(f) C (2 g) lieferte 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolpropanamin (0,95 g), Kp 160 °C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat ; Wasser ; Isopropanol : 0,88 Ammoniak (25:8 ; 15 ; 2), Rf 0,3.
(g) C (2 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolpropanamin (1,05 g), Kp 130 °C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Wasser ; Isopropanol : 0,88 Ammoniak (25: 8 : 15 ; 2), Rf 0,25.
(h) C ( 11,3 g) lieferte 3-[(3-Aminopropyl)-thio]-N,N-di-methylbenzolmethanamin (2,3 g), Kp 142 °C (0,1 mm), NMR (CDC13) 2,5 bis 3 m (4H); 6,6 s (2H); 6,991 (3H); 7,171 (2H); 7,76 s (6H); 8,22 m (2H); 8,58 brs (2H).
(i) C (1,3 g) lieferte 4-[2-Aminoäthoxy]-N,N-dimethylbenzolmethanamin (0,28 g), Kp 90 °C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,2.
(j) C (7 g) lieferte 2-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2,7 g), Kp 90 °C (0,07 mm). TLC Kieselsäure; Methanol : 0,88 Ammoniak (80 ; 1), Rf 0,2.
Beispiel F
(a) 2-[[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthanamin
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (17,4 g) und Cystea minhydrochlorid (12 g) wurden 4 h lang in konzentrierter Salzsäure auf 100 °C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit festem Natriumcarbonat behandelt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch das Produkt als Öl (21,5 g), Kp 154 bis 158 °C (1,5 mm), Fp (Hydrochloridsalz) 180 bis 182aC, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25 :15:8 : 2), Rf0,37.
(b) Aus 3-(N-Methylaminomethyl)-benzolmethanol (10,1 g) und Cysteaminhydrochlorid (7,7 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[3-(N-Methylaminomethyl)-phenyIJ-methylthio]-äthanamin (6,5 g), Kp 140 bis 145 °C (0,01 mm) erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak, Rf 0,28.
(c) Aus 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (0,8 g) und Cysteaminhydrochlorid (0,57 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthanamin (0,38 g), Kp 100 bis 105°C (0,01
mm), erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat ; Methanol : 0,88 Ammoniak (10 ; 10 ; 1), Rf 0,22.
(d) Aus 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (4 g) und Cysteaminhydrochlorid (2,8 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-methyl-thio]-äthanamin (3,6 g), Kp 148 bis 150 C (0,01 mm) erhalten.
Analyse gefunden:
C 63,8 H 9,2 N 12,1%
theoretische Werte für Ci2H20N2S:
C 64,2 H 9,0 N 12,5%
Beispiel G
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzoIbutanamin 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropansäure-äthylester
3-Formylzimtsäure (5,5 g) wurde 30 min in 30%igem äthanolischen Dimethylamin (45 ml) auf 60 °C erhitzt und sodann bei Raumtemperatur mit 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,5 g) unter Wasserstoff von 1 at gerührt. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol und konzentrierter Schwefelsäure 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und destilliert, wodurch das Produkt als farblose Flüssigkeit (4,2 g), Kp 130 °C (0,05 mm), erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25: 15:8:2), Rf 0,75.
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropanol 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropansäure-äthylester (0,5 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,2 g) wurden bei Raumtemperatur in trockenem Tetrahydrofuran 2 h lang gerührt, mit Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das Produkt als farblose Flüssigkeit (0,34 g) erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25:15: 8 :2), Rf 0,7. NMR (CDC13) 2,81 m (4H); 6,33 tr (2H); 6,59 s (2H); 7,28 m (2H); 7,75 s (7H); 7,7 bis 8,4 m (2H).
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutannitril 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropanol (0,9 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (0,9) wurden 2 h in Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Kaliumcyanid (0,7 g) in Dimethylformamid von 45 °C 16 h lang behandelt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde destilliert, wodurch das Produkt als farblose Flüssigkeit (0,3 g), Kp 110 °C (0,02 mm), erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : . 0,88 Ammoniak (25 :15 :8 : 2), Rf 0,75.
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutanamin 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutannitril (0,9 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,35 g) in Tetrahydrofuran wurden 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das Produkt als farbloses Öl (0,8 g) erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25 :15 : 8 : 2), Rf 0,1, Fp (Oxalatsalz) 125 bis 127°C.
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Claims (6)

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1. Verbindungen der allgemeinen Formel II
NAlk
PATENTANSPRÜCHE
(CK^XCCH^NHjs (uj bei denen die Substituenten, die an den Benzolring angefügt sind, zueinander in ortho-, para- oder meta-Stellung stehen, und in der Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aral- 15 kyl- oder Niedrigalkenylgruppen oder Niedrigalkylgruppen,
die durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe in der
R*
R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, unter- 20 brochen sind, stehen oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocycli-
schen Ring bilden, der die Heterofunktionen -O- und —Tjl—
R4
enthalten kann, X für -O-, -S-, oder -CH2— oder -IjJ-,
Rs
7. Als Verbindung gemäss Anspruch 1, die 3- (3-Amino-propoxy) -N, N- dimethylbenzolmethanamine.
worin Rs die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, n den Wert 0, 1 oder 2 hat und Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie ihre Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R] und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- oder ógliedrigen heterocyclisehen Ring bilden.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Alk für eine geradkettige Alky-lenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 0 oder 1 hat.
5. Verbindungen gemäss Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R,, R2 N- einen 5- oder öglied-rigen heterocyclischen Ring bildet, dass Alk für eine Methylengruppe steht, n den Wert 0 hat, m den Wert 3 hat und X für Sauerstoff steht.
6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die an den Benzolring angefügten Substituenten zueinander in meta-Stellung stehen.
Jl
R,
NAlk-
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