JPH01131172A

JPH01131172A - アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH01131172A
Application number: JP63205047A
Authority: JP
Inventors: Shiro Hirai; 平井　嗣郎; Hiroshi Hirano; 平野　洋志; Hirotoshi Arai; 荒井　博敏; Hisanari Shibata; 柴田　久就; Yoshikazu Kusayanagi; 草柳　賀一; Kazuhiko Hashiba; 橋場　和彦
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-18
Publication date: 1989-05-24
Also published as: JPH0543702B2; US4871765A; KR890003725A; KR900007316B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、つぎの式［■］：「式中、Ｒは４−ヒドロキシルフェニル、４−力ルバモ
イルフェニルまたは３−メタンスルホニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表わされるアミン誘導体およびその塩並びにこれらを
含有する抗潰瘍剤に関する。

本発明の目的は、優れた抗潰瘍効果を発揮するとともに
低毒性でかつ安定性が高いなどの優れた性質を有する式
［Ｉ］で表わされる新規なアミン誘導体およびその塩並
びにこれらを含有する抗潰瘍剤を提供することにある。

［従来の技術］本発明者らは、ヒスタミンＨ２抑制作用を有する化合物
が消化性潰瘍の治療に有用であることに着目し、鋭意研
究した結果、ヒスタミンＨ２受容体においてヒスタミン
と競合的に拮抗する新規なアミン誘導体を見出し、特許
出願した（特開昭５９−８８４５８号、特開昭６０−９
７９５８号）。

［発明が解決しようとする課題］しかしながら、これらの特許出願明細書中に具体的に記
載された化合物は抗潰瘍効果、安定性などの点でいまだ
十分とはいえなかった。このため、より優れた抗潰瘍効
果を発揮し、安定性の高い化合物の開発が望まれていた
。

［課題を解決するための手段］このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を
重ねた結果、式［Ｉ］で表わされる新規化合物が所期の
目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

以下、本発明化合物について詳説する。

本発明化合物は、つぎの式［工］：「式中、Ｒは４−ヒドロキシルフェニル、４−カルバモ
イルフェニルまたは３−メタンスルホニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表わされるアミン誘導体およびその塩である。

本発明の式［Ｉ］のアミン誘導体の塩としては、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸との塩；酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、スルファミン酸などの有機酸との塩：および
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩などが
挙げられる。

また、本発明の式［Ｉ］のアミン誘導体およびその塩に
おいて、異性体（たとえば、幾何異性体、互変異性体、
光学異性体およびラセミ体など）が存在する場合、本発
明は、それらすべての異性体を包含し、ざらにすべての
結晶形および水和物にも及ぶものである。

本発明の式［Ｉ］のアミン誘導体およびその塩における
好ましい化合物としては、Ｒが４−ヒドロキシフェニル
基である式［Ｉ］のアミン誘導体およびその塩が挙げら
れる。

つぎに本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、公知方法またはそれに準じた方法にし
たがって製造することができ、たとえば、以下に示す製
造工程により製造することができる。

（以下余白）に五その堪上の製造工程の式中において、Ｒ１はアミノ保護基を：
Ｒ１ａはアシル基を；Ｒ２は脱＠基を；ＲおよびＲ３１
）は同一もしくは異なって置換されａていてもよいアルキル、アリール基またはＲ３ａとＲ３
ｂがいっしょになって０−フェニレンまたはＱ−ナフチ
レン基を：Ｘはハロゲン原子を；ＹｌおよびＹ２は同一
または異なって一〇−１−８−も牛しくは　−Ｓ−を示し、Ｒは前記したと同様の意味を有
する。

また、式［ＩＩ］、［１１１］、［ＩＶａｌ、［ＩＶ　
ｂｌ、［Ｖ］　　、　　［ＶＩコ　、　　［■］　、　
　［ＩＸ］　　、　　［Ｘ］　　、　　［ＸＩ］または
［Ｘ［］の化合物の塩としては、式［Ｉ］の化合物の塩
で挙げたと同様の塩が挙げられる。

Ｒ１におけるアミノ基の保護基としては、たとえば、プ
ロテクティブ・グループ支・イン・オーガニック・シン
セシス（［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ］　、ティー・
ダブリュー・グリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ　）著
、１９８１年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ社（
ＪＯｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｉｎｃ、））などに記載のアミン保護基が挙げられる。

Ｒｌａのアシル基としては、たとえば、ホルミル、アセ
チル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセデルなどのハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
アルカノイルおよびペン１〜４ジイルなどの７０イル基が挙げられる。

Ｒ２の脱離基としては、具体的には、たとえば、メ、ト
キシ、エトキシなとのＣアルコキシ基：１〜４メチルチオ、エチルチオなどのＣアルキル１〜４チオ基；フェノキシ、ナフトキシ、０−ヒドロキシフェ
ノキシ、０−ヒドロキシナフトキシなどのアリールオキ
シ基：フェニルチオ、ナフチルチオ、０−メルカプトフ
ェニルチオ、０−メルカプトナフチルチオなどのアリー
ルチオ基：メタンスルフィニル、エタンスルフィニルな
どのＣアル１〜４キルスルフィニル基：ベンゼンスルフィニル、ナフタレ
ンスルフィニルなどのアリールスルフィニル基などが挙
げられ、これらの基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードなどのハロゲン原子：二トロ基；シアノ基；メチル
、エチルなどのＣアルキル蟇；メトキシ、エトキシなど
の１〜４０１〜４アルコキシ基から選ばれる一つ以上の置°換基
で置換されていてもよい。

ＲおよびＲ３ｂにおけるアルキル基としては、ａたとえば、メチル、エチルなどのＣアルキ１〜４ル基、アリール基としては、たとえば、フェニル、ナフ
チル基などが挙げられ、これらＲ３ａおよびＲ３ｂ並び
にＲ３ａとＲ３ｂが一緒になって形成する〇−フェニレ
ン、Ｏ−ナフチレン基はＲ２で挙げたと同様の一つ以上
の置換基で置換されていてもよい。

つぎに、本発明化合物の製造方法を前記製造工程にした
がってざらに詳細に説明する。

（１）　　式［ＩＩ］の化合物またはその塩を通常知ら
れた方法で、アミノ保護基によって保護することにより
式［１１１］の化合物またはその塩を製造することがで
きる。

（２）　　式［Ｉ［１］の化合物またはその塩をハロゲ
ン化することにより式［ＩＶａｌの化合物またはその塩
を製造することができる。

ハロゲン化は、たとえば、アクタ・キミ力・アカデミア
・サイエンティオテム・ハンガリカ［Ａｃｔａ、Ｃｈｉ
ｍｉ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｈｕｎｇ、　、２９（１）、
９ｌ−９８（１９６１）］　、テトラヘドロン・レター
ズ［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　４．３
３９（１９７９）］、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー［Ｊ、０ｒ（１゜Ｃｈｅｍ、３！！！、
３０４４（１９７１）１などに記載の方法またはそれに
準じた方法にしたがって行うことができる。

（３）　　式［Ｉ［Ｉ］の化合物またはその塩を約等モ
ル量のアシル化剤を用い、通常のアシル化に付すことに
よって式［ＩＶｂｌの化合物またはその塩を製造するこ
とができる。

（４）　　式［Ｉ［］の化合物またはその塩を、２倍当
量以上のアシル化剤を用い、通常のアシル化に付すこと
によって式［ＩＶｃｌの化合物を製造することができる
。

以上のようにして得られた式［ＩＶａｌの化合物または
その塩、式［ＩＶｂｌの化合物またはその塩および式［
ＩＶｃｌの化合物（以後、これらの化合物を式［ＩＶ］
の化合物と総称する）は、単離することなく、そのまま
つきの反応に使用してもよい。

（５）　　式［ＩＶ］の化合物に、塩基の存在下または
不存在下、２−アミノエタンチオールまたはその塩を反
応させることにより、式［ＶＩの化合物またはその塩を
Ｉ！造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類ＳＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどのアミド類；酢酸などのカルボン酸；または水
などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用
してもよい。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンお
よび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０１ウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）などが挙げられる。

２−アミノエタンチオールまたはその塩および必要に応
じて用いられる塩基の使用量は、式［ＩＶ］の化合物に
対し、それぞれ等モル以上であればよい。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は一２０〜１００℃で、１分〜１２時間実施す
ればよい。

（６）　　式［ＶＩの化合物もしくはその塩または式［
Ｘ］の化合物もしくはその塩に、式［ＶＩ］の化合物を
反応させることにより、式［ＶＩ［］の化合物もしくは
その塩または式［Ｘ１］の化合物もしくはその塩をそれ
ぞれＩ！造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
；アニソールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルな
どのニトリル類：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
アミド類；酢酸エチルなどのエステル類；またはメタノ
ール、エタノール、２−プロパツールなどのアルコール
類などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使
用してもよい。

また、式［ｖ１］の化合物の使用量は、式［ＶＩの化合
物もしくはその塩または式［Ｘ］の化合物もしくはその
塩に対し、それぞれ等モル以上である。

式［ＶＩ］の好ましい化合物としては、たとえば、ジメ
チルメタンスルホニルイミドジチオカーボネート、ジフ
ェニルメタンスルホニルイミドカーボネートまたは２−
メタンスルホニルイミノ−１゜３−ベンゾジオキソール
などが挙げられる。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は一１０〜１５０℃で、１分〜２４時間実施す
ればよい。

また、式［Ｖ［］の化合物もしくはその塩または式［Ｘ
Ｉ］の化合物もしくはその塩は単離することなくつぎの
反応に使用することもできる。

（７）　　式［ＶＩ］の化合物もしくはその塩または式
［ＸＩ］の化合物もしくはその塩に、塩基の存在下また
は不存在下、式［■］の化合物またはその塩を反応させ
ることにより、式［ＩＸ］の化合物もしくはその塩また
は式（′Ａ］の化合物もしくはその塩をそれぞれ製造す
ることができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
；アニソールなどのエーテル類：塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルな
どのニトリル類：酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類ニジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類；またはメタノール、エタノール、２−プロパ
ツールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶
媒を二種以上混合して使用してもよい。

また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基：およ
び酢酸カリウム、トリエチルアミン、テトラメチルグア
ニジンなどの有機塩基が挙げられる。

式［■］の化合物またはその塩および必要に応じて用い
られる塩基の使用量は、式［■］の化合物もしくはその
塩または式［）ａ］の化合物もしくはその塩に対し、そ
れぞれ等モル以上である。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は２０〜１５０℃で、３０分〜２４時間実施す
ればよい。

（８）　　式［ＩＸ］の化合物またはその塩のアミン保
護基を脱離することにより、式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩を製造することができる。具体的には、たとえば、
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シ
ンセシス［Ｐｒ０ｔｅＣｔｉＶｅ　ＧｒＯｕｐＳｉｎ　
ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓｌ　、ティー・ダ
ブリュー・グリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ）著、１
９８１年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ社（Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉ　Ｉｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｉｎｃ、　）などに記載の方法またはそれに準じた方法
にしたがって行うことができる。

（９）　（ｉ）　　式［Ｘ［］の化合物またはその塩に
、メチルアミンまたはその塩およびホルムアルデヒドま
たはパラホルムアルデヒドを反応させることにより、式
［Ｉ］の化合物またはその塩を製造することができる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒でおれば特に限定されないが、たとえば、
ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭
化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類ニアセトニトリルなどのニトリル類；酢酸
エチルなどのエステル類；メタノール、エタノール、２
−プロパツールなどのアルコール類；ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどの
エーテル類；または酢酸などのカルボン酸類などが挙げ
られ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよい
。

メチルアミンの塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの鉱酸との塩が挙げられる。

メチルアミンまたはその塩およびホルムアルデヒドまた
はバラホルムアルデヒドの使用量は、式［ＸＩ［］の化
合物またはその塩に対し、それぞれ等モル以上である。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、
この反応は１０〜１５０℃で、１０分〜４８時間実施す
ればよい。

（ｉｔ）　　また、別法として式［Ｘ［］の化合物また
はその塩に、酸の存在下、１．３．５−トリメチル−ト
リメチレントリアミンを反応させることにより、式［Ｉ
］の化合物またはその塩を製造することもできる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ｎ−へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類：
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなど
のエステル類；メタノール、エタノール、２−プロパツ
ールなどのアルコール類；またはジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが
挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用しても
よい。

この反応に使用される酸としては、たとえば、塩化水素
、臭化水素などの鉱酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホンａ、ｐ−トルエンスルホン酸などスルホン酸類な
どの有機酸などが挙げられる。

１．３．５−トリメチル−トリメチレントリアミンおよ
び酸の使用量は、式［Ｘ１］の化合物またはその塩に対
し、それぞれ等モル以上および３倍モル以上である。

このようにして得られた式［Ｉ］のアミン誘導体または
その塩は通常の操作、たとえば、再結晶、濃縮、抽出、
光学分割、カラムクロマトグラフィーなどにより容易に
単離採取することができる。

さらに、式［Ｉ］のアミン誘導体の塩は、遊離体から常
法によって容易に得ることができる。

つぎに、式［Ｉ］のアミン誘導体およびその塩の薬理作
用について述べる。

試験化合物［Ｉ］酸分泌抑制作用（幽門結紮法）シエイらの方法ｆＨ，５ｈａｙ　ｅｔ　ａｌ　：Ｇａ５
ｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｏｌｏＯＶ、　５．４３（１９４５
）　］に準じた。

１群６〜７匹のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラット（
雄、１９０〜２３０ｇ）を２４時間絶食させた後、エー
テル麻酔下に幽門部を結紮し、薬剤を十二指腸内投与し
た。ついで、腹壁を縫合した後、ただちにヒスタミン２
５ｍ！Ｊ／ＫＦＩを背部皮下に投与した。

３時間後に層殺し、噴門部を結紮して胃を摘出した。胃
液を遠心分離し、胃液優を測定した。この胃液１威を１
）Ｈ７，Ｏを終点として０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で滴定した。

胃酸分泌抑制率は次式により求めた。

胃酸分泌抑制率（％）＝なお、薬剤はジメチルスルホキザイド（ＤＨ３Ｏ）に溶
解させ、蒸留水で０．２５％Ｄ）１８０水溶液となるよ
うに希釈した。また、対照群には０．２５％０８３０水
溶液を投与した。

その結果を表−１に示す。

（以下余白）表−１注）　＊＊　ｐ＜０．０１　＊　ｐ＜０．０５［２］急
性毒性ＩＣＲ系マウス（雄、２７〜３０ｇ＞に薬剤を静脈内投
与し、アップ・アンド・ダウン法によりＬＤ５Ｑ値を求
めた。

その結果を表−２に示す。

（以下余白）表−２表−１６よび２から明らかなように、式［Ｉ］のアミン
誘導体およびその塩は、優れた酸分泌抑制作用を有し抗
潰瘍作用が優れていること、低毒性であり、安全域が広
いなどの優れた性質を有する。ざらに式［Ｉ］のアミン
誘導体およびその塩は、安定性にも優れた化合物である
。

また、式［Ｉ］のアミン誘導体またはその塩を含有する
抗潰瘍剤は、常法にしたがって、たとえば、錠剤、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、乳剤
、トローチ剤、軟青、坐剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、点
滴剤、シロップ剤などに製剤化し、経口または非経口的
経路で投与することができるが、とくに経口投与が好ま
しい。

経口または非経口投与に適した種々の形態に製剤化する
には、通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤
、崩壊剤および坐剤基剤などの添加物を使用することが
でき、さらに必要に応じて等張化剤、安定化剤、分散剤
、酸化防止剤、着色剤、香味剤および緩衝剤などの添加
物を使用することもできる。

また、治療上有用な他の薬剤を含有させることもできる
。

式［工］のアミン誘導体またはその塩の投与量および投
与回数は、経口または非経口投与で、−般に成人で１日
当り１１１！Ｉ／に！１〜１０ｍｇ／ＫＦＩを１回から
４回投与するが、投与経路、患者の年齢、体重および症
状の違いにより投与量および投与回数は、これを適宜変
更することができる。

［発明の効果］叙上の如く、本発明化合物［Ｉ］は優れた抗潰瘍作用を
有し、しかも毒性が低いので、潰瘍の治療に有利に使用
することができる。

［実施例］つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例を挙げて
説明する。

なお、溶媒の混合比は特に断りのない限り容量比である
。

また、カラムクロマトグラフィーにおける担体はメルク
社製のシリカゲル［キーゼルゲル６０、アート、７７３
４（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．八ｒｔ、７７３４）　
］を用いた。

参考例１炭酸ジフェニル２６７９および五塩化リン２９８３を混
合し、生成するオキシ塩化リンを留去しながら１６０℃
で１５時間反応させた。反応終了俊、ざらに、減圧下に
オキシ塩化リンおよび五塩化リンを留去し、得られたジ
クロロジフェノキシメタンに、無水酢酸エチル６００Ｉ
ｒｉｌおよびメタンスルホンアミド１４８ｇを加え、８
時間還流した。これを冷却した後、これにｎ−ヘキサン
１１を加えて、析出結晶を濾取し、水洗した後乾燥し、
融点１２４〜１２５．５℃を示すジフェニルメタンスル
ホニルイミドカーボネート１７９９　（収率４９％）を
得た。

参考例２メタンスルホンアミド５３．４ｇＪよび２，２−ジクロ
ロ−１，３−ベンゾジオキソール８９．４　’ｊを無水
酢酸エチル４００７に加え、７時間還流した。これの反
応液を冷却した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残留物にベンゼン２００ｍ１を加え、これを１０分間還
流した後、攪拌しながら、徐々に冷却して至温まで下げ
て、析出する結晶を濾取し、ベンゼン、水および２−プ
ロパツールで順次洗浄し、２−メタンスルホニルイミノ
−１，３−ベンゾジオキソール８３ｇ（収率８３％）を
得た。

融点；１６１〜１６３℃（酢酸エチルより再結晶）実施
例１（１）　　５−Ｎ−メチルアミノメチル−２−フランメ
タノール１４．１　ｇおよびピリジン８．９７を含む塩
化メチレン１４０ｄの溶液に４〜５℃でクロルギ酸２．
２．２−トリクロロエチルエステル２３．５　ｇを６０
分間を要して滴下し、同温度で３０分間攪拌した後、反
応液を水１００ｍ１に導入した。有＠層を分取し、これ
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、油
状の５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリク［１
０エトキシカルボニル）アミノメチル］−２−フランメ
タノール１６．４ｇ（収率５０％）を得た。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値：２．１５（１Ｎ、ｂｓ）、３．００（３１，Ｓ）、４．
４７（２Ｈ，ｓ）。

４、５５　（２Ｍ、　Ｓ）、　４．７６（２Ｎ、　Ｓ）
、　６．２１　（２＋１．５）（２）Ｎ−クロロコハク
酸イミド７．２６９を塩化メチレン１００ｍ１に溶解さ
せ、５〜１０’Ｃでジメチルスルフィド４．１８ＷＪ１
を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。これに５〜１０
℃で５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）アミノメチル］−２−フランメタ
ノール１６．４９を含む塩化メチレン溶液３０ｍを２０
分間を要して滴下し、同温度で１時間攪拌した後、その
反応液を氷水１００威に導入した。有機層を分取し、こ
れを飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。

別に２−アミノエタンチオール・塩酸塩５．８８ｇを含
むメタノール溶液１５ｖ４１に窒素雰囲気下、水冷しな
がらナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％Ｗ
／Ｗ）２０．０ｇを滴下した。ついで、これに５〜１０
℃で先に１９られた乾燥有機層を２０分間を要して滴下
した後、３０分間攪拌しながら徐々に室温まで昇温させ
た。反応液を氷水１００　ｍに導入し、有機層を分取し
た。有機層に水７０ｒｒｉｌを加え、６Ｎ塩酸でｐ旧、
５に調整した。ざらに、有機層を分取し、減圧下に溶媒
を留去した後、残留物を水１００Ｉｎｌに溶解させた。

この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、水層を５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液でｐ旧１に調整した後、酢酸エチル１５
０ｄで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、
油状の２−［（５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−
トリークロロエトキシカルボニル）アミノメチル］−２
−フリル）メチルチオ］エチルアミン１５．６ｇ（収率
８０％）を得た。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値；１．４５（２Ｈ，ｓ）、２．４５〜２．９５（４Ｈ，ｍ
）、３．０１（３Ｎ、ｓ）。

３．６８（２Ｈ，ｓ）、４．４７（２ｔｌ、ｓ）、４．
７７（２１１，Ｓ）。

６、１６（２Ｈ，ｍ）（３）　　一方、ジフェニルメタンスルホニルイミドカ
ーボネート１３．８ｇをアセトニトリル５０ｒｕ１に溶
解させ、水冷下、２−　［（５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノメ
チル］−２−フリル）メチルチオ］エチルアミン１７．
７９を加え、１０分間攪拌した。これにＤＬ−オクトパ
ミン１０．９ｇ、酢酸カリウム２．３９．２−プロパツ
ール１０ｍおよびトリエチルアミン１６．５−を加え、
２時間速流した。得られた反応液を冷却した後、水１８
０　ｄおよび酢酸エチル１８０ｒＩＩＩ！を加え、有機
層を分取し、これを１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗
浄し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１：３）で精製し、油状のＮ−［２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−メタ
ンスルホニル−Ｎ”　−［２−（［５−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）ア
ミノメチル］−２−フリル］メチルチオ）エチル］グア
ニジン２６．９ｇ（収率９０％）を得た。

Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ値：２．４５〜２．８５　（２Ｈ，ｍ）　、　２．８４（３
８，ｓ）、　２．９８（３Ｈ，ｓ）。

３．１０〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、　３．６７（２Ｍ、
　ｓ）、　４．４３（２Ｈ，ｓ）。

４．５５〜４．９５（ＩＮ、ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ
）、６．１７（２ｔｌ、ｓ）。

８、７７、７．１３（４Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝８．２Ｈ２
）同様にして、つどの化合物を得た。

ＯＮ−［２−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒト
ロキシエチル］−Ｎ′−メタンスルホニル−Ｎ”　−［
２−（［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２゜２．２−トリク
ロロエトキシカルボニルメチル］ー２ーフリル］メチル
チオ）エチル］グアニジンＯＮ−［２−ヒドロキシ−２−　（３−　（メタンスル
ホニルアミノ）フェニル）エチル］−Ｎ＝−メタンスル
ホニル−Ｎ”　−　［２−　（　［５−　［Ｎ−メチル
−Ｎ−　（２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル
）アミンメチル］ー２ーフリル］メチルチＡ）エチル］
グアニジン（４）　　Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチル］−Ｎ”−メタンスルホ具ルーＮ”
　−　［２−　（　［５−　［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，
２．２−トリクロロエトキシカルボニルアミノメチル］
−２−フリルコメチルチオ）エチル］グアニジン２６．
９９をテトラヒドロフラン３７０ｄに溶解させ、０．５
Ｍリン酸第−カリウム水溶液３２０ｄおよび活性亜鉛末
４２ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でＤＨ９．８に調整した後、酢酸
エチル３７０ｄで抽出した。゛減圧下に抽出液の溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝
８５：１５：１）で精製し、ざらに９５％エタノール水
溶液で再結晶し、融点１４６．５〜１４７℃を示すＮ−
［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル］−Ｎ−−メタンスルホニル−Ｎ”−［２−（　［
５−　（メチルアミノ）メチル−２−フリル］メチルチ
オ）エチル］グアニジン１２．６ｇ（収率６５％）を得
た。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　１５８０，１２５５．１
１０５ＮＨＲ（ｄ６−０８３０）δ値：２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．３５〜２．６５（２Ｈ，ｍ
）、２．７４（３Ｎ、　Ｓ）。

３、００〜３．５０（４Ｎ、　ｍ）　、　３．５６（２
Ｈ，ｓ）　、　３．７４（２Ｈ，ｓ）　。

４、５０〜４．８０（ＩＮ、　ｍ）　、　６．１５　（
２Ｈ，ｍ）　。

６、７１，７．１８（４８，ＡＢＱ、　Ｊ＝８゜５ｌ−
１２）同様にして、つぎの化合物を得た。

ｏＮ−［２−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル］−Ｎ”−メタンスルホニル−Ｎ”　−［
２−（［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリルコメ
チルチオ）エチル］グアニジン聞Ｒ（ｄ６−Ｄ）ＩｓＯ
）δ値；２．２５（３Ｍ、ｓ）、２．３５〜２．６５（２Ｈ，ｍ
）、２．７４（３Ｎ、ｓ）。

２．９ｏ〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｓ
）、３．７５（２ｔｌ、ｓ）。

４．６５〜５．００（ＩＨ，ｍ）　、　６．１８（２Ｈ
，ｍ）　。

７、４５．７．８６（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ
）ｏ　Ｎ　−’　［２−ヒドロキシ−２−（３−（メタ
ンスルホニルアミノ）フェニル）エチル］−Ｎ′−メタ
ンスルホニル−Ｎ”−Ｃ２−（［５−（メチルアミノ）
メチル−２−フリルコメチルチオ）エチルコグアニジンＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値；２、２５（３Ｈ，Ｓ）、２．５５〜２．８５（２ｔｌ、
　ｍ）、２．８６（３Ｈ，Ｓ）。

２．９７（３Ｍ、　ｓ）、　３．１０〜３．７０（４Ｍ
、　ｍ）、　３．６１　（２１−１，ｓ）　。

３．６９（２Ｎ、Ｓ）、４．７０〜５．００（ＩＮ、ｍ
）、６．１０（２ｔｌ、ｓ）。

７、００〜７．４０（４Ｎ、ｍ）（５）　　Ｎ−［２−（４−カルバモイルフェニル）−
２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−−メタンスルホニル−Ｎ
”　−［２−（［５−（メチルアミノ）メチル−２−フ
リルコメチルチオ）エチル］グアニジン２３９ｇを９５
％エタノール１４３０威に溶解させ、シュウ酸４６．８
９を９５％エタノール水溶液２４０威に溶解させた溶液
を加えた。これに種晶２．５ｇを加え、４０℃で３時間
、ざらに至温で３時間攪拌した。

−夜装置した後、析出結晶を濾取し、Ｎ−［２−（４−
カルバモイルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ
′−メタンスルホニル−Ｎ”−［２−（［５−（メチル
アミノ）メチル−２−フリルコメチルチオ）エチル］グ
アニジン・シュウ酸塩（１：１）２５７　ｇ（収率９１
％）を得た。

融点：１４２，５〜１４５．５℃（９５％エタノール水
溶液から再結晶）Ｎ）ＩＲ（Ｄ２０）δ値；２、６２（２ｔｆ、　ｔ、　Ｊ＝６．４）１２）、２．
７３（３Ｈ，Ｓ）、２．８５（３Ｎ、　Ｓ）３、３４（
２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　３．６１　（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

３、７７（２Ｈ，ｓ）、　４．２６（２Ｈ，ｓ）、　５
．０５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）８、３４．６．
６０（２Ｎ、　ＡＢＱ、　Ｊ＝３．４Ｈｚ）　。

？、５４，７．８７（４１，八Ｂｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）
０同様にして、溶媒としてメタノール：エタノール＝１
：２．５の混合液および酸として９８％オルトリン酸を
用いて、Ｎ−［２−（４−カルバモイルフェニル）−２
−ヒドロキシエチル］−Ｎ＝−メタンスルホニル−Ｎ”
　−［２−（［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリ
ルコメチルチオ）エチルコグアニジン・リンｗｉｍ（１
：１）を得た。（収率９５％）融点＝１４０〜１４２℃（エタノール：酢酸＝４：１か
ら再結晶）聞旧Ｄ２０）δ値；２．６３（２Ｈ，ｔ）、２．７１（３ｔｌ、Ｓ）、２．
８１＜３１１．Ｓ）。

３、１１　（３Ｈ，ｓ）、　３．３６（２Ｈ，ｔ）、　
３．５８（２１１，ｄ）。

３、７９（２Ｈ，ｓ）　、　４．２５　（２Ｈ，ｓ）、
　４．９７（１Ｎ、　ｔ）。

６、３５．６．５９（２ｔｌ、　ＡＢｑ、　Ｊ＝３．１
Ｈｚ）　。

７．１６〜７．６８（４Ｎ、ｍ）０同様にして、Ｎ−１２−ヒドロキシ−２−（３−（メ
タンスルホニルアミノ）フェニル）エチル］−Ｎ−−メ
タンス・ルホニルーＮ″−［２−（［５−（メチルアミ
ノ）メチル−２−フリルコメチルチオ）エチル］グアニ
ジン・塩酸塩（無定形状）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ値：２．６３（２Ｈ，ｔ）、２．７１（３Ｈ，Ｓ）、２．８
１（３Ｎ、Ｓ）。

３、１１　（３Ｈ，ｓ）　、　３．３６（２Ｈ，ｔ）、
　３．５８（２Ｈ，ｄ）。

３．７９（２Ｈ，Ｓ）　、　４．２５（２ｔｌ、　ｓ）
　、　４．９７（１ｔｌ、　ｔ）。

６．３５，６．５９（２Ｈ，八Ｂｑ、Ｊ＝３．１Ｈ２）
。

７、１６〜７．６８（４１，ｍ）実施例２（１）２−メタンスルホニルイミノ−１，３−べンゾジ
オキソール４２．６ｇを塩化メチレン１２６ｄに懸濁さ
せ、１０〜１５℃で２−［（２−フリル）メチルチオ］
エチルアミン３１．４ｇを滴下し、同温度で３０分間攪
拌した。この反応液にベンゼン２５０　Ｉｎｉを加え、
３０分間攪拌した後、析出結晶を濾取し、Ｎ−［２−（
（２−フリル）メチルチオ）■チル］−Ｏ−（２−ヒド
ロキシフェニル）−Ｎ′−メタンスルホニルイソ尿素６
５．５ｇ（収率８８％）を得た。

融点：１１０〜１１１．５℃（酢酸エチルより再結晶）
ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値；２、７６（２Ｎ、　Ｓ）　、　２．８８（３Ｈ，Ｓ）　
、　３．３５〜３．８５（２Ｈ，ｍ）。

３、７５（２Ｈ，ｓ）、　６．２４（２１１，ｍ）　、
　６．７５〜７．２５　（４Ｈ，ｍ）　。

７．３１（ＩＨ，ｍ）（２）　　Ｎ−［２−（（２−フリル）メチルチオ）エ
チル］−０−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ′−メタ
ンスルホニルイソ尿ｍ　５．Ｏｇ、ＤＬ−オクトパミン
２．９ｇおよび酢酸カリウム６６０ｍｇをアセトニトリ
ル５０威に加え、５０分間還流した。得られた反応液を
冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
酢酸エチル５０ｄおよび水３゜ｄを加え、２Ｎ＠酸で１
）Ｈ２，Ｏに調整した。有機層を分取し、これを飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝２：
３）で精製し、融点１０９〜１１２．５℃を示すＮ−［
２−（（２−フリル）メチルチオ）エチル］−Ｎ”−［
２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ル］−Ｎ“−メタンスルホニルグアニジン２．８９　（
収率５１％）を得た。

Ｎ）ＩＲ（ｄ６−［））１３０）δ値；２．５７（２Ｈ
，ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．５０（
４Ｈ，ｍ）。

３、８０（２ｔｌ、　Ｓ）　、　４．５０〜４．９０（
ＩＨ，ｍ）、　６．３４（２Ｈ，Ｓ）。

６、７４．７．２０（４Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝８．３Ｈ２
）、　７．５５（ＩＮ、　Ｓ）同様にして、つぎの化合
物を得た。

ｏＮ−［２−（（２−フリル）メチルチオ）エチル］−
Ｎ−−［２−ヒドロキシ−２−（３−（メタンスルホニ
ルアミノ）フェニル）エチル］二Ｎ１１−メタンスルホ
ニルグアニジンＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値：２、４５〜２．８０（２Ｈ，ｍ）　、　２．８３（３Ｈ
，ｓ）　、　２．９３（３Ｎ、　ｓ）。

３．０５〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，Ｓ
）。

４゜６５〜５．０５　（１［ｔ、　ｍ）　、　６．２１
　（２Ｈ，ｍ）　。

７、００〜７．５０（５Ｈ，ｍ）ＯＮ−［２−（４−カルバモイルフェニル）−２−ヒト
ロキシエチル］−Ｎ−−［２−（（２−フリル）メチル
チオ）エチル］−Ｎ”−メタンスルホニルグアニジンＮＨＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ値：２、４４〜２．５６（２Ｈ，ｍ）　、　２．７４（３Ｈ
，ｓ）。

３、１０〜３．５０（４Ｈ，ｍ）　、　３．７９（２Ｈ
，ｓ）　。

４、７０〜４．９４（ＩＮ、　ｍ）、　６．２６〜６．
４１　（２Ｎ、　ｍ）。

７．５５（ＩＨ，ｍ）、７．４４，７．８７（４Ｈ，八
ＢＱ、　Ｊ＝８．３ＮＺ）（３）　　メチルアミン・塩
酸塩２４０ｍｇを３７％（ｗ／ｗ）ホルマリン水溶液０
．２７ＩｒＩｌに溶解させ、これに空温でＮ−［２−（
（２−フリル）メチルチオ）エチル］−Ｎ＝−［２−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
Ｎ”−メタンスルホニルグアニジン５００ｉｙを溶解さ
せたテトラヒドロフラン溶液２．５戒を加え、同温度で
５時間攪拌した。この反応液を水３０ｍ１に導入し、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９，５に調整した後、
酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合液（１：１
）５０ｒｎ１で２回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８５：１
５：１）で精製し、Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ＝−メタンスルホニ
ル−Ｎ”　−［２−（［５−（メチルアミン）メチル−
２−フリルコメチルチオ）エチル］グアニジン２２０ｍ
１　（収率４０％）を得た。

この化合物の物性値（融点、ＩＲおよびＮＨＲ）は、実
施例１で得られた化合物の物性値と一致した。

実施例３１．３．５−トリメチル−トリメチレントリアミン３１
０ｍｙを含むテトラヒドロフラン溶液１０ｍｆｆに、叶
トルエンスルホン酸・−水和物１．３ｇおよびＮ−［２
−（（２−フリル）メチルチオ）エチル］−Ｎ”−［２
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
］−Ｎ“−メタンスルホニルグアニジン１．０ｇを加え
、室温で３時間攪拌した。

この反応液を水３０ｄに導入し、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ９，５に調整した後、酢酸エチルおよびテ
トラヒドロフランの混合液（１：１）５Ｍで２回抽出し
た。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝８５：１５：　１　）で精製し、Ｎ
−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチル］−Ｎ′−メタンスルホニル−Ｎ”　−［２−（
［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリルコメチルチ
オ）エチル］グアニジンａ４ｏｍ９＜ｍ率４０％）を得
た。

この化合物の物性値（融点、ＩＲおよびＮＭＲ）は、実
施例１で得られた化合物の物性値と一致した。

実施例４（１）　　５−Ｎ−メチルアミノメチル−２−フランメ
タノール１５．３ｇおよびトリエチルアミン３６．１ｄ
を含む塩化メチレン１５０ｍ１の溶液に−３０〜−２０
℃でトリクロロアセチルクロリド４５．２９を１時間を
要して滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液を冷
水１００　ｍｌに導入した後、有機層を分取し、これを
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

つぎに、２−アミノエタンチオール・塩酸塩１８．４ｇ
を含む酢酸溶液２８ｍ１に先に１昇られた乾燥有機層を
室温で添加し、５時間還流した。この反応液を氷水１５
０　ｍｌ！に導入し、５〜１０′Ｃで５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ９，５に調整した後、有機層を分取し
、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、得られた有機層にシュウ酸（無水＞９．７２ｇ
を含むエタノール溶液２００威を滴下し、常圧下で塩化
メチレンを留去した後、析出した結晶をｉ戸数し、２−
　［（５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロロアセチル）
アミノメチル］−２−フリル）メチルチオ］エチルアミ
ン・シュウ酸塩（１：　１　）３０．１！？　（収率６
４％）を得た。

融点：１３８〜１３９．５°Ｃ（エタノールより再結晶
）ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ［直；２．４０〜３
．３０（４Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｎ、ｓ）、３．８１
（２Ｈ，ｓ）。

４．６８（２Ｈ，Ｓ）、６．３２（２Ｍ、５）（２）　
　　２−　［（５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロロア
セチル）アミノメチル］−２−フリル）メチルチオ］エ
チルアミン・シュウ酸塩（１：１）４３．６９を塩化メ
チレン１８０　ｒｎｌおよび水２５０ｍ１に添加し、さ
らに１０〜１５℃で５Ｎ水酸化力リウム水溶液３８ｍ４
！を滴下し、溶解させた。ついで、有機層を分取し、こ
れを１０％食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。

つぎに、この溶液にジフェニルメタンスルホニルイミド
カーボネート２９．１　ｇを水冷下に加え、３０分間撹
拌した後、減圧下に塩化メチレンを留去した。得られた
残留物に２−プロパツール２００　Ｉｎｌ１を加え、析
出した結晶を枦取し、Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−−［
２−（［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロロアセチル
）アミノメチル］−２−フリル］メチルチオ）エチル］
−〇−フェニルイソ尿素４８．９ｇ（収率９０％）を得
た。

融点：８５〜８７℃（２−プロパツールより再結晶）Ｎ
ＨＲ（Ｃ［）Ｃ１３）δ値；２、７６（２Ｍ、　ｔ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、　２．
８５　（３Ｈ，ｓ）、　３．２７（３１１，ｓ）３、４
０〜３．７５　（２ｔｌ、　ｍ）　、　３．７３（２Ｈ
，ｓ）、　４．６４　（２Ｎ、　ｓ）。

６、１２〜６．２５（２ｔｌ、　ｍ）、　７．００〜７
．４１　（５Ｈ，ｍ）（３）Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ
”−［２−（［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロロア
セデル）アミノメチル］−２−フリルコメチルチオ）エ
チル］−〇−フェニルイソ尿素３２．６７、ＤＬ−オク
トパミン１３．８ｇ、トリエチルアミン２１ｄおよび酢
酸カリウム２．９４９をアセトニトリル１６０Ｉｎｌに
加え、窒素雰囲気下、１時間還流した。得られた反応液
を冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エ
チル２５０　ｍｌおよび水１５０　ｍｌを加え、ざらに
２Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整した後、有機層を分取し、
これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を
カラムクロマトグライー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝１：２）で精製し、Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ”−メタンス
ルホニル−Ｎ″−［２−（［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（
トリクロロアセチル）アミノメチル］−２−フリル］メ
チルチオ）エチル］グアニジン２９．９９（収率８３％
）を得た。

Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣＩ３’）δ値；２．４０〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．８１　（３Ｈ，
Ｓ）。

３、０５〜３．８０（４Ｈ，ｍ）、　３．２６（３ｔｌ
　ｓ）、　３．６６（２Ｎ、　ｓ）。

４、４０〜４．９５　（ＩＨ，ｍ）、　４．６０（２Ｎ
、　Ｓ）　。

６、１０〜８．３０（２Ｈ，ｍ）。

６、７５．７．１１　（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝８．５Ｈ
２）（４）　　Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル］−Ｎ＝−メタンスルホニル−
Ｎ”　−［２−（［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（トリクロ
ロアセチル）アミンメチル］−２−フリル］メチルチオ
）エチル］グアニジン９．４ｇを窒素雰囲気下、エタノ
ール８ｄおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４７ｄに溶
解させ、室温で２時間撹拌した。得られた反応液を水冷
下、６Ｎ塩酸で１）８９．７に調整した後、これに種晶
を加え、室温で４時間攪拌した。析出結晶をン戸数し、
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチル］−Ｎ′−メタンスルホニル−Ｎ”−［２−（
［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリルコメチルチ
オ）エチル］グアニジン６．０９　（収率８４％）を得
た。

この化合物の物性値（融点、Ｉｔ？およびＮＨＲ）は、
実施例１で得られた化合物の物性値と一致した。

実施例５（１）　　ジフェニルメタンスルホニルイミドカーボネ
ート１１．６ｇを塩化メチレン４０威に溶解させ、これ
に水冷下、２−　［（５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノメチル］
−２−フリル）メチルチオ］エチルアミン１５ｇを加え
、１０分間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、油状のＮ−メ
タンスルホニル−Ｎ”−［２−（［５−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミ
ノメチル］ー２ーフリル］メチルチオ）エチル］ー〇ー
フェニルイソ尿素１７．８ｇ（収率７８％）を得た。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）δ値；２、　７７（２Ｎ，　ｔ，Ｊ＝６．　４Ｈｚ）、２．　
８６（３Ｈ，　Ｓ）。

３、　００（３Ｎ，　ｓ）　、　３．　４０〜３．　７
５　（２Ｈ，　［１１）　。

３、　７３（２ｔｌ，Ｓ）　、　４．　４５　（２Ｎ，
　Ｓ）　、４．　７７（２Ｈ，　Ｓ）。

６、　１６（２Ｈ，　ｓ）　、　７．　００　〜７．　
４５　（５Ｈ，　ｍ）（２）Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ
”−［２−（　［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２．２．２
−トリクロロエトキシカルボニルーフリル］メチルチオ）エチル］ー０ーフェニルイソ尿
素５．４ｇをジメチルスルホキシドｌｌ’ｄに溶解させ
、これにＳ（＋）オクトパミン（［α］。

＝＋５７．４°　（Ｃ＝１．０．Ｉ　Ｎ塩酸））２．’
ｌを加え、窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。得
られた反応液に酢酸エチル５０ｒｒ１１を加え、０．５
Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られ
だ残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベン
ゼン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、油状のＳ　（＋
）　−Ｎ−　［２−ヒドロキシ−２−く４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］−Ｎ＝−メタンスルホニル−Ｎ”　
−　［２−　（　［５−　［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２
．２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノメチルコ
ー２ーフリルコメチルチオ）エチル］グアニジン５．２
　９　（収率８６％）を得た。

［α］，　＝＋６．５°　（Ｃ＝１，メタノール）同様
にして、Ｓ（＋）−オクトパミンの代わりにＲ（−）−
オクトパミン（［α］。＝−５５、１。

（Ｃ＝１．０、Ｉ　Ｎ°塩酸））を用いて、Ｒ　（−）
　−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチル］−Ｎ”−メタンスルホニル−Ｎｆｌ−［
２−　（　［５−［Ｎ−メチル−Ｎ−　（２，２．２−
トリクロロエトキシカルボニル）アミノメチルコー２ー
フリル］メチルチオ）エチル］グアニジン　　　　−を
得た。

（３）　　Ｓ　（十）　−Ｎ−　［２−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−メタン
スルホニル−Ｎ”　−［２−（［５−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミ
ノメチル］−２−フリル］メチルチＡ）エチル］グアニ
ジンを実施例１（４）と同様の処理をしてＳ　（−）−
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチル］−Ｎ”−メタンスルホニル−Ｎ″−１２−（
［５−（メチルアミノ）メチル−２−フリルコメチルチ
オ）エチル］グアニジンを得た。

［α］。＝−６，６°　（Ｃ＝１．０．Ｉ　Ｎ塩酸）同
様にして、つぎの化合物を得た。

ｏＲ（＋）　−Ｎ　−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−−メタンスルホニル
−Ｎ”　−［２−（［５−（メチルアミノ）メチル−２
−フリルコメチルチオ）エチル］グアニジン［α］。＝＋６．３°　（Ｃ＝１．０．Ｉ　Ｎ塩酸）実
施例６メチルアミン・塩酸塩２５０ｍｇおよび９５％パラホル
ムアルデヒド１７０ｍｇをメタノール１．５　ｄに加え
、９０分加熱還流した。これに室温で、Ｎ−２−［（（
２−フリル）メチルチオ）エチル］−Ｎ−一［（２−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル））エチル］
−Ｎ“−メタンスルホニルグアニジン５００ｍ３を溶解
させたメタノール溶液１．５ｄを加え、同温度で２日間
撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水
２０１１１１２を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
１）Ｈ９，６に調整した後、酢酸エチルおよびテトラヒ
ドロフランの混合溶媒（１：１）３ｏｙで２回抽出した
。抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝８５：１５：１）で精製し、Ｎ−［
２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ル］　−Ｎ−−メタンスルホニル−Ｎ″−［２−（［５
−（メチルアミノ）メチル−２−フリルコメチルチオ）
エチルコグアニジン２２０ｍｙ（収率４０％）を得た。

この化合物の物性値（融点、ＩＲおよびＮ）ＩＲ）は、
実施例１で得られた化合物の物性値と一致した。

実施例７（１）　　Ｎ−［２−（（２−フリル）メチルチオ）エ
チル］−Ｎ”−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチル］−Ｎ”−メタンスルホニルグアニ
ジン５，６１ｇおよび４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）ピリジン１．７５９を塩化メチレン２０ｒｎＲおよび
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５．６Ｉｎ１の混合溶媒
に溶解させ、この溶液に−３５〜−２５℃でベンゾイル
クロライド２．００９を含む塩化メチレン溶液８ｄを３
０分間を要して滴下し、同温度で３０分間撹拌した。得
られた反応液を水３０ｒ１１１および飽和食塩水３０威
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝１：１
）で精製し、Ｎ−［２−（４−ベンゾイルオキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］　−Ｎ　′−［２−（（
２−フリール）メチルチオ）エチル］−Ｎ”−メタンス
ルホニルグアニジン５．４０９　（収率７７％）を得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　＞δ値；２、６９（２Ｈ，ｔ）、　２．８８（３Ｎ、　Ｓ）、　
３．１０〜３．５５　（４Ｈ，ｍ）　。

３．７３（２ｔｌ、Ｓ）、４．９０（ｉｔ（、ｍ）、６
．１５〜６．３５（２Ｎ、ｍ）。

７．１０〜７．７０（８Ｈ，ｍ）、８．０５〜８．３０
（２Ｈ，ｍ）（２）　　メチルアミン・塩酸塩２．１１
９および９５％パラホルムアルデヒド１．４８ｇにメタ
ノール１０ｄを加え、１．５時間還流した。反応液を冷
却した後、これにＮ−１２−（４−ベンゾイルオキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシフェルコーＮ−−［２−（（
２−フリル）メチルチオ）エチル］−Ｎ”−メタンスル
ホニルグアニジン５．４０９を含むメタノール溶液１５
ｍを加え、室温で２４時間撹拌した。これに酢酸エチル
５０ｒｎｉおよび水５０ｄを加え、水冷下、５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ９，６に調整した後、有機層を
分取し、これに水３０威を加え、水冷下、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ，５に調整した。ついで、水層を分取し、クロロホル
ム５０７を加え、水冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ９，６に調整して有機層を分取し、飽和食塩水３
０ｍ１で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去した。１ｑら
れた油状物をメタノール５０ｍ１に溶解させ、これにナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％ｗ／ｗ）
２．０　ｑを加え、窒素雰囲気下、空温で１時間撹拌し
た。得られた反応液に水冷下、４Ｎ塩酸−エタノール溶
液２．６ＩｎＩｌを加え、同温度で１５分間撹拌した。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：
アンモニア水＝８５：１５：１）で精製し、Ｎ−［２−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］
−Ｎ′−メタンスルホニル−Ｎ”−［２−（［５−（メ
チルアミノ）メチル−２−フリルコメチルチオ）エチル
］グアニジン３．５７９　（収率７５％）を得た。

製剤例１Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチル］−Ｎ＝−メタンスルホニル−Ｎ”　−［２−
（［５−（メチルアミン）メチル−２−フリルコメチル
チオ）エチル］グアニジン７５９、アビセルｐｉ（１０
２（＠結晶セルロース：旭化成社製）１５ｇ、コリトン
ＣＬ（クロスリンクドポリビニルピロリドン：バスフ社
製）２９７、アドソリダ−１０１（無水ケイＭニア０イ
ンド産１製）２９ｇ、ステアリン酸３ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム１．５３を均一に混合し、常法にした
がってスラッグ打錠した。得られたスラッグ錠を扮砕し
、２４メツシユスクリーンで篩過した。得られた粉末に
コリトンＣＬ（クロスリンクドボリヒ二ルピ叱ノドン：
バスフ社１）４．４８９、アドソリダ−１０２（無水タ
イ酸＝７０インド産業製）５．７６ｇ、アビセルｐＨ３
０２（微結晶セルロース：旭化成社製）４．９ｇおよび
ステアリン酸マグネシウム２．３８９を添加混合し、１
錠当たり１７０ｍＨに打錠して錠剤を得た。

製剤例２Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチル］−Ｎ−−メタンスルホニル−Ｎ”−［２−（
［５−（メチルアミン）メチル−２−フリルコメチルチ
オ）エチル］グアニジン１０３およびし一アスパラギン
Ｍ５ｇを注射用精製水２００　ｍに懸濁させ、撹拌しな
がら１Ｎ＠酸で１）Ｈ５，５±０．５に調整し、溶解さ
せた後、これにＤ−マンニトール２５３を溶解させ、無
菌濾過（０，２２胸フイルター）した。炉液をバイアル
瓶に２ｄずつ充填し、常法にしたがって凍結乾燥させて
注射用バイアルを得た。

仄　二

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒは４−ヒドロキシルフェニル、４−カルバモ
イルフェニルまたは３−メタンスルホニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表わされるアミン誘導体およびその塩。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒは４−ヒドロキシルフェニル、４−カルバモ
イルフェニルまたは３−メタンスルホニルアミノフェニ
ル基を示す。」で表わされるアミン誘導体およびその塩を含有する抗潰
瘍剤。