JPS609750B2 - 新規なｎ−置換フエノキシプロピルアミド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮ−置換フェノキシプロピルアミド化合
物に関し、さらに詳しくは、下記式（１）式中、Ｒは水
素原子又はメチルもしくはエチル基を表わし、Ｙはヒド
ロキシル又はヒドロキシメチル基で置換されていてもよ
い１ーピロリジニル、１ーピベリジニル、１−パーヒド
ロアゼピニル又は１一パーヒドロアゾシニル基を表わし
、Ｚは水素原子、又はヒドロキシルもしくはアミノ基で
置換されていてもよいメチルもしくはエチル基を表わす
、ただし、Ｙが禾置換の１−ピロリジニル基である場合
には、Ｒはエチル基を表わすものとする、のＮ−置換フ
ェノキシプロピルアミド化合物及びその塩、それらの製
造方法、並びに上記式（１）の化合物又はその塩を有効
成分として含有する抗潰場剤に関する。

胃又は十二指腸に濃蕩が生ずる１つの大きな要因は胃酸
の異常に多量の分泌であり、これに対処するための従来
の抗潰場剤は、胃酸を中和する作用をもつものとｔ抗コ
リン作用をもつものとに大別される。

ところが胃酸を中和するタイプのものは持続性に乏しく
効果も弱く、また、抗コリン作用をもつタイプのものは
副作用が強く望ましくない。一方、胃酸の分泌はヒスタ
ミンＱ受容体を介して刺激されることが既に知られてお
り、最近、このヒスタミン日２受容体措抗作用を有する
新規なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、二、三提案
されている〔例えば、椿開昭４７一４２６６１号公報、
特開昭５３一１４９９３６号公報等参照〕。

本発明により提供される上記式（１）の化合物は、従来
の文献に未載の新規な化合物であり、ヒスタミン日２受
容体桔抗作用にもとずく優れた胃酸分泌抑制作用を有し
、新しいタイプの抗濃場剤として有用な化合物である。
前記式（１）において、Ｙによって表わされる「ヒドロ
キシル又はヒドロキシメチル基で置換されていてもよい
１ーピ０リジニル、１ーピベリジニル、１一パーヒドロ
アゼピニル又は１−パーヒドロアゾシニル基」には、未
置換の１ーピロリジニル基１ーピベリジニル 基 １一／ぐーヒドロアゼピ ニル基 及び１ーパーヒド ロアゾシニル基 並び にヒドロキシル基（一ＯＨ）又はヒドロキシメチル基（
一Ｃ比ＯＨ）でモノ置換された上記の基、例えば、等が
包含される。

式（１）における基Ｙとしては、中でもヒドロキシル基
で置換されていてもよい１ーピロリジニル又は１ーピベ
リジニル基が好ましく、就中、及 び が好適である。

また前記式（１）において、Ｚによって表わされる「ヒ
ドロキシルもしくはァミノ基で置換されていてもよいメ
チルもしくはエチル基」には、禾置換のメチル及びエチ
ル基：１個のヒドロキシルもしくはァミノ基で置換され
たメチル及びエチル基例えばヒドロキシメチル、１−ヒ
ドロキシェチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル
、１−アミノェチルおよび２ーアミノェチル基が包含さ
れる。

式（１）における基Ｚとしては、中でも、水素原子、並
びにヒドロキシル基で置換されていてもよいメチル基、
すなわちメチル基及びヒドロキシメチル基が好適である
。しかして、本発明により提供される前記式（１）の化
合物のうちで好適な群の化合物は、原子団が 又は を表わす場合の式（１）の化合物であり、殊に、原子団
が上記の意味を有し且つＺが水素原子又はヒドロキシル
基で置換されていてもよいメチル基を表わす場合の式（
１）の化合物が、薬理学的に好適である。

本発明により提供される前記式（１）の化合物の代表例
を示せば次のとおりである。

Ｎ−〔３一〔３−〔１−（１ーピロリジニル）プロピル
〕フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド、Ｎ−〔３−〔
３−〔１−（１−ピロリジニル）プロピル〕フエノキシ
〕プロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔３−〔３−〔１一（
１−ピロリジニル）プロピル〕フエノキシ〕プロピル〕
ヒドロキシアセトアミド、Ｎ−（３−アミノプロピオニ
ル）一３−〔３一〔１一（１−ピロリジニル）プロピル
〕フエノキシ〕プロピルアミン、Ｎ−〔３一〔３−（３
ーヒドロキシー１−ピロリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピル〕ホルムアミド、Ｎ一〔３−〔３一（３−ヒド
ロキシー１−ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕アセトアミド、Ｎ一〔３−〔３−（３ーヒドロキシ
−１ーピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒ
ドロキシアセトアミド、Ｎ一〔３一〔３一〔３ーヒドロ
キシ−１ーピロリジニルメチル）エチル〕フエノキシ〕
プロピル〕ホルムアミド、Ｎ一〔３一〔３山〔１一（３
ーヒドロキシー１ーピロリジニル）エチル〕フエノキシ
〕ブロピル〕アセトアーミド、Ｎ−〔３−〔３一〔１一
（３ーヒドロキシ−１ーピロリジニル）フ。

。ピル〕フエノキシ〕ブロピル〕ホルムアミド、Ｎ一〔
３一〔３−（３ーヒドロキシメチル−１ーピロリジニル
メチル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド、Ｎ一〔
３一〔３一（１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕ホルムアミド、Ｎ一〔３一〔３一（１−ピベリ
ジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕アセトアミド、
Ｎ一〔３一〔３一（１−ピベリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔３一〔３一（
１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミド、Ｎ−〔３一〔３−（１ーピベリジ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕一３ーヒドロキシ
プロピオンアミド、Ｎーアミノアセチル−３一〔３−（
１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン
、Ｎ一〔３−〔３一〔１一（１ーピベリジニル）エチル
〕フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド、Ｎ一〔３一〔
３一〔１一（１−ピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕
プロピル〕アセトアミド、Ｎ一〔３一〔３一〔１一（１
ーピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミド、Ｎ一〔３−〔３一〔１一（１ーピ
ベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕一２−ヒ
ドロキシプロピオンアミド、Ｎ−（３−アミノプロピオ
ニル）−３−〔３−〔１−（１−ピベリジニル）エチル
〕フエノキシ〕プｏピルアミン、Ｎ−（２ーアミノプロ
ピオニル）−３一〔３−〔１一（１ーピベリジニル）エ
チル〕フエノキシ〕プロピルアミン、Ｎ−〔３−〔３−
〔１一（１ーピベリジニル）プロピル〕フエノキシ〕プ
ロピル〕ホルムアミド、Ｎ−〔３−〔３一〔１−（１ー
ピベリジニル）プロピル〕フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミド、Ｎ−〔３一〔３一（３−ヒドロキ
シー１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
ホルムアミド、Ｎ一〔３一〔３一（３ーヒドロキシー１
ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕アセト
アミド、Ｎ一〔３一〔３一（３ーヒドロキシー１ーピベ
リジニルメチル）フヱノキシ〕プロピル〕ヒドロキシア
セトアミド、Ｎ一〔３一〔３一〔１一（３ーヒドロキシ
ー１ーピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕
ホルムアミド、Ｎ−〔３一〔３一〔１−（３ーヒドロキ
シ−１ーピベリジニル）プロピル〕フエノキシ〕プロピ
ル〕アセトアミド、Ｎ一〔３−〔３一（４ーヒドロキシ
−１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホ
ルムアミド、Ｎ−〔３−〔３−（４ーヒドロキシー１ー
ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミド、Ｎ一〔３一〔３−（３ーヒドロキシメ
チル−１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕ブロピル
〕ホルムアミド、Ｎ一〔３一〔３一（３ーヒドロキシメ
チル−１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル
〕ヒドロキシアセトアミド、Ｎ一〔３一〔３−（１−パ
ーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホ
ルムアミド、Ｎ−〔３一〔３一（１ーパーヒドロアゼピ
ニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミド、Ｎ−〔３一〔３一〔１一（１−パーヒドロアゼ
ピニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド
、Ｎ−〔３−〔３一〔１−（１一パーヒドロアゼピニル
）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトア
ミド「Ｎ−〔３−〔３−（１ーパーヒドロアゾシニルメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド、Ｎ−〔３
一〔３−（１ーパーヒドロアゾシニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド、Ｎ一〔３一〔
３−〔１一（１一パーヒドロアゾシニル）エチル〕フエ
ノキシ〕プロピル〕ホルムアミド等。

本発明によれば、前記式（１）の化合物の塩もまた提供
される。

かかる塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルヱンスルホン酸等の
有機酸との塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容しう
る塩が適している。本発明に従えば、前記式（１）の化
合物及びその塩は、（ａ｝式中、Ｒ及びＹは前記の意味
を有する、 の化合物又はその反応性誘導体を式 Ｚ−ＣＯＯ日（ｍ） 式中、Ｚは前記の意味を有する、 のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させるか、【
ｂー 式 ※ 式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有する「のフェノ−
ル談導体を式式中、Ｚは前記の意味を有しＬ ×は酸残基を表わす、 のプロピルァミド誘導体と反応させるか、ｃ｝ Ｙが未
置換の１−ピロリジニル、１−ピベリジニル、１−パー
ヒドロアゼピニル又は１−パーヒドロアゾシニル基を表
わす場合の式（１）の化合物を得るため、式式中、Ｒ及
びＺは前記の意味を有する、 の化合物を式 Ｙ一日（肌） 式中、Ｙは禾置換の１−ピ。

リジニル、１ーピベリジニル、１−パーヒドロアゼピニ
ル又は１一パーヒドロァゾシニル基を表わす、の化合物
又はその塩と還元条件下に反応させるか、側 Ｒが水素
原子を表わす場合の式（１）の化合物を得るため、式式
中、Ｚは前記の意味を有し、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす、 の化合物を式 Ｙ′−日（Ｋ） 式中、Ｙ″は未置換の１ーピロリジニル基を除く前記Ｙ
と同じ意味を有する、の化合物を反応させ、或いは ｛ｅ｝ 式 式中、Ｒ及びＺは前記の意味を有する、 の化合物を式 歌ｌ−Ｔ‐Ｈａｌ（幻） 式中、Ｔはヒドロキシル又はヒドロキシメチル基で置換
されていてもよい炭素原子数４〜７個の直鎖状アルキレ
ン基を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす、の化合
物と反応させ、そして ｛ｆ｝ 必要に応じて反応生成物を塩に変えることから
成る方法により製造することができる。

本発明の方法‘ａ｝によれば、前記式（ロ）のアミン化
合物又はその反応性誘導体が、式（ｍ）のカルポン酸又
はその反応性誘導体によりアミド化される。

本アミド化反応において一方の出発原料として用いられ
る式（０）のアミン化合物の反応性誘導体としては、ベ
プチド化学の分野においてアミド化反応を行なうに際し
てアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使
用可能であり、例えば次のものが挙げられる。

（ｉ） イソシアネート（又はイソチオシアネート）Ｑ
−Ｎ＝Ｃ＝○（又はＳ）（ローａ）（ｉｉ） フオスフ
アゾ化合物 Ｑ−Ｎ＝Ｐ−ＮＨ−Ｑ（ローｂ−１） 又は （ｉｉｉ） フオスフオロアミダィド化合物肌 フオス
フオロアミデート化合物０＝Ｐ（ＮＨ−Ｑ）３（Ｄ−ｄ
−１） 又は 上記各式中、Ｑは を表わし、 Ｒ，及びＲ２は同一もしくは相異なり、各々アルキル基
、アリール基又はアラルキル基を表わすか、或いはＲ，
とＲ２とは一緒になってアルキレン基又はｏーフェニレ
ン基を表わす。

一方、上記アミド化反応において他方の出発原料として
用いられる式（ｍ）のカルボン酸はそれ自体公知の化合
物であり、またその反応性誘導体としては、ベプチド化
学の分野においてアミド化反応を行なうに際しカルポキ
シル基の活性化に使用されているものはいずれも使用可
能であり、例えば次のものが挙げられる。

なお、式（ｍ）のカルボン酸における基Ｚ中にアミノ基
が存在する場合は該ァミ／基をフタロィル基により、そ
してヒドロキシル基が存在する場合には該ヒドロキシル
基をアシル基により予め保護しておくことが望ましく、
これら保護基はアミド化反応の終了後、常法に従い、例
えばヒドラジノリシス又は穏和な加水分解によって離脱
せしめることができる。（ｉ）酸ハラィドＺ−ＣＯＢ（
ｍ−ａ） 式中、Ｅはハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子であり
、Ｚは前記の意味を有する、（ｉｉ）エステル Ｚ−ＣＯＯＲ３（ｍ−ｂ） 式中、Ｒ３は低級アルキル基、特にメチル基又はエチル
基；又は活性ェステル残基、例えば又はであり；Ｚは前
記の意味 を有する、 （ｉｉｉ） 混合酸無水物 Ｚ−ＣＯＯＲ４（ｍ−ｃ） 式中、Ｒ４は有機又は無機の酸残基、例えばアセチル、
プロピオニル等のアシル基；基−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ
５は炭素数６以下の低級アルＯＲ，キル基である）：又
は−ｐ＜ （式中、 ＯＲ２ Ｒ，及びＲ２は前記の意味を有する）であり、Ｚは前記
の意味を有する、Ｇの 活性アミド Ｚ−ＣＯＲ６（皿−ｄ） 式中、Ｒ６は置換又は未置換の１−ィミダゾリル基又は
１ーピラゾリル基を表わし、Ｚは前記の意味を有する、
Ｍ 酸アジドＺ−ＣＯＮ３（ｍ−ｅ） 式中、Ｚは前記の意味を有する。

式（ロ）のアミン化合物又はその反応性議導体と式（ｍ
）のカルボン酸又はその反応性誘導体とのアミド化反応
はそれ自体公知の種々の方法に従って行なうことができ
る。

例えば、該アミド化は式（０）のアミン化合物と式（町
）のカルボン酸との直接縮合により行なうことができる
。

反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルェン、キシレン
の如き芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシェタン、ダィグライムの如きエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの如
きアミド類：ジクロロメタン、クロロホルムの如きハロ
ゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどの中で行
なうのが好ましい。反応温度及び圧力には特に制約はな
く、使用する原料物質等に応じて広範に変化させること
ができるが、通常反応温度は約０℃乃至反応混合物の還
流温度、好ましくは室温乃至２００ｏｏであり、圧力は
有利には常圧である。また、反応は必要に応じて、縮合
剤の存在下に実施することができ、使用し得る縮合剤と
しては、例えばルイス酸、特に四塩化蛙素、トリクロロ
フェニルシラン及び四塩化チタン等、Ｎーエチル−Ｎ′
ージエチルアミノプロピルカルボジイミド、Ｎ・Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジィミド等；トリアリールフオ
スフインとジスルフィドとの組合せ；アンバーライトＩ
Ｒ−１２蛤等の強酸性イオン交玉奥樹脂が挙げられる。
また、本発明によるアミド化は、前記式（０）のアミン
化合物の前述した如き反応性誘導体と前記式（ｍ）の遊
離カルボン酸との間で、或いは前記式（ロ）の遊離アミ
ン化合物と前記式（ｍ）のカルボン酸の前述した如き反
応性誘導体との間で行なうこともできる。

本アミド化もまた、必要に応じて溶媒を用いずに行なう
こともできるが、通常上記した如き不活性有機溶媒又は
高沸点のアルコール類（例えばエチレングリコール、グ
リセリン等）中で行なうのが有利である。反応温度及び
圧力は臨界的ではないが、通常反応温度としては、約一
２０００乃至反応混合物の還流温度、好ましくは０℃乃
至１８０００であり、圧力は有利には常圧である。上記
アミド化反応において、式（ロ）のアミン化合物又はそ
の反応性誘導体に対する式（ｍ）のカルボン酸又はその
反応性議導体の使用量は臨界的ではなく、用いる該アミ
ド化剤の種類に応じて広範に変えうるが、一般には、式
（ロ）の化合物又はその誘導体１モル当り式（ｍ）のカ
ルボン酸又はその反応性議導体を少なくとも１モル、好
ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは１〜２モルの
範囲内で使用するのが有利である。

上記アミド化反応において出発原料として用いる式（Ｄ
）の化合物は、従来の文献に禾教の新規な化合物であり
、例えば、｛１｝特開昭５３一１４９９３６号公報の製
法１に記載の方法又はその変形法に準じて、下記式（狐
）式中、Ｒは前記の意味を有する、 の化合物を下記式（Ｗ） Ｙ−日（肌） 式中、Ｙ′は未置換の１−ピロリジニル、１ーピベリジ
ニル、１一パーヒドロアゼピニル又は１一パーヒドロア
ゾシニル基を表わす、の化合物と還元条件下に反応させ
るが、或いは〔２｝後述する方法‘ｅ）に準じて下記式
（Ｘｍ）式中、Ｒは前記の意味を有する、の化合物を下
記式（紅） 比ｌ−Ｔ‐Ｈａｌ（幻） 式中、Ｔはヒドロキシルもしくはヒドロキシメチル基で
置換されていてもよい炭素原子数４〜７個の直鎖状アル
キレソ基を表わす、の化合物と反応させ：得られる下記
式（Ｗ）式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有する、の化合
物を、それ自体公知の方法（例えば上記椿開昭５８−ｉ
４９９３６号公報に記載の方法）により、下記式（ＸＮ
）Ａ一Ｃ比−ＣＨ２一ＣＨ２一Ｂ（ＸＮ） 式中、Ａはハロゲン原子を表わし、 Ｂは保護されたアミノ基、例えばフタルイミノ基を表わ
す、の化合物と反応させ、次いでアミノ保護基を離脱さ
せることにより容易に製造することができる。

かくの如くして得られる前記式（０）の化合物をその反
応性誘導体に変えるには、ベプチド化学の分野における
常法に従って行なうことができる。本発明の方法｛ｂ）
に従う式（Ｗ）のフェノール譲導体と式（Ｖ）のプロピ
ルアミド誘導体との反応は、式（Ｗ）のフェノール誘導
体をフェノラートの形態で式（Ｖ）のプロピルアミド誘
導体と反応させるか、或いは式（Ｗ）のフェノール誘導
体を塩基の存在下に式（Ｖ）のプロピルアミド譲導体と
反応させることにより行なうことができる。

式（Ｎ）のフェノール譲導体のフェノラートは、一般に
下記式（Ｗ−ａ）式中、Ｒ及びＹは前記の意味を有し、 Ｍはアルカリ金属である、 で表わされる。

また、上記塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアジド、ナトリウムアミド等が挙
げられ、これらは一般に式（Ｗ）のフェノール誘導体１
モル当り少なくとも１当量、好ましくは１〜５当量、さ
らに好ましくは１〜１．５当量の量で使用することがで
きる。

式（Ｗ）のフェノール誘導体又は式（Ｗ−ａ）のフェノ
ラートと式（Ｖ）のプロピルアミド誘導体との反応は、
溶媒の不在下に、或いは不活性溶媒、例えば水；メタノ
ール、エタノール、ブタノールの如きアルコール類；ア
セトン、メチルエチルケトンの如きケトン類；ベンゼン
、トルェンの如き芳香族炭化水素類：ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類：ジメチル
スルホキシド等の中で行なうことができる。反応温度は
臨界的ではなく、用いる出発原料の種類等に応じて広範
に変えうるが、一般に、ほぼ室温乃至反応混合物の還流
温度間、好ましくは約２０ｏｏ乃至反応混合物の還流温
度間の温度が適している。式（Ｗ）のフェノール議導体
〔式（Ｗ−ａ）のフェノラート〕に対する前記式（Ｖ）
のプロピルアミド誘導体の使用量もまた臨界的ではなく
広範に変えうるが、一般には、式（Ｗ）のフェノール誘
導体１モル当り、式（Ｖ）のプロピルァミド誘導体を少
なくとも１モル、好ましくは１〜１０モル、さらに好ま
しくは１〜２モルの割合で使用するのが有利である。出
発原料として使用する前記式（Ｖ）において、Ｘで表わ
される酸残基としては、ハロゲン原子（例：塩素、臭素
又はヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ、トシルオ
キシ基の如き有機スルホニルオキシ基、等が挙げられ、
中でもハロゲン原子が好適である。

本発明の方法｛ｃ）によれば、前記式（Ｗ）の化合物が
還元条件下に、前記式（血）の化合物又はその塩と反応
させることにより、前記式（１）においてＹがＹ、すな
わち、未置換の１ーピロリジニル、１ーピベリジニル、
１一パーヒドロアゼピニル又は１−パーヒドロアゾシニ
ル基を表わす場合の化合物又はその塩を製造せしめるこ
とができる。

本反応はいわゆる「還元アルキル化法」と呼ばれるもの
で、通常の還元アルキル化法に従って行なうことができ
る。例えば、本反応は溶媒の不在下に、或いは不活性有
機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ブタノールの
如きアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類；クロロホルム、ジク
ロロメタンの如きハロゲン化炭化水素等の中において、
式（Ｗ）の化合物と式（肌）の化合物又はその塩とを還
元条件下に接触せしめることにより行なうことができる
。反応温度は臨界的ではなく、用いる出発原料や還元条
件等に応じて広範に変えることができるが、一般に、ほ
ぼ室温乃至混合物の還流温度間、好ましくは室温乃至７
０００の温度が好適に使用される。

式（Ｗ）の化合物に対する式（肌）の化合物又はその塩
の使用量もまた臨界的ではなく広範に変えうるが、一般
に、式（の）の化合物１モル当り式（肌）の化合物又は
その塩を少なくとも１モル、好ましくは１〜１０モル、
さらに好ましくは１〜２モルの範囲内の量で使用するの
が有利である。

また、上記還元アルキル化に用いる還元条件は「接触還
元すなわち白金黒、パラジウム−炭素、ラネーニッケル
等の水素添加触媒の存在下における水素による還元；銭
金属水素化物例えば水素化ホゥ酸ナトリウム、水素化シ
アノホウ酸ナトリウム「水素化ホゥ酸カリウム等による
水素添力ｏ；発生期の水素、例えばＺｎ／ＨＣＩ等によ
る還元、等により形成することができる。

上記万法【ｃ｝において出発原料として用いる式（町）
の化合物は、従来の文献に未戦の新規化合物であり、例
えば、前記式（柳）、すなわち式 ）式中、Ｒは前記
の意味を有する、の化合物を前記式（Ｖ）、すなわち下
記式（Ｖ）式中、Ｚ及びＸは前記の意味を有する。

の化合物と、前記方法【ｂーで述べたと同様の条件下に
反応させることにより容易に合成することができる。

本発明の方法‘ｄ）によれば、前記式（肌）、すなわち
式式中、Ｚ及び比１は前記の意味を有する、の化合物を
前記式（Ｋ）すなわち式 Ｙ′′一日（Ｋ） 式中、Ｙ″は前記の意味を有する、 の化合物と反応させることにより、前記式（１）におい
てＲが水素原子を表わし、Ｙが未置換の１ーピロリジニ
ル基を除く残りの基を表わす場合の化合物を製造するこ
とができる。

上記式（肌）の化合物と上記式（Ｋ）の化合物との反応
は、通常、不活性有機溶媒中、例えばエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテル類；ベ
ンゼン、トルェンの如き芳香族炭化水素類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；ジ
メチルスルホキシド等の中において、好ましくは脱酸剤
の存在下に行なうことができる。

用いうる脱酸剤としては、例えば、トリェチルアミン、
トリメチルアミンの如き脂肪族第三級アミン類；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムの如き無機塩基類等が挙げられ、これらは上記式
（肌）の化合物１モル当り約１〜約５当量の割合で使用
することが好ましい。

上記反応において、式（Ｋ）の化合物は、式（血）の化
合物１モル当り、一般に１〜１０モル好ましくは１〜４
モルの範囲内で使用するのが有利である。

反応温度及び圧力は臨界的ではなく、使用する原料物質
、溶媒等に応じて広範に変えることができるが、通常、
反応温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましく
は室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内であり、反応
圧力は常圧で充分である。

上記反応において出発原料として用いる前記式（皿）の
化合物は、従来の文献に未萩の新規な化合物であり、例
えば、下記式（ＸＶ）の３−ヒドロキシベンジルアルコ
ールを前記式＃（Ｖ）、すなわち式式中、Ｘ及びＺは前
記の意味を有する、 の化合物と、前述の方法【ｂ｝におけると同様にして反
応させ、得られる下記式（ＸＷ）式中、Ｚは前記の意味
を有する、 の化合物を、それ自体公知の方法によりハロゲン化する
、例えば、ハロゲン化水素酸「チオニルハラィド、スル
フリルハラィド、五ハ。

ゲン化燐、ーハロゲン化燐等のハロゲン化剤で処理する
ことにより製造することができる。さらに、本発明の方
法｛ｅ〕によれば、前記式（Ｘ）すなわち式式中、Ｒ及
びＺは前記の意味を有する、 の化合物が前記式（幻）すなわち 也ｌ−Ｔ‐Ｈａｌ（Ｍ） 式中、Ｔ及び比１は前記の意味を有する、のジハラィド
化合物と反応せしめられる。

上記式（Ｘ）の化合物と上記式（幻）の化合物との反応
は、一般に、不活性有機溶媒中、例えば、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテル類
；ベンゼン、トルェンの如き芳香族炭化水素類；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類
；ジメチルスルホキシド等の中で、好ましくは脱酸剤の
存在下に行なうことができる。

用いうる脱酸剤としては例えば、トリメチルアミン、ト
リヱチルアミンの如き脂肪族第三級アミン類；水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムの如き無機塩基類等が挙げられ、これらは前記式（
Ｘ）の化合物１モル当り約１〜約３モルの割合で用いる
のが有利である。上記反応において、式（紅）の化合物
は、式（Ｘ）の化合物１モル当り一般に１〜５モル、好
ましくは１〜２モルの範囲内で使用することが好ましい
。

上記反応の温度及び圧力は臨界的なものではなく、用い
る原料物質や溶媒等に応じて広範に変えることができる
が、通常、反応温度は約０℃乃至反応混合物の還流温度
、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内で
あり、反応圧力は常圧で充分である。

上記反応において出発原料として使用する式（Ｘ）の化
合物はまた、従来の文献に未載の新規な化合物であり、
例えば、前記式（Ｗ）すなわち式式中、Ｒ及びＺは前記
の意味を有する、 の化合物を、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、ブタノールの如きアルコール類等の中＊で、約０℃
乃至室温程度の比較的低温においてヒドロキシルアミン
と反応させて、下記式（Ｘ肌）式中、Ｒ及びＺは前記の
意味を有する、のオキシムに変え、次いでこの式（ＸＷ
）のオキシムを常法に従い接触水素添加することにより
製造することができる。

以上述べた方法により製造される前記式（１）の化合物
は、本発明の方法的に従い、対応する塩に変えることが
できる。

造塩反応はそれ自体公知の方法に従い、式（１）の化合
物を前記した如き無機酸又は有機酸で処理することによ
り容易に行なうことができる。かくして、本発明の方法
に従い製造される前記式（１）の化合物又はその塩は、
それ自体公知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロ
マトグラフイー、薄層クロマトグラフィー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製することがで
きる。

以上に説明した本発明の式（１）で表わされるＮ−置換
フェノキシプロピルアミド化合物及びその塩は、優れた
ヒスタミン日２受容体桔抗作用にもとずく胃酸分泌抑制
作用を有し、胃酸に起因する疾病、たとえば胃又は十二
指腸債傷の治療に極めて有用な化合物である。

本発明の式（１）で表わされる化合物が優れたヒスタミ
ン日２受容体措抗作用を有することは以下の動物実験に
より立証される。

なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物は次の記
号で代表させる。

化合物 Ａ：Ｎ−〔３一〔３−（１ーピベリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕ホルムアミド、Ｂ：Ｎ−〔３−〔３
一〔１−（１−ピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プ
ロピル〕ホルムアミド、Ｃ：Ｎ一〔３−〔３一（１ーパ
ーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホ
ルムアミド、Ｄ：Ｎ一〔３一〔３一〔１一（１一パーヒ
ドロアゼピニル）エチル〕フヱノキシ〕プロピル〕ホル
ムアミド、Ｅ：Ｎ一〔３−〔３−（１−パーヒドロアゾ
シニルメチル）フエノキシ〕ブロピル〕ホルムアミド、
Ｆ：Ｎ一〔３一〔３一〔１一（３ーヒドロキシー１ーピ
ロリジニル）エチル〕フエノキシ）プロピル〕ホルムア
ミド、Ｇ：Ｎ−〔３一〔３−〔１−（１−ピロリジニル
）プロピル〕フエノキシ〕ブロピル〕ホルムアミド、Ｈ
：Ｎ−〔３−〔３−（１ーピベリジニルメチル）フエノ
キシ〕プロピル〕アセトアミド、１：Ｎ−〔３−〔３−
〔１一（１ーピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロ
ピル〕アセトアミド、Ｊ：Ｎ一〔３一〔３−（３ーヒド
ロキシー１ーピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕アセトアミド、Ｋ：Ｎ一〔３−〔３一〔１一（１ー
ピロリジニル）プロピル〕フエノキシ〕プロピル〕アセ
トアミド、Ｌ：Ｎ−〔３−〔３−（１−ピベリジニルメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
、Ｍ：Ｎ一〔３−〔３一（１−パーヒドロアゼピニルメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド
。

‘１｝ モルモット右心房標本によるヒスタミン日２受
容体措抗作用の測定ハートレイ系モルモット（雄：４０
０〜５５０夕）を頭部を打撲し放皿し、心臓を摘出した
。

酸素を飽和したタィロード液内で右心房を剥離し、その
両端に絹糸をつけた。３６ｏｏに保ったタイロード液を
含有し、混合ガス（０２９５％：Ｃ０２５％）を通気し
ているマグヌス管（２５舷）内に、両端につけた絹糸を
用い張力７００の９で心房を懸垂した。

心房の収縮運動をフオース・ディスプレイスメント。ト
ランスジューサー（Ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓ−ｐｌａｃｅｍ
ｅｎｔ−ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）により記録し、心薄数
を算出した。ヒスタミン（二燐酸塩の形で用いる、以下
同じ）を、添加量の対数値が１／２の等間隔となる用量
で、心棒数増加の最大反応が得られるまで、１×１０‐
３Ｍ−１×１０‐４Ｍ濃度で累加的にマグヌス管内加え
、ヒスタミンの用量反応曲線（Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅｅｍｖｅ）を得た。

マグヌス管内を数回洗浄し、心房を１時間安定させた後
再び前述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用量反応曲線
を得た。マグヌス管内を数回洗浄後、組織を５び分間安
定させた。次いで、試験化合物（１×１０‐３Ｍ）をマ
グヌス管内に加え、２０分後に試験化合物存在下におけ
るヒスタミンの用量反応曲線を得た。第２回目のヒスタ
ミンの用量反応曲線と第３回目の試験化合物存在下のヒ
スタミンの用量反応曲線から、Ｊ．Ｍ．ＶａｎＲｏｓｓ
ｕｍの方法（〜ｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄ肌へ
１４入２９９、１９６３）により、各試験化合物のＰ
Ａ２値（一定反応をおこすのに要するマグヌス管内のヒ
スタミン濃度を２倍にするのに必要な、試験化合物のモ
ル濃度の対数値の負数（肥ｇａｔｉｖｅ ｌｏ餌ｒ他ｍ
））を算出した。

その結果を下記表−１に示す。−１ ‘２）ラット胃漣流法によるヒスタミン日受容体桔抗作
用の測定ウイスキー系ラット（雄：２３０〜２８０のを
２４時間絶食後、ウレタン麻酔下でゴーシュ及びシール
ドの方法により、ラット胃液流標本を作製した（Ｍ．Ｎ
．仇ｓｈ ＆ 日．０．Ｓｃｈｉｌｄ；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃ．、１入５４（１９５８）参照。

ラット胃潅流標本の贋門部カニューレより、３４ｏＣの
ｐＨ６．８のクヱン酸−リン酸緩衝液を１の【／分の速
度で連続注入し、幽門部カニューレより流出する潅流液
のｐＨを、毛細管硝子電極及び卓上電気記録計を用い連
続的に記録する。ヒスタミン日２受容体持抗作用の測定
は次の如くして行なう。即ち、まずヒスタミン（１１．
９の９／ｋｇ−ｈｒ）を右大腿静脈カニューレより３．
８の‘′ｈｒの速度で連続的に注入し、幽門部カニュー
レより流出する港流液のｐＨが３．０以下に低下し、こ
の状態が１０分間持続する事を確認した後〜更にヒスタ
ミンを連続的に注入しつつ、試験化合物を十二指腸内に
１回投与し、幽門部カニューレより流出する濯流液のｐ
Ｈの変化を連続的に記録する。この連続的に記録された
潅流液のｐＨの変動曲線より、ヒスタミン刺激時の１０
分間の面積風及び試験化合物投与後の２粉ご間の面積で
最小となる面積｛Ｂーを測定し、下記式により胃酸分泌
抑制率を算出した。棚率＝浩三Ｘ側その結果、本発明の
化合物のうち、例えば「化合物Ａ、Ｇ、日及びＫは、公
知のヒスタミン比受容体桔抗剤であるシメチジンの約２
倍の胃酸分泌抑制率を示した。

【３’毒性 ｄｄＹ系マウス（雄：１９〜２２夕）を一群５匹とし、
試験化合物を２倍モル濃度の塩酸溶液に溶解し、各投与
量を静脈内投与し、７幼時間観察した。

その結果をもとにリッチフィールドーウイルコックソン
（Ｌｉｔｃｈｆｊｓｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法により
算出されたＬＤ５。値は次の通りである。｛ｉ｝ 化合
物ＡのＬＤ５。（９５％信頼限界）：１９０の９／ｋ９
（１３６一２６６の９′ｋ９）（ｉｉ） 化合物日のＬ
Ｄ５。

（９５％信頼限界）：１７８雌／ｋ９（１６０一１９８
の９／ｋｇ）かくして、本発明の式（１）で表わされる
化合物は、抗潰場剤として、人間その他の温血動物に対
する治療、措置のために、経口又は非経口投与（例えば
筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など）する
ことができるが、特に経口投与が好ましい。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に通した種々の形態に製剤することができる。

例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用され
る無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、
等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香
味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤することができ
る。かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態（例え
ば錠剤、硬カプセル剤、欧カプセル剤、額粒剤、散剤、
紬粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば
坐剤、軟膏など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液
、シロップ、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調
製することができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖
、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メタケ
ィ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム
、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはそ
の塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノ
ール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワツク
ス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン
酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた
、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
５〜１０の重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
０．１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有してい
ることが望ましい。本発明の化合物の投与量は、対象と
する人間をはじめとする溢血動物の種類、投与経路、症
状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができ
るが、一般に１日当り、０．２〜８０の９／ｋ９、好適
には、０．５〜５０ｍ９／ｋ９とすることができる。

しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与することももちろん可能である。上記投与量
は１日１回又は数回に分けて投与することができる。以
下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例 １３一〔３一（１ーピベリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミン１夕、ギ酸ナトリウム１夕およ
びギ酸３の‘の混合物を１時間還流する。減圧で大部分
の溶媒を蟹去した後、水を加える。４％苛性ソーダを加
えて液・性をアルカリ性とし、生成物をクロロホルムで
抽出する。

抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蟹去
し、ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール（９
：１））で分離精製し、：Ｎ−〔３−〔３一（１ーピベ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド
４３６の９を油状物として得た。ｍ（液膜、肌‐１）：
３２８２、１６８２。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．
３０〜１．７０（細、多重線）、２．０４（２日、四重
線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．３０〜２．５０（岬、多重線）
、３．１５（ＩＨ、一重線）、３．４８（２日、一重線
）、３．５３（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、４．０１（
が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．７０〜７．３０（凪、
多重線）、８．１３（ＩＨ、一重線）。実施例 ２ 実施例１において、３一〔３−（１ーピベリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３一〔３一〔
１一（１ーピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピ
ルアミソ１５３の９を用い同様に操作して、：Ｎ−〔３
一〔３一〔１一（１ーピベリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕プロピル〕ホルムアミド８０の９を油状物として得
た。

ＩＲ（液膜、抑−１）：３３１０、１６７０。ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３、８）：１．３４（犯、二重線、Ｊ＝７ＨＺ
）、１．３５〜１．７５（細、多重線）、２．０５（餌
「四重線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．３０〜２．５５（４日、
多重線入３．０４（ＩＨ、四車線、Ｊ＝７日２）、３．
８０〜３．７０（細、多重線）、４．４０（班、三重線
、Ｊ＝６日２）、６．６５〜７．３０（田、多重線）、
８．１５（ＩＨ、中の広い一重線）。実施例 ３ 実施例１において、３−〔３一（１ーピベリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３一〔３一（
１ーパーヒドロアゼピニルメチル）フェノキシ〕プロピ
ルアミン１００の９を用い同様に操作して、Ｎ−〔３一
〔３一（１ーパーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ
〕プロピル〕ホルムアミド５８の９を油状物として得た
。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３３００〜１６７０。

ＮＭ旧（ＣＤＣ１３、６）：１．４〜２．３（１０日、
多重線）、２．４〜２．８（凪、多重線）、３．３〜３
．７（幻、多重線）、３．５９（２日、一重線）、４．
０２（２日、三重線、Ｊ＝５ＨＺ）、６．６〜７．４（
虹、多重線）、８．１３（ＩＨ、一重線）。実施例 ４ 実施例１において、３−〔３−（１−ピベリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３一〔３−〔
１−（１ーパーヒドロアゼピニル）エチル〕フエノキシ
〕プロピルアミン９０のｐを用い同様に操作して、Ｎ−
〔３−〔３−〔１一（１一パーヒドロアゼピニル）エチ
ル〕フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド６５の９を油
状物として得た。

ＩＲ（（液膜、伽‐１）：１６７０。

ＮＭＲ（ＣＯＣ１３、６）：１．３５（３日、二重線、
Ｊ＝７ＨＺ）、１．６（班、多重線）、２．０１（が、
五垂線、Ｊ＝７ＨＺ）、２．６８（餌、多重線）、３．
３〜３．９（粕、多重線）、４．０５（が、三重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、６．３５（ＩＨ、中の広い一重線）、６．
４〜７．４（想、多重線）、８．１８（ＩＨ、中の広い
一重線）。

実施例 ５実施例１において、３−〔３−（１−ピベリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３
−〔３−（１−パーヒドロアゾシニルメチル）フェノキ
シ〕プロピルアミン１００爪９を用い同様に操作して「
Ｎ−〔３一〔３−（１ーパーヒドロアゾシニルメチル
）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド６３の９を油状
物として得た。

ＩＲ（液膜、伽‐１）：１６６０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．６２（１０日、多重線
）、１．９９（が、五重線、Ｊ＝６日２）、２．５６（
４日、多重線）、３．２〜３．７（岬、多重線）、４．
０２（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．３（ＩＨ、中の
広い一重線）、６．４〜７．４（４日、多重線）、８．
１２（ＩＨ、中の広い一重線）。

実施例 ６ 実施例１において、３一〔３一（１−ピベリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３−〔３−〔
１−（１ーパーヒドロアゾシニル）エチル〕フエノキシ
〕プロピルアミン１８０の９を用い同様に操作して、Ｎ
−〔３−〔３−〔１−（１−パーヒドロアゾシニル）エ
チル〕フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド１６８の９
を油状物として得た。

ＩＲ（液膜、抑‐１）：１６７０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．２４（細、二重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．６（１帆、多重線）、２．００（が、
五重線、Ｊ＝７ＨＺ）、２．５（４日、多重線）、３．
２〜３．８（細、多重線）、４．０２（犯、三重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、６．４（ＩＨ、中の広い一重線）、６．４
〜７．４（４日、多重線）、８．１２（ＩＨ、中の広い
一重線）。

実施例 ７実施例１において、３一〔３−（１−ピベリ
ジニルメチル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３
−〔３−（３−ヒドロキシ−１ーピロリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピルアミン１１０の９を用い同様に操
作して、Ｎ−〔３−〔３−（３−ヒドロキシ−１ーピロ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミド
２０雌を油状物として得た。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３３００「 １６６０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．６〜３．１（班、多重
線）、３．４３（が、三重線、Ｊ＝６．５日２）、３．
６２（犯、一重線）、４．０６（が、三重線、Ｊ＝６Ｈ
Ｚ）、４．３５（ＩＨ、多重線）、６．６〜７．４（田
、多重線）、８．１５（ＩＨ、中の広い一重線）。実施
例 ８ 実施例１において、３−〔３−（１−ピベリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３−〔３−〔
１一（３ーヒドロキシー１−ピロリジニル）エチル〕フ
エノキシ〕プロピルアミン１６０の９を用い同様に操作
して、Ｎ−〔３−〔３−〔１−（３−ヒドロキシー１ー
ピロリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕ホルム
アミド６６雌を油状物として得た。

ＩＲ（液膜、抑‐１）：３３００、１６７０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３５（祖、二重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．７〜３．０（斑、多重線）、３．１〜
３．６（岬、多重線）、４．０１（犯、三重線、Ｊ＝６
ＨＺ）、４．３（ＩＨ、多重線）、６．４〜７．３（田
、多重線）、８．１１（ＩＨ、中の広い一重線）。実施
例 ９ 実施例１において、３−〔３一（ピベリジニルメチル）
フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３一〔３一（３−
ヒドロキシ−１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミン２００の９を用い同様に操作して、Ｎ−〔
３一〔３−（３ーヒドロキシー１ーピベリジニルメチル
）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミドを油状物として
得た。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３３２０、１６７ふＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３、６）：１．６（山日、多重線）、１．９８（
犯、五車線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．３〜２．６（凪、多重
線）、２．８８（ＩＨ、中の広い一重線）、３．４６（
２日、一重線）、３．４６（２日、多重線）、３．８（
ＩＨ、多重線）、４．０１（畑、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）
、６．３（ＩＨ、多重線）、６．６〜７．３（凪、多重
線）、８．１１（ＩＨ、中の広い一重線）。実施例 １
０ 実施例１において、３−〔３一（１−ピベリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３−〔３一（
３−ヒドロキシメチル−１ーピベリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミン３００の９を用いて同様に操作
して、Ｎ一〔３−〔３−（３ーヒドロキシメチルー１−
ピベリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕ホルムア
ミドを油状物として得た。

ＩＲ（液膜、伽‐１）：３３００、１６７０。

ＮＭ旧（ＣＤＣ１３、６）：１．２〜３．０（１犯、多
重線）、３．４８（２日、一重線）、３．３〜３．６（
岬、多重線）、４．０４（幻、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、
６．４（ＩＨ、多重線）、６．７〜７．３（山、多重線
）、８．１２（ＩＨ、中の広い一重線）。実施例 １１ 実施例１において、３一〔３一（１−ピベリジニルメチ
ル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３−〔３一〔
１−（１−ピロリジニル）プロピル〕フェノキシ〕プロ
ピルアミン７０ｍ９を用い同様に操作して、Ｎ−〔３一
〔３一〔１一（１−ピロリジニル）プロピル〕フエノキ
シ〕プロピル〕ホルムアミド２８の９を油状物として得
た。

ＩＲ（液膜、弧‐１）：３３００、１６７０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：０．６７（細、三重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．６０〜２．２０（細、多重線）、２．
３０〜２．８０（虹、多重線）、２．９９（ＩＨ、四車
線、Ｊ＝６ＨＺ）、３．３〜３．７（餌、多重線）、４
．０５（が、三重線、Ｊ＝５ＨＺ）、６．６〜７．４（
４日、多重線）、８．１６（ＩＨ、一重線）。実施例
１２ ３一〔３一（１ーピベリジニルメチル）フエ／キシ〕プ
ロピルアミン１夕をピリジン１泌に溶かし、無水酢酸０
．５の‘を加えて室温にて４時間放置する。

減圧下に溶媒を留去した後、少量の水および炭酸カリウ
ムを加える。クロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶
媒を留去する。残留物をＴＬＣ（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール（９：１））で精製し、Ｎ−〔３一〔３
一（１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
アセトアミド７５３の９を油状物として得た。ｍ（液腰
、肌‐１）：３２８５１６６２。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．４０〜１．７５（細、
多重線）、１．９６（粗、一重線）、２．０１（が、四
重線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．２５〜２．５０（岬、多重線
）、３．４２（２日、一重線）、３．４８（２日、三重
線、Ｊ＝６ＨＺ）、４．０３（斑、三重線、Ｊ＝６ＨＺ
）、６．００（ＩＨ、一重線）、６．７１〜７．３２（
岬、多重線）。

実施例 １３実施例１２において、３一〔３−（１−ピ
ベリジニルメチル）フェノキシ〕プロピルアミンの代り
に３一〔３一〔１−（１ーピベリジニル）エチル〕フエ
ノキシ〕ブロピルアミン１００の９を用い同様に操作し
て、Ｎ−〔３−〔３−〔１−（１ーピベリジニル）エチ
ル〕フエノキシ〕プロピル〕アセトアミド７０．５雌を
油状物として得た。

ＩＲ（液膜、抑‐１）：３３００、１６４５。ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３、６）：１．３６（知日、二重線、Ｊ＝７Ｈ
Ｚ）、１．２５〜１．７５（組、多重線）、１．９７（
知日、一重線）、２．０５（２日、四重線、Ｊ＝６ＨＺ
）、２．３０〜２．５５（山日、多重線）、３．２０〜
３．６０（祖、多重線）、４．０３（２日、三重線、Ｊ
＝６ＨＺ）、６．３８（ＩＨ、中の広い一重線）、６．
６０〜７．３５（４日、多重線）。実施例 １４３一〔
３一（３ーヒドロキシー１ーピロリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミン１３０の９を、ピリジン１の上
に溶かし、無水酢酸５７の９を加えて、３０分間還流す
る。減圧下に、溶媒を留去した後、少量の水および炭酸
カリウムを加える。クロロホルムで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を蟹去する。残留物をＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール（９：１）で精
製し、Ｎ一〔３一〔３−（３ーヒドロキシ−１ーピロリ
ジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕アセトアミド５
２の９を油状物として得た。ＩＲ（液膜、弧‐１）：３
３０止 １６５０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）；１．９６（３日、一重線）
、１．６〜３．１（犯、多重線）、３．４（狙、多重線
）、３．６０（犯、一重線）、４．０１（が、三重線、
Ｊ＝６ＨＺ）、４．３（ＩＨ、多重線）、６．４（ＩＨ
、多重線）、６．６〜７．４（４日、多重線）。実施例
１５ 実施例１４において、３一〔３一（３ーヒドロキシ−１
−ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミンの
代りに３一〔３一〔１一（３ーヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピルアミン１６０柵
を用い同機に操作して、Ｎ−〔３一〔３−〔１一（３ー
ヒドロキシー１−ピロリジニル）エチル〕フヱノキシ〕
プロピル〕アセトアミド３０の９を油状物として得た。

ＩＲ（液膜、弧‐１）：３３００、１６５＆ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３、６）：１．３６（３日、二重線、Ｊ＝７ＨＺ
）、１．９７（９日、一重線）、１．７０〜３．０（虹
、多重線）、３．１〜３．６（犯、多重線）、４．０１
（２日、三重線）、４．３（ＩＨ、多重線）、６．１（
ＩＨ、多重線）、６．７〜７．３（４日、多重線）。実
施例 １６ 実施例１４において、３一〔３一（３−ヒドロキシー１
−ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミンの
代りに３一〔３一（３−ヒドロキシ−１−ピベリジニル
メチル）フエノキシ〕ブロピルアミン１００の９を用い
同様に操作して、Ｎ−〔３一〔３一（３ーヒドロキシ−
１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕アセ
トアミド２４のｏを油状物として得た。

ＩＲ（液膜、抑‐１）：３３００、１６６０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．６（山日、多重線）、
１．９４（斑、一重線）、１．８〜２．８（７日、多重
線）、３．３８（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、３．４７
（２日、一重線）、３．８（ＩＨ、多重線）、４．０２
（犯、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．１（ＩＨ、多重線）
、５．７〜７．３（４日、多重線）。実施例 １７ 実施例１２において、３−〔３−（１−ピべＩＪジニル
メチル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３一〔３
−〔１−（１−ピロリジニル）プロピル〕フェノキシ〕
プロピルアミン３０の９を用い同様に操作して、Ｎ−〔
３−〔３−〔１−（１−ピロリジニル）プロピル〕フエ
ノキシ〕プロピル〕アセトアミド２４ｍｇを油状物とし
て得た。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３３００、１６６０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：０．６５（犯、三重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．５０〜２．２０（９日、多重線）、１
．９６（細、一重線）、２．２３〜２．９０（４日、多
重線）、２．９９（ＩＨ、四重線、Ｊ＝５日２）、３。
２〜３．６（が、多重線）、４．０２（が、三重線、Ｊ
＝６ＨＺ）、６．６〜７．４（４日、多重線）。

実施例 １８ ３一〔３−（１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プ
ロピルアミン１１０の９をクロロホルム３の【にとかし
、これにヒドロキシ酢酸３４ｍｇのェタノ−ル５叫溶液
を加え、さらに、ジシクロヘキシルカルボジィミド１３
７の９を加える。

この混合物を、室温にて６時間燈拝した後、溶媒を減圧
下に留去する。得られた残留物を、ＴＬＣ（展開溶媒：
クロロホルム：メタノール（９：１）にて、分離精製し
て、Ｎ一〔３一〔３−（１−ピベリジニルメチル）フエ
ノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド３１の９を
油状物として得た。ＩＲ（液膜、伽‐１）：３４１０、
３２９０、１６６０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．２０〜１．７５（細、
多重線）、１．８４（２日、四車線、Ｊ＝６ＨＺ）、２
．３０〜２．６０（山日、多重線）、３．４２（班、一
重線）、３．５０（２日、三重線、Ｊ＝６日２）、３．
９８（幻、一重線）、４．００（２日、三重線、Ｊ＝６
日２）、５．２９（ＩＨ、一重線）、６．５０〜７．３
０（９日、多重線）。実施例 １９ 実施例１８において、３−〔３一（１−ピベリジニルメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３−〔３−
〔１一（１−ピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロ
ピルアミン２５０爪９を用い同様に操作して、Ｎ−〔３
一〔３一〔１一（１ーピベリジニル）エチル〕フエノキ
シ〕プロピル〕ヒド。

キシアセトアミドを油状物として得た。ＩＲ（液膜、弧
‐１）：３３８０、１６５４。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６
）：１．３６（犯、二重線、Ｊ＝７ＨＺ）、１．２０〜
１．７５（７日、多重線）、２．０２（が、四車線、Ｊ
＝６ＨＺ）、２．３０〜２．６０（４日、多重線）、３
．２０〜３．７５（班、多重線）、４．０８（が、一重
線）、４．０４（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、５．０９
（ＩＨ、中の広い一重線）、５．６５〜７．４０（岬、
多重線）。実施例 ２０実施例１８において、３一〔３
一（１−ピベリジニルメチル）フェノキシ〕プロピルア
ミンの代りに３−〔３一（１ーパーヒドロアゼピニルメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミン２６２の９を用い同
様に操作して、Ｎ−〔３−〔３一（１ーパーヒドロアゼ
ピニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミドを油状物として得た。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３４００、３３００１６６０。
ＮＭ旧（ＣＤＣ１３、６）：１．４〜２．２（１帆、多
重線）、２．４〜２．８（凪、多重線）、３．３〜３．
７（幻、多重線）、３．６０（が、一重線）、４．００
（幻、一重線）、４．０３（２日、三重線、Ｊ＝６ＨＺ
）、４．５〜４．９（ＩＨ、多重線）、６．６〜７．４
（岬、多重線）。実施例 ２１実施例１８‘こおいて、
３−〔３−（１−ピベリジニルメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミンの代りに３一〔３一（１−パーヒドロアゾ
シニルメチル）フェノキシ〕プロピルアミン８０の９を
用い同機に操作して、Ｎ−〔３−〔３−（１−パーヒド
ロアゾシニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミド５３．８の９を油状物として得た。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：１６６０。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
、６）：１．２３（１０日、多重線）、２．００（犯、
五重線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．６（岬、多重線）、３．３
〜３．７（４日、多重線）、４．０２（２日、一重線）
、４．０３（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．６〜７．
４（４日、多重線）。実施例 ２２ 実施例１８において、３−〔３一（１−ピベリジニルメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３一〔３−
〔１一（３ーヒドロキシー１−ピロリジニル）エチル〕
フヱノキシ〕プロピルアミン２００の９を用い同様に操
作して、Ｎ−〔３−〔３一〔１−（３ーヒドロキシ−１
−ピロリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕ヒド
ロキシアセトアミド６２の９を油状物として得た。

ｍ（液膜、弧−１）：３３６０、１６６０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３６（粗、二重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．７〜３．０（細、多重線）、３．１〜
３．７（９日、多重線）、３．８２（２日、一重線）、
３．８〜４．０（幻、多重線）、４．０５（が、三重線
、Ｊ＝６ＨＺ）、４．３（ＩＨ、多重線）、６．７〜７
．６（班、多重線）。実施例 ２３実施例１８‘こおい
て、３−〔３−（１−ピベリジニルメチル）フェノキシ
〕プロピルアミンの代りに３一〔３一（３ーヒドロキシ
−１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミ
ン１００の９を用い同様に操作して、Ｎ−〔３−〔３−
（３−ヒドロキシー１ーピベリジニルメチル）フエノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミドを油状物として
得た。

ｍ（液膜、伽‐１）：３４００１６５０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．６（凪、多重線）、ｉ
．９８（餌、五車線、Ｊ＝６日２）、２．３〜２．６（
』日、多重線）、３．４９（が、一重線）、３．３〜４
．０（粥、多重線）、３．９９（が、一重線）、４．０
５（班、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．５〜７．３（瓜、
多重線）。

実施例 ２４実施例１８において、３−〔３−（１−ピ
ベリジニルメチル）フェノキシ〕プロピルアミンの代り
に３一〔３−（４ーヒドロキシー１−ピベリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピルアミン１１０の９を用い同様
に操作して、Ｎ−〔３一〔３一（４−ヒドロキシ−１ー
ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミドを油状物として得た。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３３５０、１６５０。

ＮＭ旧（ＣＤＣ１３、６）：１．５〜２．４（１０日、
多重線）、２．７（ＩＨ、多重線）、３．４５（２日、
一重線）、３．３〜３．７（虹、多重線）、３．９９（
幻、一重線）、４．０５（２日、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）
、６．７〜７．３（ＱＨ、多重線）。実施例 ２５ 実施例１８において、３一〔３一（１ーピベリジニルメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミンの代りに３一〔３一
（３ーヒドロキシメチルー１−ピベリジニルメチル）フ
エノキシ〕プロピルアミン１４０の９を用い同様に操作
して、Ｎ−〔３一〔３一（３−ヒドロキシメチル−１−
ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミドを油状物として得た。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３４００、１６６０。

ＮＭ町（ＣＤＣ１３、６）：１．２〜３．０（１１日、
多重線）、３．４６（犯、一重線）、３．３〜３．７（
犯、多重線）、３．９（４日、中の広い一重線）、４．
００（が、一重線）、４．０７（が、三重線、Ｊ＝６Ｈ
Ｚ）、６．７〜７．５（斑、多重線）。参考例 １ ３−〔３−〔１−（１−ピベリジニル）エチル〕フエノ
キシ〕プロピルアミン３００腿、フタロイル−８ーアラ
ニン３１５の９およびジシクロヘキシル力ルボジイミド
３００ｍｇをクロロホルム２．５の【に加え、室温で４
時間欄拝した後、溶媒を減圧下に蟹去する。

得られた残留物をＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール（９：１））にて、分離精製して、Ｎ−〔３一
〔３一〔１−（１ーピベリジニル）エチル〕フエノキシ
〕プロピル〕−３−フタロィルィミノプロピオンアミド
３０２雌を油状物として得た。ＩＲ（液膜、肌‐１）：
３２８０、１７７２、１７１０ １６４２。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３２（汎、二重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．２０〜１．７０（細、多重線）、１．
９５（２日、四車線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．２５〜２．８
０（斑、多重線）、３．２０〜３．７０（祖、多重線）
、３．９０（犯、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、４．００（が
、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．６５〜７．９０（班、多
重線）。得られた油状物２６３の９をエタノール８の‘
に溶かし、抱水ヒドラジン０．７の上を加え室温で一時
間燈梓後、不溶物を炉去して減圧下溶媒を留去する。

得られた残留物をＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メ
タノール（４：１））にて分離精製して、Ｎ一（３−ア
ミノプロピオニル）−３一〔３一〔１一（１ーピベリジ
ニル）エチル〕フエノキシ〕プロピルアミン１０３雌を
、油状物として得た。ＩＲ（液膜、肌‐１）：３４００
、３２８０、１６５０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３２（班、二重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．１５〜２．７０（１組、多重線）、２
．８０（ＩＨ、四車線、Ｊ＝７ＨＺ）、３．１５〜３．
６０（凪、多重線）ｔ４．０２（幻、三重線、Ｊ：６Ｈ
Ｚ）、６．７０〜７．４０（４日、多重線）。実施例
２６ ３−（１ーピベリジニルメチル）フェノール１９１の９
をエタノール１０の‘に溶かし、これに水酸化カリウム
１１６の９を加える。

この混合物を加熱還流せしめ、これに３ーアセトアミド
ー１−プロモプロパン３６０雌のエタノール３の【溶液
を滴下する。反応液を８時間加熱還流した後、溶媒を減
圧下に蟹去し、水を加える。目的物をクロロホルムで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
蟹去する。得られた残湾をＴＬＣ（展開溶媒三クロロホ
ルム：メタノール（９：１）〉で精製して、Ｎ−〔３−
〔３−（１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕アセトアミド２０５雌を油状物として得た。この化
合物は実施例１２で得られたものと一致した。実施例
２７ Ｎ一〔３一〔３−（１−アミノエチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕アセトアミド２３６の９およびトリエチルアミ
ン２０２の夕をテトラヒドロフラン１０の【に溶解せし
め、１・４−ジクロロブタンー２−オ−ル１４３の９の
テトラヒドロフラン５叫溶液を櫨群下に滴下する。

室温にて１時間燈梓後、稀炭酸カリウム水溶液にあげ、
有機物をクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を乾
燥後、溶媒を留去する。得られた残経をＴＬＣ（展開溶
媒：クロロホルム：メタノール（９：１））で精製して
、Ｎ−〔３−〔３一〔１−（３−ヒドロキシー１ーピロ
リジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕アセトアミ
ド１６８の９を油状物として得た。この化合物は実施例
１５で得られたものと一致した。参考例 ２ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド１５夕のｌ００似エタ
ノール溶液にピベリジン２６夕および水素化ホウ素ナト
リウム４７夕を加え、完全に溶解するまで潰拝した後、
室温で一夜放置する。

減圧下に溶媒を留去し、残澄に氷水２００地を加え、塩
酸酸性として、１時間放置後、酢酸エチルで原料を抽出
して除き、水層を分離してアンモニア水を加えて、アル
カリ性とし、析出した油状物を酢酸エチルで抽出する。
溶媒を蟹去後、残澄をアセトンーｎ−へキサンから再結
晶すると、融点１３５．８〜１３８．０００の３−（１
ーピベリジニルメチル）フェノール１７．５夕を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３０〜１．８５（岡、
多重線）、２．２０〜２．６０（岬、多重線）、３．４
２（が、一重線）、６．６０〜７．２０（岬、多重線）
、７．４３（ＩＨ、一重線）。

同様にして次の化合物を製造した。

（ｉ） ３−〔１一（１−ピベリジニル）エチル〕フヱ
ノール。

融点：１３５．６〜１４０。

０００。

ｍ（ＫＢｒ、肌‐１）：１６１入１５８ふＮＭＲ（ＣＤ
３０Ｄ、６）：１．３５（班、二重線、Ｊ＝６ＨＺ）、
１．２０〜１．８０（細、多重線）、２．２０〜２．１
５（凪、多重線）、３．３２（ＩＨ、四重線、Ｊ＝６日
２）、６．５〜７．２（姫、多重線）。

（ｉｉ） ３一〔１−（１−パーヒドロアゼピニル）エ
チル〕フエノール。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３
５（汎、二重線、Ｊ＝７ＨＺ）、１．５７（母日、多重
線）、２．７０（虹日、多重線）、３．６９（ＩＨ、四
重線、Ｊ＝７日２）、６．５〜７．４（４日、多重線）
。

Ｏｉｌ） ３一〔１一（１ーピロリジニル）プロピル〕
フエノール。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：０．６４（洲、三重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．４〜２．１（細「多重線）「２．１〜
２．８（岬、多重線）、２．９５（ＩＨ、四重線、Ｊ＝
５ＨＺ）、６．６〜７．３（岬、多重線）、８．０２（
ＩＨ、一重線）。

参考例 ３ ３一（１ーピベリジニルメチル）フェノール１５夕を、
乾燥ジメチルホルムアミド８０の‘に溶解したものを、
乾燥ジメチルホルムアミド３０の‘中６０％水素化ナト
リウム３．１４夕の懸濁液に、水冷燈梓下に徐々に滴下
する。

滴下後、室温で２０分魔拝した後、Ｎーブロモプロピル
フタルィミド２１夕を加え、室温に１時間反応後、氷水
を加えて、クロロホルムで抽出する。水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蟹去すると、Ｎ−〔３
−〔３一（１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロ
ピル〕フタルィミド２８．５夕を油状物として得た。Ｉ
Ｒ（液膜、伽‐１）：１７７８１７２０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３５〜１．７０（細、
多重線）、２．２１（が、四重線、Ｊ：６ＨＺ）、３．
４７（犯、一重線）、３．８８（２日、三重線、Ｊ＝６
ＨＺ）、３．９９（幻、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．６
０〜７．１０（岬、多重線）、７．６０〜７．９０（４
日、多重線）。同様にして次の化合物を製造した。（ｉ
） Ｎ一〔３一〔３一〔１一（１ーピベリジニル）エチ
ル〕フエノキシ〕プロピル〕フタルイミド。

ＩＲ（液腰、伽‐１）：１７７２、１６１０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３０（９日、二重線、
Ｊ＝７日２）、１．２５〜１．７５（細、多重線）、２
．２２（犯、四車線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．２５〜２．５
０（４日、多重線）、３．３２（ＩＨ、四重線、Ｊ＝７
ＨＺ）、３．９０（斑、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、４．０
２（犯、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．６０〜７．９０（
８日、多重線）。（ｉｉ） Ｎ−〔３−〔３−〔１−（
１−パーヒドロアゼピニル）エチル〕フエノキシ〕プロ
ピル〕フタルイミド。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．
２９（柵、二重線、Ｊ＝７ＨＺ）、１．５７（９日、多
重線）、２．１８（２日、五車線「 Ｊ＝７ＨＺ）、２
．６０（４日、多重線）、３．６８（ＩＨ、四車線、Ｊ
＝７日２）、３．９０（犯、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、４
０２（２日、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、６．５〜８．０（
斑、多重線）。

ｑｉｉ） Ｎ一〔３−〔３一〔１一（１−パーヒドロア
ゾシニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕フタルイミ
ド。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．２８（虫日、二重線、
Ｊ＝７ＨＺ）、１．５７（１０日、多重線）、２．１７
（が、五重線、Ｊ＝７ＨＺ）、２．５（凪、多重線）、
３．６０（ＩＨ、四重線、Ｊ＝７日２）、３．９０（班
、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、４．０２（２日、三重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、６．５〜８．０（緋、多重線）。

伍のＮ−〔３−〔３一〔１−（１−ピロリジニル）プロ
ピル〕フヱノキシ〕プロピル〕フタルイミド。

ｍ（液膜、肌‐１）：１７８０、１７２０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、８）：０．６４（祖、三重線、Ｊ
＝７ＨＺ、１．５〜２．７（１が、多重線）、２．９０
（ＩＨ、四重線、Ｊ＝５ＨＺ）、３．９０（犯、三重線
、Ｊ＝７ＨＺ）、４．０３（２日、三重線、Ｊ＝６ＨＺ
）、６．５〜７．３（』日、多重線）、７．５〜８．０
（虹日、多重線）。参考例 ４ Ｎ−〔３一〔３一（１ーピベリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕フタルイミド２８夕を、エタノール２０
０Ｍに溶解し、抱水ヒドラジン４６．２の‘を加え室温
にて、１時間放置する。

減圧下に、溶媒を蟹去し、ベンゼン２００私を加えて、
共滋蟹去した後、残澄にクロロホルム１００のとを加え
、不溶物を、炉去する。溶媒を留去した後、減圧蒸留す
ると沸点１５５〜１５８午０／０．２５側Ｈｇの３一〔
３−（１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル
アミソ１３．７夕が得られた。

ＩＲ（液膜、抑‐１）：３３６止３２９ふＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３、６）：１．３０〜１．７０（班、多重線）、１
．９５（が、四重線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．２３〜２．６
２（母日、多重線）、２．９０（２日、三重線、Ｊ＝６
ＨＺ）、３．４２（２日、一重線）、３．９９（２８、
三重線、Ｊ＝６日２）、６．６０〜７．３０（４日、多
重線）。

同様にして次の化合物を製造した。（ｉ） ３−〔３一
〔１一（１ーピベリジニル）エチル〕フエノキシ〕プロ
ピルアミン。

ＩＲ（液膜、伽‐１）：３３４０、３２９０、１６００
、１５９４。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．４１（３日、二重線、
Ｊ＝７ＨＺ）、１．３５〜１．７０（班〜多重線）、１
．９４（餌、四重線、Ｊ＝６ＨＺ）、２．２１〜２．５
５（岬、多重線）、２．９１（犯、三重線、Ｊ＝６ＨＺ
）、３．３２（ＩＨ、四重線、Ｊ＝７ＨＺ）、４．０２
（世、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．６５〜７．３０（４
日、多重線）。

（ｉｉ） ３−〔３一〔１一（１ーピロリジニル）プロ
ピル〕フエノキシ〕プロピルアミンＩＲ（液膜、伽‐１
）：３３６山 ３２８０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：０．６６（祖、三重線、Ｊ
＝８ＨＺ）、１．４〜２．１（母日、多重線）、２．２
〜２．７（岬、多重線）、２．７〜３．１（祖、多重線
）、４．０２（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．６〜７
．４（凪、多重線）。参考例 ５ ３ーヒドロキシベンジルアルコール２．６夕を乾燥ジメ
チルスルホキシド１０ｍ‘に溶解したものを、乾燥ジメ
チルスルホキシド５叫中、６０％水素化ナトリウム０．
総＃の懸濁液に、氷水濃梓下に徐々に、滴下する。

滴下後、室温にて、２０分燈拝し、Ｎーブロモプロピル
フタルイミド６夕を加え、室温に１時間反応後、氷水を
加えてエーテル抽出する。水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を蟹去し、エーテルにより結晶化させる
と融点８２．０〜８３．５００のＮ一〔３−〔３−（ヒ
ドロキシメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタルイミド
２．６夕を、得た。ＩＲ（ＫＢｒ、伽‐１）：３５１０
、１７７入１７０５。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、８）：２．１５（２日、五重線、
Ｊ＝７ＨＺ入３．８３（が、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、４
．００（が、一重線）「４．５〜４．７（班、多重線）
、６．６〜７．３（凪、多重線）、７．５〜７．９（山
、多重線）。Ｎ−〔３一〔３−（ヒドロキシメチル）フ
エノキシ〕プロピル〕フタルイミド２．５夕をベンゼン
１２のとにとかし、これに塩化チオニル３の‘を加え、
１時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、残澄をエーテ
ルに溶かし、５％炭酸カリウム水溶液で２回洗浄し、水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると「
Ｎ−〔３−〔３一（クロロメチル）フエノキシ〕プロ
ピル〕フタルイミド２．８夕を油状物として得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３、６）：２．１７（汎「五車線、Ｊ＝７
ＨＺ）、３．７９（が、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、４．０
１（が、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、４．４９（犯、一重線
）、６．６〜７．３（山日、多重線）、７．５〜７．９
（４日、多重線）。

Ｎ一〔３一〔３一（クロロメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕フタルイミド１．０夕および、３−ヒドロキシピロ
リジン０．５夕の乾燥テトラヒドロフラン５の【溶液を
、２時間還流する。

袷後、析出した塩を、炉去し、溶媒を留去する。残澄を
ＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール（９：１
））で分離精製すると、Ｎ−〔３−〔３−（３ーヒドロ
キシー１ーピロリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル
〕フタルイミド３１５ｍｇを、油状物として得た。ｍ（
液膜、弧‐１）：３４２止 １７７０、１７１０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．７〜２．９（母日、多
重線）、３．５２（班、一重線）、３．８５（が、三重
線、Ｊ＝６日２）、４．００（２日、三重線、Ｊ＝６日
２）、４．３（ＩＨ、多重線）、６．６〜７．３（４日
、多重線）、７．５〜７．９（４日、多重線）。同様に
して次の化合物を製造した。

… Ｎ−〔３一〔３一（１−パーヒドロアゼピニルメチ
ル）フエノキシ〕ブロピル〕フタルイミド。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：１７８０、１７２０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．４〜１．９（細、多重
線）、１．９〜２．４（幻、多重線）、２．４〜２．８
（凪、多重線）、３．５６（斑、一重線）、３．８９（
幻、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．５〜７．３（山、多重
線）、７．５〜８．０（姐、多重線）。（ｉｉ）Ｎ一〔
３−〔３−（３ーヒドロキシ−１−ピベリジニルメチル
）フエノキシ〕プロピル〕フタルイミド。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．６（』日、多重線）、
２．０〜２．６（細、多重線）、３．４４（ＩＨ、中の
広い一重線）、３．４８（幻、一重線）、３．８（ＩＨ
、多重線）、３．９０（餌、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、４
．０２（が、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、６．６〜７．３（
幻、多重線）、７．６〜７．９（凪、多重線）。

（ｉｉｉ） Ｎ一〔３−〔３−（４−ヒドロキシー１ー
ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタルイ
ミド。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．６〜２．４（班、多重
線）、２．６〜２．９（が、多重線）、３．４（ＩＨ、
多重線）、３．４９（が、一重線）、３．９１（幻、三
重線、Ｊ：７ＨＺ）、４．０２（２日、三重線、Ｊ＝７
ＨＺ）、６．６〜７．３（凪、多重線）、７．６〜７．
９（岬、多重線）。

参考例 ６ 参考例４において、Ｎ−〔３−〔３一（１−ピベリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタルイミドの代り
にＮ−〔３一〔３一（３ーヒドロキシ−１−ピロリジニ
ルメチル）フエノキシ〕プロピル〕フタルイミド３１５
雌を用い同様に操作して３−〔３−（３ーヒドロキシ−
１ーピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン
２２３雌を油状物として得た。

ｍ（液膜、肌‐１）：３３２０、１６００、１５８０。

同様にして次の化合物を製造した。（ｉ）３一〔３一（
１ーパーヒドロアゼピニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミン。

ＩＲ（液膜、肌‐１）：３３６０、３２８０。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．４〜２．２（１皿、多
重線）、２．４〜２．３（４日、多重線）、２．９０（
斑、三重線、Ｊ＝７ＨＺ）、３．５８（２日、一重線）
、４．０２（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、６．６〜７．
４（４日、多重線）。（ｉｉ） ３一〔３−（３−ヒド
ロキシ−１−ピベリジニルメチル）フエノキシ〕プロピ
ルアミン。

ｍ（液膜、抑−１）：３３６０、１６０３１５８ふＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３、６）：１．６（凪、多重線）、１．７
〜２．６（鮒、多重線）、２．８８（犯、三重線、Ｊ＝
６ＨＺ）、３．４５（が、一重線）、３．７（ＩＨ、多
重線）、４．００（幻、三重線、Ｊ＝６日２）、６．７
〜７．３（凪、多重線）。（ｉｉｉ） ３一〔３一（４
ーヒドロキシー１ーピベリジニルメチル）フエノキシ〕
プロピルアミン。

Ｒ（液膜、伽‐１）：３３６リ１６０５１５９０。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３、６）：１．６〜２．５（１１日、多重
線）、２．６〜２．９（犯、多重線）、２．０９（が、
三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、３．４４（が、一重線）、３．
６（ＩＨ、多重線）、４．０１（斑、三重線、Ｊ＝６Ｈ
Ｚ）、６．７〜７．５（岬、多重線）。参考例 ７ ３−ヒドロキシーＱ−メチルベンジルアミン２．７４夕
、１・４ージクロロプタン−２ーオール２．９夕、無水
炭酸カリウム３．４夕、および乾燥エタノール８０の‘
を、２独特間加熱還流する。

冷却後、析出した塩を、炉去し、溶媒を留去する。残燈
をＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール（９：
１））にて分離精製し、３一〔１一（３ーヒドロキシー
１−ピロリジニル）エチル〕フエノ−ル２．２夕を油状
物として得た。Ｒ（液膜、肌‐１）：３３００。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３２（細、二重線、Ｊ
＝６ＨＺ）、１．７〜３．４（７日、多重線）、４．３
（ＩＨ、多重線）、５．７（幻、一重線）、６．６〜７
．２（凪、多重線）。

上で得たフェノール誘導体を参考例３と同様に操作して
、Ｎ−〔３一〔３−〔１一（３ーヒドロキシー１ーピロ
リジニル）エチル〕フエノキシ〕プロピル〕フタルィミ
ドを油状物として得た。

Ｒ（液腰、肌‐１）：３４８０、１７７５１７１０。上
で得たフタルィミド体を参考例４と同様に操作して、３
−〔３−〔１一（３ーヒドロキシ−１−ピロリジニル）
エチル〕フエノキシ〕プロピルアミンを油状物として得
た。瓜（液膜、即‐１）：３３６０、１６００、１５９
２。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６）：１．３５（が、二重線、Ｊ
＝７ＨＺ）、１．７〜３．８（１４日、多重線）、４．
０２（餌、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、４．３（ＩＨ、多重
線）、６′６〜７．３（岬、多重線）。本発明の化合物
を含有する薬剤の製造例を示すと以下の通りである。

実施例 Ａ カプセル剤 １カプセル当り５０の９及び１００の９の活性成分を含
有するカプセル剤の処方例は次の通りである。

処方１−ａ ５０地力プセル製造方法は以下の通りであ
る。

粉末乳糖及びメタケィ酸アルミン酸マグネシウムの混合
粉末に、Ｎ−〔３一〔３−（１ーピベリジニルメチル）
フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミドを加え練合する。

これを乾燥させ、良く粉砕した後カプセルに充填する。
実施例 Ｂ注射用蒸留水を加え全体を１の‘とする。

製造方法は以下の通りである。

注射用蒸留水にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルを縄梓溶
解し、次に、Ｎ−〔３−〔３−（１−ピベリジニルメチ
ル）フエノキシ〕プロピル〕ホルムアミドと塩化ナトリ
ウムを熔解させる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素原子又はメチルもしくはエチル基を表
   わし、Ｙはヒドロキシル又はヒドロキシメチル基で置換
   されていてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル
   、１−パーヒドロアゼピニル又は１−パーヒドロアゾシ
   ニル基を表わし、Ｚは水素原子、又はヒドロキシルもし
   くはアミノ基で置換されていてもよいメチルもしくはエ
   チル基を表わす、ただし、Ｙが未置換の１−ピロリジニ
   ル基である場合には、Ｒはエチル基を表わすものとする
   、の化合物及びその塩。 ２ Ｙがヒドロキシル基で置換されていてもよい１−ピ
   ロリジニル又は１−ピペリジニル基を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物及びその塩。 ３ 原子団Ｙ ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩
   。 ４ Ｚが水素原子又はヒドロキシル基で置換されていて
   もよいメチル基を表わす特許請求の範囲第１項又は第３
   項記載の化合物及びその塩。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ及びＹは後記の意味を有する、の化合物又は
   その反応性誘導体を式 Ｚ−ＣＯＯＨ（III） 式中、Ｚは後記の意味を有する、 のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させ、必要に
   応じて反応生成物を塩に変えることを特徴とする式▲数
   式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素原子又はメチルもしくはエチル基を表
   わし、Ｙはヒドロキシル又はヒドロキシメチル基で置換
   されていてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル
   、１−パーヒドロアゼピニル又は１−パーヒドロアゾシ
   ニル基を表わし、Ｚは水素原子、又はヒドロキシルもし
   くはアミノ基で置換されていてもよいメチルもしくはエ
   チル基を表わす、ただし、Ｙが未置換の１−ピロリジニ
   ル基である場合には、Ｒはエチル基を表わすものとする
   、の化合物及びその塩の製造方法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ及びＹは後記の意味を有する、 のフエノール誘導体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは後記の意味を有し、 Ｘは酸残基を表わす、 のプロピルアミド誘導体と反応させ、必要に応じて反応
   生成物を塩に変えることを特徴とする式▲数式、化学式
   、表等があります▼ 式中、Ｒは水素原子又はメチルも
   しくはエチル基を表わし、Ｙはヒドロキシル又はヒドロ
   キシメチル基で置換されていてもよい１−ピロリジニル
   、１−ピペリジニル、１−パーヒドロアゼピニル又は１
   −パーヒドロアゾシニル基を表わし、Ｚは水素原子、又
   はヒドロキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよ
   いメチルもしくはエチル基を表わす、ただし、Ｙが未置
   換の１−ピロリジニル基である場合には、Ｒはエチル基
   を表わすものとする、の化合物及びその塩の製造方法。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ及びＺは後記の意味を有する、の化合物を式 Ｙ′−Ｈ（VII） 式中、Ｙ′は後記の意味を有する、 の化合物又はその塩と還元条件下に反応させ、必要に応
   じて反応生成物を塩に変えることを特徴とする式▲数式
   、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素原子又はメチルもしくはエチル基を表
   わし、Ｙ′は未置換の１−ピロリジニル、１−ピペリジ
   ニル、１−パーヒドロアゼピニル又は１−パーヒドロア
   ゾシニル基を表わし、Ｚは水素原子、又はヒドロキシル
   もしくはアミノ基で置換されていてもよいメチルもしく
   はエチル基を表わす、ただし、Ｙが未置換の１−ピロリ
   ジニル基である場合には、Ｒはエチル基を表わすものと
   する、の化合物及びその塩の製造方法。 ８ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｚは後記の意味を有し、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わす、 の化合物を式 Ｙ″−Ｈ（IX） 式中、Ｙ″は後記の意味を有する、 の化合物と反応させ、必要に応じて反応生成物を塩に変
   えることを特徴とする式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 式中、Ｙ″はヒドロキシル又はヒドロキシメチル基で
   置換されている１−ピロリジニル基、ヒドロキシル又は
   ヒドロキシメチル基で置換されていてもよい１−ピペリ
   ジニル、１−パーヒドロアゼピニル又は１−パーヒドロ
   アゾシニル基を表わし、Ｚは水素原子、又はヒドロキシ
   ルもしくはアミノ基で置換されていてもよいメチルもし
   くはエチル基を表わす、の化合物及びその塩の製造方法
   。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ及びＺは後記の意味を有する、の化合物を式 Ｈａｌ−Ｔ−Ｈａｌ（XI） 式中、Ｔはヒドロキシル又はヒドロキシメチル基で置
   換されていてもよい炭素原子数４〜７個の直鎖状アルキ
   レン基を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす、の化
   合物と反応させ、必要に応じて反応生成物を塩に変える
   ことを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素原子又はメチルもしくはエチル基を表
   わし、Ｙはヒドロキシル又はヒドロキシメチル基で置換
   されていてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル
   、１−パーヒドロアゼピニル又は１−パーヒドロアゾシ
   ニル基を表わし、Ｚは水素原子、又はヒドロキシルもし
   くはアミノ基で置換されていてもよいメチルもしくはエ
   チル基を表わす、ただし、Ｙが未置換の１−ピロリジニ
   ル基である場合には、Ｒはエチル基を表わすものとする
   、の化合物及びその塩の製造方法。