JP2625190B2 - １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法 - Google Patents

１，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法

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JP2625190B2 JP63503484A JP50348488A JP2625190B2 JP 2625190 B2 JP2625190 B2 JP 2625190B2 JP 63503484 A JP63503484 A JP 63503484A JP 50348488 A JP50348488 A JP 50348488A JP 2625190 B2 JP2625190 B2 JP 2625190B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の利用分野］ 本発明は、新規エナンチオマーおよびその製法に関す
る。本発明による化合物は製薬工業において薬剤を製造
するために使用される。
［公知の技術背景］ 特定の４位で置換された1,4−ジヒドロピリジン誘導
体が薬理学的に有用な性質を示すことは、公知である。
さらにこの1,4−ジヒドロピリジン誘導体が２位および
６位でおよび／または３位および５位で異なって（非対
称的に）置換されている限りでは、４位にキラリティー
の中心を有することは、公知である。特に1,4−ジヒド
ロピリジンの薬理学的性質が４位の絶対配置によって影
響を及ぼされることは、公知である。［前記の記載なら
びに一般的な構造／効果の考察に関しては、R.Mannhold
他、Progr.Pharmacol.5,25（1982）参照］この異なる薬
理学的性質のゆえにすでに何度か純1,4−ジヒドロピリ
ジンを製造することが試みられた［例えば西ドイツ国特
許出願公開第2935451号明細書、同第33206.16号明細
書、欧州特許出願公開第0166296号明細書、欧州特許出
願公開第172509号明細書、Shibanuma等、Chem.Pharm.Bu
ll.28、2809（1980）参照］。しかしなら、従来公知の
方法では公知の1,4−ジヒドロピリジンの考えられるす
べてのエナンチオマーが製造されないかまたはこの方法
ではエナンチオマーとして完全な1,4−ジヒドロピリジ
ンが低い収率でまたは不十分な純度でのみ提供されるか
どうちらかである。
［発明の説明］ ところで、所望のエナンチオマーを良好な収率でかつ
高い純度をもたらす、エナンチオマーとして純粋な光学
活性1,4−ジヒドロピリジンを製造するための新規方法
で意想外にも見出された。この方法で公知の1,4−ジヒ
ドロピリジンの新規エナンチオマーが製造される。
従って、本発明の対象は、第一の観点で式Ｉ のエナンチオマーとして純粋なジヒドロピリジンおよび
この化合物の塩であり、この場合上記式中、 Cyは３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニ
ルを表わし、 R1およびR2は同じかまたは異なっており、かつＣ
１〜４−アルキルを表わし、 R3はＣ１〜４−アルキルを表わし、 Ｅはエチレンまたはプロピレンを表わし、 Ａは−CH2−Ｃ（R6）R7−CH2−または−CH2−NR8−CH
2−を表わし、 R6は水素（Ｈ）またはフェニルを表わし、 R7はフェニルを表わし、 R8はアリールまたはベンズヒドリドを表わし、 この際アリールは式 ［式中、R9およびR10は同じかまたは異なっており、か
つ水素（Ｈ）、Ｃ１〜４−アルコキシまたはハロゲンを
表わす］の環を表わす。
本発明の範囲でハロゲンは臭素、フッ素および殊に塩
素を表わす。
Ｃ１〜４−アルキルは直鎖または分枝鎖であり、かつ
例えばブチル基、ｉ−ブチル基、sec.−ブチル基、ｔ−
ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基また
は殊にメチル基を表わす。
Ｃ１〜４−アルコキシは酸素原子のほか、前記のＣ
１〜４−アルキル基を有する。有利には、メトキシ基お
よびエトキシ基である。
塩にはすべての酸付加塩が該当する。特に製薬工業に
おいて常用の無機酸または有機酸の薬理学的に認容性の
塩が挙げられる。例えば本発明による化合物を工業的規
模で製造する際プロセス物質として最初に生じうる薬理
学的に非認容性の塩は、当業者間で公知の方法によって
薬理学的に認容性の塩に変換される。このようなものと
しては、例えば水溶性および非水溶性の酸付加塩は、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、安息香酸塩、ヒベンザート（Hibenzat）、フェンジ
ゾエート（Fendizoat）、ブチル酸塩、スルホサリチル
酸塩、マレイン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、アムソン
酸塩（Amsonat）、メテムボネート（Metembonat）、ス
テアリン酸塩、トシル酸塩、２−ヒドロキシ−３−ナフ
トエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩またはメ
シル酸塩が適当であり、またブメタニド、フロセミド、
アゾセミド、ガロセミド、ベスニド、ピレタニド、エタ
クリン酸、エチニリン酸または４−クロル−スルファモ
イル−安息香酸の付加塩も適当である。
従って、本発明の対象は、第一の点で、新規の初めて
単離されたかもしくは単離可能な、エナンチオマーとし
て純粋な式Ｉの1,4−ジヒドロピリジンである。
本発明の一態様（態様ａ）は、式Ｉにおいて、 Cy,R1,R2,R3およびＥが首記した意味を有し、 Ａが−CH2−Ｃ（R6）R7−CH2−を表わし、 R6が水素（Ｈ）を表わしかつ R7がフェニルを表わし、 この際アリールは首記した意味を有するエナンチオマ
ーとして純粋な化合物ならびにその化合物の塩である。
態様ａは、次の式Ia ［式中、置換基および符号は態様ａで挙げられた意味を
有する］によって特徴づけられる。
態様ａの際立つ化合物は、式I aにおいて、 Cyが３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニ
ルを表わし、 R1がメチルまたはエチルを表わし、 R2がメチルまたはエチルを表わし、 R3がメチルまたはエチルを表わし、 Ｅがエチレンまたはプロピレンを表わし、 R6が水素を表わしかつ R7がフェニルを表わす化合物、ならびにその塩であ
る。
態様ａの特に有利な化合物は、式I aにおいて、 Cyが３−ニトロフェニルを表わし、 R1がメチルを表わし、 R2がメチルを表わし、 R3がメチルを表わし、 Ｅがエチレンまたはプロピレンを表わし、 R6が水素を表わしかつ R7がフェニルを表わす化合物、ならびにその塩であ
る。
態様ａの例示的に特に記載する価値のある化合物とし
ては、以下のものが挙げられる： （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−［２−（４−フェニルピペリジル−
１）−エチル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−［３−（４−フェニルピペリジル−
１）−プロピル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［２−（４−フェニルピペリジル−１）
−エチル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［３−（４−フェニルピペリジル−１）
−プロピル］−エステル およびそれらの塩。
本発明のさらに別の態様（態様ｂ）は、式Ｉにおい
て、 Cy,R1,R2,R3およびＥが首記した意味を有し、 Ａが−CH2−NR8−CH2−を表わし、 R8がアリールまたはベンズヒドリドを表わし、この際
アリールは首記した意味を有するエナンチオマーとして
純粋な化合物およびこの化合物の塩である。
態様ｂは、次の式I b ［式中、置換基および符号は態様ｂに記載の意味を有す
る］によって特徴づけられる。
態様ｂの有利な化合物は、式I bにおいて、 Cyが３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニ
ルを表わし、 R1がメチルまたはエチルを表わし、 R2がメチルまたはエチルを表わし、 R3がメチルまたはエチルを表わし、 Ｅがエチレンまたはプロピレンを表わしかつ R8がフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシ
フェニル、２−エトキシ−４−フルオルフェニル、３−
メトキシフェニルまたはベンズヒドリルを表わす化合物
ならびにその塩である。
態様ｂの特に有利な化合物は、式I bにおいて、 Cyが３−ニトロフェニルを表わし、 R1がメチルを表わし、 R2がメチルを表わし、 R3がメチルを表わし、 Ｅがメチレンまたはプロピレンを表わしかつ R8がフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシ
フェニル、２−エトキシ−４−フルオルフェニルまたは
ベンズヒドリルを表わす化合物ならびにその塩である。
態様ｂの例示的に特に記載する価値のある化合物とし
ては、以下のものが挙げられる： （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−｛２−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−エチル｝−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−｛３−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−プロピル｝−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−［２−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）−エチル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−［３−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）−プロピル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）−エチル｝−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）−プロピル｝−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）−エチル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）−プロピル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［２−（４−ベンズヒドリド−１−ピペ
ラジニル）−エチル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［３−（４−ベンズヒドリド−１−ピペ
ラジニル）−プロピル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−｛３−［４−（２−エトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）−プロピル｝−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−｛２−［４−（２−エトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）−エチル｝−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−｛３−［４−（３−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）−プロピル｝−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−｛２−［４−（３−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル）−エチル｝−エステル およびそれらの塩。
本発明のさらに別の態様（態様ｃ）は、式Ｉにおい
て、 Cy,R1,R2,R3およびＥが首記した意味を有し、 Ａが−CH2−Ｃ（R6）R7−CH2−を表わし、 R6がフェニルを表わしかつ R7がアリール表わすエナンチオマーとして純粋な化合
物ならびにその化合物の塩である。
態様ｃは、次の式I c ［式中、置換基および符号は態様ｃに記載の意味を有す
る］によって特徴づけることができる。
態様ｃの好ましい化合物は、式I cにおいて、 Cyが３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロフェニル
を表わし、 R1がメチルまたはエチルを表わし、 R2がメチルまたはエチルを表わし、 R3がメチルまたはエチルを表わし、 Ｅがエチレンまたはプロピレンを表わし、 R6がフェニルを表わしかつ R7がフェニルを表わす化合物ならびにその塩である。
態様ｃの特に有利な化合物は、式I cにおいて、 Cyが３−ニトロフェニルを表わし、 R1がメチルを表わし、 R2がメチルを表わし、 R3がメチルまたはエチルを表わし、 Ｅがエチレンまたはプロピレンを表わし、 R6がフェニルをを表わしかつ R7がフェニルを表わす化合物ならびにその塩である。
態様ｃの例示的に特に記載する価値のある化合物とし
ては、以下のものが挙げられる： （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−［２−（4,4−ジフェニルピペリジ
ル−１）−エチル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2,3
−ジクロルフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
−３−メチル−５−［３−（4,4−ジフェニルピペリジ
ル−１）−プロピル］−エステル、 （Ｒ）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［２−（4,4−ジフェニルピペリジル−
１）−エチル］−エステル、 Ｒ−（＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン
酸−３−メチル−５−［３−（4,4−ジフェニル−１−
ピペリジニル）−プロピル］−エステルおよびそれらの
塩。
本発明のさらに別の目的は、式Ｉの化合物およびその
塩を製造する方法である。
この方法は、式II ［式中、R1,R2,R3およびCyは前記の意味を有し、かつSG
は保護基を表わす］のエナンチオマーとして純粋なＮ−
保護ジヒドロピリジンカルボン酸をω−ジハロゲンアル
カンHal−Ｅ−Hal［ただし、Halはハロゲンを表わし、
Ｅは前記の意味を有する］と反応させ、かつ保護基SGの
脱離後、得られたハロゲンアルキルエステルIII を式IV のアミンまたはその塩と反応させた最終物質Ｉにし、か
つ所望の場合には続いて得られた化合物Ｉの塩を遊離塩
基に変換させるかあるいは化合物Ｉをその塩に変換させ
ることによって特徴づけられる。
IIとω−ジハロゲンアルカンとの反応は、有利に塩基
性条件で相間移動触媒の存在下に行われる。
ω−ハロゲンアルカンには、有利に1,2−ジハロゲン
エタンおよび1,3−ジハロゲンプロパン、殊に1,2−ジブ
ロムエタンおよび1,3−ジブロムエタンが挙げられる。
相間移動触媒には、オニウム塩の他、例えばテトラブ
チル臭化アンモニウムまたはベンジルトリエチル塩化ア
ンモニウム、殊にクラウンエーテル例えばジベンゾー
［18］クラウン−６、ジシクロヘキシル−［18］クラウ
ン−６、殊に［18］クラウン−６が挙げられる。
少なくともモル比で有利に過剰で使用される使用塩基
としては、無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）または殊
にアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたは有
利に炭酸カリウム）がこれに該当する。無水溶剤中での
反応には、使用水酸化物もしくは炭酸塩を有利に微粉末
の形で使用する。
反応は（相間移動触媒および使用塩基の種類に応じ
て）含水もしくは無水の有機溶剤中で、あるいは水およ
び水と不混和性のもしくは水をほとんど混和しない有機
溶剤から成る混合物中で行われる。水／溶剤混合物とし
ては、例えば水とクロロホルム、ジクロルメタンまたは
ベンゼンの混合物が挙げられる。含水または無水の溶剤
としては、例えばジクロルメタン、アセトニトリルまた
はアセトンが挙げられる。
例中に記載の溶剤、塩基および相間移動触媒は例示的
選択のみを表わす。更に、溶剤、塩基および相間移動触
媒の如何なる組み合わせがなお適当であるのかは、当業
者にその専門知識からして周知のことである。
IIとジハロゲンアルカンの反応の際の反応温度の選択
は他の反応条件に依存しており、この際通常20℃と、使
用溶剤の沸点との間の温度が有利である。
保護基SGとしては、特に化合物IIを基礎とする前駆物
質に簡単にかつ高収率で取り入れられることができ、II
とジハロゲンアルカンの反応の際に副反応を起こさずか
つ最終的にはスムーズに再度脱離されることができるよ
うな基が該当する。有利な保護基SGとしては、例えばア
ルコキシメチル基またはベンジルオキシメチル基、殊に
エトキシメチル基が挙げられる。保護基の脱離は、酸性
媒体中、例えば1N塩酸中または有利に無水ギ酸中で当業
者に周知の反応条件下で行われる。本発明によれば、保
護基の脱離は、アミンIVとの反応後でも行われる。
ハロゲンアルキルエステルIIIとアミンIVの反応は、
アルキルハロゲン化物と２級アミンの反応について当業
者に周知の方法で行われる。
反応は、適当な、有利に不活性有機溶剤中で、水の存
在下または水の不在下に実施される。例えばエーテル例
としてジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、グリコールモノエチルエーテルまたはグルコール
ジメチルエーテル；ケトン、例としてアセトンまたはエ
チルメチルケトン；芳香族炭化水素、例としてキシレン
またはトルエン；または塩素化炭化水素、例として塩化
メチレン、クロロホルム、テトラクロルエチレンまたは
ジクロルエタン；あるいは極性の非プロトン性溶剤、例
としてジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ドが挙げられる。
反応温度は、（遊離体の反応性に応じて）広範囲に変
動可能である。一般に反応は、20℃〜150℃、有利に20
℃〜100℃の間の温度、殊に使用溶剤の沸点で実施され
る。
方法は、常圧または高めた圧力下で実施可能であり、
この際常圧での操作が一般的である。反応は、塩基（例
えば無機炭酸塩、例として炭酸カリウム）の存在下でま
たは過剰のアミンIIを使用しながら実施される。
得られた本発明による化合物Ｉの単離および精製は、
自体公知法で、例えば溶剤を真空中で留去しかつ得られ
た残分を適当な溶剤から再結晶させ、または通常の精製
方法、例えば適当な担持剤でのカラムクロマトグラフィ
ーにかける方法で行われる。酸付加塩は、所望の酸を含
有するかまたは所望の酸が引続き添加される適当な溶剤
中、例えば塩素化炭化水素、例として塩化メチレンもし
くはクロロホルム、または低分子量の脂肪族アルコール
（エタノール、イソプロパノール）あるいは開放鎖もし
くは環状エーテル、例としてジオキサンもしくはテトラ
ヒドロフラン中で遊離塩基を溶解することによって得ら
れる。
塩はろ過し、付加塩について不溶化剤で再沈殿、沈殿
させることによって、または溶剤を蒸発させることによ
って得られる。
得られた塩は、例えばアンモニア水溶液でアルカリ化
することによって遊離塩基に変換されることができ、こ
れは再度付加塩に変換可能である。このようにして薬理
学的に非認容性の酸付加塩は、薬理学的に認容性の酸付
加塩に変換することができる。
方法の態様は、置換基および符号が態様a,bおよびｃ
の化合物に対して記載した意味を有するものである。際
立って有利な方法および特に有利な方法は、置換基およ
び符号が際立って有利な化合物および特に有利な化合物
のために記載した意味を有するものである。
これに関して、（＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−３−メチル−５−［３−（4,4−ジフェニ
ルピペリジル−１）−プロピル］−エステルおよびその
塩を製造するための本発明による方法を使用することは
特に重要である。
本発明による製造された化合物は次の式Ｉ＊により記
載される： この場合、この方法は、式II＊ のＮ−保護ジヒドロピリジンカルボン酸を1,3−ジブロ
ムプロパンと反応させ、かつ保護基SGの脱離後、得られ
たブロムプロピルエステルIII＊ をジフェニルピリジンまたはその塩と反応させて最終物
質Ｉ＊にし、かつ所望の場合には引続き得られた化合物
Ｉ＊の塩を遊離の塩基にあるいは化合物Ｉ＊を塩に変換
させることによって特徴づけられる。
エナンチオマーとして純粋な式IIもしくはII＊の化合
物は、一部が公知であり［Chem.Pharm.Bull.28（９）
2809〜2812（1980）参照］、一部が新規である。それら
は公知方法［Chem.Pharm.Bull.28（９）2809〜2812（19
80）参照］または新規方法によって製造可能である。
新規方法は式Ｖ（Hal＝塩素、殊に臭素） のハロエチルエステルに保護基SGを導入し、こうして得
られた式VI のＮ−保護ハロエチルエステルにおいてHalを受容体
（＝Akz）として機能するヌクレオフィルに変換し、得
られた式VII の受容体エチルエステルから塩基性条件下に受容体エチ
ル基を脱離し、かつこうして得られた式IIのラセミ体を
エナンチオマーに分割させることによって特徴づけられ
る。
保護基SGを導入するためには、遊離にハロエチルエス
テルＶを１位で脱プロトン化し、かつ引続き化合物SG−
Ｘと反応させる（この際Ｘは適当な離脱基を表わす）よ
うに行われる。
脱プロトン剤としては、特に窒素におけるプロトンの
酸性度がアニオンの形成を達成するのに十分高い試薬が
これに該当する。有機金属化合物、例えばブチルリチウ
ムの他、有利に水素化金属、殊に水素化ナトリウムが挙
げられる。化合物SG−Ｘの離脱基Ｘは、SG−Ｘと脱プロ
トン化されたＶとの反応の際容易に脱離される基であ
る。保護基SGがアルコキシメチル基である場合には、Ｘ
は有利にハロゲン原子、殊に塩素原子である。
脱プロトン化、引き続く保護基の導入は、例えば強脱
プロトン剤を用いる操作に適するような不活性の無水溶
剤中で行われる。例えば開放鎖または環状エーテル、例
としてジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフランが挙げられる。反応は有利に０℃以下の温度の
反応条件を保持しながら行われる。
後反応の際の受容体基としては、殊に共鳴により電子
を引きつける効果を発揮することができるような基がこ
れに該当する。例えばニトロ基またはアジド基、有利に
ニトリル基または置換スルホニル基が挙げられる。
式VIのＮ−保護されたハロエチルエステルでのハロゲ
ン交換は、そのアニオンが共有結合された受容体置換基
として機能するのに適する塩と反応させることによって
有利に行われる。有利に０〜50℃の間の温度で、不活性
の、有利に非プロトン性極性溶剤、例えばアセトン、ジ
メチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で、
所望の場合には触媒量の第４アンモニウム塩、例えばテ
トラブチルシアン化アンモニウムまたはベンジルトリエ
チル塩化アンモニウムを添加しながら、無機シアン化
物、殊にシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムと
反応させるのが有利であるか、あるいはアルカリスルフ
ィン酸塩殊にナトリウム−４−トルエンスルフィン酸塩
と反応させるのが有利である。
ハロゲン交換に続く塩基性条件下における受容体−エ
チル基の脱離は、例え西ドイツ国特許出願公開第284723
7号明細書に記載されている当業者に周知の反応であ
る。最初ラセミ体として生じた化合物IIは、エナンチオ
マーとして純粋な光学活性塩基を用いた常法によりジア
ステレオマー塩を経てエナンチオマー（＋）−IIおよび
（−）−IIに分離することができる［例えばChem.Phar
m.Bull.23,2809（1980）参照］［１］。エナンチオマー
として純粋な光学活性塩基としては、殊にシンコニジン
およびシンコニンが挙げられる。
出発物質として使用したハロエチルエステルＶは、例
えば西ドイツ国特許出願公開第2847237号明細書から公
知である。
以下の製造例につき本発明を詳述する。
エーテルはジエチルエーテルである。
実施例 最終物質 1.（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−［３−（4,4−ジフェニル−１−ピペリ
ジニル）−プロピル］−エステル−塩酸塩 （−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−（３−ブロムプロピル）−エステル86.6
g、4,4−ジフェニルピペリジン−塩酸塩50gおよび微粉
状炭酸カリウム69gを一緒にジメチルホルムアミド300ml
中で窒素雰囲気下に強力攪拌しながら５時間100℃に加
熱する。冷却後順次に酢酸エチル500mlおよび水１を
加えかつ強力攪拌する。相分離後、有機相をさらに水で
４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空中で
濃縮する。残分をジオキサン１中に溶かしかつ溶液に
冷却しながら濃塩酸溶液（12.5M、ｄ＝1.19）15.2mlを
加え；次に溶剤混合物の約200mlを真空中で留去する。
室温で放置すると物質は自発的にまたは結晶種を入れた
後もしくはグラインド後に結晶化し;16時間後吸引ろ過
し、ジオキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し
かつ真空中80〜100℃で乾燥させる。精製のために粗製
物質をジクロルメタン中に溶かす。ジオキサン800mlの
添加後、ジクロルメタンを再度留去する。結晶種を入れ
かつ室温で16時間放置した後晶出した物質を吸引ろ過
し、ジオキサンかつジイソプロピルエーテルで洗浄し、
かつ100℃で乾燥させる。融点158〜160℃▲［α］22 436
▼＝−39゜（Ｃ＝１、メタノール）もしくは▲［α］22
D▼＝−14.4゜（Ｃ＝１、メタノール）の目的化合物97g
が得られる。
出発化合物 B.（−）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−５−
メトキシカルボニル−2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３−カルボン酸／シンコニジ
ン塩 （±）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−５−
メトキシカルボニル−2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３−カルボン酸229.7gおよび
シンコニジン173.2gを熱時のエタノール2.4中に溶か
す。緩除に冷却すると目的化合物が晶出し、その後室温
で２日間放置後吸引ろ過しかつエタノールで洗浄する。
エタノールから２回再結晶させた後融点185〜185.5℃お
よび▲［α］22 D▼＝−63.4゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）の目的化合物148gが得られる。１回目の結晶化から
の母液を後処理することによって相応する（＋）−エナ
ンチオマーが得られる： 母液を真空中で乾燥まで蒸発させ、残分をクロロホル
ム２に溶かしかつ強力攪拌しながら水１を添加した
後、2N塩酸を滴加することによって一定のpH値２〜３に
調節する。相を分離し、さらに有機相をシンコニジンが
もはや検出されなくなるまで（薄層クロマトグラフィ
ー）0.01N塩酸で振出し、水で洗浄しかつ乾燥させる。
溶剤を真空によって留去した後、残分を高真空中で乾燥
させかつその85.6gをシンコニジン54.5gと一緒に沸騰エ
タノール約2.4に溶かす。室温において３日間の放置
後晶出した物質を吸引ろ過し、エタノールで洗浄しかつ
もう一度エタノールから再結晶させる。融点197〜198℃
および▲［α］22 D▼＝＋101.5゜（Ｃ＝１、メタノー
ル）の（＋）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−
５−メトキシカルボニル−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−３−カルボン酸／シンコ
ニジン塩88.5gが得られる。
C.（±）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−５−
メトキシカルボニル−2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３−カルボン酸 ａ）（±）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−メチル−５−（２−ブロムエ
チル）−エステル195.5gをジメチルホルムアミド900ml
中に溶かし、かつ粉状のシアン化ナトリウム40.6gおよ
びてテトラブチルシアン化アンモニウム0.5gを加える。
混合物を室温において26時間攪拌し、この際約４時間後
ドロッとした沈殿が析出し、その後2N水酸化ナトリウム
溶液200mlを滴加しかつ室温で５時間さらに攪拌する。
混合物を水4.5中にかきまぜながら入れ、かつ冷却お
よび強力攪拌しながら2N塩酸溶液をpH2.5まで滴加す
る。この際析出した物質を厳密に吸引ろ過し、水で中性
になるまで洗浄し、一晩中空気乾燥させ、次に蒸発浴上
のエタノール400ml中で加熱する（溶液ではない）。室
温において12時間放置し、次に冷却し、吸引ろ過しかつ
乾燥させる。融点175〜176.5℃（分解）の目的化合物14
2gが得られる。
ｂ）（±）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−メチル−５−（２−ブロムエ
チル）−エステル5gをジメチルホルムアミド35ml中に溶
かし、４−トルエンスルフィン酸−ナトリウム−塩3.55
g（20mモル）およびベンジルトリエチル塩化アンモニウ
ム0.1gを加えかつ20℃において20時間攪拌する。2N水酸
化ナトリウム溶液11mlを添加し、20℃で５時間、さらに
80℃で３時間攪拌し、かつ冷却後氷水120ml上に注ぐ。p
H3.8になるまで酢酸を添加した後、氷浴中で３時間攪拌
し、析出した固体をろ別し、水で中性になるまで洗浄し
かつ乾燥させる。粗製物質をエタノール10ml中で沸騰さ
せ、冷却し、ろ過しかつ乾燥させる。融点176〜176.5
（分解）の目的化合物3.31gが得られる。
D.（±）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−3,
5−ジカルボン酸−３−メチル−５−（２−ブロムエチ
ル）−エステル パラフィン油中の水素化ナトリウム80％懸濁液10.65g
を無水テトラヒドロフラン300ml中で懸濁させる。−５
〜−７℃で攪拌しながら無水テトラヒドロフラン300ml
中の（±）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−
３−メチル−５−（２−ブロムエチル）−エステル120g
およびクロルメチルエチルエーテル28.4gの溶液を４時
間以内に緩除に滴加する。０℃でさらに１時間攪拌した
後、トルエン600mlおよび水210mlを順次に加える。相を
分離し、有機相を水で洗浄し、一晩乾燥させかつ真空中
で濃縮する。残分を温たかいエタノール390ml中に溶か
し、その後攪拌しながら冷却する。この際物質が晶出す
る。０℃に冷却し、吸引ろ過し、氷冷エタノールで洗浄
しかつ乾燥させる。融点72.5〜74℃の目的化合物98.5g
が得られる。
E.（±）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−（２−ブロムエチル）−エステ
ル ２−（３−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸−（２
−ブロムエチル）−エステル494gおよび３−アミノクロ
トン酸メチルエステル173.5gを窒素雰囲気下に攪拌しな
がら75〜80℃のイソプロパノール1750ml中に溶かす。そ
の後混合物を極めてゆっくりと加熱浴中で冷却する。目
的化合物の結晶種を入れた後、室温で16時間攪拌し、次
に冷却し、吸引ろ過し、氷冷エーテルで洗浄しかつ乾燥
させる。融点139〜141℃の目的化合物481gが得られる。
F.2−（３−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸−（２
−ブロムエチル）−エステル アセト酢酸−２−ブロムエチルエステル405gをイソプ
ロパノール1500ml中に溶かす。攪拌しながら３−ニトロ
ベンズアルデヒド293g、酢酸4.6gおよびピペリジン6.8g
を加える。混合物を40℃において澄明溶液が生じるまで
攪拌する。ゆっくりと冷却させ、目的化合物の数個の結
晶を入れ、かつ室温において48時間攪拌し、次に冷却
し、吸引ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄しかつ真空
中50℃において乾燥させる。融点94.5〜95.5℃の目的化
合物495gが得られる。
G.アセト酢酸−２−ブロムエチルエステル ２−ブロムエタノール250gをジクロルメタン1.3中
に溶かし、かつ４−ジメチルアミノピリジン1.2gを加え
る。強力攪拌しながらアセトン中のジケトン50％溶液40
0mlを、溶剤が適度に沸騰する程度に滴加する。滴加
後、沸騰温度でさらに１時間攪拌し、その後一晩放置す
る。回転蒸発器を用いて真空中で溶剤を蒸発させた後、
残分を蒸留する。沸点80〜83℃/0.04mバールの目的化合
物402gが得られる。
A.（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジカルボン酸−３
−メチル−５−（３−ブロムプロピル）−エステル （＋）−１−エトキシメチル−1,4−ジヒドロ−５−
メトキシカルボニル−2,6−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３−カルボン酸−シンコニン
酸｛▲［α］22 D▼＝＋101.5゜（Ｃ＝１、クロロホル
ム）｝（例Ｂと同様に（±）−１−エトキシメチル−1,
4−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−2,6−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３−カルボ
ン酸およびシンコニンから製造）168.5gをジクロメタン
1.5中に溶かし、その後冷却しかつ強力に攪拌しなが
ら0.2N塩酸溶液1.2を加える。2N塩酸溶液を添加する
ことによって水相中で一定のpH2に調節する。相分離
後、有機相をpH2の塩酸溶液で次に水で４回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させかつ濃縮する。油状の残分を
アセトン1.1中に溶かし、かつ微粉状炭酸カリウム375
g、1,3−ジブロムプロパン357ml、［18］クラウン−61.
2gを加える。混合物を室温で24時間強力に攪拌、その後
吸引ろ過しかつ滴滓をアセトンで洗浄する。ろ液を回転
蒸発器を用いて弱真空で濃縮し、次に過剰の1,3−ジブ
ロムプロパンを0.2mバールで留去する（浴温〜45℃ま
で）。油状の残分に冷却しながら濃ギ酸690mlを注ぎ入
れ、その後、澄明溶液が生じるまで（約15分）室温で攪
拌する。ギ酸を真空中で留去する。トルエンをそれぞれ
200mlずつ２回添加しかつ留去した後、残分をジクロル
メタン900ml中に溶かす、溶液を炭酸水素ナトリウム溶
液と共に攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させかつ真空中で濃縮する。ジイソプロピルエーテルの
添加後、自発的に結晶化した物質を吸引ろ過し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥させる。融
点112〜114℃および▲［α］22 D▲＝−13.8゜（Ｃ＝
１、メタノール）目的化合物102gが得られる。
［産業上の使用可能性］ 本発明方法により製造された式Ｉのエナンチオマーと
して純粋な化合物およびその塩は、産業上利用できる貴
重な性質を有する。これらは例えば冠状治療的性質を有
する有効な血管拡張薬を表わす。さらに本発明による化
合物は、カルシウム流入に対する抑制作用ならびに細胞
からのカルシウム流出に対する促進作用、平滑筋弛緩性
および末梢、冠状、脳および腎臓の血管拡張性、ならび
に塩による利尿促進（salidiuretic）性、抗血栓性、抗
動脈硬化性および有利な血液レオロジー的性質を有す
る。
主作用において特に有効なエナンチオマーが提供され
ることにより、一方では不利な作用または強められた副
作用すら部分的に表わすその低い有効性の立体異性体に
よる負荷が明らかに低減される。他方、前記の主作用に
おいて有効性のより低いエナンチオマーは、従来これら
の物質クラスが（ラセミ体において優位を占めていた主
作用のゆえに）影響を及ぼさなかった他の治療目的のた
めに使用可能である。
本発明による式Ｉの化合物およびその塩の優れた有効
性は、ヒト医学においてその使用を可能にし、この際適
応症として例えば冠状心臓疾患（冠状機能不全、狭心
症、心筋梗塞等）、抹消および脳の循環障害（脳卒中、
一時的脳の血液循環障害、片頭痛、めまい、腎動脈の収
縮等）、肥大性心筋症、心不全、水の停滞およびナトリ
ウムの停滞が高められたことに起因する疾患、カルシウ
ムの流入が高められたことに起因する疾患、例えば平滑
筋器官の痙攣（気管、胃腸管、泌尿生殖器等）、ならび
に不整脈、動脈硬化症、および種々の由来（例えば酸素
不足）の細胞損傷が該当する。
本発明による薬理学的に有効な化合物（＝作用物質）
は、それ自体としてかまたは有利に適当な製薬助剤との
組み合せで錠剤、糖衣錠、カプセル、坐薬、軟膏（例え
ばTTSとして）、乳剤、懸濁剤、エーロゾル、スプレ
ー、軟膏、クリーム、ゲルまたは溶液の形で使用され、
この際作用物質含量は有利に0.1〜95％の間にある。
どのような助剤が所望の薬剤の調合に適するかは、当
業者にはその専門知識により周知のことである。溶剤、
ゲル生成剤、坐薬基剤、錠剤助剤および他の作用物質担
持剤の他、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡
剤、矯味剤、保存剤、溶解媒介剤、色素または殊に透過
促進剤および錯形成体（例えばシクロデキストリン）が
使用される。
作用物質は、経口、直腸、吸入または腸管外（殊に舌
経由、静脈内または経皮的）により投与できる。
一般にヒト医学では、所望の成果を得るために、経口
投与の際には作用物質を約0.01〜約10、有利に0.05〜5m
g/体重kgの一日服用量で、所望の場合には複数の、有利
に１〜４回の単独投薬の形で投与するのが有利であると
判明した。腸管外投与の場合には、同様のもしくは（殊
に作用物質を静脈内に投与する場合には）、一般により
低い服量が利用される。忍び込み服量の場合には、処理
の開始時はより少ない用量を投与し、その後徐々に多い
用量に移行させる。所望の治療結果に達した後、再度よ
り少ない用量に戻す。
作用物質のそのつど必要な最適服量および投与法の決
定は、全ての当業者によってその専門知識から容易に行
われる。
本発明による化合物および／またはその塩を前記の疾
患の治療に使用する場合には、製薬調合剤は他の試薬
群、例えば他の血管拡張薬、抗高血圧薬、α−１−受容
体遮断剤、α−２−受容体興奮剤、β−１−受容体遮断
剤、β−２−受容体興奮剤、ACE−阻害物質、ニトロ化
合物、強心剤、利尿剤、ザルウレティカ（Saluretik
a）、アルカロイド、鎮痛薬、脂肪低下剤、血液凝固阻
止薬、抗コリン作動薬、メチルキサンチン、抗不整脈
薬、抗ヒスタミン剤、ドーパミン興奮剤、セロトニン−
受容体遮断薬等からの他の薬理学的活性成分、例えばニ
フェジピン（Nifedipin）、ジヒドララジン（Dihydrala
zin）、プラゾジン（Prazosin）、クロニジン（Clonidi
n）、アテノロール（Atenolol）、ラベタロール（Labet
alol）、フェノテロール（Fenoterol）、カプトプリル
（Captopril）、イソソルバイド ジニトレート（Isoso
rbide Dinitrate）、ジゴギシン（Digoxin）、ミルリノ
ン（Milrinon）、メフルシド（Mefrusid）、クロパミド
（Clopamid）、スピロノラクトン（Spironolacton）、
クロルサリドン（Chlorthalidon）、フロセミド（Furos
emid）、ポリチアジド（Polythiazid）、ヒドロクロロ
チアジド（Hydrochlorothiazid）、レセルピン（Reserp
in）、ジヒドロエルゴクリスチン（Dihydroergocristi
n）、レスシンナミン（Rescinnamin）、ラウオルフイア
ー全アルカロイド、アセチルサリチル酸、ベンザフィブ
レート（Bezafibrate）、ワルファリン（Warfarin）、
アトロピン（Atrop in）、テオフィリン（Theophylli
n）、リドカイン（Lidocain）、アステミゾール（Astem
izol）、ブロモクリプチン（Bromocryptin）、ケタンセ
リン（Ketanserin）等を含有していてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アムシユラー，ヘルマン ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7760 ラドルフ ツエル ホーエンヘーヴエンシユトラー セ 19 (72)発明者 フロツケルツイ，デイーター ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7753 アレンス バツハ アツカーヴエーク 26 (72)発明者 クレム，クルト ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7753 アレンス バツハ イム ヴアインベルク ２ (72)発明者 コール，ベルンハルト ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ ハインリツヒ‐フオン‐テツチン ゲン‐シユトラーセ 35 アー (72)発明者 アイシユテツター，クラウス ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ ゼンチス ブリツク ７ (72)発明者 エルツエ，マンフリート ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ シユツツエンシユトラーセ 20 (72)発明者 コラツサ，ノルベルト ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ レルヒエンヴエーク 12 (72)発明者 ザンダース，カール ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ フエルヒエンガング 23 (72)発明者 シユツト，クリスチヤン ドイツ連邦共和国 Ｄ‐7750 コンスタ ンツ ホーエネツグシユトラーセ 112 (56)参考文献 特開 昭61−85362（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−13789（ＪＰ，Ａ) 国際公開86／3748（ＷＯ，Ａ１)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、 Cyは３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニル
    を表わし、 R1およびR2は同じかまたは異なっており、かつＣ１〜４
    −アルキルを表わし、 R3はＣ１〜４−アルキルを表わし、 Ｅはエチレンまたはプロピレンを表わし、 Ａは−CH2−Ｃ（R6）R7−CH2−またはCH2−NR8−CH2−
    を表わし、 R6は水素（Ｈ）またはフェニルを表わし、かつ R7はフェニルを表わし、 R8はアリールまたはベンズヒドリドを表わし、 この際アリールは式 （式中、R9およびR10は同じかまたは異なっており、か
    つ水素（Ｈ）、Ｃ１〜４−アルコキシまたはハロゲンを
    表わす）の環を表わす］のエナンチオマーとして純粋な
    ジヒドロピリジン、ならびにその化合物の塩。
  2. 【請求項２】式I a ［式中、 Cyは３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニル
    を表わし、 R1はメチルまたはエチルを表わし、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3はメチルまたはエチルを表わし、 Ｅはエチレンまたはプロピレンを表わし、 R6は水素を表わしかつ R7はフェニルを表わす］で示される請求項１記載のエナ
    ンチオマーとして純粋な化合物ならびにその塩。
  3. 【請求項３】式I b ［式中、 Cyは３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニル
    を表わし、 R1はメチルまたはエチルを表わし、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3はメチルまたはエチルを表わし、 Ｅはエチレンまたはプロピレンを表わしかつ R8はフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフ
    ェニル、２−エトキシ−４−フルオルフェニル、３−メ
    トキシフェニルまたはベンズヒドリルを表わす］で示さ
    れる請求項１記載のエナンチオマーとして純粋な化合物
    およびその塩。
  4. 【請求項４】式I c ［式中、 Cyは３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニル
    を表わし、 R1はメチルまたはエチルを表わし、 R2はメチルまたはエチルを表わし、 R3はメチルまたはエチルを表わし、 Ｅはエチレンまたはプロピレンを表わし、 R6はフェニルを表わしかつ R7はフェニルを表わす］で示される請求項１記載のエナ
    ンチオマーとして純粋な化合物ならびにその塩。
  5. 【請求項５】Ｒ−（＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
    ル−４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−3,5−ジ
    カルボン酸−３−メチル−５−［３−（4,4−ジフェニ
    ルピペリジル−１）−プロピル］−エステルおよびその
    塩。
  6. 【請求項６】式Ｉ ［式中、 Cyは３−ニトロフェニルまたは2,3−ジクロルフェニル
    を表わし、 R1およびR2は同じかまたは異なっており、かつＣ１〜４
    −アルキルを表わし、 R3はＣ１〜４−アルキルを表わし、 Ｅはエチレンまたはプロピレンを表わし、 Ａは−CH2−Ｃ（R6）R7−CH2−または−CH2−NR8−CH2
    −を表わし、 R6は水素（Ｈ）またはフェニルを表わし、かつ R7はフェニルを表わし、 R8はアリールまたはベンズヒドリドを表わし、 この際アリールは式 （式中、R9およびR10は同じかまたは異なっており、か
    つ水素（Ｈ）、Ｃ１〜４−アルコキシまたはハロゲンを
    表わす）の環を表わす］のエナンチオマーとして純粋な
    ジヒドロピリジン、ならびにその化合物の塩を製造する
    方法において、式II ［式中、R1,R2,R3およびCyは請求項１記載の意味を有
    し、かつSGは保護基を表わす］のエナンチオマーとして
    純粋なＮ−保護ジヒドロピリジンカルボン酸をω−ジハ
    ロゲンアルカンHal−Ｅ−Hal［ただし、Halはハロゲン
    を表わし、Ｅは請求項１記載の意味を有する］と反応さ
    せ、かつ保護基SGの脱離後、得られたハロゲンアルキル
    エステルIII ［式中Ａは請求項１記載の意味を有する］のアミンまた
    はその塩と反応させかつ所望の場合には引続いて、得ら
    れた式Ｉの塩を遊離塩基にあるいは化合物Ｉをその塩に
    変換させることを特徴とする式Ｉのエナンチオマーとし
    て純粋な化合物を製造する方法。
  7. 【請求項７】式Ｉ＊ の（＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−
    ニトロフェニル）−ピリジン−３−カルボン酸−３−メ
    チル−５−［３−（4,4−ジフェニルピペリジル−１）
    −プロピル］−エステルならびにその塩を製造するため
    に、 式II＊ のＮ−保護ジヒドロピリジンカルボン酸を1,3−ジブロ
    ムプロパンと反応させ、かつ保護基SGの脱離後、得られ
    たブロムプロピルエステルIII＊ をジフェニルピリジンまたはその塩と反応させ、かつ所
    望の場合には引続き得られた化合物Ｉ＊の塩を遊離の塩
    基にあるいは化合物Ｉ＊を塩に変換させる請求項６記載
    の方法。
  8. 【請求項８】保護基SGはアルコキシメチル基またはベン
    ジルオキシメチル基である請求項６または７記載の方
    法。
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