CH634052A5 - Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-derivaten der Formel:

worin Ri ein unsubstituiertes oder substituiertes Arylradikal oder eine heterocyclische Gruppe, R2 und R3, welche gleich oder voneinander verschieden sind, je eine veresterte Carb-oxylgruppe bedeuten und mindestens eines von R4t und R5£ ein Acyloxy(niedrig)alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

worin Rj, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und mindestens eines von R4e und R5e ein Hydroxy(niedrig)alkyl-radikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen, mit einem Acylierungsmittel der Formel:

Rg-OH (V)

worin R9 ein Acylradikal bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg in der Formel (V) niederes Alkanoyl, das durch Carboxy, verestertes Carboxy, N- oder N,N-disubstituiertes Amino oder Aryloxy substituiert sein kann, oder Aroyl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel eine niedere Alkansäure, eine di- oder polybasische Carbonsäure, ein Halbester der besagten di- oder polybasischen Carbonsäure, eine N- oder N,N-disubstituierte Amino(niedrig)alkansäure, eine Aryloxy-(niedrig)alkansäure oder eine aromatische Carbonsäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das reaktionsfähige Derivat der Verbindung der Formel (V) ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, Säureamid, Azid oder reaktionsfähiger Ester derselben ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen oder einer organischen Base, und in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthyl-carbodiimid, Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Alkoxy-acetylen, 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m--sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid oder 6-Chlor-l-tosyloxy-benzotriazol, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (1-6) herstellt, worin Rj_

Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der • Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen(niedrig)alkyl, niederes Alkoxy und niederes Alkenyloxy substituiert sein kann, oder eine aromatische heterocyclische Gruppe, R2 oder R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, verestertes Carboxy, ausgewählt aus der Gruppe niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy(niedrig)alkoxycarbonyl, niederes Alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl, Ar(niedrig)alkoxycarbo-nyl, Ar(niedrig)alkoxy(niedrig)alkoxycarbonyl, Aryloxy-(niedrig)alkoxycarbonyl oder N,N-disubstituiertes Amino-(niedrig)alkoxycarbonyl bedeuten und mindestens eines von R4t und R5£ Acyloxy(niedrig)alkyl, das andere Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Phenyl, Nitrophenyl oder Halogenphenyl, R2 niederes Alkoxycarbonyl, R3 niederes Alkoxycarbonyl oder N--(Niedrig)alkyl-N-phenyl(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxy-carbonyl und R4f und Rgt jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyloxy(niedrig)alkyl bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R4£ und R6f Acyloxy(niedrig)-alkyl bedeutet.

Eine Vielzahl von 1,4-Dihydropyridinderivaten sind bereits beschrieben worden, darunter insbesondere die Verbindung der Formel:

■NO.

COOCH

CH'

CH

welche unter dem Namen Nifedipine bekannt ist und deren Herstellung im südafrikanischen Patent Nr. 680 148 und in der US-PS Nr. 3 485 847 beschrieben wird. Es wurden nun Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridinderivate von höherer pharmakodynamischer Aktivität gefunden, insbesondere solcher 1,4-Dihydropyridinderivate, die eine vaso-dilatatorische und antihypertensive Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als Arzneimittel (pharmazeutische Präparate, die für die Behandlung von cardiovasculären Erkrankungen und Bluthochdruck beim Menschen verwendet werden können) eingesetzt werden. Sie können z.B. für die Behandlung der Coronarinsuffizienz, der Angina pectoris oder des Miocardinfarkts verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1,4-Dihydro-pyridinderivate entsprechen der Formel:

worin Rj ein unsubstituiertes oder substituiertes Arylradikal oder eine heterocyclische Gruppe, R2 und R3, welche gleich

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oder voneinander verschieden sind, je eine veresterte Carb-oxylgruppe bedeuten und mindestens eines von R4f und R5£ ein Acyloxy(niedrig)alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellt.

Die für die Definitionen der Symbole in der Beschreibung und in den Ansprüchen angegebenen allgemeinen Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:

Der hier in Verbindung mit Alkylen, Alkyl und Alkenyl verwendete Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» bezeichnet eine Gruppe mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, besonders be-vorzugs 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Unter den hier verwendeten Ausdrücken «Aryl» und «Arylrest» sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Xylyl, To-lyl, Mesityl, Cumenyl und dgl. zu verstehen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen. Bevorzugte Beispiele für geeignete Substituenten sind Halogen, Nitro, Hydroxy, Halogen(niedrig)alkyl, niederes Alkoxy und niederes Alkenyloxy. Unter «Halogen» oder «Halogenrest» ist hier Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Bei dem hier verwendeten Ausdruck «niederes Alkylen» kann es sich um eine unverzweigte oder verzweigte und gesättigte bivalente Kohlenwasserstoffkette, wie Methylen, Äthylen, Methylmethylen, Trimethylen, Propylen oder Tetramethylen, handeln.

Bei den hier verwendeten Ausdrücken «niederes Alkyl» und «niederer Alkylrest» kann es sich um Reste mit einer unverzweigten oder verzweigten und gesättigten Kohlenwasserstoffkette, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,

Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, handeln.

Bei den hier verwendeten Ausdrücken «niederes Alkoxy» und «niederer Alkoxyrest» kann es sich um Methoxy,

Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy und Pentyl-oxy handeln.

Bei dem hier verwendeten Ausdruck «Halogen(niedrig)-alkyl» kann es sich um Monohalogen(niedrig)alkyl, wie Chlormethyl, Brommethyl oder Chlorpropyl, Dihalogen-(niedrig)alkyl, wie 1,2-Dichloräthyl, 1,2-Dibromäthyl oder 2,2-Dichloräthyl, und Trihalogen(niedrig)alkyl, wie Trifluor-methyl oder 1,2,2-Trichloräthyl, handeln.

Bei den hier verwendeten Ausdrücken «niederes Alkenyl» und «niederer Alkenylrest» kann es sich um Gruppen mit einer unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette handeln, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, wie z.B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Buta-dienyl- oder Penta-2,4-dienyl.

Bei den hier verwendeten Ausdrücken «Acyl» und «Acyl-rest» kann es sich um niederes Alkanoyl, wie Formyl, Ace-tyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pi-valoyl; substituiertes niederes Alkanoyl, wie z.B. Carboxy-(niedrig)alkanoyl, verestertes Carboxy(niedrig)alkanoyl, wie niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkanoyl, N- oder N,N-di-substituiertes Amino(niedrig)alkanoyl, wie N- oder N,N-Di-(niedrig)alkylamino(niedrig)alkanoyl, [z.B. N-Methyl (oder N,N-Dimethyl)aminoacetyl, l-(oder 2)-<N-Äthyl(oder N,N--Diäthyl)amino>propionyl oder l-(oder 2)-<N-Methyl-N--äthylamino>propionyl] oder N-Niedrigalkyl-N-ar(niedrig)-alkyIamino(niedrig)alkanoyl[wie l-(oder 2)-(N-Methyl-N--benzylamino)propionyl] oder Aryloxy(niedrig)alkanoyl, wie Phenoxyacetyl, Tolyloxyacetyl, 2-(oder 3- oder 4)-Chlor-phenoxyacetyl, 2-[2-(oder 3- oder 4)-Chlorphenoxy] propionyl, 2-(oder 3- oder 4)-Nitrophenoxyacetyl oder 2-(oder 3- oder 4)-Methoxyphenoxyacetyl; Aroyl, wie z.B. Benzoyl, Naph-thoyl oder Toluoyl und dgl., handeln. Bei einer heterocycli-schen Gruppe, die durch Rx repräsentiert wird, kann es sich um eine aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe der Stickstoff", Schwefel- und Sauerstoffatome, enthält, wie z.B. Thie-

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nyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Indolyl oder Purinyl, handeln.

Bei dem veresterten Carboxy, das durch R2 und R3 repräsentiert wird, kann es sich um niederes Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl; Halogen(niedrig)alkoxy-carbonyl, wie z.B. die Halogenanaloga des oben erwähnten niederen Alkoxycarbonyls [z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-( oder 3)-Chlorpropoxycarbonyl, 2-( oder 3)-Brompropoxycarbonyl, 2,2-Dichloräthoxycarbo-nyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl]; Hydroxy(niedrig)-alkoxycarbonyl, wie 2-Hydroxyäthoxycarbonyl oder 2-(oder 3)-HydroxypropoxycarbonyI; niederes Alkoxy(niedrig)alkoxy-carbonyl, wie 2-Methoxyäthoxycarbonyl, 2-Äthoxyäthoxy-carbonyl oder 2-(oder 3)-Methoxy(oder äthoxy)propoxycar-bonyl; Aryloxycarbonyl, wie Phenoxycarbonyl, Tolyloxy-carbonyl, Xylyloxycarbonyl oder p-Chlorphenoxycarbonyl; Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, p-Brom-benzyloxycarbonyl, o-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Phenäthyloxycarbonyl; Ar(niedrig)alkoxy(niedrig)alkoxycar-bonyl, wie 2-(Benzyloxy)äthoxycarbonyl oder 2-(oder 3)-(Ben-zyloxy)propoxycarbonyl; Aryloxy(niedrig)alkoxycarbonyl, wie 2-(Phenoxy)äthoxycarbonyl oder 2-(oder 3)-(Phenoxy)-propoxycarbonyl; N- oder N,N-(di)-substituiertes Amino-(niedrig)alkoxycarbonyl, wie N- oder N,N-(Di)(niedrig)alkyl-amino(niedrig)alkoxycarbonyl [z.B. l-(oder 2)-<N-Methyl-(oder N,N-Dimethyl)amino>äthoxycarbonyl, l-(oder 2)-<N--Äthyl(oder N,N-Diäthyl)amino>äthoxycarbonyl oder l-(oder 2)-(N-Methyl-N-äthylamino-äthoxycarbonyl) oder N-Niedrig-alkyl-N-ar(niedrig)alkylamino(niedrig)alkoxycarbonyl wie 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthoxycarbonyl] und dgl. handeln, und ausserdem können R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sein.

Beispiele für durch Oxo substituiertes niederes Alkyl sind niederes Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl, und niederes Alkanoyl(niedrig)alkyl, wie Formylmethyl, Acetonyl, 2-Formyläthyl, 3-Formylpropyl oder Butyrylmethyl. Seine Carbonylgruppe kann durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein und unter einer geschützten Carbonylgruppe ist hier eine Gruppe zu verstehen, in der das Carbonyl durch eine üblicherweise zum Schützen einer Carbonylgruppe verwendete Schutzgruppe geschützt ist. Geeignete Beispiele für solche geschützten Carbonylgruppen sind Acetal, cyclisches Acetal, Thioacetal, cyclisches Thioacetal, cyclisches Mono-thioacetal oder Gruppen vom Acylal-Typ. Beispiele für niederes Alkyl, das eine solche geschützte Carbonylgruppe enthält, sind gem-Di(niedrig)alkoxy(niedrig)alkyl (wie Dimeth-oxymethyl, 1,1-Dimethoxyäthyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxy-methyl, 2,2-Diäthoxyäthyl und 2,2-Diäthoxypropyl); gem-(Niedrig)alkylendioxy(niedrig)alkyl [wie l,3-Dioxolan-2-yl, 2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl, 4,5--Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl, l,3-Dioxan-2-yl, 2-Methyl-l,3--dioxan-2-yl, l,3-Dioxolan-2-ylmethyl, 2-Methyl-l,3-dioxo-lan-2-ylmethyl oder 3-(l,3-Dioxolan-2-yl)propyl]; gem-Di-(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl (wie Dimethylthiomethyl, 1,1-Dimethylthioäthyl, Diäthylthiomethyl oder 2,2-Diäthyl-thioäthyl); gem-(Niedrig)alkylendithio(niedrig)alkyl [wie 1,3--Dithiolan-2-yl, 2-Methyl-l,3-dithiolan-2-yl, 4-Methyl-l,3-di-thiolan-2-yl, 4,5-DimethyI-l,3-dithiolan-2-yl, 1,3-Dithian--2-yl, 2-Methyl-l,3-dithian-2-yl, l,3-Dithiolan-2-ylmethyl, 2-Methyl-l,3-dithiolan-2-ylmethyl oder 3-(l,3-Dithiolan-2--yOpropyl]; und gem-Di(niedrig)alkanoyloxy(niedrig)alkyl (wie Diacetoxymethyl, 1,1-Diacetoxyäthyl, Dipropionyloxy-methyl oder 2,2-Dipropionyloxyäthyl); 5- oder 6gliedriges gesättigtes l-Oxa-3-thioheterocyclisches-l-yl-(niedrig)alkyl [wie l,3-Oxathiolan-2-yl, 2-Methyl-l,3-oxathiolan-2-yl, 4-Me-

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thyl-1,3-oxathiolan-2-yl, 4,5-Dimethyl-l,3-oxathiolan-2-yl, l,3-Oxothian-2-yl, 2-Methyl-l,3-oxothian-2-yl, 1,3-Oxathio-lan-2-yimethyl, 2-Methy-l,3-oxathiolan-2-yImethyI oder 3-(l,3-Oxathiolan-2-yl)propyl].

Die übrigen hier verwendeten Ausdrücke «niederes Alk-oxyimino», «N'- oder N',N'-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkylimino», «Hydroxy(niedrig)alkylimino», «N'- oder N',N'-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkylamino» und »Hydroxy-(niedrig)alkylamino» ergeben sich in ihrer Bedeutung bei Anwendung der vorstehend angegebenen beispielhaften Erklärungen der Ausdrücke auf diese Gruppen.

Die 1,4-Dihydropyridinderivate der oben angegebenen Formel (1-6) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:

worin Rj, Rj und R3 die obigen Bedeutungen haben und mindestens eines von R4e und R5e ein Hydroxy(niedrig)-alkylradikal, das andere Wasserstoff oder ein niederes Alkyl-radikal darstellen, mit einem Acylierungsmittel der Formel:

Rs-OH (V)

worin R9 ein Acylradikal bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben umsetzt.

Geeignete Beispiele für Acyl, das durch R0 repräsentiert wird, sind niederes Alkanoyl, das substituiert sein kann durch Carboxy, verestertes Carboxy, N- oder N,N-disubsti-tuiertes Amino oder Aryloxy, Aroyl und dgl.

Beispiele für geeignete Acylierungsmittel der Formel (V) sind eine niedere Alkansäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure oder Pivalinsäure; eine Carboxy(niedrig)-alkansäure, d.h. eine di- oder polybasische Carbonsäure, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure oder Suberinsäure; eine veresterte Carboxy(niedrig)-alkansäure, d.h. ein Halbester der vorstehend angegebenen di- oder polybasischen Carbonsäure, z.B. der jeweilige Halb-niedrigalkylester (wie Methylester, Äthylester oder Propyl-ester); eine N- oder N,N-disubstituierte Amino(niedrig)-alkansäure, z.B. eine N- oder N,N-Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkansäure [wie N-Methyl(oder N,N-Dimethyl)ami-noessigsäure, l-(oder 2)-<N-Äthyl(oder N,N-Diäthyl)amino>-propionsäure oder l-(oder 2)-<N-Methyl-N-äthylamino>pro-pionsäure] oder eine N-Niedrigalkyl-N-ar(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkansäure [wie l-(oder 2)-<N-Methyl-N-benzylami-no>propionsäure]; eine Aryloxy(niedrig)alkansäure, [wie Phen-oxyessigsäure, Tolyloxyessigsäure, 2-(oder 3- oder 4)-Chlor-phenoxyessigsäure, 2-(2-<oder 3- oder 4>-Chlorphenoxy)pro-pionsäure, 2-(oder 3- oder 4)-Nitrophenoxyessigsäure oder 2-(oder 3- oder 4)-Methoxyphenoxyessigsäure]; und eine aromatische Carbonsäure, wie Benzolsäure, Naphthoesäure, Toluylsäure und dgl.

Bei dem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe der Verbindungen der Formel (V) kann es sich um ihr Säu-rehalogenid, z.B. ihr Säurechlorid, ihr Säureanhydrid, ihr Säureamid, ihr Azid oder einen reaktionsfähigen Ester davon, wie z.B. den Methylester, Äthylester, Cyanomethyl-ester, p-Nitrophenylester oder Pyranylester handeln.

Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kalium-bicarbonat, Natriumcarbonat oder ICaliumcarbonat) oder einer organischen Base (wie N-Methylpiperidin, Triäthyl-amin, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N-Dimethylanilin) und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, Äther, Dioxan, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydro-furan, Dimethylformamid, Benzol oder Wasser, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwa erhöhter Temperatur durchgeführt. Erforderlichenfalls kann ein konventionelles Kondensationsmittel, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Thionyl-chlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'--morpholinoäthylcarbodiimid, Pentamethylenketen-N-cyclo-hexylimin, Alkoxyacetylen, 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazolium-salz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid oder 6-Chlor-l-tosyloxybenzotriazol, verwendet werden.

Die unmittelbaren Ausgangsverbindungen der Formel (1-5) können nach dem nachfolgend beschriebenen Reduktionsverfahren hergestellt werden. Die gesamte Synthese der Ausgangsverbindungen kann wie folgt durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel:

"4 a

'Sa

H

worin R1; R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4a und R5a jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeuten, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R4a und Räa durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeutet, wobei die so gebildete Carbonylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, können hergestellt werden, indem man eine der Reaktionen der nachfolgend angegebenen Verfahren durchführt, die darin besteht, dass man

1. eine Verbindung der Formel:

Rj - CH = C - CO - R5a (II)

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R3

worin Rx, R3 und R5a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Aminoverbindung der Formel:

R4a - C = CH - R2 (HI)

NH2

worin R2 und R4a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt;

2. eine Mischung aus einer Aldehydverbindung der Formel:

Rj - CHO (II')

worin Rj die oben angegebenen Bedeutungen hat,

und einem Ester einer ß-Ketonsäure der Formel:

R5a-COCH2-R3 (II")

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£»34052

worin R3 und R5a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

sowie einer Aminoverbindung der oben angegebenen Formel (III) miteinander umsetzt oder

3. eine Acetylenverbindung der Formel:

R2-CEE C-R4a (IIP)

worin R2 und R4a jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz und einer Verbindung der Formel (II) umsetzt.

Die in den Reaktionen (1) und (3) verwendete Ausgangsverbindung der Formel (II) kann neu sein, und sie kann hergestellt werden durch Umsetzung des Aldehyds der Formel (II') mit dem ß-Ketosäureester der Formel (II") auf an sich bekannte Weise, und bei dem in der Reaktion (3) verwendeten Ammoniumsalz kann es sich um ein anorganisches Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, oder ein organisches Ammoniumsalz, wie Ammo-niumacetat, handeln.

In den obigen Reaktionen (1), (2) und (3) können Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (II"), (III) und (III') verwendet werden, in denen die Symbole R4a und R5a gelegentlich gegeneinander ausgetauscht sein können, auch wenn beide Symbole nicht die gleichen Gruppen bedeuten, und in einem solchen Falle kann praktisch die gleiche Verbindung der Formel (1-1) erhalten werden, nicht nur dann, wenn R4a und R5a die gleichen Gruppen bedeuten, unabhängig davon, ob R2 und R3 die gleichen Gruppen bedeuten oder nicht, sondern auch dann, wenn R4a und R5a nicht die gleichen Gruppen bedeuten und R2 und R3 die gleichen Gruppen darstellen.

Die Ausgangsverbindung der Formel (II) umfasst auch die geometrischen Isomeren, wie z.B. die cis-trans-Isomeren, da diese Verbindung eine Doppelbindung in ihrem Molekül aufweist. Diese cis-trans-Isomeren können äquilibriert sein, und deshalb kann jedes einzelne Isomere oder eine Mischung der Isomeren der Formel (II) als Ausgangsmaterial zur Herstellung der gleichen Verbindung der Formel (1-1) verwendet werden.

Die Reaktionen (1), (2) und (3) können bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder andere konventionelle Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktionen können in der Regel in Gegenwart eines Agens, z.B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Piccolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung, gefördert werden. Diese Agentien können als Reaktionspromotor wirken, und sie können auch als Lösungsmittel fungieren, wenn sie flüssig sind. Die Reaktionen können auch durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach Art der verwendeten Reaktan-ten variieren.

Die Verbindung der Formel:

worin Rj, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4b und R5b jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R4b und R5b durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeutet, kann hergestellt werden durch Hydrolyse der Verbindung (1-1), die in dem oben angegebenen Ringbildungsverfahren erhalten werden kann. In diesem Verfahren wird (werden) die Schutzgruppe(n) der Carbonylgruppe an der Alkylgruppe, die durch R4a und/oder R5a in der Verbindung der Formel (1-1) repräsentiert wird, durch Hydrolyse entfernt.

Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden und die Entfernung der Schutzgruppen vom Acetal- und cyclischen Acetal-Typ wird vorzugsweise durch saure Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfon-säure) durchgeführt; die Entfernung der Schutzgruppen vom Thioacetal-, cyclischen Thioacetal- und cyclischen Mono-thioacetal-Typ erfolgt vorzugsweise durch Hydrolyse in Gegenwart eines Schwermetallsalzes, wie Quecksilber(II)chlorid oder Kupferchlorid; und die Entfernung der Schutzgruppe vom Acylol-Typ erfolgt vorzugsweise unter Anwendung der vorstehend beschriebenen sauren Hydrolyse oder einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder einer organischen Base wie Natriummethylat, Natriumäthyl at, Kaliummethyl at, Kaliumäthylat, Pyridin oder Picolin). Diese Hydrolysereaktionen können in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Methyläthyl-keton, Dioxan, Äthanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid, N-Methylmorpholin oder Dimethylsulfoxid, einer beliebigen Mischung mit Wasser oder einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchführt.

Die Verbindungen der Formel (1-5) können hergestellt werden durch Reduktion der Verbindungen der Formel:

(1-2')

worin R1( R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4b und R5b jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder durch Oxo substituiertes niederes Alkyl bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Symbole R4b und Rsb durch Oxo substituiertes niederes Alkyl darstellt.

Die Reduktion kann auf eine für die Reduktion von Oxo oder Imino zu Hydroxy bzw. Amino konventionelle Weise durchgeführt werden, z.B. durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetallhydrid (wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) oder durch katalytische Reduktion, bei der als Katalysator Palladiumkohle, Palladiumchlorid oder Rhodiumkohle und dgl. in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet werden kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid und dgl. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der

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Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reduktionsverfah-ren kann gewünschtenfalls in Abhängigkeit von der Art der Verwendeten Ausgangs Verbindung der Formel (1-2') ausgewählt werden.

Bei diesem Verfahren wird jede Oxofunktion in der Ausgangsverbindung der Formel (1-2') in eine Hydroxyfunk-tion in der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (1-5) umgewandelt und ausserdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel worin R6 Wasserstoff oder Methyl und R4e Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, gleichzeitig über die Verbindung der Formel (1-5) hergestellt werden, worin R5e Hydroxyme-thyl (wenn RG Wasserstoff bedeutet) oder 1-Hydroxyäthyl (Wenn R6 Methyl bedeutet) darstellt.

Das bei der erfindungsgemässen Acylierung entstandene Produkt kann unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, abgetrennt und von der Reaktionsmischung isoliert und es kann routine-mässig angewendeten Reinigungsverfahren, z.B. durch Um-kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterworfen werden.

Die dabei erhaltene Verbindung der Formel (1-6), worin mindestens einer der Reste R2 und Rs oder R4f und R5£ nicht gerade gleich sind, umfasst auch die Stereoisomeren aufgrund der Anwesenheit mindestens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Stellung 4 des 1,4-Dihydropyridin--Kerns (-Ringes), und sie kann in Form jedes optsichen Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Ausserdem können einige Verbindungen der Formel (1-6)', die nicht weniger als 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrem Molekül aufweisen, in Form jedes Diastereoisomeren oder in Form der Mischung davon vorliegen. Die Mischung der Diastereoisomeren kann unter Anwendung konventioneller Auftrennungsverfahren, beispielsweise durch Chromatographie oder durch fraktionierte Umkristallisation und dgl., in jede racemische Verbindung aufgetrennt werden, und die racemische Verbindung kann nach einem konventionellen Verfahren für die racemische Aufspaltung (in die optischen Antipoden), beispielsweise durch Aufspaltung durch fraktionierte Umkristallisation eines Salzes der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfonsäure) in die jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (1-6) weisen eine vasodilatatorische Aktivität (Wirksamkeit) auf und eignen sich für die therapeutische Behandlung von Hochdruck (Hypertension) und cardiovosculären Erkrankungen, wie z.B. der Coronarinsuffizienz, der Angina pectoris oder des Myocardinfarkts.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden in Arzneimitteln (pharmazeutischen Präparaten) verwendet, die sie als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens ein 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel (1-6) in einer Menge von etwa 5 bis etwa 500, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 250 mg pro Dosiseinheit, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Träger- oder Hilfsstoff, enthalten.

Es ist natürlich klar, dass zur Bestimmung der Menge des Wirkstoffes (des aktiven Bestandteils) in der Dosie-rungseinheitsform die Aktivität (Wirksamkeit) des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) sowie die Grösse des behandelten Patienten (Tieres) berücksichtigt werden müssen. Das heisst, die Menge des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) in den Arzneimitteln (pharmazeutischen Präparaten) beträgt etwa 1 v-g/kg bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg. Für die Verabreichimg des Wirkstoffes (des aktiven Bestandteils) kann die pharmazeutische Zubereitung in der Regel in Form von Tabletten, Körnchen, in Form eines Pulvers, in Form von Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Lösungen und dgl. vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel sind feste oder flüssige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Zu Beispielen für feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel gehören Lactose, Magne-siumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Erdnussöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter oder dgl. Der Träger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Abgabeverzögerungsmittel, wie z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryl-distearat allein oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Es können die verschiedensten pharmazeutischen Formen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat zu Tabletten ge-presst, in eine harte Gelatinekapsel eingebettet oder in Form von Plätzchen oder Pastillen vorliegen.

Die pharmazeutische Aktivität (Wirksamkeit) der 1,4-Di-hydropyridine der Formel (1-6) kann durch Standardverfahren gezeigt werden, d.h. durch intravenöse Verabreichung der nachfolgend angegebenen Test-l,4-dihydropyridine an mit Pentobarbital anästhesierte Hunde und Aufzeichnimg der Coronarblutdurchflussmenge.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Beispiel 1

(1) Eine Lösung von 1,0543 g 2-Chlorbenzaldehyd,

1,6477 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 1 bis 2 Tropfen Piperidin in 30 ml Benzol wurde 4,5 Stunden lang unter azeo-troper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die dabei erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, wobei man 2,7196 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyli-den)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Eine Mischung aus der vorstehend hergestellten Verbindung und 1,6580 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycroto-nat wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren auf etwa 100°C und 8 Stunden lang auf etwa 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung entfernt, wobei man 4,21 g Diäthyl-2,6-bis-(diäthoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man das reine Produkt erhielt.

IR-Spektrum (Film): v (cm-1): 3430,1695,1610,1487,1472,

1368,1273,1200,1093,1059,755;

NMR-Spektrum (5, CDC13) ppm: 1,22 (18H, t, J=7Hz), 3,3

bis 3,9 (8H, m), 4,08 (4H, q, J=7Hz), 5,55 (1H, s), 6,14

(2H, s), 6,9 bis 7,5 (4H, m), 7,90 (1H, breit s).

(2)-(l) Eine Lösung von 14,0570 g 2-Chlorbenzaldehyd, 21,8240 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetatund 1 ml Piperidin in 100 ml Benzol wurde 4 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt,

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wobei man Äthyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-diäthoxyaceto-acetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 12,92 g Äthyl-3-amino-crotonat wurde 8 Stunden lang in einem Ölbad (von etwa 100°C) erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man 52,4 g eines rohen Öls erhielt Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-diäthoxyme-thyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, das aus n-Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung von 20,2445 g der reinen Kristalle, F. 75 bis 77°C.

(2)-(2) Eine Lösung von 1,4057 g 2-Chlorbenzaldehyd, 1,3014 g Äthylacetat und 5 Tropfen Piperidin in 10 ml Benzol wurde 5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zu der dabei erhaltenen Lösung Benzol zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt und man erhielt 2,7351 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyIiden)aceto-acetat in Form eines gelblichen Öls. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,17 g Äthyl-3-amino-4,4--diäthoxycrotonat wurde 4 Stunden lang unter Rühren auf etwa 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das dabei erhaltene Öl in Diäthyläther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,5133 g eines rötlichen Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 2,25 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chIorphe-nyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines gelblichen Öls erhielt. Das Produkt wurde in n-Hexan kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit der authentischen Probe identifiziert.

(3) Eine Mischung aus 2,81 g 2-Chlorbenzaldehyd, 3,81 g Methyl-4,4-dimethoxy-3-oxovalerat und 0,2 ml Piperidih in 20 ml Benzol wurde 7,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Reaktionsmischung wurde eine geringe Menge Benzol zugegeben, und die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt und man erhielt 7,04 g Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)-4,4-dimethoxy-3-oxovalerat in Form eines rötlichen Öls. Eine Mischung aus 6,39 g des oben erhaltenen öligen Produkts und 2,33 g MethyI-3-aminocroto-nat wurde 3,5 Stunden lang auf 132°C erhitzt, stehengelassen und dann in Äthylacetat gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung entfernt, wobei man 8,28 g eines viskosen und braunen Öls erhielt. Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einer Mischung aus 20 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 5,26 g einer öligen Substanz erhielt.

Diese Substanz wurde in einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther gelöst und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,0625 g eines farblosen Pulvers erhielt. Dieses Pulver wurde aus einem n-Hexan/ Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert und man erhielt schwach gelbe Körnchen von Dimethyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)--6-l,l-dimethoxyäthyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 145 bis 146°C.

(4)-(l) Eine Lösung von 9,0672 g 2-Nitrobenzaldehyd, 13,0944 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 1 ml Piperidin in 45 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel 5 unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Äthyl-2-(2-ni-trobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 7,7496 g Äthyl-3--aminocrotonat wurde 8 Stunden lang in einem Ölbad (95 bis 100°C) erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Di-io äthyläther extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 19,3 g Diäthyl-2-methyl-4-15 -(2-nitrophenyI)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat in Form eines Öls erhielt. Das Produkt wurde in n-Hexan kristallisiert, und die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann aus einem n-Hexan/Diäthyl-äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man die reine Verbin-20 dung, F. 80 bis 81,5°C, erhielt.

NMR-Spektrum(5, CDC13) ppm: 1,16 (3H, t, J=7Hz), 1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,25 (6H, t, J=7Hz), 2,37 (3H, s), 3,4 bis 4,4 (8H, m), 5,92 (1H, s), 6,20 (1H, s), 6,67 (1H, breit s), 7,0 bis 7,8 (4H, m).

25 (4)-(2) Eine Lösung von 3,0224 g 2-Nitrobenzaldehyd, 4,3650 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 240 mg Piperidin in 12 ml Benzol wurde 80 Minuten lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Abkühlen stehengelassen, und es wurde Äthylacetat 30 zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 6,88 g eines orangegelben Öls erhielt. Das Öl wurde über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesam-35 melt und man erhielt 3,3690 g schwachgelber Kristalle, die aus Diisopropyläther umkristallisiert wurden, wobei man 2,2479 g Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form von farblosen Körnchen erhielt, F. 66 bis 67,5°C. Bei diesem Produkt handelte es sich um eines der beiden Iso-40 meren von Äthyl-2-(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyaceto-acetat, und es wies ein Signal bei 5,23 ppm (Methin-Proton) und 8,31 ppm (olefinisches Proton) im NMR-Spektrum (8, CDClj) auf. Das Filtrat wurde kondensiert und das dabei erhaltene braune Öl, das aus den beiden Isomeren von Äthyl-2-45 -(2-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in einem Verhältnis von etwa 1:1 bestand, wies Signale bei 4,93 und 5,23 ppm (Methin-Proton) sowie 8,17 und 8,31 ppm (olefinisches Proton) in dem NMR-Spektrum (5, DDC13) auf.

Eine Mischung aus 2,4497 g der oben erhaltenen Kri-50 stalle und 1,3508 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde unter Rühren und unter schwach vermindertem Druck 4 Stunden lang auf 75 bis 82°C erhitzt und 5 Stunden lang auf 105 bis 108°C weiter erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und kristallisierte. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem 55 Diisopropyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 0,5128 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-di-äthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von Kristallen, die mit dem Produkt des oben angegebenen Beispiels 1 (4-1) identifiziert wurden.

60 (5) Eine Lösung von 2,27 g 3-Nitrobenzaldehyd, 3,28 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetatund 0,2 ml Piperidin in 15 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge-65 trocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung entfernt, wobei man 6,0 g Äthyl-2-(3-nitrobenzyIiden)-4,4-di-äthoxyacetoacetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 1,94 g Äthyl-3-amino-

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crotonat wurde unter Rühren 7 Stunden lang auf etwa 95 bis etwa 100°C und dann 1,5 Stunden lang auf etwa 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das dabei erhaltene öl mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt, wobei man 7,8 g eines Öls erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4,65 g des reinen Produkts Diäthyl-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat erhielt.

IR-Spektrum (Film) v cm-1): 3400,1690,1615,1530,1480,

1350,1280,1200,1090,920,765;

NMR-Spektrum (S, CDC13) ppm: 1,23,1,26 (12H, t, J=7Hz),

2,4 (3H, s), 3,5 bis 3,86 (4H, m), 4,11 (4H, q, J=7Hz),

5,16 (1H, s), 6,82 (1H, breit), 7,25 bis 8,16 (4H, m).

(6) Eine Mischung aus 7,48 g ÄthyI-2-(2-trifIuormethyl-benzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetatund 2,582 g Äthyl-3--aminocrotonat wurde 5 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 9,8 g eines roten Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Diäthyläther als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Diese Substanz wandelte sich in Kristalle um, die aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert wurden, wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-tri-fluormethylphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat, F. 82 bis 83°C, erhielt.

(7) Eine Lösung von 2,7228 g 2-Methoxybenzaldehyd, 4,3648 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetatund 4 oder 5 Tropfen Piperidin in 20 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt und man erhielt öliges Äthyl-2-(2-methoxybenzyliden)-4,4-diäthoxyaceto-acetat. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,5832 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 7 Stunden lang in einem Ölbad (etwa 100°C) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man ein rotes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 5,0779 g Di-äthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt. Das Produkt wurde aus n-Hexan umkristallisiert und man erhielt blassgelbliche Prismen, F. 105 bis 107°C.

(8) Ein Gemisch aus 3,73 g 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd, 4,365 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 272,5 mg Piperidin in 10 ml Benzol wurde 1,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Zu der Mischung wurde Äthylacetat zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt und man erhielt 7,87 g Äthyl-2-(2-chlor--5-nitrobenzyliden)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines rötlichbraunen Öls. Eine Mischung aus dem so erhaltenen rötlichbraunen Öl und 3,48 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 4,5 Stunden lang unter Rühren in einem Ölbad auf 105 bis 107°C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurde der dabei erhaltene Rückstand (10,87 g) einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie geprüft und nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus der die angegebene Substanz enthaltenden Fraktion erhielt man 6,02 g Kristalle. Die Kristalle wurden aus einem Diäthyl-äther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-diäthoxy-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 117 bis 118°C, erhielt.

(9) Eine Lösung von 2,2430 g Thiophen-2-carboxaldehyd, 4,3648 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 4 Tropfen Piperidin in 20 ml Benzol wurde 4,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zu der dabei erhaltenen Lösung Diäthyläther zugegeben und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung entfernt, wobei man ÄthyI-2-(2-thienyliden)-4,4-diäthoxyaceto-acetat in Form eines Öls erhielt. Eine Mischung aus der oben erhaltenen Verbindung und 2,6 g Äthyl-3-aminocrotonat wurde 7,5 Stunden lang in einem Ölbad (etwa 100°C) erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 9,0 g eines braunen Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man Diäthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-6-diäthoxymethyl-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxyIat erhielt. Das Produkt wurde aus n-Hexan umkristallisiert und man erhielt 2,2056 g gelbliche Kristalle, F. 77 bis 77,5°C.

(10) Zu einer Mischung aus 2,88 g 2-Furaldehyd und 6,55 g Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat in 15 ml Benzol wurde in Zeitabständen von 15 Minuten unter Kochen unter Rück- > fluss mit azeotroper Dehydratation jeweils ein Anteil von % ■ von 408 mg Piperidin zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man 9,47 g Äthyl-2-(2-furfuryli-den)-4,4-diäthoxyacetoacetat in Form eines rötlichbraunen Öls erhielt. Dann wurde eine Mischung aus dem oben erhaltenen Öl und Äthyl-3-aminocrotonat 7 Stunden lang unter Rühren auf 105°C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das dabei erhaltene Öl durch Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt und-aus 3 ml n-Hexan umkristallisiert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen, wobei 7,05 g Kristalle erhalten wurden. Die dabei erhaltenen Kristalle (500 mg) wurden aus n-Hexan umkristallisiert und man erhielt 450 mg Diäthyl-2-methyl-4--(2-furyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat, F. 59 bis 60°C, in Form von Kristallen.

(11) Eine Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzaldehyd, 3,48 g 2-Äthoxyäthylacetoacetat und 272,5 mg Piperidin in 10 ml Benzol wurde 1,5 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dreimal mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem dabei erhaltenen Öl von 2-Äthoxyäthyl-2-(2-nitro-benzyliden)acetoacetat wurden 4,77 g ÄthyI-3-amino-4,4-di-

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äthoxycrotonat zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rühren auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das dabei erhaltene braune Öl durch Säulenchromatographie mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 3,18 g 2-Äthoxyäthyl-2-methyI-4-(2-nitrophenyI)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) v (cnr1): 3420,1730, 1695,1650,1610, 1530, 1480,1355,1275,1210,1100, 860, 830,785, 752, 715;

NMR-Spektrum (5, CDC13) ppm: 1 bis 1,37 (12H, m), 2,37 (3H, s), 3,28 bis 4,3 (12H, m), 5,93 (1H, s), 6,2 (1H, s), 6,78 (1H, m), 7,23 bis 7,83 (4H, m).

(12) Eine Mischung aus 4,536 g 2-Nitrobenzaldehyd, 4,94 g 2-Chloräthylacetoacetat und 110 mg Piperidin in 18 ml Benzol und 360 mg Essigsäure wurde unter azeotroper Dehydratation 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein rötliches Öl von 2-Chloräthyl-2-(2-nitrobenzyliden)acetoacetat erhielt und das dabei erhaltene Öl wurde mit 7,1 g Äthyl-3--amino-4,4-diäthoxycrotonat behandelt, wobei man gelbe Körnchen von 2-Chloräthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5--äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3--carboxylat, F. 82 bis 84°C (nach der Umkristallisation aus Diisopropyläther), erhielt.

(13) Eine Mischung aus 3,023 g 2-Nitrobenzaldehyd, 3,802 g Benzylacetoacetat und 272,5 mg Piperidin in 10ml Benzol wurde auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(11) behandelt, wobei man 6,94 g Benzyl-2-(2-nitrobenzyliden)--acetoacetat in Form eines braunen Öls erhielt, das mit 4,34 g ÄthyI-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat weiterbehandelt wurde unter Bildung von 10,3 g eines dunkelbraunen Öls. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, und das dabei erhaltene Öl (3,8 g) wurde kristallisiert, wobei man 1,65 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycar-bonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxyIat in Form von Kristallen erhielt, F. 103 bis 103,5°C (nach der Umkristallisation aus einem Diisopropyläther/n-Hexan-Gemisch).

(14) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1 -(11) angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Ausgehend von einer Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenzaldehyd, 4,72 g 2-Benzyloxyäthylacetoacetat, 272,5 mg Piperidin in 10,8 ml Benzol erhielt man 2-Benzyloxyäthyl-2-(2-ni-trobenzyliden)acetoacetat, das mit Äthyl-3-amino-4,4-di-äthoxycrotonat weiterbehandelt wurde unter Bildung von 4,80 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls.

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3400, 1700,1650,1610,1530,

1480,1355,1273, 1205,1090,1055, 750,700; NMR-Spektrum (S, CDC13) ppm: 1,1 bis 1,3 (9H, m), 2,32 (3H, s), 3,45 bis 4,32 (10H, m), 4.46 (2H, s), 5,94 (1H, s), 6,2 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,16 bis 7,74 (9H, m).

(15) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(11) angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Ausgehend von einer Mischung aus 3,02 g 2-Nitrobenz-aldehyd, 4,44 g 2-Phenoxyäthylacetoacetat, 272,5 mg Piperidin in 10,8 ml Benzol erhielt man 8,0 g 2-Phenoxyäthyl-2-(2-nitro-benzy!iden)acetoacetat, in Form eines Öls. Das dabei erhaltene Öl wurde mit 4,34 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat behandelt, wobei man 2-Phenoxyäthyl-2-methyI-4-(2-nitrophe-nyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin--3-carboxylat in Form eines Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3410,1700,1602,1535,1480,

1356,1277, 1250,1210,1100,1060, 755, 695; NMR-Spektrum (S, CDC13) ppm: 1,13 (3H, t, J = 7Hz), 1,23

(6H, t, J=7Hz), 2,33 (3H, s), 3,41 bis 4,47 (10H, m),

5,91 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,71 bis 7,71 (9H, m).

(16) Eine Mischung aus 4,54 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,23 g 2-Äthoxyäthylacetoacetat und 85,2 mg Piperidin in 15 ml Benzol wurde 3 Stunden lang unter azeotroper Dehydratation unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Wasser, einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2-Äthoxyäthyl-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat in Form eines Öls erhielt. Zu diesem öligen Produkt wurden

6,5 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat zugegeben. Die Mischung wurde etwa 3 Stundenlang auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Mischung entfernt, wobei man 15,58 g eines Öls erhielt. Dieses Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 8,09 g einer öligen Substanz erhielt. Diese ölige Substanz (0,93 g) wurde mit einer Mischung aus n-Hexan und Diäthyläther behandelt, wobei man Kristalle erhielt, die aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch weiter umkristallisiert wurden unter Bildung von 565,2 mg 2-Äthoxyäthyl-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxyme-thyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von gelben Körnchen, F. 99 bis 100°C.

(17) Eine Mischung aus 16 g 2-Chloräthyl-2-(3-nitro-benzyliden)acetoacetat und 10,85 g Äthyl-3-amino-4,4-di-äthoxycrotonat wurde 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die dabei auftretenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 7,02 g gelbe Kristalle erhielt, dann wurde das Filtrat einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 7,4 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde stehengelassen, wobei man 3,6 g Kristalle erhielt und diese wurden mit den oben erhaltenen 7,02 g Kristallen vereinigt. Diese Kristalle wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 2-Chloräthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6--diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 96 bis 97°C, erhielt.

(18) Eine Mischung aus 2,1 g Äthyl-2-(3-hydroxybenzyli-den)-acetoacetat und 1.95 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycro-tonat in 1,5 ml n-Propylalkohol wurde 4,5 Stunden lang auf 105°C erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand Äthylacetat zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde zweimal mit Wasser und danach mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung entfernt, wobei man 4,2 g eines roten Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Diäthyläther als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die aus n-Hexan umkristallisiert wurde, unter Bildung von 1,5 g Kristallen. Diese Kristalle (280 mg) wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 106,2 mg Diäthyl-2-methyl--4-(3-hydroxyphenyl)-6-diäthoxymethyI-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat in Form von Kristallen, F. 107 bis 108°C.

(19) Eine Lösung von 351,4 mg 2-Chlorbenzaldehyd, 545,6 mg Äthyl-4,4-diäthoxyacetoacetat und 322,9 mg Äthyl--3-aminocrotonat in 2 ml n-Propanol wurde 10 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde s

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eingeengt und der Rückstand wurde in Äther gelöst und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Extrakts über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1,1765 g eines orangefarbenen Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (20/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 374,6 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2--chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in Form eines Öls erhielt. Das Produkt wurde in n-Hexan gelöst und in einem Kühlschrank stehengelassen, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, wobei man reine Kristalle erhielt, F. 75 bis 77°C.

(20) Eine Mischung aus 2,42 g Äthyl-2-(2-chlorbenzyli-den)-4,4-diäthoxyacetoacetat, 1 g Ammoniumacetat und 1 ml Methylpropiolat in 1 ml Essigsäure wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und weiter eingeengt. Das dabei erhaltene rote Öl wurde in Diäthyläther gelöst und die dabei auftretenden Kristalle wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und man erhielt 2,57 g eines braunen Öls. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und

1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Die die angegebene Substanz enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man 1,03 g Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxy-carbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydroxypyridin-3-carboxylat in Form eines gelben Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3350,1700,1590,760; NMR-Spektrum (8, CDC13) ppm: 5,45 (1H, s), 6,20 (1H, s).

(21) Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyI-1,4-di-hydropyridin-3-carboxylat

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3400,1700,1690,1610,

1523,1475,1350,1275,1197,1092,1055, 755,698; NMR-Spektrum (8: CDC13 + D20) ppm: 1,21 (9H, t, J=7Hz), 2,21 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,63 (2H, t, J= 6Hz), 3,5 (2H, s) 3,65 (2H, q, J=7Hz), 3,66 (2H, q, J=7Hz), 4,1 (2H, q), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,18 (1H, s), 6,2 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,16 bis 8,16 (4H, m);

(2) 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitro-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carboxylat (ein braunes Öl);

(3) 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5--äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3--carboxylat, F. 98 bis 100°C;

(4) 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5--äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3--carboxylat

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3530,3410,3360 (Schulter), 1706 (Schulter), 1697,1690 (Schulter), 1532,1480, 1356,1275,1208,1100,1105, 860, 832,785; NMR-Spektrum (8, CDC13) ppm: 1,0 bis 1,45 (9H, m),

2,39 (3H, s), 2,2 bis 2,73 (1H, breit), 3,4 bis 4,5 (10H, m);

(5) Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-äthylendi-oxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 152 bis 153,5°C.

Beispiel 2

(1) Zu einer Lösung von 1,7 g Diäthyl-2,6-bis-(diäthoxy-methyl)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-latin 17 ml Aceton wurden 1,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur . gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1,35 g Diäthyl--2,6-diformyl-4-(2-chIorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat erhielt. Das Produkt wurde aus Diäthyläther umkristallisiert und man erhielt reine gelbliche Körnchen, F. 85 bis 86°C.

(2) Zu einer Lösung von 452 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2--chlorphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 5 ml Aceton wurden 0,2 bis 0,3 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde der Rückstand mit Äthylacetat zweimal extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man Diäthyl-2-methyI-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat erhielt. Das Produkt wurde aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 87 bis 88°C.

(3) Zu einer Lösung von 409,9 mg Dimethyl-2-methyl--4-(2-chlorphenyl)-6-( 1 -dimethoxyäthyl)-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 0,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 17 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Lösungsmittel wurde untef vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde stehengelassen, wobei Kristalle erhalten wurden, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden unter Bildung von 350,2 mg Kristallen. Die Kristalle wurden aus einem n-Hexan/Äthylacetat-Ge-misch umkristallisiert, wobei man gelbe Körnchen von Dime-thyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-acetyl-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat, F. 161 bis 162°C, erhielt.

(4) Zu einer Lösung von 1,1563 g DiäthyI-2-methyl-4-(2--nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 10 ml Aceton wurden 2,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und es wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,9407 g Di-äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat in Form eines gelblichen Pulvers erhielt Das Produkt wurde aus einem Äthanol/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 101 bis 103°C.

(5) Zu einer Lösung von 462,5 mg Diäthyl-2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 4 ml Aceton wurden 0,4 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und der Rückstand wurde pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 360 mg Di-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat erhielt, F. 130 bis 133°C.

(6) Zu einer Lösung von 5,2 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-tri-fluormethylphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat in 5 ml Aceton wurden 5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde etwa 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene wässrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat

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extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde daraus entfernt, wobei man 4,2 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-for-myl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines rötlichen Öls erhielt.

IR-Spektrum (Nujol) v (cm-1): 3350, 1700,1640,1605,1480,

1370, 1308,1200,1100,1035,950,763;

NMR-Spektrum (5: CDC13 + D20) ppm: 1,2 (6H, t, J=7Hz),

2,4 (3H, s), 3,92 bis 4,38 (4H, m), 5,72 (1H, s), 7,06 (1H,

s), 7,24 bis 7,62 (4H,m).

(7) Zu einer Lösungvon 447,5 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2--methoxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat in 7,5 ml Aceton wurden 0,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2-(4) behandelt, wobei man 373,2 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-formyl--l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von rötlich-gelben Kristallen erhielt. Das Produkt wurde aus einem Diäthyl-äther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 111 bis 112°C.

(8) Zu einer Lösung von 5,45 g Diäthyl-2-methyl-4-(2--chlor-5-nitrophenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat in 54,5 ml Aceton wurden 5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons aus der Reaktionsmischung wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4,2 g Kristalle erhielt. Die dabei erhaltenen Kristalle (500 mg) wurden aus einem n-Hexan/ Äthylacetat-Gemisch umkristallisiert, wobei man 347 mg Di-äthyl-2-methyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von Kristallen, F. 172

bis 173°C, erhielt.

(9) Zu einer Lösung von 424 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2--thienyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat in 15 ml Aceton wurden 0,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und diese Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man Diäthyl-2--methyl-4-(2-thienyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in Form eines gelblichen Öls erhielt, das schnell kristallisierte. Das Produkt wurde aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 247,7 mg des reinen Produkts erhielt, F. 67 bis 68,5°C.

(10) Zu einer Lösung von 6,6 g Diäthyl-2-methyl-4-(2--furyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 66 ml Aceton wurden 6,6 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1% Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Acetons aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das dabei erhaltene Öl

(6,1 g) wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Das Konzentrat (Öl, 2,4 g) der Fraktion des Eluats, die einen Fleck bei der Dünnschichtchromatographie ergab, lieferte 1,79 g Kristalle und das Konzentrat (700 mg) des Ëluierungs-mittels, das eine Vielzahl von Flecken bei der Dünnschichtchromatographie ergab, lieferte 410 mg Kristalle. Diese Kristalle wurden miteinander vereinigt und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 400 mg Diäthyl-2-methyI-4-(2-furyl)-6-

-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat inForm von Nadeln erhielt, F. 78 bis 79,5°C.

(11) Ausgehend von einer Mischung aus 1,9 g 2-Äthoxy-äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-di-

j äthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 19 ml Aceton und 1,9 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(l) Kristalle von 2-Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl--6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 107 bis 108°C io (umkristallisiert aus Diisopropyläther), erhalten.

(12) Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Hydroxyäthyl-2-me-thyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl--l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 30 ml Aceton wurde 1 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und auf praktisch die

15 gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6) behandelt, wobei 2,10 g eines viskosen Öls von 2-Hydroxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitro-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3--carboxylat erhalten wurden.

NMR-Spektrum (5, CDC13) ppm:6,07 (1H, s), 10,43 (1H, s). 20 (13) Auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6) wurde eine Mischung aus 1,5 g Benzyl-2-methyl-4-(2-nitro-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carboxylat in 15 ml Aceton und 1,5 ml 6n Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man ein rotbraunes Öl er-25 hielt, das kristallisierte und mit n-Hexan gewaschen wurde unter Bildung von 1,30 g BenzyI-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)--5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von Kristallen.

IR-Spektrum (Nujol) v (cm-1): 3400,1699,1673, 1608,1530, 30 1490,1380,1355,1220,1110,1030, 835,795;

NMR-Spektrum (5, CDC13) ppm: 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,38 (3H, s), 4 bis 4,4 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,01 (1H, s), 6,9 (1H, breit s), 7,25 bis 7,8 (9H, m), 10,33 (1H, s).

(14) Ausgehend von einer Mischung aus 2,5 g 2-Benzyl-35 oxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-di-

äthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls in 25 ml Aceton und 2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure erhielt man 2,05 g 2-Benzyloxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5--äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 4„ Form eines rötlichen Öls auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6).

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3380,1695, 1532,1485,1277,

1210,1100,1040, 860, 750;

NMR-Spektrum (8, CDC13) ppm: 2,40 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,08 (1H, s), 10,40 (1H, s).

(15) Ausgehend von einer Mischung aus 1,24 g 2-Phen-oxyäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-di-äthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylatin 12 ml Aceton und 1,2 ml 6n Chlorwasserstoffsäure erhielt man auf prak-

50 tisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2-(6) 1,1 g 2-Phenoxy-äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl--l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines Öls. IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3400,1700,1640,1600,1530, 1480,1350,1240,1200,1100,860,785,755, 692; 5J NMR-Spektrum (8, CDC13) ppm: 1,2 (3H, t, J=7Hz), 2,4 (3H, s), 3,98 bis 4,46 (6H, m), 6,03 (1H, s), 6,71 bis 7,76 (9H, m), 10,4 (lHs).

(16) Zu einer Lösung von 5,85 g 2-Äthoxyäthyl-2-me-thyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-

60 -l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 60 ml Aceton wurden 3 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. 65 Die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 5,7 g eines rötlichen Öls erhielt, das sich in

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Kristalle umwandelte. Diese Kristalle wurden mit einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch pulverisiert, und das dabei erhaltene Pulver (4,81 g) wurde durch Filtrieren gesammelt. Das Pulver (1,81 g) wurde aus einem Diäthyläther/Äthyl-acetat-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 1,2 g 2-Äth-oxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-for-myl,l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form von orangegelben Körnchen, F. 100 bis 101°C.

(17) Zu einer Lösung von 7,25 g 2-(N-Methyl-N-benzyl-amino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6--diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 70 ml Aceton wurden 7 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei eine ölige Substanz erhalten wurde. Die wässrige Mischung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbo-natpulver alkalisch gemacht und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 5,8 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)--äthyl-2-methyI-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-for-myl-l ,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines rötlichen Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3350,1735,1700,1690,1635,

1600,1525,1480,1350,1279, 1215,1100,1030,735; NMR-Spektrum (5: CDC1S + D20) ppm: 1,29 (3H, t, J=7Hz),

2,21 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,51 (2H,

s), 3,95 bis 4,42 (2H t) 3,95 bis 4,42 (2H, q), 5,28 (1H, s),

7,08 (1H, s), 7,28 bis 8,12 (4H, m), 10,54 (1H, s).

(18) Zu einer Mischung aus 2,46 g 2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-di-äthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines braunen Öls in 24,6 ml Aceton wurden 2,46 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und diese Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicar-bonat auf pH 7 eingestellt und das Aceton wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 1,81 g 2-(N,N-Diäthylamino)äthyl-2-methyl--4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyI-l,4-dihydro-pyridin-3-carboxylat in Form eines Öls erhielt. NMR-Spektrum (5, CDC1S) ppm: 2,03 (3H, s), 5,3 (1H, s),

10,47 (1H, s).

(19) Zu einer Mischung von 1,16 g Diäthyl-2-methyl-4--(3-hydroxyphenyl)-6-diäthoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat in 10 ml Aceton wurde 1 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und diese Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und er wurde pulverisiert. Die dabei erhaltene Suspension wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther behandelt, wobei man 0,8 g Kristalle erhielt. Die Kristalle (200 mg) wurden aus einem n-Hexan/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 130 mg Diäthyl-2-me-thyl-4-(3-hydroxyphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in Form von reinen Kristallen erhielt, F. 141,5 bis 142,5°C.

(20) Zu einer Mischung aus 360 mg Methyl-4-(2-chlor-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-1,4-dihydropyri-din-3-carboxylat in Form eines gelben Öls in 10 ml Aceton wurden 0,3 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Aceton wurde entfernt. Zu dem

Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischimg wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. 0,26 g des dabei erhaltenen orangefarbenen Öls wurden kristallisiert, und die Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen, wobei man 80,7 mg Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4--dihydropyridin-3-carboxylat in Form eines gelblich-orangenen Pulvers erhielt.

IR-Spektrum (Nujol) v (cm-1): 3300,1690,1675,1491,1442,

1376,1303,1221,1186,1090,1060, 831, 757; NMR-Spektrum (8, CDC13) ppm: 1,0 (3H, t, J=7Hz), 3,68

(3H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,56 (1H, s), 7 bis 7,6 (6H,

m), 10,44 (1H, s).

Beispiel 3

(1) Zu einer Lösung von 272,7 mg Diäthyl-2,6-diformyl--4-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in

7 ml 99%igem Äthanol wurden 52,7 mg Natriumborhydrid bei etwa 5°C unter Rühren zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 10 Minuten lang bei 5°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das Äthanol wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 261,0 mg rohes Diäthyl-2,6-dihydroxymethyl-4--(2-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von blassgelben Kristallen erhielt. Die rohen Kristalle wurden aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt reine blassgelbe Nadeln, F. 190 bis 191°C.

(2) Zu einer Lösung von 1,5 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 30 ml Äthanol wurden 155 mg Natriumborhydrid unter Rühren zugegeben und diese Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Exr trakt entfernt und man erhielt 1,3525 g eines roten Öls. Das Öl wurde in Diäthyläther gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Nachdem das unlösliche Produkt durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat stehengelassen. Die langsam ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Ge-misch umkristallisiert, wobei man 92,0 mg reine Kristalle von DiäthyI-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl--l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, F. 143°C. Das oben erhaltene unlösliche Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 241,5 mg Äthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-oxo-l,4,5,7--tetrahydrofuran-[3,4-b]pyridin-3-carboxylat, F. 211 bis 212°C, in Form von farblosen Prismen erhielt.

(3) Zu einer Mischung von 450 mg Dimethyl-2-methyl--4-(2-chlorphenyl)-6-acetyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat in 15 ml Methanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 46,8 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde weitere 35 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Lösung wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung neutralisiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30°C auf einem Wasserbad abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und eine geringe Menge einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung zur Einstellung des pH-Wertes auf 7 bis 8 zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde

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stehengelassen, wobei ein weisses Pulver erhalten wurde, das durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurde unter Bildung von 395,0 mg Pulver. Zu diesem Pulver wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben und die Mischung wurde etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche weisse Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde bei verhältnismässig tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 100,5 g rohe Kristalle von Dimethyl-2-methyl-4-(2--chlorphenyl)-6-(l-hydroxyäthyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat, F. 145 bis 147°C, erhielt.

Das oben erhaltene unlösliche weisse Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 264,2 mg eines rohen weissen Pulvers von Methyl-2--methyI-4-(2-chlorphenyl)-5-oxo-7-methyl-l,4,5,7-tetrahydro-furan-[3,4-d]pyridin-3-carboxylat, F. 228 bis 233°C, erhielt.

(4) Zu einer Lösung von 2,0881 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 0,1892 g Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.

Die Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung filtriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man 1,8596 g Diäthyl-2-methyl-4-(2--nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls erhielt. Nachdem das Rohprodukt in Äthanol gelöst worden war, wurde die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand wurde 3 Tage lang stehengelassen. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert und man erhielt das reine Produkt, F. 112 bis 113°C.

Das durch Filtrieren der oben erhaltenen Lösung erhaltene unlösliche Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 455,1 mg Äthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)--5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuran-[3,4-b]pyridin-3-carboxyIat, F. 220 bis 222°C, in Form von blassgelben Flocken. Das Produkt wurde aus Äthylacetat weiter umkristallisiert und man erhielt das reine Produkt, F. 221 bis 223°C.

(5) Zu einer suspendierten Lösung von 233 mg Diäthyl--2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat in 10 ml Äthanol wurden bei 0 bis 5°C unter Rühren 22,7 mg Natriumborhydrid zugegeben und diese Mischung wurde dann 1 Stunde und 10 Minuten lang bei etwa 5°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Mischung mit 0,ln Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Behandeln mit einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch kristallisiert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und aus einem Diäthyläther/ n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 152 mg Kristalle von DiäthyI-2-methyl-4-(3-nitrophenyI)-6-hydroxyme-thyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 141 bis 142,5°C, erhielt.

(6) Zu einer Lösung von 1,0 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-tri-fluormethyIphenyI)-6-formyI-l;4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung langsam 92 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 25 Minuten lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 0,ln Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck ohne zu starkes Erhitzen 5 entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1,2 g rohe Kristalle. Diese wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man reine Kristalle von Diäthyl-2-io -methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 147 bis 148,5°C, erhielt.

(7) Zu einer Lösung von 1,1320 g Diäthyl-2-methyl-4--(2-methoxyphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat in 30 ml Äthanol wurden unter Rühren langsam 15 114 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach der Entfernung von Äthanol aus der Mischung wurde zu dem Rückstand Wasser 20 zugegeben, wobei dieser sich verfestigte. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und mit Diäthyläther gewaschen. Die Diäthylätherwaschwässer wurden auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 372,5 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2-25 -methoxyphenyI)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat, F. 125 bis 126°C, in Form von blassen gelblichen Körnchen erhalten wurden.

Andererseits wurde der oben erhaltene Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen 30 worden war, zu einer Lösungsmittelmischung aus einer kata-lytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Äthanol zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren 35 gesammelt. Das Pulver wurde aus einem Aceton/Äthylace-tat-Gemisch umkristallisiert, wobei man 114,8 mg ÄthyI-2--methyl-4-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuran--[3,4-b]pyridin-3-carboxylat, F. 219 bis 220°C, in Form von farblosen Körnchen erhielt.

40 (8) Zu einer Suspension von 600 mg Diäthyl-2-methyl-4--(3-hydroxyphenyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat in 15 ml Äthanol wurden bei 0°C unter Rühren 63,5 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die erhaltene 45 Mischung wurde mit einer 0,ln Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und danach mit einer wässrigen Natrium-50 chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, obei man 600 mg Kristalle erhielt. Diese wurden aus einem Äthylacetat/Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 350 mg reine Kristalle von DiäthyI-2-methyl-4-(3-hy-55 droxyphenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat, F. 161,5 bis 163°C, erhielt.

9. Zu einer Lösung von 940,68 mg Diäthyl-2-methyl-4--(2-thienyl)-6-formyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in 30 ml 99%igem Äthanol wurden unter Rühren langsam so 113,5 mg Natriumborhydrid zugegeben und es wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde 65 aus dem Extrakt entfernt, wobei man ein blassgelbes Öl erhielt. Das Öl wurde mit n-Hexan pulverisiert. Das Pulver wurde in Äthylacetat gelöst. Nach dem Sammeln des unlöslichen Produktes durch Filtrieren wurde zu dem Filtrat

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n-Hexan zugegeben und die Mischung wurde in einem Kühlschrank stehengelassen. Die dabei auftretenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 857,2 mg Di-äthyl-2-methyl-4-(2-tienyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat, F. 125 bis 126°C, in Form von blassgelben Körnchen erhielt. Das oben erhaltene unlösliche Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt unter Bildung von 33,3 mg eines Pulvers von Äthyl-2-methyl-4-(2-thienyl)--5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuran-[3,5-b]pyridin-3-carboxylat, F. 232°C.

(10) Zu einer Lösung von 2,0 g 2-Hydroxyäthyl-2-me-thyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-1,4-dihydro-pyridin-3-carboxylat in 40 ml Äthanol wurden unter Rühren bei 5°C portionsweise 113,5 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und mit 50%iger Essigsäure schwach angesäuert. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch gemacht, stehengelassen und dann filtriert, wobei sie klar wurde. Der Niederschlag (1,58 g) wurde durch Filtrieren gesammelt und aus einem Äthanol / Diisopropyläther-Ge-misch umkristallisiert, wobei man 0,99 g 2-Hydroxyäthyl-2--methyl-4-(2-nitrophenyI)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl--l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 167 bis 169°C, in Form von gelblich-orangefarbenen Körnchen erhielt.

(11) Zu einer suspendierten Lösung von 1,2 g Benzyl-2--methyI-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4--dihydropyridin-3-carboxylat in 20 ml Äthanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 60,6 mg Natriumborhydrid zugegeben und es wurde danach 1 Stunde lang bei 0°C und eine weitere Stunde lang bei 3°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die dabei erhaltene Mischung wurde mit 2n Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 bis 7 eingestellt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das dabei erhaltene Öl (1,3 g) durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus 10 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man ein Öl erhielt, das sofort kristallisiert. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde fünfmal einem azeotropen Verfahren unterworfen, wobei man reine Kristalle von Benzyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-äthoxycarbo-nyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 51 bis 57°C, erhielt.

(12) Zu einer Suspension von 1,13 g 2-Äthoxyäthyl-2--methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-di-hydropyridin-3-carboxylat in 15 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 80 mg Natriumborhydrid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 6 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässrige Mischung wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein Öl, das bei der Behandlung mit n-Hexan kristallisierte. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 900 mg reine Kristalle von 2--Äthoxyäthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyI--6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 99 bis 100°C, erhielt.

(13) Zu einer Lösung von 1,5 g 2-(N-Methyl-N-benzyl-amino)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6--formyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 15 ml Äthanol wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 112 mg Natriumborhydrid zugegeben und die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,ln Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 6 bis 7 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Der oben erhaltene Extrakt und die Waschwässer wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,48 g 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophe-nyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin--3-carboxylat in Form eines Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) v (cm"1): 3390, 1730, 1680, 1650, 1600, 1520, 1460, 1345, 1200, 1100, 1025, 900, 780, 740, 700 NMR-Spektrum (5: CDC1S + D20) ppm: 1,2 (3H, t, J=7Hz), 2,2 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, s), 3,97 bis 4,26 (4H, m), 5,14 (1H, s), 7,28 bis 8,15 (10H, m)

Das dabei erhaltene Öl wurde in Diäthyläther gelöst und zu der Lösung wurden 225 mg 21%ige äthanolische Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die ausfallende ölige Substanz wurde mehrere Male durch Dekantieren mit Diäthyläther gewaschen und pulverisiert, wobei man 540 mg pulverförmi-ges 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl-2-methyl-4-(3-nitro-phenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyri-din-3-carboxylathydrochlorid erhielt, das sich bei 89°C zu zersetzen begann und dabei braun wurde.

IR-Spektrum (Nujol) v (cm-1): 3300, 2600, 1680, 1525, 1375, 1350, 1200, 1095, 740, 700

(14) Zu einer pulverförmigen Mischung aus 329 mg Methyl-4-(2-chIorphenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-l,4-di-hydropyridin-3-carboxylat in 10 ml Äthanol wurden 25,11 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugegeben. Nach weiterem 50minütigem Rühren wurde die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und die dabei erhaltenen Kristalle (etwa

280 mg) wurden in einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch gelöst und in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei 184 mg reine Kristalle von Methyl-4-(2-chlorphenyl)-5-äthoxycarbo-nyl-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 187 bis 188°C, erhalten wurden.

Verfahrensbeispiele

(1) Zu einer Lösung von 759,7 mg Diäthyl-2-methyl-4--(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in getrocknetem Pyiridin wurde eine Lösung von 313,5 mg Acetylchlorid in Methylenchlorid unter Kühlen und Rühren zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und dann mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung und danach mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 0,99 g eines viskosen Öls erhielt. Das Öl wurde zum Pulverisieren stehengelassen und die Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,6931 g des Rohprodukts Diäthyl-2-

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-methyl-4-(2-chIorphenyl)-6-acetoxymethyl-l,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat erhielt. Das Rohprodukt wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 98°C.

(2) Eine gemischte Lösung von 0,3798 g Diäthyl-2-me-thyl-4-(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dicarboxylat, 0,791 g Pyridin und 0,1501 g Bernsteinsäureanhydrid in 5 ml Dioxan wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die dabei erhaltene Lösung wurde eingeengt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und danach mit Wasser gewaschen. Der Diäthylätherextrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert und die wässrige Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 419,3 mg Diäthyl-2-methyl-4-(2--chlorphenyI)-6-(3-carboxypropionyl)oxymethyl-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, F. 130 bis 131°C.

(3) Zu einer Lösung von 0,7050 g Diäthyl-2-methyl-4--(2-chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 15 ml Pyridin wurde eine Lösung von 0,7706 g Äthyl-5-chloroformylpentanoat in Methylenchlorid unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Pyridins wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben und die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, danach mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 1,0996 g eines gelben Öls erhielt. Das Öl wurde pulverisiert und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei man 0,7311 g Diäthyl-2-methyl-4-(2--chlorphenyl)-6-(5-äthoxycarbonylvaleryl)-oxymethyl-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form von farblosen Flok-ken erhielt, F. 91 bis 92°C.

(4) Zu einer Mischung von 2,0 g Natrium-3-(N-methyl--N-benzylamino)propionat in 40 ml Diäthyläther wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 10 ml Thionylchlorid zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Feststoff erhielt, der 3-(N-Methyl-N-ben-zylamino)propionylchlorid enthielt. Eine Suspension des so erhaltenen Feststoffes in 5 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 0,76 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)--6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat in

5 ml Pyridin unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, dann wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,55 g eines braunen Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus 2 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Die ölige Substanz wurde über Nacht stehengelassen, wobei man Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen und aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4-(2-chlorphenyl)-6-[3-(N-methyl-N-ben-zyIamino)propionyIoxy] methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat erhielt, F. 86 bis 87°C.

(5) Zu einer Mischung aus 2,35 g Diäthyl-2-methyl-4--(2-nitrophenyi)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 30 ml Pyridin wurde eine Lösung von 942 mg Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 7 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde weitere 70 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestiliiert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt, dann wurde sie mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine ölige Substanz erhielt. Diese ölige Substanz wurde durch Behandlung mit einem Gemisch aus Diäthyläther und einer geringen Menge n-Hexan kristallisiert und die gesammelten rohen Kristalle (2,5 g) wurden mit n-Hexan gewaschen und die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 1,78 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl-4--(2-nitrophenyl)-6-acetoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat erhielt, F. 89 bis 90°C.

(6) Zu einer Lösung von 1,95 g Diäthyl-2-methyl-4-(3--nitrophenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat in 25 ml getrocknetem Pyridin wurde eine Lösung von 785 mg Acetylchlorid in 5 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren über einen Zeitraum von

10 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde weitere 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Der Extrakt wurde fünfmal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt entfernt, wobei man 2,47 g eines roten Öls erhielt. Das Öl wurde durch Behandeln mit Diäthyläther kristallisiert und die Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2 g rohe Kristalle erhielt. Diese Kristalle wurden in Diäthyläther gelöst, und die Mischung wurde über Silikagel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der kristalline Rückstand wurde aus einem Diäthyläther/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,45 g reine Kristalle von Diäthyl-2-methyl--4-(3-nitrophenyl)-6-acetoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5--dicarboxylat erhielt, F. 133bis 135°C.

(7) Zu einer Mischung von 630 mg 2-(N-Methyl-N-benzyl-ammo)-äthyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6--hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 10 ml Pyridin wurde eine Lösung von 146 mg Acetylchlorid in 3 ml Methylenchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei 50 bis 60°C gerührt. Nach der Entfernung des Pyridins wurden Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und die wässrige Schicht wurde auf pH 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 800 mg einer öligen Substanz erhielt. Diese ölige Substanz wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus 2 Volumenteilen Benzol und 1 Volumenteil Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 620 mg 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthyl-2-methyl-4-(3--nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-acetoxymethyl-1 s4-dihydro-pyridin-3-carboxylat in Form eines Öls erhielt.

IR-Spektrum (Film) v (cm-1): 3370,1747, 1690, 1650,1615,

1530,1480,1350, 1210,1100,1045,740,700;

NMR-Spektrum (5: CDC13 + D20) ppm: 1,18 (3H, t, J=

7Hz), 2,18 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,6 (2H, t, J=6Hz), 3,5

(2H, s), 4,06 (2H, q, J=7Hz), 4,15 (2H, t, J=6Hz), 5,13

(1H, s), 5,31 (2H, s), 6,7 (1H, m), 7,23 bis 8,08 (9H, m).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634052

16

Das dabei erhaltene Öl (580 mg) wurde in Diäthyläther gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung wurde portionsweise eine Diäthylätherlösung von Maleinsäure zugegeben, wobei ein Öl ausfiel. Dieses Öl wurde zweimal durch Dekantieren mit Diäthyläther gewaschen und in n-Hexan pulverisiert, wobei man 405 mg pulverförmiges 2-(N-Methyl-N-ben-zyIamino)äthyl-2-methyI-4-(3-nitrophenyl)-5-äthoxycarbonyl--6-acetoxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylatmaleat erhielt, F. 58 bis 65°C.

(8) Zu einer Lösung von 1,95 g Diäthyl-2-methyl-4-(2-ni-trophenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat in 25 ml Pyridin wurde eine Lösung von 2,0 g Benzoyl-chlorid in 5 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 5 bis 6°C unter Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und schliesslich 1 y2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, zweimal mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure und danach mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand kristallisierte bei der Behandlung mit Diäthyläther schnell aus und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Diese rohen Kristalle wurden mit einem Gemisch aus Diäthyläther und einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen, wobei man Kristalle erhielt, die aus 25 ml

Äthylacetat umkristallisiert wurden; dabei erhielt man pulverförmiges Diäthyl-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-6-benzoylme-thyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, F. 156 bis 157°C. (9) Zu einer Lösung von 1,95 g DiäthyI-2-methyl-4-(2-ni-5 trophenyl)-6-hydroxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-lat in 25 ml Pyridin wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten eine Lösung von 3,07 g p-Chlorphenoxyacetylchlorid in Methylenchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde über Nacht bei io Raumtemperatur unter Kühlen mit Wasser bei 20°C gerührt. Nach der Entfernung des Pyridins wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die ausgefallene ölige Substanz wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Verdünner Chlorwaserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt, jeweils drei-15 mal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl (4,75 g) wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (10/1) als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man 2,65g Diäthyl-2-methyl--4~(2-nitrophenyl)-6-(4-chlorphenoxy)acetoxymethyl-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat in Form eines Öls erhielt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Diisopropyläther und Äthanol, F. 86 bis 88°C.

25 NMR-Spektrum (§, CDC13 + D20) ppm: 1,13 (6H, t, J=7Hz), 2,2 (3H, s), 4,03,4,08 (4H, q, J=7Hz), 4,73 (2H, s), 5,43 (2H, s), 5,88 (1H, s), 6,53 (1H, breit s), 6,76 bis 7,83 (8H, m).

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