CH641471A5 - Verfahren zur herstellung physiologisch vertraeglicher salze der phosphonameisensaeure. - Google Patents

Verfahren zur herstellung physiologisch vertraeglicher salze der phosphonameisensaeure. Download PDF

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CH641471A5 CH808577A CH808577A CH641471A5 CH 641471 A5 CH641471 A5 CH 641471A5 CH 808577 A CH808577 A CH 808577A CH 808577 A CH808577 A CH 808577A CH 641471 A5 CH641471 A5 CH 641471A5
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Bertil Frank Harald Eriksson
Ake John Erik Helgstrand
Alfons Misiorny
Goeran Bertil Stening
Stig-Ake Alfred Stridh
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der Phosphonameisensäure aus entsprechenden Metallsalzen, die durch Umsetzung eines Alkylesters der Phosphonameisensäure mit einem Metallhydroxid erhalten wurden.
Es gibt hauptsächlich drei Wege für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von Virusinfektionen, nämlich durch Verwendung von Impfstoffen, durch Verwendung chemotherapeutischer Mittel und durch Verwendung von Interferon. Von diesen bekamen Impfstoffe und chemotherapeutische Mittel die weitest verbreitete medizinische Verwendung.
Die existierenden Impfstoffe, speziell die Influenzaimpfstoffe, werden jedoch als nicht ausreichend wirksam angesehen. Bei dem Influenzavirus beruht dies teilweise darauf, dass es schwierig ist, einen Impfstoff rechtzeitig gegen einen herrschenden modifizierten Influenzavirus herzustellen. Bislang wurden auch keine chemotherapeutischen Mittel gegen Viren mit guter Antivirus wirkung und annehmbar geringen Nebenwirkungen gefunden. Eine besonders unerwünschte Wirkung bei verfügbaren chemotherapeutischen Antivirusmitteln ist jene, dass sie in Wechselwirkung nicht nur mit dem Virus, sondern auch mit Bestandteilen der Zellen des Patienten treten können.
Ein wirksames selektives Antivirusmittel mit annehmbaren Nebenwirkungen sollte einen selektiven Hemmeffekt auf eine spezifische Virusfunktion des zu bekämpfenden Virus haben. Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der Phophonameisensäure zu erhalten, die sich zur Bekämpfung von Virusinfektionen unter Verwendung eines Antivirusmittels eignen, und welche einen selektiven Hemmeffekt auf Virusfunktionen, aber nur einen vernachlässigbaren Hemmeffekt auf Funktionen der Patientenzellen haben.
Die Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen angegebene Erfindung gelöst.
Influenza ist eine der häufigsten Krankheiten bei Menschen, doch ist sie äusserst schwierig zu verhindern oder zu behandeln. Es gibt zwei Hauptvarietäten von Influenza, die allgemein als Influenza A und Influenza B bezeichnet werden. Eine andere Influenzavarietät, die als Influenza C bezeichnet wird, existiert auch, doch kommt sie nicht so häufig wie Influenza A und Influenza B vor. Diese Influenzatypen werden durch Viren verursacht, die allgemein als Influenzavirus vom Typ A, B bzw. C bezeichnet werden.
Ein besonders wichtiges Gebiet für die Verwendung erfln-dungsgemäss hergestellter Salze ist die Behandlung von Her-pesvirus-Infektionen. Unter den Herpesviren können Herpes simplex vom Typ 1 und 2, varicella (Herpes zoster), infektiöse Mononucleose verursachende Viren (d.h. Epstein-Barr-Virus) und Cytomegalovirus genannt werden. Andere Bereiche der Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Salze sind die Behandlung von Infektionen, die durch Viren, wie Papillomaviren (d.h. Warzen), Adenoviren, Pockenviren, Hepatitisvirus A und Hepatitisvirus B verursacht werden. Andere mögliche Bereiche der Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Salze sind die Behandlung von Infektionen, die durch Picornaviren, Arboviren, Leucoviren, Arenaviren, Coronaviren, Rhabdoviren und Paramyxoviren verursacht werden. Noch andere mögliche Gebiete für die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten Salze sind die Behandlung von Krebs und Tumoren, besonders von jenen, die durch Viren verursacht werden.
Es wurde gefunden, dass Phosphonoameisensäure der Formel
0 O
HO-C-P-OH I
OH
und physiologisch verträgliche Salze derselben bestimmten Virusfunktionen, die wesentlich für die Virusvermehrung sind, selektiv hemmen.
Es wurde gefunden, dass Phosphonoameisensäure eine spezielle Funktion von Influenzavirus selektiv hemmt,
nämlich die mit dem Influenzavirus verbundene RNA-Poly-merase, während sie die entsprechenden Polymerasen der Patientenzelle nicht beeinflusst, d.h. kälberthymus-DNA-abhängige RNA-Polymerasen A und B. Diese Polymerasen sind Enzyme, die die Synthese von RNA in der Patienten-zelle katalysieren. Es wurde auch gefunden, dass Phosphonoameisensäure eine spezifische Funktion von Herpesvirus hemmt, nämlich die induzierte Herpes simplex-Type 1-DNA-Polymerasen. Sie ist nicht wirksam gegenüber E. coli-DN A-abhängiger RNA-Polymerase und Micrococcus lysodeic-ticus-DNA-abhängiger DNA-Polymerase. Die Hemmung der Viruspolymerasen bedeutet, dass der Virus sich nicht vermehren kann und so die Virusinfektion verhindert wird.
Die Phosphonoameisensäure kann für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin für therapeutische
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und prophylaktische Verwendung eingesetzt werden. Die Verbindungen können in der Form eines physiologisch verträglichen Salzes benutzt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Aminsalze, wie Dimethylamin- und Triäthyl-aminsalz, Ammoniumsalz, Tetrabutylammoniumsalz, Cyclo-hexylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Metallsalze, wie Mono-, Di- und Trinatriumsalz, Mono-, Di- und Trikalium-salz, Magnesiumsalz, Calciumsalz und Zinksalz.
In der klinischen Praxis wird die Phosphonoameisensäure normalerweise örtlich, oral, intranasal, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den aktiven Bestandteil in der Form der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann, und solche Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindung kann auch ohne Trägermaterial verwendet werden. Als Beispiel pharmazeutischer Präparate können Tabletten, Tropfen, wie Nasentropfen, Mittel für örtliche Aufbringung, wie Salben, Gelees, Cremes und Suspensionen, Aerosole für Inhalation, Nasenspray usw. erwähnt werden. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,05 bis 99 oder 0,1 bis 99 Gevvichts-% des Präparates aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gewichts-% für Präparate, die für Injektionen bestimmt sind, und 0,1 bis 50 Gewichts-% für Präparate, die für orale Verabreichung bestimmt sind.
Um pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung, die ein erfindungsgemäss hergestelltes Salz enthalten, herzustellen, kann der aktive Bestandteil mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amy-lopectin, Laminarienpulver oder Zitruspulpepulver, einem Cellulosederivat oder Gelatine, vermischt werden und auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowachs® oder andere Polyäthylenglycolwachse, enthalten und zu Tabletten oder Drageekernen verpresst werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen werden, die Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxid enthalten können, oder stattdessen können sie mit einem filmbildenden Mittel überzogen werden, das in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, wie beispielsweise, um zwischen unterschiedlichen Gehalten der aktiven Substanz zu unterscheiden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin als Weichmacher bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowachs® oder einem geeigneten Öl, wie Sesamöl, Olivenöl oder Arachisöl, vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten, und sie können auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure als Schmiermittel einschliessen.
Durch Verwendung mehrerer Schichten des aktiven Mittels, die durch langsam sich lösende Überzüge voneinander . getrennt sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist der, die Dosis des aktiven Mittels auf Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke zu verteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Die aktive Substanz kann auch in langsam sich lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann gleichmässig in einer Tablette einer unlöslichen Substanz, wie einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz, verteilt werden.
Um Dosierungseinheiten für orale Präparate, Tabletten, Kapseln usw., zu erhalten, die dazu bestimmt sind, die Abgabe und mögliche Zersetzung der aktiven Substanz im Magensaft zu verhindern, können die Tabletten, Dragees usw. für die Auflösung im Darm entsprechend beschichtet werden, d.h. mit einer Schicht eines gegenüber dem Magensaft resistenten Darmfilmes oder Überzugs mit solchen Eigenschaften versehen werden, dass dieser Überzug sich nicht bei saurem pH-Wert im Magensaft löst. So wird die aktive Substanz erst abgegeben, wenn das Präparat den Darm erreicht. Als Beispiele solcher Darmüberzüge können Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalate, wie jene unter den Handelsbezeichnungen HP 55 und HP 50 sowie Eudragit®L und Eudragit®S erwähnt werden.
Brausepulver werden hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil mit nichtgiftigen Carbonaten oder Hydrogencar-bonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, wie Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, festen, nichtgiftigen Säuren, wie Weinsäure, Ascorbinsäure und Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoff vermischt.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Elixieren, Sirupen oder Suspensionen bereitet werden, wie beispielsweise Lösungen, die etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% aktive Substanz, Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Porpylenglycol und gegenbenen-falls Aromastoff, Saccharin und/oder Carboxymethylcellu-lose als Dispergiermittel enthalten. Für parenterale Verabreichung durch Injektion können Präparate eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutischen verträglichen Salzes der aktiven Säuren hergestellt nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren erwünschtermassen in einer Konzentration von 0,5 bis 10%, und gegebenenfalls auch ein Sta-biliserungsmittel und/oder Puffersubstanzen in wässriger Lösung umfassen. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden.
Für örtliche Aufbringung, besonders für die Behandlung von Herpesvirus-Infektionen auf der Haut, sind die Präparate zweckmässig Salben, Gele, Suspensionen, Cremes und dergleichen. Die Menge der aktiven Substanz darin kann variieren, wie beispielsweise zwischen 0,05 und 20 Gewichts-% der aktiven Substanz. Solche Präparate für örtliche Aufbringung können in bekannter Weise hergestellt werden, indem man die akitve Substanz mit bekannten Trägermaterialien, wie Isopropanol, Glycerin, Paraffin, Stearylalkohol, Polyäthylenglycol usw., vermischt. Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann auch einen bekannten chemischen Absorptionspromotor einschliessen. Beispiele von Absorptionspromotoren sind Dimethylacetamid (US-PS 3 472931), Trichloräthanol oder Trifluoräthanol (US-PS 3 891757), bestimmte Alkohole und Gemische derselben (GB-PS 1001949). Ein Trägermaterial für örtliche Aufbringung auf die unverletzte Haut ist auch in der GB-PS 1464975 beschrieben, nämlich ein Trägermaterial, das aus einem Lösungsmittel aus 40 bis 70% (Volumen je Volumen) Isopropanol und 0 bis 60% (Volumen je Volumen) Glycerin besteht, wobei der Rest gegebenenfalls aus einem inerten Bestandteil eines Verdünnungsmittels besteht, der 40% des Gesamtvolumens des Lösungsmittels nicht überschreitet.
Die Dosierung, in der die aktiven Bestandteile verabreicht werden, kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise von der
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Stärke der Infektion, dem Alter des Patienten usw., und kann individuell eingestellt werden. Als ein möglicher Bereich für die Menge an Phosphonoameisensäure, die je Tag verabreicht werden kann, sei ein Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 2000 mg oder von 1 mg bis etwa 2000 mg erwähnt.
Die pharmazeutischen Präparate, die die aktiven Bestandteile enthalten, können zweckmässig derart zusammengesetzt werden, dass man Dosen innerhalb dieser Bereiche entweder als einzelne Dosierungseinheiten oder als mehrfache Dosierungseinheiten bekommt. Es wurde somit gefunden, dass Phosphonoameisensäure und deren physiologisch verträgliche Salze verwendet werden können, um selektiv Virusfunktionen von Herpesvirus und Influenzavirus zu hemmen. Da die fraglichen Funktionen wesentlich für die Vermehrung des Virus sind, sind Phosphonoameisensäure und physiologisch verträgliche Salze derselben brauchbar für die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung von Virusinfektionen.
Phosphonoameisensäure ist eine bekannte Verbindung. Ihre Synthese und ihr Trinatriumsalz sind beispielsweise von Nylén in Chem. Berichte 57B, Seiten 1023 bis 1038 (1924) beschrieben. Da Phosphonoameisensäure in der Form ihrer freien Säure instabil ist, wird sie bevorzugt in der Form ihrer Salze verwendet.
Biologische Tests
Die Hemmwirkung von Phosphonoameisensäure auf Influenza- und Herpesviren wurde unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Methoden getestet. Die Testmethode für die Ermittlung der Wirkung von Phosphonoameisensäure auf Patientenzellenfunktionen ist ebenfalls nachfolgend beschrieben. In den Experimenten A bis K wurde Phosphonoameisensäure in der Form ihres Trinatriumsalzes verwendet.
I. Hemmung von Virus- und Zellpolymerasen
Polymerase, Nucleinsäurematrize, Nucleosidtriphosphate, von denen Guanosintriphosphat mit Tritium markiert war, Salz und Puffer wurde bei 0°C in einem Gesamtvolumen von
125 |il (für Herpes-DNA-Polymerase, siehe den nachfolgenden Schmelzpunkt) vermischt. Die Konzentrationen der Nucleosidtriphosphate UTP (Uridintriphosphat), CTP (Cyti-dintriphosphat), GTP (Guanosintriphospat) und ATP (Ade-nosintriphosphat) waren allgemein 400,400,400 bzw. 2000 uMol. Die Testverbindung wurde auch in verschiedenen Konzentrationen zu dem erhaltenenGemisch zugesetzt. Ein Standardgemisch ohne Testverbindung wurde ebenfalls unter Verwendung der gleichen Menge der Bestandteile hergestellt. Die Enzymreaktion, d.h. die Synthese von Nuclein-säure, begann durch Inkubieren des Gemisches bei 37°C. Für Influenza-RNA-Polymerasen lag die Temperatur bei 33°C. Man liess die Reaktion 60 Minuten in dem Versuch mit Influenza und Micrococcuspolymerasen ablaufen. Für E. coli-DNA-abhängige RNA-Polymerasen lag die Zeit bei 20 Minunten, und für Herpes-DNA-Polymerasen lag sie bei 30 Minuten. Die Inkubationszeit für Kälberthymuspolyme-rasen lag bei 10 Minuten. Die Einarbeitung von markiertem Monomer in trichloressigsäureunlösliches Nucleinsäurepro-dukt wurde auf folgende Weise gemessen. Vor und nach der Inkubationsperiode wurden 50 [il von dem Gemisch abgenommen und auf Filterscheiben aufgebracht. Diese wurden in eine 5%-ige Trichloressigsäurelösung getaucht und mehrfach gewaschen. Nach dem Trocknen wurden die Scheiben hinsichtlich der Radioaktivität in einem Flüssig-keitsszintillationszähler gemessen. Der Unterschied der Radioaktivität zwischen den Proben mit und ohne zugesetzte Verbindung wurde verwendet, um die Hemmung der Polymeraseaktivität zu berechnen. Die Hemmung wurde als
Prozentsatz Hemmung unter Verwendung der Radioaktivität der Standardprobe als Grundlage ausgedrückt.
A. Hemmung von Typ A-Influenzavirus-verbundener RNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Influenzai-Aichivirus wurde nach der Methode von Pons und Hirst, Virology, 34, Seite 385 (1968) gereinigt. Das Versuchsgemisch ist von Bishop, Obijeski und Simpson in J. Virol., 8, Seite 66 (1971) beschrieben. Der Hemmeffekt von Phosphonoameisensäure ist in der nachfolgenden Tabelle I gezeigt.
Tabelle I
Hemmung von Typ A-Influenzavirus-verbundener RNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäurekonzentration (uMol) Hemmung"1
(%)
0,1 21
0,50 67
1,00 79
10 91
100 95
500 93
a) Mittel von zwei Experimenten
B. Hemmung von Typ-B-Influenzavirus-verbundener RNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Polymerase von Influenza B-HongkOng 8/73 wurde in gleicher Weise wie Influenza-A2-Aichi in dem Experiment A untersucht. Die Hemmwirkung von Phosphonoameisensäure ist in der nachfolgendèn Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
Hemmung von Typ B-Influenza virus-verbundener RNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure3»
Phosphonoameisensäurekonzentration(jiMol)
Hemmung
(%)
1,0
77
500
100
a) In diesem Experiment lag die Konzentration von GTP bei 235 uMol.
C. Hemmung von Kälberthymus-DNA-abhängiger RNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Die Reinigung der Enzyme erfolgte gemäss der Methode von Kedinger et al, Eur. J. Biochem., 28, Seite 269 (1972). Die Enzymfraktionen DCB und DCA wurden für alle Experimente verwendet. Das Prüfgemisch von Kedinger, a.a.O., wurde verwendet. Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführt.
Tabelle III
Hemmung von Kälberthymus-DNA-abhängigen RNA-Polymerasefraktionen B und A durch Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäurekonzentration (uMol)
Hemmung (%)
DCB
DCA
500
0
-3
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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D. Hemmung von E. coli-DNA-abhängiger RNA-Poly-merase durch Phosphonoameisensäure
Das Enzym wurde bei der Firma Sigma gekauft. Die verwendete Matrize war aus E. coli gemäss Marmur, J. Mol. Biol., 3, Seite 208 (1961) extrahierte DNA, und das Prüfge-misch war im wesentlichen jenes, wie es von Burgess in J. Biol. Chem., 244, Seite 6160 (1969) beschrieben ist. Die Testergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Tabelle IV
Hemmung von E. coli-abhängiger RNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäurekonzentration (|j.Moi)
Hemmung
(%)
500
3
E. Hemmung von Micrococcus luteus-DNA-abhängiger DNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Die Polymerase wurde von der Firma Sigma gekauft und im wesentlichen gemäss Harwood et al, J. Biol. Chem., 245, Seite 5614 (1970) untersucht. Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle V aufgeführt.
Tabelle V
Hemmung von Micrococcus luteus-DNA-abhängiger DNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäurekonzentration (uMol)
Hemmung
(%)
500
6
F. Hemmung von Herpes simplex-Virus Typ 1 -induzierter DNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Reinigung des Enzyms erfolgte gemäss der Methode von Weissbach et al, J. Biol. Chem., 248, Seite 6270 (1973).
Das Versuchsgemisch (200 jxl) enthielt 200 ug/ml aktivierter Kälberthymus-DNA und 0,05 mMol (3H) dTTP (spezifische Aktivität 130 cpm/pMol). Alle anderen Bestandteile waren die gemäss Weissbach (siehe oben). Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI zusammengestellt.
Tabelle VI
Hemmung von Herpes simplex-Virus Typ 1-induzierter DNA-Polymerase durch Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäurekonzentration (uMol) Hemmung
(%)
5 15
20 43
100 76
500 90
II. Hemmung der Virusvermehrung in Zellkulturen Die Hemmung von Influenzavirus und Herpesvirus durch Phosphonoameisensäure wurde als Fleckenverminderung nach den folgenden Verfahren gemessen.
G. Hemmung der Influenzaflecken (WSN-Wilson Smith-neurotrope Type A) durch Phosphonoameisensäure
Die Methode des Fleckenversuches für Influenza wurde von Bently et al in Archiv für die Gesamte Virusforschung, 33 (1971), Seite 234, beschrieben. Monoschichten von MDCK
(Madin Darby-Hundeniere)-Zellen auf Kunststoffpetri-schalen von 5 cm wurden mit 100 fleckenbildenden Einheiten von Influenza virus (WSN) beimpft. Nach der Virusabsorption wurde eine darüberliegende Agaroseschicht von 5 ml mit einem Gehalt unterschiedlicher Konzentrationen an Phosphonoameisensäure zugegeben, und die Platten wurden 4 Tage bei 34°C inkubiert. Die zu diesem Zeitpunkt gebildeten Flecken wurden ausgezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengestellt.
Tabelle VII
Hemmung der Influenzavirus (WSN)-Flecken auf MDCK-Monoschichten durch Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäurekonzentration (p-Mol)
Hemmung31
(%)
100
10
250
50
500
95
a) Mittel von drei verschiedenen Experimenten
H. Hemmung von Herpes simplex-Typ 1-Flecken durch Phosphonoameisensäure
Der Fleckenverminderungsversuch für Herpes simplex Typ 1 wurde auf GMK (Grünaffenniere)-Zellen durchgeführt, wie von Ejereito et al, J. Gen. Virol., 2 (1968), Seite 357 beschrieben ist. Monoschichten auf Petrischalen von 5 cm wurden verwendet, und nach der Virusadsorption wurde Phosphonoameisensäure dem Medium zugesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII aufgeführt.
Tabelle VIII
Hemmung der Herpes simplex-Typ 1-Flecken auf GMK-Monoschichten durch Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäurekonzentration (jiMol)
Hemmung"'
(%)
1
0
15
50
100
90
a) Mittel von drei verschiedenen Experimenten
I. Hemmung von Herpes simplex-Typ 2-Flecken durch Phosphonoameisensäure
Der Fleckenverminderungsversuch für Herpes simplex Typ 2 wurde auf gleiche Weise wie das Experiment H durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX zusammengestellt.
Tabelle IX
Hemmung von Herpes simplex-Typ 2-Flecken, von Patienten isoliert, auf SIRC (Staatens Serum-Institut-Kaninchenhornhaut)-Monoschichten
Phosphonoameisensäurekonzentration QiMol)
Hemmung
(%)
500
>99,9
J. Akute Toxizität
Phosphonoameisensäure wurde hinsichtlich der akuten Toxizität bei Mäusen getestet. Die Verbindung (als ihr Natriumsalz) wurde als Lösung i.p. in Dosen von 250,500,1000,
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io
15
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25
30
35
40
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2000 und 4000 uMol/kg verabreicht. Gruppen von vier männlichen Mäusen vom Stamm NMRI mit einem Gewicht von 18,5 bis 20,5 g wurden für jede Dosis verwendet. Man fand einen LDso-Wert zwischen 4000 und 2000 uMol/kg Körpergewicht.
K. Andere Tierversuche
Vorversuche mit auf der Haut mit Herpes Typ 1 infizierten Meerschweinchen zeigten, dass Phosphonoameisensäure in der Form ihres Trinatriumsalzes in örtlichen Präparaten gemäss den nachfolgenden Beispielen 15,16 und 17 eine therapeutische Wirkung besitzt.
Diskussion der Testergebnisse
Der Zweck der obigen Versuche A, B und G bestand darin, die Wirkung der Phosphonoameisensäure gegen Influenzaviren festzustellen. Der Zweck der Versuche F, H und I war der, die Wirkung von Phosphonoameisensäure gegen Herpesviren festzustellen. Der Zweck der Versuche C, D und E bestand darin, das Fehlen einer Wirkung von Phosphonoameisensäure auf Zellpolymerasen zu ermitteln. Wie aus den Tabellen I bzw. II ersichtlich ist, hemmt Phosphonoameisensäure die Influenza-B-Viruspolymeraseaktivität um mehr als 50% bei einer Konzentration von 0,5 jiMol und die Influenza-B-Viruspolymeraseaktivität um mehr als 50% bei einer Konzentration von 1,0 |xMol. Wie aus Tabelle VII ersichtlich ist, hemmt Phosphonoameisensäure die entsprechende Fleckenbildung um 50% bei einer Konzentration von 250 jiMol. Wie aus den Tabellen VI, VIII und IX ersichtlich ist, hemmt Phosphonoameisensäure die Herpes simplex-Virus-Typ 1-induzierte DNA-Polymeraseaktivität um mehr als 50% bei einer Konzentration von 100 uMol, die Fleckenbildung von Herpes simplex-Virus-Typ 1 um 50% bei einer Konzentration von 15 [j.Mol und die Fleckenbildung des Her-pesvirus Typ 2 um mehr als 99,9% bei 500 jxMol. In den Tabellen III, IV und V ist ersichtlich, dass Phosphonoameisensäure keine wesentliche Wirkung auf Kälberthymus-DNA-abhängige RNA-Polymerasen oder 0% bzw. —3% Hemmung bei einer Konzentration von 500 jJiMol hat, dass praktisch inaktiv gegen E. coli-DNA-abhängige RNA-Polymerase bzw. 3% Hemmung bei einer Konzentration von 500 jiMol hat, und dass sie praktisch inaktiv gegen Micrococcus luteus-DNA-abhängige DNA-Polymerase ist bzw. 6% Hemmung bei einer Konzentration von 500uMol zeigt. Die akute Toxizität von Phosphonoameisensäure ist gering, d.h. der LDso-Wert liegt zwischen 2000 und 4000 uMol/kg bei Mäusen i.p. Somit zeigt Phosphonoameisensäure eine selektive Wirkung auf Influenza- und Herpesviren. Der selektive Effekt von Phosphonoameisensäure auf die Viruspolymerase ergibt eine molekulare Grundlage für einen selektiven Antiviruseffekt bei Tieren und Menschen.
Salze der Phosphonoameisensäure
Physiologisch verträgliche Salze von Phosphonoameisensäure werden nach bekannten Methoden hergestellt, wie sie durch das Folgende erläutert sind. Metallsalze, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren dienen, werden durch Umsetzung eines Metallhydroxids mit einem Alkylester mit Phosphonoameisensäure hergestellt. Beispiele von Metallsalzen von Phosphonoameisensäure, die auf diese Weise hergestellt werden können, sind Salze, die Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn und Ba enthalten.
Ein weniger lösliches Metallsalz kann aus einer Lösung eines stärker löslichen Salzes durch Zugabe einer geeigneten Metallverbindung ausgefällt werden. So können beispielsweise Zn-, Mg- und Mn-Salze von Phosphonoameisensäure aus Natriumsalzen der Phosphonoameisensäure hergestellt werden. Das Metallion eines Metallsalzes von Phosphonoameisensäure wird durch Wasserstoffionen, andere Metallionen, Ammoniumion und durch Ammoniumionen, die durch einen oder mehrere organische Reste substituiert sind, unter Verwendung eines Kationenaustauschers ausgetauscht, wie in den folgenden Beispielen gezeigt ist.
Beispiel 1
Dinatriumsalz von Phosphonoameisensäure
Phosphonoameisensäuretrinatriumsalz (1,30 g) wurde in 50 ml Wasser aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren ein Kationaustauscher Dowex 50 W x 2 in Säureform zugesetzt, bis ein pH-Wert von 5,35 erhalten worden war. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol unter Kühlen angerieben. Die Ausbeute an Dinatriumsalz lag bei 0,65 g. Es enthielt 8,3% Wasser. Titration als Base ergab ein Äquivalentgewicht von 168,2 (korrigiert für 8,3% Wasser), und Na 27,3% (korrigiert für Wasser). Berechnet für CHOsP • 2Na Formelgewicht 170,0, Na 27,1%.
Beispiel 2
Monocyclohexylammoniumsalz von Phosphonoameisensäure
Ein Kationenaustauscher Dowex 50 W x 2 (75 g) in der Säureform wurde mit Cyclohexylamin (10 g) gesättigt, in eine Säule (Durchmesser 2 cm) gegossen und frei von überschüssigem Cyclohexylamin gewaschen. Eine Wasserlösung von Phosphonoameisensäuretrinatriumsalz (1,3 g in 40 ml Wasser) wurde langsam durch die Säule geführt, und anschliessend wurden etwa 100 ml Wasser hindurchgeführt und das vereinigte Eluat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Salz wurde aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Das Endprodukt war kristallin und besass einen Schmelzpunkt von 215 bis 218°C (Zersetzung) und enthielt 27,0% Wasser. Titration als Säure ergab ein Äquivalentgewicht von 220,5 (korrigiert für 27,0% Wasser). Berechnet für CH3O5P • CsHiaN, Formelgewicht 225,2. Das NMR-Spektrum zeigte, dass das Salz nur einen Cyclohexylaminrest enthielt (eine kleinere Verunreinigung in Form von Äthanol wurde festgestellt).
Beispiel 3
Ditetrabutylamonium-phosponoformiat
Eine Lösung von 0,5 g Natriumphosphonoformiat in 100 ml Wasser mit einem pH-Wert von 5,3 wurde auf eine mit stark saurem Kationenaustauscherharz, welches Tetrabutyl-ammonium als Gegenion aufwies, gefüllte Säule aufgebracht und mit 500 ml Wasser eluiert. Das Eluat wurde eingedampft, und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Ungelöstes Material wurde abfiltriert, und nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter Zurücklassung eines sirupösen Rückstandes abgedampft, welcher Rückstand nicht kristallisierte. Das Produkt wurde mit Hilfe von KMR, IR und DC auf mit Polyäthylenimin imprägnierter Cellulose (Laufmittel: 1 M wässerige LiCl-Lösung) charakterisiert. Das KMR-Spektrum wies auf die Anwesenheit aliphatischer Protonen von den Tetrabutylammoniumionen hin und zeigte weiters ein Singulett (bei einer chemischen Verschiebung S = 6,6; Standard TMS:5 = 0) entsprechend dem sauren Proton von Phosphonoameisensäure. Das Dünnschichtchro-matogramm zeigte einen einzigen Fleck mit dem gleichen Rf-Wert (0,3) wieTrinatriumphosphonoformiat.
Beispiele anderer brauchbarer Salze, die auf diese Weise hergestellt werden können, sind die Salze der allgemeinen Formel
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CO
65
7
641 471
0 0
m H
HO-C-P-OH OH
X
II
n worin n 1,2 oder 3 bedeutet, und X eine salzbildende Komponente ist, wie NH3, CH3NH2, C2H5NH2, C3H7NH2, C4H9NH2, C5H11NH2, C6H13NH2, (CHO2NH, (C2H5)2NH, (C3H7)2NH, (C4H9)2NH, (C5H1O2NH, (C6Hi3)2NH, (CH3)3N, (C2H5)3N, (G>H7)3N, (C4HO3N, (C5Hn)3N, (C6Hn)3N, C6H5CH2NH2, HOCH2CH2NH2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2HSNH(CH2CH20H), C2H5N(CH2CH20H)2, (HOH2Q3CNH2 und
CH CH ^ 0 NH
^•ch2CH2 ^
Weitere Beispiele anderer brauchbarer Salze, die nach der Ionenaustauschmethode hergestellt werden können, sind quaternäre Amminoniumsalze von Phosphonoameisensäure, d.h. Salze, in denen 1 bis 3 der Wasserstoffatome in der Phos-10 phonoameisensäure (Strukturformel I) durch quaternäre Ammoniumionen ersetzt sind, wie durch (CH^N, (CzfL^N, (C3H7>N, (C4H9>N, (CsHn)4N, (C6Hi3>N und C2H5N(CH2CH20H)3. Lipophile Salze dieser Type können auch durch Vermischen eines Salzes von Phosphonoameisen-ls säure mit einem quaternären Ammoniumsalz in Wasser und Herausextrahieren des resultierenden quaternären Ammoniumsalzes von Phosphonoameisensäure mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Äthyl-acetat oder Methylisobutylketon, hergestellt werden.
B

Claims (6)

641471
1. Verfahren zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der Phosphonameisensäure aus entsprechenden Metallsalzen, die durch Umsetzung eines Alkylesters der Phosphonoameisensäure mit einem Metallhydroxid erhalten wurden, dadurch gekennzeichnet, dass das Metallsalz mit einem Kationenaustauscher behandelt wird, wobei ein bis drei Metallionen gegen Ionen eines anderen Metalles, Protonen oder gegen gegebenenfalls durch ein bis vier organische Reste substituierte Ammoniumionen ausgetauscht werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein dabei erhaltenes Salz, welches kein quaternäres Ammoniumion enthält, in einem weiteren Verfahrensschritt mit einem in Wasser gelösten quaternären Ammoniumsalz reagieren gelassen und das resultierende quaternäre Ammoniumsalz der Phosphonoameisensäure mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform, Äthylacetat oder Methylisobutylketon ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Natriumion eines erhaltenen Phosphonoameisen-säuretrinatriumsalzes durch Zusatz eines Kationenaustauschers in Säureform bis zur Einstellung eines pH-Wertes von 5,35 gegen ein Proton ausgetauscht wird.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Einsatz eines mit Cyclohexyl-ammoniumionen beladenen Kationenaustauschers zwei Natriumionen eines erhaltenen Phosphonoameisensäuretri-natriumsalzes gegen jeweils ein Proton und das dritte Natriumion gegen ein Cyclohexylammoniumion ausgetauscht werden.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Einsatz eines mit Tetrabutyl-ammoniumionen beladenen Kationenaustauschers zwei Natriumionen eines erhaltenen Phosphonoameisensäuretri-natriumsalzes gegen jeweils ein Tetrabutylammoniumion und das dritte Natriumion gegen ein Proton ausgetauscht werden.
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