NO772299L - Fremgangsmaate for bekjempelse av virusinfeksjoner - Google Patents
Fremgangsmaate for bekjempelse av virusinfeksjonerInfo
- Publication number
- NO772299L NO772299L NO772299A NO772299A NO772299L NO 772299 L NO772299 L NO 772299L NO 772299 A NO772299 A NO 772299A NO 772299 A NO772299 A NO 772299A NO 772299 L NO772299 L NO 772299L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treated
- virus
- acid
- phosphonomauric
- herpes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 16
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 12
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 claims description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 claims 1
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 claims 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 10
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 10
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 8
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-K phosphonatoformate Chemical compound [O-]C(=O)P([O-])([O-])=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241001036151 Aichi virus 1 Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 description 1
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017143 RNA Polymerase I Human genes 0.000 description 1
- 108010013845 RNA Polymerase I Proteins 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000312 effect on influenza Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte for bekjempelse av virusinfeksjoner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytiske preparater og en ny fremgangsmåte for selektiv bekjempelse av virusinfeksjoner slik som influensavirus-infeksjoner, herpesvirus-infeksjoner etc, hos dyr inkludert mennesker.
Det foreligger hovedsakelig tre metoder for profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av virusinfeksjoner, nemlig bruk av vaksiner, bruk av kjemoterapeutiske midler og bruk av interferon. Av disse har vaksiner og kjemoterapeutiske midler hatt størst utbredelse.
De eksisterende vaksiner, spesielt influensavaksinene.,, ansees imidlertid ikke for å være tilstrekkelig effektive.
Når det gjelder influensavirus, skyldes dette delvis fordi det er vanskelig å fremstille en vaksine i tide til.å kunne virke mot et rådende modifisert influensavirus. Man har enda ikke funnet noe antivirus-kjemoterapeutisk middel som utviser god antiviruseffekt og akseptable bivirkninger. En spesielt uønsket effekt hos tilgjengelige kjemoterapeutiske antivirusmidler, er at de ved siden av å påvirke virusen også påvirker komponentene i vertscellen.
Et effektivt selektivt antivirusmiddel med akseptable bivirkninger, bør ha en selektiv inhiberende effekt på en spesifikk virusfunksjon hos viruset som skal bekjempes. Det er derfor formålet med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for bekjempelse av virusinfeksjoner under anvendelse av et antivirusmiddel som har en selektiv inhiberende effekt på virusfunksjoner, men som bare utviser en ubetydelig inhiberende effekt på funksjoner i vertscellene.
Oppfinnelsen angår også bye farmasøytiske preparater inneholdende antivirusmidler.
Selv om oppfinnelsen generelt angår en ny metode for. selektiv bekjempelse av virusinfeksjoner hos dyr og mennesker, samt farmasøytiske preparater som skal anvendes ved en slik behandling, vil den være spesielt nyttig ved behandling av herpesvirus-infeksjoner og influensavirus-infeksjoner.
Influensa er en av de mest hyppige sykdommer hos mennesker, men hittil har den vært meget vanskelig å hindre eller behandle.
Det er to hovedtyper av influensa, og disse betegnes vanligvis influensa A og influensa B.. En annen slags influensa, betegnet influensa C forekommer også, men er ikke så hyppig som influensa A og B. Disse influensatyper forårsakes av virus som vanligvis betegnes influensavirus type A, B og C, respektivt.
Et sepeielt viktig område for bruk av ovennevnte preparater er ved behandling av herpesvirus-infeksjoner. Blant herpesvirusene kan nevnes Herpes simples type 1 og 2, varicella (Herpes zoster), virus som forårsaker infeksiøs monoukle-ose (dvs. Epstein-Barr virus) og cytomegalovirus. Andre områder hvor preparatene kan anvendes er ved behandling av infeksjoner forårsaket av virus slik som papillomavirus (dvs. vorter), adenovirus, poxvirus, hepatitis-virus A og hepatitis-virus B. Andre mulige områder for bruk av preparatene er ved behandling av infeksjoner forårsaket av picornavirus, arbo-virus, leucovirus, arenavirus, coronavirus, rhabdovirus og paramyxovirus. Ytterligere andre mulige bruksområder for preparatene er ved behandling av kreft og svulster, spesielt de som er forårsaket av virus.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at fosfonomaursyre med formelen:
og fy<*>siologisk akseptable salter derav, selektivt inhiberer bestemte virusfunksjoner som er vesentlige for formeringen av virus.
Det er funnet at fosfonomaursyre selektivt inhiberer en spesifikk funksjon hos influensavirus, nemlig influensavirion-tilknyttet RNA polymerase, skjønt den ikke påvirker noen av de tilsvarende vertscelle-polymeraser, dvs. kalvethymus DNA-avhengig RNA-polymerase A og B. De nevnte polymeraser er enzymer som katalyserer syntesen av RNA i vertscellen. Det er funnet at fosfonomaursyre inhiberer en spesifikk funksjon hos herpesvirus, nemlig den induserte herpes simplex-type 1 DNA-polymerase. Den er ikke aktiv mot E, coli DNA-avhengig RNA-polymerase og Micrococcus lysodeicticus DNA-avhengig DNA-polymerase. Inhibering av virus-polymerasene betyr at virusen ikke kan for-
mere seg og således hindres virusinfeksjonen.
Fosfonomaursyren kan prepareres for bruk innen mennekse-og veterinærmedisinen for terapeutisk og profylaktisk anvendelse. Forbindelsene kan anvendes i form av et fysiologisk akseptabelt salt. Egnede salter er f.eks. aminsalter, f.eks. dimetylamin-
og trietylaminsalt, ammoniumsalt, tetrabutylammoniumsalt, cykloheksylaminsalt, dicykloheksylaminsalt; og metallsalter, f.eks. mono-, di- og trinatriumsalt, mono-, di- og trikalium-salt, magnesiumsalt, kalsiumsalt og sinksalt.
I klinisk anvendelse vil fosfonomaursyren normalt administreres topisk, oralt, intranasalt, ved injeksjon eller ved inhalering i form av et farmasøytisk preparat omfattende den aktive bestanddel i form av den opprinnelige forbindelse eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en fordøyelig kapsel. Forbindelsen kan også anvendes uten bærermateriale.
Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, dråper slik som nesedråper, preparater for topisk anvendelse slik som salver, geléer, kremer og suspensjoner, aerosoler for inhalering, nesespray, liposomer osv. Det aktive stoff vil vanligvis omfatte mellom 0,05 og 99, eller mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20 vekt-% for preparater for injeksjon og mellom 0,1 og 50% for preparater for oral administrasjon.
For fremstilling av farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral anvendelse og inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan den aktive bestanddel blandes med en fast, pulverformig bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, en stivelse slik som potetstivelse, mais-stivelse, amylopektin, laminariapulver eller citrusmasse-pulver, et cellulose derivat eller gelatin og kan også innbefatte smøremidler sik som magnesium- eller kalsiumstearat eller en "Carbowax " eller andre polyetylenglykolvokser og sammenpresses til tabletter eller kjerner for dragéer. Hvis dragéer skal fremstilles, kan kjernene belegges f.eks. med konsentrerte sukker-oppløsninger som kan inneholde gummi arabicum, talk og/eller titandioksyd, eller alternativt med et filmdannende middel oppløst i lett flyktige organiske oppløsningsmidler eller blandinger -av organiske oppløsningsmidler. Farvestoffer kan tilsettes til disse belegg, f.eks. for å skille mellom forskjellige innhold av aktivt stoff. For fremstilling av myke gelatinkapsler bestående av gelatin og f.eks. glyserol som mykningsmiddel, eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff sammenblandes med en "Carbovoks " eller en egnet olje slik som f.eks., sesamolje, olivenolje eller arachisolje.
Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff med faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, mais-stivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin,
og kan også inneholde magnesiumstearat eller stearinsyre som smøremidler.
Under anvendelse av flere lag av det aktive legemiddel, adskilt ved hjelp av langsomt oppløselige belegg, oppnås tabletter med en forsinket frigjøring . En annen måte å fremstille slike tabletter med forsinket frigjøring, er å oppdele dosen av den aktive bestanddel i granulater med belegg av forskjellig tykkelser og presse granulatene til tabletter sammen med bærer-materialet. Det aktive stoff kan også inkorporeres i langsomt oppløsende tabletter fremstilt f.eks. fra fett- og voksstoffer eller det kan fordeles jevnt i en tablett av et uoppløselig stoff slik som et fysiologisk inert plaststoff.
For å oppnå doseringsenheter av orale preparater -
tabletter, kapsler osv. - som er beregnet for å hindre fri-gjøring og mulig dekomponering av det aktive stoff i mavesaften, kan tablettene, dragéene etc. enterisk-belegges, dvs. forsynes med et lag av mavesaftbestandig enterisk film eller belegg som har slike egenskaper at det ikke oppløses ved mavesaftens sure pH. Det aktive stoff vil således ikke frigjøres før preparatet når tarmene. Som eksempler på slike kjente enteriske belegg kan nevnes celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulose-ftalater slik som de med betegnelsene: "HP. 55" og "HP 50",
samt "Eudragit<R>L" og "Eudragit<R>S".
Brusende pulvere fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel med ikke- toksiske karbonater eller hydrogenkarbo-nater av f.eks. natrium, kalium eller kalsium, slik som kalsium-karbonat, kaliumkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, faste, ikke-toksiske syrer slik som vinsyre, askorbidsyre, og sitronsyre,
og f.eks. aroma.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form
av eliksirer, siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende 0,1-20 vekt-% aktivt stoff, sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol, propylenglykol og eventuelt aroma, sakkarin og/eller karboksymetylcellulose som dispergerings-middel .
For parenteral anvendelse ved injeksjon, kan preparatene omfatte en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av de aktive syrer med formel I, hensikts-
messig i en konsentrasjon på 0,5-10%, og eventuelt også et stabiliseringsmiddel og/eller bufferstoffer i vandig oppløsning. Doseringsenheter av oppløsningen kan med fordel foreligge i ampuller.
For topisk anvendelse, spesielt for behandling av herpesvirus-infeksjoner på huden, er preparatene hensiktsmessig i form av en salve, gel, suspensjon, krem eller lignende. Mengden av aktivt stoff kan variere f.eks. mellom 0,05 og 20 vekt-% av det aktive stoff. Slike preparater for topisk anvendelse kan fremstilles på kjent måte ved å blande det aktive stoff med kjente bærermaterialer slik som isopropanol, glycerol, parafin, stearylalkohol, polyetylenglycol osv. Den farmasøytisk akseptable bæreren kan også omfatte et kjent kjemisk absorpsjonsfremmende middel. Eksempler på slik absorpsjonsfremmende midler er f.eks. dimetylacetamid (U.S. patent nr. 3 472 931), trikloretand eller trifluoretanol (U.S. patent nr. 3 891 757), visse alkoholer og blandinger derav (britisk patent nr. 1 001 949). Et bærermateriale for topisk anvendelse på hel hud er også beskrevet i britisk patent nr. 1 464 975, som angir et bærermateriale bestående av et oppløsningmiddel omfattende 40-70%
(vol./vol.) isopropanol og 0-60% (vol./vol.) glycerol, idet
resten, hvis en slik er tilstede, er en inert bestanddel av et fortynningsmiddel som ikke overskrider 4 0% av oppløsnings-midlets totale volum.
Dosen i hvilken de aktive bestanddeler administreres
kan variere innen et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. infeksjonsgraden, pasientens alder osv., og vil i alminnelighet måtte innstilles individuelt. Et mulig område for mengden av fosfonomaursyre som kan administreres pr. dag, er fra ca. 0,1 mg til ca 2000 mg eller fra ca. 1 mg til ca. 2000 mg.
De farmasøytiske preparatene inneholdende de aktive bestanddeler kan hensiktsmessig sammensettes slik at de gir doser innen disse områder, enten som enkeltdoseringsenheter eller som flerdoseringsenheter.
Det er således funnet at fosfonomaursyre og fysiologisk akseptable salter derav, kan anvendes for selektiv inhibering av virusinfeksjoner av herpesvirus og influensavirus. Siden de aktuelle funksjoner er vesentlige for formering av virusen, er 'fosfonomaursyrejog fysiologisk akseptable salter derav nyttige ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virusinfeksjoner .
Den foretrukne del av oppfinnelsen er bruk av fosfonomaursyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav ved behandling av herpesvirus-infeksjoner.
Fosfonomaursyre er en kjent forbindelse. Dens syntese og dens trinatriumsalt er beskrevet f.eks. av Nylén, Chem. Berichte 57B: 1023-1038 (1924). Siden fosfonomaursyre er ustabilt i fri syreform, er det foretrukket å anvende den i form av dens salter.
Biologiske forsøk
Den inhiberende virkning til fosfonomaursyre på influensa-, og herpesvirus ble undersøkt under anvendelse av de nedenfor beskrevne metoder. Forsøksmetoden for undersøkelse av virkningen av fosfonomaursyre på vertscelle-funksjoner er også omtalt. I forsøkene A-K ble fosfonomaursyre anvendt i form av dens trinatriumsalt.
I. Inhibering av virus- og cellulær polymerase
Polymerase, nukleinsyre-templat, nukleosidtrifosfater, hvor guanosintrifosfat er tritium-merket, salt og buffer dannes ved 0°C i et totalt volum på 125 yl (for herpes DNA-polymerase, se F. nedenfor). Konsentrasjonene av nukleosidtrifosfåtene UTP (uridintrifosfat), CTP (cytidintrifosfat), GTP (guanosintrifosfat) og ATP (adenosintrifosfat), var generelt henholds-vis 400, 400, 400 og 2000 yM. Forsøksforbindelsen tilsettes også i forskjellige konsentrasjoner til den oppnådde blanding. En standard blanding uten forsøksforbindelse, fremstilles under anvendelse av de samme mengder bestanddeler. Enzymreaksjonen, dvs. syntese av nukleinsyre, startes ved å inkubere blandingen ved 37°C. For influensa RNA-polymeraser er temperaturen 33°C. Reaksjonen får forløpe i 60 minutter i prøven av influensa-
og Micrococcus-polymeraser. For E.coli DNA-avhengig RNA-polymerase er tiden 20 minutter og for herpes DNA polymerase 3 0 minutter. Inkubasjonstiden for kalvetymus-polymeraser er 10 minutter. Inkorporeringen av merket monomer i triklor-eddiksyre-uoppløselig..nukleinsyreprodukt ble målt på følgende måte. Før og etter inkubasjonsperioden fjernes 50yl fra blandingen og påføres på filterskiver. Disse anbringes i 5% triklor-eddiksyreoppløsning og vaskes flere ganger. Etter tørking måles skivene med hensyn til radioaktivitet i en væske-scintilasjons-teller. Forskjellen i radioaktivitet mellom prøver med og uten tilsatt forbindelse anvendes for å beregne inhiberingen av polymeraseaktiviteten. Inhiberingen uttrykkes som prosent inhibering ved.anvendelse av radioaktiviteten av standardprøven som basis.
A. Inhibering med fosfonomaursyre av type A influensa virion tilknyttet RNA polymerase.
Influensa A~Aichi virus ble renset ifølge metoden til Pons og Hirst, Virology 34 385 (1968). Prøveblandingen er beskrevet av Bishop, Obijeski og Simpson, J. Virol, 8 66 (1971). Den inhiberende effekt til fosfonomaursyre er vist i tabell 1 nendenfor.
B. Inhibering med fosfonomaursyre av type B influensa virion-tilknyttet RNA polymerase
Polymerase fra influensa B Hongkong 8/73 ble testet
på samme måte som for influensa A2Aichi i forsøk A. Den inhiberende effekt til fosfonomaursyre er vist i tabell 2 nedenfor.
C. Inhibering med fosfonomaursyre av kalvetymus DNA- avhengig RNA- polymerase .
Rensing av enzymene ble utført ifølge metoden til Redinger et al, Eur. J. Biochem. 28 269 (1972). Enzymfraksjon-ene DCB og DCA ble benyttet for alle forsøkene. Prøveblandingen til Kedinger, loe.eit., ble benyttet. Forsøksresultatene er angitt i tabell 3 nedenfor.
D. Inhibering med fosfonomaursyre av E. coli DNA- avhengig RNA- polymerase
Enzymet ble tilveiebragt fra Sigma. Det benyttede templat var DNA ekstrahert, fra E. coli ifølge Marmur, J. Mol. Biol. 3 208 (1961) og prøveblandingen var vesentlig den som er beskrevet av Burgess, J. Biol. Chem. 244 6160 (1969). Forsøksresultatene er angitt i tabell 4.
E. Inhibering med fosfonomaursyre av Micrococcus luteus DNA-avhengig DNA- polymerase
Polymerasen ble tilveiebragt fra Sigma og undersøkt vesentlig ifølge Harwood et. al., J. Biol. Chem. 245 5614 (1970). Forsøksresultatene er angitt i tabell 5.
F.. Inhibering med f osf onomaursyre av herpes simplex virus type 1 indusert DNA- polymerase
Rensingen av enzymet ble utført ifølge metoden til Weissbach et. al., J. Biol. Chem. 248 6270 (1973). Prøve- blandingen (200 yl) inneholdt 200 yg/ml aktivert kalvetymus DNA og 0,05 mM (3H) dTTP (spesifikk aktivitet 130 cpm pr. pmol). Alle andre bestanddeler var ifølge Weissbach (se ovenfor), . Forsøksresultatene er angitt i tabell 6.
II. Inhibering av virusformering i cellekulturer
Inhiberingen av influensavirus og herpesvirus med fosfonomaursyre, har blitt målt som plate-reduksjon i henhold til følgende metoder.
G. Inhibering med fosfonomaursyre av influensa ( WSN Wilson Smith Neurotropisk type A)- plate
Metoden for plate-prøve av influensa er beskrevet av Bentley et al., Archiv fur die Gesamte Virusforschung 33 (1971) 234.
Monolag av MDCK-(Madin Darby hundenyre) celler på 5 cm's plast-petriskåler, ble inokulert med 100 plate-dannende enheter av influensavirus (WSN). Etter virusadsorpsjon, ble 5 ml agarose dekklag inneholdende forskjellige konsentrasjoner av fosfonomaursyre tilsatt og inkubering ble foretatt ved 34°C i 4 dager. Platene som ble dannet på denne tid ble telt. Resultatene er vist i tabell 7.
a) et middel av tre forskjellige forsøk.
H. Inhibering med fosfonomaursyre av herpes simplex type 1-plate
Plate-reduskjonsprøven for herpes simplex type 1 ble foretatt på GMK-"(grønn ape-nyre) celler som beskrevet av Ejereito et al., J. Gen. Virol. 2 (1968) 357. Monolag på 5 cm's petriskåler ble benyttet og etter virusadsorpsjon ble fosfonomaursyre tilsatt til mediet. Resultatene er vist i tabell 8.
I. Inhibering med fosfonomaursyre av herpes simplex type 2-plate
Plate-reduksjonsprøven for herpes simplex type 2 ble foretatt på samme måte som i forsøk H. Resultatene er angitt i tabell 9.
J. Akutt toksisitet
Fosfonomaursyre ble testet med hensyn til akutt toksisitet hos mus. Forbindelsen (i form av dens natriumsalt) ble gitt som en oppløsning i.p.. i doser på 250, 500, 1000,-2000 og 4000 ymol/kg. Grupper av 4 hannmus av NMRI-stammen med en vekt på 18,5-20,5 g ble benyttet for hver dose. LD50 ble funnet til å være mellom 4000 og 2000 ymol/kg legmesvekt.
K. Andre dyreforsøk
Preliminære forsøk på kutan herpes type 1 infiserte marsvin har vist at fosfonomaursyre i form av dens trinatriumsalt i topiske preparater ifølge eksemplene 15, 16 og 17 nedenfor, har en terapeutisk virkning.
Diskusjon av forsøksresultatene•
Formålet med forsøkene A, B og G ovenfor er å fastslå effekten av fosfonomaursyre overfor influensavirus. Formålet med forsøkene F,H og I er å fastslå effekten av fosfonomaursyre overfor herpesvirus-. Formålet med forsøkene C,D og E er å fastslå fraværet av effekt av fosfonomaursyre på cellulære polymeraser. Som det fremgår av tabellene 1 og 2, respektivt,'inhiberer fosfonomaursyre influensa A virus polymeraseaktivitet i en grad av mer enn 50% ved en konsentrasjon på 0,5 yM og influensa B
virus polymerase i. en grad av mer enn 50% ved en konsentrasjon på 1,0 yM. Som det fremgår fra tabell 7 inhiberer fosfonomaursyre den tilsvarende platedannelse i en grad av 50% ved en konsentrasjon på 250 yM. Som det fremgår fra tabellene 6,8 og 9, respektivt, inhiberer fosfonomaursyre herpes simplex virus type 1 indusert DNA polymerase aktivitet i en grad av mer enn 50%
ved en konsentrasjon på 100 yM, platedannelsen av herpes simplex virus type 1 i en grad av 50% ved en konsentrasjon på 15 yM og platedannelse av herpesvirus type 2 i en grad av mer enn 99,9%
ved 500 yM. I tabellene 3,4 og 5 fremgår det at fosfonomaur-
syre ikke har noen betydelig effekt mot kalvetymus DNA-avhengig RNA-polymeraser, eller 0% og -3% inhibering, respektivt, ved
en konsentrasjon på 500 yM; at den er praktisk talt inaktiv mot E. coli DNA-avhengig RNA-polymerase, eller 3% inhibering ved
en konsentrasjon på 500 yM, og at den er praktisk talt inaktiv mot Micrococcus luteus DNA-avhengig DNA-polymerase, eller 6% inhibering ved en konsentrasjon på 500 yM. Den akutte toksisitet for fosfonomaursyre er lav, dvs. LD50 mellom 2000 og 4000 ymol/kg i.p. hos mus. Fosfonomaursyren har således en selektiv effekt på influensa- og herpesvirus. Den selektive effekt til fosfono-
maursyre på viruspolymerasene gir et molekylært grunnlag for en selektiv antiviruseffekt hos dyr inkludert mennesker.
Salter av fosfonomaursyre
Fysiologisk akseptable salter av fosfonomaursyre fremstilles ved hjelp av kjente metoder som illustrert i det følgende. Metallsalter kan fremstilles ved omsetning av et..metallhydrok-syd med en alkylester av fosfonomaursyre. Eksempler på metallsalter av fosfonomaursyre som kan fremstilles på denne måte er salter inneholdende Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn og Ba. Et mindre oppløselig metallsalt kan utfelles fra en oppløsning av et mer oppløselig salt ved tilsetting av en passende metall-forbindelse. Således kan f.eks. Zny, Mg- og Mn-salter av fosfonomaursyre fremstilles fra fosfonomaursyre. natriumsalter. Metallionet i et metallsalt av fosfonomaursyre kan utveksles
med hydrogenioner, andre metallioner, ammoniumioner og ammoniumioner substituert med en eller flere organiske radikaler under anvendelse av en kationutveksler som vist i de følgende eksempler.
Elsempel 1. Dinatriumsalt av fosfonomaursyre
Fosfonomaursyretrinatriumsalt (1,30 g) ble oppløst i
50 ml vann. Til denne oppløsning ble det tilsatt en kationutveksler "Dowex 50 W x 2" i sur form under omrøring inntil en pH-verdi på 5,3 5 ble oppnådd. Ioneutveksleren ble frafiltrert og filtratet inndampet ved et redusert trykk. Resten ble triturert med etanol under avkjøling. Utbyttet av dinatriumsalt var 0,65 g. Det inneholdt 8,3% vann. Titrering som base ga ekvivalentvekt 168,2 (korrigert for 8,3% vann) og Na 27,3% (korrigert for vann). Beregnet for CHO^P • 2Na, formelvekt 170, Na 27,1%.
Eksempel 2. Monocykloheksylammoniumsalt av fosfonomaursyre
En kationutveksler "Dowex 50 W x 2" (75 g) i sur form
ble mettet med cykloheksylamin (10 g), heilt.i.en kolonne (diameter 2 cm) og vasket fri for overskudd cykloheksylamin.
En vannoppløsning av fosfonomaursyretrinatriumsalt (1,3 g i 4 0 ml vann) ble langsomt ført gjennom kolonnen fulgt av ca. 100 ml vann og det kombinerte eluat inndampet ved et redusert sjikt. Saltet som ble oppnådd ble omkrystallisert fra etanol-vann. Sluttproduktet var krystallinsk og hadde et smeltepunkt på 215-218°C (dekomponering) og inneholdt 27,0% vann. Titrering som syre ga ekvivalentvekt 220,5 (korrigert for 27,0% vann). Beregnet for CH305P•CgH-^N formelvekt 225,2. NMR-spekteret indikerte at saltet bare inneholdt en cykloheksylamin-rest (en mindre urenhet i form av etanol ble påvist).
Eksempler på andre nyttige salter som !kan fremstilles på denne måte er salter med formelen:
hvor n er 1,2 eller 3 og X er en saltdannende komponent slik som NH3, CH3NH2, C2H5NH2C^NH^ C^HgNH2, C^H^NH^ CgH^HN^
(CH3)2NH, (C2H5)2NH, (C^H^NH, (C^Hg^NH, (CgH^) 2NH,
(C6H13)2NH, (CH3)3N, (C2H5)3<N,>(C3H7)3N, (C^Hg)3N, (C^^N,
(<C>6<H>13)3N'C6H5CH2NH2'HOCH2CH2NH2'(HOCH2CH2)2NH'
(HOCH2CH2) N, C2H5NH(CH2CH2OH) , C2H5N (Cf^Cf^OH) 2 ,
(HOH2C)3CNH2
Ytterligere eksempler på andre nyttige salter som kan fremstilles ved ioneutvekslingsteknikken er kvartære ammonium-salter av fosfonomaursyre, dvs. salter hvor 1-3 av hydrogen-atomene i fosfonomaursyren (strukturformel I) er substituert med kvartære ammoniumioner slik som (CH0).N, (C«HJ J,
J 4Z D 1
(C3H7)4N, (C4H9)4<N>,(<C>5<H>11)4N, (CgH^^N og C^N (Ci^CH^OH) 3 . Lippofile salter av denne type kan også fremstilles ved blanding av et salt av fosfonomaursyre med et kvartært ammoniumsalt i vann og ekstrahering av det resulterende ammoniumsalt av fosfonomaursyre med et organisk oppløsningsmiddel slik som diklormetall, kloroform, etylacetat og metylisobutylketon.
Farmasøytiske preparater
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av farma- søytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Fosfonomaursyren anvendes fortrinnsvis i form av dens natriumsalt.
Eksempel 3. Aerosol for inhalering
Eksempel 4. Tabletter
Hver tablett inneholder:
Eksempel 5. Suppositorier
Hvert suppositorium inneholder: Eksempel 6. Sirup
Eksempel 7. Injeksjonsoppløsning
Eksempel 8. Inhaleringsoppløsning Eksempel 9. Sublinguale tabletter Eksempel 10. Dråper Eksempel 11. Sirup Eksempel 12. Oppløsning for injeksjon
Eksempel 13. Oppløsning for inhalering
Eksempel 14. Dråper Eksempel 15. Oppløsning for topisk bruk
Preparater inneholdende 0,2, 0,5 og 1,0 g fosfonomaursyretrinatriumsalt er også fremstil.
Eksempel 16. Gelé
Eksempel 17. i Salve I \
Preparater inneholdende 0,2, 0,5, 1,0 og 2,0 g fosfonomaursyretrinatriumsalt er også fremstilt.
Eksempel 18. Salve II
Eksempel 19. Salve III
Eksempel 20. Mavesaftbestandige tabletter
Tabletter ifølge eksempel 4 belegges med en enterisk belegg-oppløsning med følgende sammensetning:
Beleggingen utføres ved en hellemetode i en konvensjonell beleggingspanne eller ved påsprøyting av tablettene i en sprøyte-beleggingsanordning.
Claims (29)
1. Fremgangsmåte til selektiv behandling av virusinfeksjoner hos dyr og mennesker, karakterisert ved at man til en således infisert vert administrerer en terapeutisk effektiv mengde av fosfonomaursyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av herpesvirus.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av herpes-simplex type 1 virus.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av herpes' simplex type 2 virus.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av varicella zoster virus.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av cytomegalo virus.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av Epstein-Barr virus.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av influensavirus .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av influensa type A og B virus.
10. Fremgangsmåte ifølge krav l,\ karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av influensa type A virus.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler infeksjoner forårsaket av papilloma virus.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler herpes dermatitis, herpes genitalis, herpes keratitis og herpes encephalitis.
13. Fremgangsmåte ifølge krav, 1, karakterisert ved at man behandler herpes zoster.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a;.k terisert ved at man behandler infeksiøs_mononukleose.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e_d at man behandler influensa..:
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler vorter.
17. Fremgangsmåte ifølge ihvilket som heist av kravene 1-16, karakterisert ved at man administrerer fosfonomaursyre i form av fysiologisk akseptabelt salt.
18. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-17, karakterisert ved at man administrerer fosfonomaursyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav topisk.
19. Et . farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter en effektiv mengde av forbindelsen med formelen
eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
20. Et farmasøytisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at det foreligger i doseenhetsform.
21. Et farmasøytisk preparat ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at det omfatter den aktive bestanddel i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
22. Et farmasøytisk preparat ifølge krav 19 eller 20, karakterisert/ ved at det er beregnet for topisk anvendelse.
23. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel med antivirusaktivitet, karakterisert ved at forbindelsen med formelen
bringes i en administrasjonsform som er egnet for terapeutiske formål.
24. Formet legemiddel med antivirusaktivitet, karakterisert ved at det er oppnådd ved fremgangsmåten ifølge krav 23.
25. Anvendelse av fosfonomaursyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav yfor inhibering av formeringen av virus hos dyr og mennesker.
26. Anvendelse ifølge krav 25 av fosfonomaursyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, for inhibering av formeringen av influensavirus„hos dyr og mennesker.
27. Anvendelse ifølge krav 25 av fosfonomaursyre eller et fysiologisk salt derav, for inhibering av formering av herpesvirus hos dyr og mennesker.
28. Anvendelse av fosfonomaursyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, for inhibering av veksten av virus-omdannede celler hos dyr og mennesker.
29. Fremgangsmåte til behandling av virusinfeksjoner, farmasøytiske preparater, fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel med antiviruseffekt, formede legemidler, fremgangsmåte til inhibering av virusformering, og fremgangsmåte til inhibering av veksten av virus-omdannede celler, ifølge kravene 1-28, og i det vesentlige som beskrevet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7607496A SE7607496L (sv) | 1976-07-01 | 1976-07-01 | Sett for bekempning av virusinfektioner |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772299L true NO772299L (no) | 1978-04-25 |
Family
ID=20328354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772299A NO772299L (no) | 1976-07-01 | 1977-06-29 | Fremgangsmaate for bekjempelse av virusinfeksjoner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4215113A (no) |
| JP (1) | JPS536428A (no) |
| AT (1) | AT369014B (no) |
| AU (1) | AU510809B2 (no) |
| BE (1) | BE856355A (no) |
| BG (1) | BG60834B2 (no) |
| CA (1) | CA1077848A (no) |
| CH (1) | CH641471A5 (no) |
| DE (1) | DE2728685C2 (no) |
| DK (1) | DK288877A (no) |
| FI (1) | FI772030A (no) |
| FR (1) | FR2356424A1 (no) |
| GB (1) | GB1585615A (no) |
| HK (1) | HK28984A (no) |
| IE (1) | IE45753B1 (no) |
| LU (2) | LU77666A1 (no) |
| MX (1) | MX9203635A (no) |
| MY (1) | MY8500125A (no) |
| NL (2) | NL180068C (no) |
| NO (1) | NO772299L (no) |
| SE (1) | SE7607496L (no) |
| SG (1) | SG80383G (no) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK564378A (da) * | 1977-12-22 | 1979-06-23 | Astra Laekemedel Ab | Fremgangsmaade til fremstilling af amidderivater til bekaempelse af virusinfektioner |
| CA1140049A (en) * | 1977-12-22 | 1983-01-25 | Dke J.E. Helgstran | Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid |
| DE2926799A1 (de) * | 1979-07-03 | 1981-01-15 | Bayer Ag | Phosphonoameisensaeurehydrazide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2941384A1 (de) * | 1979-10-12 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Phosphono-hydroxy-essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3127237A1 (de) * | 1981-07-10 | 1983-01-20 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Magenvertraegliche arzneiformen von xanthinderivaten und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
| JPS59500317A (ja) * | 1982-02-12 | 1984-03-01 | シンテツクス （ユー・エス・エイ） インコーポレイテツド | 抗ウイルス性組成物 |
| JPH0761814B2 (ja) * | 1984-09-10 | 1995-07-05 | 三菱化学株式会社 | 搬送装置 |
| JPS6194925A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 搬送用装置 |
| JPS61217434A (ja) * | 1985-03-20 | 1986-09-27 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 搬送用装置 |
| GB8501374D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Wellcome Found | Treatment of aids |
| US4880619A (en) * | 1985-03-11 | 1989-11-14 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| US4590064A (en) * | 1985-03-11 | 1986-05-20 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| GB8512330D0 (en) * | 1985-05-15 | 1985-06-19 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US4806532A (en) * | 1985-10-08 | 1989-02-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Inhibition of epithelial phosphate transport |
| AU5014285A (en) * | 1985-10-21 | 1987-05-05 | Sergio, W. | Method for reducing the risk or probability of infection fromthe aids virus (htlv-iii/lav/arv) |
| US6492352B1 (en) * | 1985-10-31 | 2002-12-10 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) |
| US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| US6110901A (en) * | 1990-07-03 | 2000-08-29 | American Cyanamid Company | Method for treating RNA viral infections by using RNA chain terminators |
| SE9403861D0 (sv) * | 1994-11-09 | 1994-11-09 | Astra Ab | Novel medicinal use |
| US5696277A (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
| CA2223874A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | The University Of Southern California | Methods and compositions for inhibiting cytomegalovirus replication |
| US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| FI980216A0 (fi) * | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Bene Pharma Oy | Medicin foer behandling av vaorfor |
| US20040002079A1 (en) * | 1998-02-11 | 2004-01-01 | Gunn Robert B. | Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness |
| DE19940748A1 (de) * | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Hugo Seinfeld | Arzneimittel enthaltend xenogene Oligo- oder/und Polyribonukleotide |
| US7790159B2 (en) * | 2002-07-15 | 2010-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods, combinations and kits for treating viral infections using immunoconjugates and antibodies to aminophospholipids |
| US20040131622A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-07-08 | Board Of Regents | Combinations and kits for treating viral infections using immunoconjugates to aminophospholipids |
| US7455833B2 (en) * | 2002-07-15 | 2008-11-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treating viral infections using antibodies and immunoconjugates to aminophospholipids |
| US7611704B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-11-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections using antibodies and immunoconjugates to aminophospholipids |
| US7906115B2 (en) | 2002-07-15 | 2011-03-15 | Thorpe Philip E | Combinations kits and methods for treating viral infections using antibodies and immunoconjugates to aminophospholipids |
| US7132452B2 (en) * | 2003-03-10 | 2006-11-07 | Fang-Yu Lee | Topical formulation having effects on alleviating pain/inflammation caused by herpes virus infection |
| EP1603542A1 (en) * | 2003-03-14 | 2005-12-14 | Epistem Limited | Treatment and/or prevention of non-viral epithelial damage |
| US7424812B2 (en) | 2003-05-16 | 2008-09-16 | Stanton Concepts Inc. | Multiple function lock |
| US20090214676A1 (en) | 2005-04-30 | 2009-08-27 | Tissuetech, Inc. | Method for treating ocular demodex |
| US20080045482A1 (en) * | 2006-01-27 | 2008-02-21 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of viral infections |
| US8128968B2 (en) * | 2007-08-29 | 2012-03-06 | Tissuetech, Inc. | Compositions and methods for treating Demodex infestations |
| US9006219B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-04-14 | Nektar Therapeutics | Oligomer-foscarnet conjugates |
| ES2578902B1 (es) * | 2014-12-29 | 2017-07-07 | Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa Del Sol | Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH |
| WO2022153334A1 (en) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | Jubilant Generics Ltd | Transmucosal dosage forms of foscarnet |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3767795A (en) * | 1971-02-25 | 1973-10-23 | Abbott Lab | Method for combating certain virus infection |
| US3836650A (en) * | 1971-02-25 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Method for combating marek's disease in poultry |
| DE2360797C2 (de) * | 1973-12-06 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische Präparate |
-
1976
- 1976-07-01 SE SE7607496A patent/SE7607496L/xx unknown
-
1977
- 1977-06-20 US US05/807,783 patent/US4215113A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-25 DE DE2728685A patent/DE2728685C2/de not_active Expired
- 1977-06-27 AU AU26505/77A patent/AU510809B2/en not_active Expired
- 1977-06-27 IE IE1311/77A patent/IE45753B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-29 FI FI772030A patent/FI772030A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-06-29 NL NLAANVRAGE7707235,A patent/NL180068C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-29 NO NO772299A patent/NO772299L/no unknown
- 1977-06-29 DK DK288877A patent/DK288877A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-30 CH CH808577A patent/CH641471A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 GB GB27464/77A patent/GB1585615A/en not_active Expired
- 1977-06-30 LU LU77666A patent/LU77666A1/xx unknown
- 1977-06-30 CA CA281,863A patent/CA1077848A/en not_active Expired
- 1977-06-30 AT AT0465477A patent/AT369014B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-06-30 FR FR7720100A patent/FR2356424A1/fr active Granted
- 1977-07-01 JP JP7797777A patent/JPS536428A/ja active Granted
- 1977-07-01 BE BE178982A patent/BE856355A/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-12-21 US US05/971,931 patent/US4339445A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-08-02 US US06/404,295 patent/US4665062A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-12-20 SG SG803/83A patent/SG80383G/en unknown
-
1984
- 1984-03-29 HK HK289/84A patent/HK28984A/xx unknown
-
1985
- 1985-10-31 US US06/793,575 patent/US4771041A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-30 MY MY125/85A patent/MY8500125A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203635A patent/MX9203635A/es unknown
-
1993
- 1993-06-10 NL NL930053C patent/NL930053I2/nl unknown
- 1993-06-16 LU LU88310C patent/LU88310I2/fr unknown
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98492A patent/BG60834B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS536428A (en) | 1978-01-20 |
| US4215113A (en) | 1980-07-29 |
| ATA465477A (de) | 1982-04-15 |
| NL180068C (nl) | 1987-01-02 |
| AU510809B2 (en) | 1980-07-17 |
| AT369014B (de) | 1982-11-25 |
| US4771041A (en) | 1988-09-13 |
| SG80383G (en) | 1984-08-03 |
| IE45753B1 (en) | 1982-11-17 |
| DK288877A (da) | 1978-01-02 |
| BE856355A (fr) | 1978-01-02 |
| DE2728685A1 (de) | 1978-01-12 |
| HK28984A (en) | 1984-04-06 |
| IE45753L (en) | 1978-01-01 |
| LU77666A1 (no) | 1977-10-07 |
| LU88310I2 (fr) | 1994-05-04 |
| NL930053I2 (nl) | 1994-01-03 |
| DE2728685C2 (de) | 1982-09-16 |
| FI772030A (no) | 1978-01-02 |
| NL7707235A (nl) | 1978-01-03 |
| SE7607496L (sv) | 1978-01-02 |
| CH641471A5 (de) | 1984-02-29 |
| NL930053I1 (nl) | 1993-09-01 |
| BG60834B2 (bg) | 1996-04-30 |
| CA1077848A (en) | 1980-05-20 |
| AU2650577A (en) | 1979-01-04 |
| FR2356424B1 (no) | 1980-04-18 |
| GB1585615A (en) | 1981-03-11 |
| MX9203635A (es) | 1992-09-01 |
| NL180068B (nl) | 1986-08-01 |
| FR2356424A1 (fr) | 1978-01-27 |
| US4665062A (en) | 1987-05-12 |
| US4339445A (en) | 1982-07-13 |
| JPS562046B2 (no) | 1981-01-17 |
| MY8500125A (en) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO772299L (no) | Fremgangsmaate for bekjempelse av virusinfeksjoner | |
| Bean | Antiviral therapy: current concepts and practices | |
| CN111372592A (zh) | N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途 | |
| NO154751B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. | |
| US20140212382A1 (en) | Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections | |
| CA1286991C (en) | Medicament for the treatment of virus infections | |
| NZ223836A (en) | Fluorinated nucleosides: anti-aids drugs | |
| Smee et al. | Broad-spectrum in vivo antiviral activity of 7-thia-8-oxoguanosine, a novel immunopotentiating agent | |
| EP4248997A1 (en) | Therapeutic agent or prophylactic agent for covid-19 | |
| US5039667A (en) | Antiviral therapy for hepatitis B with 2',3'-dideoxypurine nucleosides | |
| EP0302760B1 (en) | Antiviral therapy for hepatitis b using 2',3'-dideoxynucleosides | |
| RU2573977C9 (ru) | 4,6-ди(3,12-диаза-6,9-диазониадиспиро[5.2.5.2]гексадекан-1-ил)-2-метил-5-нитропиримидин тетрахлорид дигидрохлорид гексагидрат для лечения герпетической инфекции, фармацевтическая композиция для местного применения | |
| KR100196339B1 (ko) | Hiv-1 감염의 치료를 위한 펜시클로버 및 팜시클로버 및 관련된 구아닌 유도체 | |
| US4148888A (en) | 3-Deazaadenosine as an inhibitor of adenosylhomocysteine hydrolase with antiviral activity | |
| EP3277692B1 (en) | Coumarin derivative as antiviral agent, pharmaceutical composition thereof, its preparation and use | |
| US20070149487A1 (en) | Antiviral Compositions and Methods | |
| Sidwell et al. | DNA virus inhibitory activity of 1-β-D-arabinofuranosylcytosine-3′, 5′-cyclic phosphate | |
| Franklin et al. | Antifungal, antiprotozoal and antiviral agents | |
| Swallow et al. | The laboratory selection of antiviral agents | |
| CN114796256B (zh) | 环腺苷酸类化合物在制备抗寨卡病毒药物中的应用 | |
| US5674869A (en) | Pharmaceutical treatment | |
| RU2629670C2 (ru) | 2-Амино-5,6-дифтор-1-(бета-D-рибофуранозил)-бензимидазол, способ получения и противовирусная активность его в отношении вируса герпеса простого 1-го типа | |
| JPH02247191A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 | |
| Galt | Investigation of the Antiviral Activity of the Triterpenoid Compound, Cicloxolone Sodium | |
| Bauer et al. | Antiviral agents—I: The antiviral nucleosides |