DE2935772A1 - Dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

T 51 963

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.

No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka/Japan

Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Dihydropyridinderivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze; sie betrifft speziell neue Dihydropyridinderivate, ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die vasodilatorische und anti hypertensive Aktivitäten (Wirkungen) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel für die therapeutische Behandlung von Cardiovasculärstörungen und Hypertensionen bei Menschen.

Zu den bekannten Verbindungen auf diesem Gebiet gehören beispielsweise die folgenden Dihydropyridinverbindungen:

(A-1) CH₃OOC -^^r- COOCH3

(US-PS 3 485 847) (DE-OS 26 29 892)

(A- 2) C₂H₅OOC ^/v- COOC₉H

CH₃

₂H₅

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(A-3) C₉H₁-OOC

CH₃ ^ N^ CH₇OH

H *·

(DE-OS 26 29 892)

Γ U2

(A-A) CH^nch^j. _Ωηρ Υ (DE-OS 26 29 892)

3 NCH₂CH₂OOC Vv⁰⁰⁰

₃ H CN

Gegenstand der Erfindung sind neue, wertvolle Dihydropyridinderivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die in struktureller Hinsicht charakterisiert sind durch einen oder mehrere Substituenten in der dritten und/oder sechsten Position des Dihydropyridinkerns bzw. -ringes und die, verglichen mit den bekannten Verbindungen, wie sie beispielsweise oben angegeben worden sind, eine stärkere Aktivität (Wirkung), insbesondere eine stärkere antihypertensive Aktivität (Wirkung) besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind.ferner neue Verfahren zur Herstellung dieser Dihydropyridinderivate und ihrer Salze.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem wertvolle pharmazeutische Mittel, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) diese Dihydropyridinderivate und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten, die brauchbar sind als vasodilatorische und antihypertensive Mittel, insbesondere als antihypertensive Mittel.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung dieser pharmazeutischen Mittel in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung von cardiovasculären Störungen, wie Coronarinsuffizinez, Angina

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pectoris oder Myocardinfarkt, und der Hypertension.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden Dihydropyridinderivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

R²OOC ^Λ COOR³

worin bedeuten:

R Nitro, Halogen, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, Trihalogen-(niedrig)alkyl oder Phenyl,

R niederes Alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]-amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)-alkyl]amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyar(niedrig)alkyllamino(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)alkyl, gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl, worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen Alkylrest gebunden ist; heterocyclisches Thio(niedrig)alkyl; niederes Alkanoyloxy-(niedrig)alkyl; niederes Alkylthio(niedrig)alkyl; Ar(niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl oder Arylthio(niedrig)alkyl,

R niederes Alkyl,

4
R niederes Alkyl und

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R Cyano, Formyl, Di(niedrig)alkoxymethyl, Hydroxymethyl,

Halogen(niedrig)alkanoyloxymetliyl, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Aikoxyaroyloxymethy1, heterocycIisehes Carbonyloxymethyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alken-l-yl, Halogen(niedrig)alken-i-yl, Cyano(niedrig)alken-i-yl, Hydroxy(niedrig)alken-1-yl oder niederes Alkin-1-yl, mit der Maßgabe,

daß, wenn R Nitro, Halogen oder Trihalogen(niedrig)alkyl und R niederes Alkyl darstellen,

dann R Halogen(niedrig)alkanoyloxymethyl, niederes Alkoxyaroyloxymethyl, heterocyclisches Carbonyloxymethyl, niederes Alkanoyl~ (niedrig)alken-i-yl, Halogen(niedrig)alken-l-yl, Cyano(niedrig)-alken-1-yl, Hydroxy(niedrig)alken-l-yl oder niederes Alkin-1-yl bedeutet, und

■j 2

daß, wenn R Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl und R niederes Alkyl darstellen,

dann R Halogen(niedrig)alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoyloxy-

methyl, niederes Alkoxyaroyloxymethyl, heterocyclisches Carbonyloxymethyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alken~1-yl, Halogen(niedrig)-alken-1-yl, Cyano(niedrig)alken-l-yl, Hydroxy(niedrig)alken-1-yl oder niederes Alkin-1-yl bedeutet·

Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen Formel (i) sei bemerkt, daß die Verbindung (i) alle möglichen optischen und/oder geometrischen Isomeren aufgrund des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) und/oder einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der Gruppe für R in dem Molekül der Verbindung (i) umfaßt und daß demgemäß auch diese optischen und/oder geometrischen Isomeren in den Rahmen der

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•χ-

4Ί

vorliegenden Erfindung fallen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (l) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden:

1.) Verfahren 1

R^a-H

oder ein Salz davon

COOR'

worin bedeuten:

13 4 5

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,

R Halogen(niedrig)alkyl,

R [N-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)-alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyar(niedrig)alkyl]amino-(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)alkyl; gesättigtes, U enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl_f worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen Alkylrest gebunden ist; oder heterocyclisches Thio~ (niedrig)alkyl und

R N-Niedrigalkyl_rN-halogenar(niedrig)alkyl3amino; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl]amino_f N~Niedrigalkyl-N-niedrig~ alkoxyar(niedrig)alkylamino; Aroylamino; eine gesättigte,

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N enthaltende heterocyclische Gruppe oder heterocyclische Thiogruppe»

2.) Verfahren 2	Iy se	•	Q-	-R1
Ο-*1		R*O0C .	H	COOR
R2OOCk/N- COOR3 Hydro			(1-2)	CHO
XX r4 η Rf
CI-B) worin bedeuten:

R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,

R. [N-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; c

CN-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)-alkyl; [N-Niedrigalkyl-N~niedrigalkoxyar(niedrig)alkyl]amino-(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)alkyl; gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl_/ worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen Alkylrest gebunden ist; heterocyclisches Thio(niedrig)-alkyl; niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl; niederes Alkylthio« (niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl oder Arylthio(niedrig)alkyl und
R Di(niedrig)alkoxymethyl.

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2335772

3.J Verfahren 3

(i) Hydroxylamin oder ein Salz davon

(ii) Dehydrati- 4

sierungsmittel ^R '

COOR*

CN

Ci-C)

worin bedeuten:

(1-3)

^ ty λ j

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen und

2 ^c

R , [N~Niedrigalkyl~N«halogenar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)-alkyl; CN-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyariniedrigJalkyljamino-(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)alkyl; gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl, worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen Alkylrest gebunden ist; heterocyclisches Thio(niedrig)alkyl; Hydroxy(niedrig)alkyl; niederes Alkylthio(niedrig)alkyl; Ar-(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl oder Arylthio(niedrig)alkyl.

4«) Verfahren 4

Reduktion.

030Ο12/Ο8Ό1

worin bedeuten:

,2 „3 , r.4 .

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,

R, Formyl oder niederesAlkanoyl(niedrig)alken-1-yl und b

R Hydroxymethyl oder Hydroxy(niedrig)alken~1-yl.

5.) Verfahren 5

I²OOC^J_n. COOR³ R^b-CH

. ß (j oder ein realcti

^R H CH₂OH onsfähiges Derivat öder ein' «4* — Salz davon

worin bedeuten:

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen und R niederes Alkanoyl, Halogen(niedrig)alkanoyl_f niederes Alkoxyaroyl oder heterocyclisches Carbonyl, mit der Maßgabe, daß, wenn R Nitro, Halogen oder Trihalogen(niedrig)alkyl

2 b

und R niederes Alkyl darstellen, dann R Halogen(niedrig)-alkanoyl, niederes Alkoxyaroyl oder heterocyclisches Carbonyl bedeutet, und daß,, wenn R Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl darstellt, dann R Halogen(niedrig)alkanoyl, niederes Alkanoyl, niederes Alkoxyaroyl oder heterocyclisches Carbonyl bedeutet.

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-y-

-29-

6.) Verfahren 6

R²OOC

IT

(ΙΈ)

COOR*

CHO

oder sein . '

reaktionsfähiges

Äquivalent

worin bedeuten:

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen, R, niederes Alkanoyl(niedrig)alken-1-yl, Halogen(niedrig)alken-i-

yl oder Cyano(niedrig)alken-l-yl_i R Aryl oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder Halogen und R niederes Alkanoyl, Halogen oder Cyano®

7.) Verfahren 7

(i)	starke Base	R2OOG
	.„ C	R4
	■ ■ -*»·
(ä)	Elektro- philes Agens

COOR^

(1-7),

worin bedeuten?

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,

5
R niederes Alkin-1-yl und X Halogen·

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a»

8.) Verfahren 8

-C-CO-R 4 + R 5-C-CH-COOR³

nh₂

(I-G)

worin bedeuten:

(I-H)

COOR-

(1-8)

R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen und R² niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkylthio(niedrig)-alkyl und Arylthio(niedrig)alkyl.

9«) Verfahren 9

¹H=C-CO-R⁵

I 3^a C00R^J

(I-I)

NH

(I-J)

COOK'

(1-9)

worin bedeuten:

3 4 5

R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,

ti. O -

R Phenyl und

2
Rr niederes Alkyl·

Nachfolgend werden die hier verwendeten Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.

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Unter dem hier in Verbindung mit Alkan-, Alken- und Alkin-Resten verwendeten Ausdruck "nieder" bzw» "niedrig" sind Gruppen mit 1 bis 8, vorzugsweise ] bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Der hier für R , R , R und X verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom#

Dar für R verwendete Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl" kann auch durch die Formel -co-o-(niedrig)Alkyl dargestellt werden, worin die niedere Alkylgruppe einen einwertigen Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkett.igen (Niedrig)alkanen umfaßt. Zu geeignetem niederem Alkoxycarbonyl gehören Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dgl», vorzugsweise Methoxycarbonyl»

Der für R , R_f/ R , R und R -verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" umfaßt einen einwertigen Rest von geradkettigen (unverzweigten) und verzv/eigtkettigen (Niedrig)) lkanen und zu einer geeigneten niederen Alkylgruppe gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl., vorzugsweise eine C--C.-Alkylgruppe, insbesondere Methyl und Äthyl»

Der für R verwendete Ausdruck "Trihalogen(niedrig)alkyl" umfaßt vorzugsweise TrihaIogeηmethyl, wie Trifluormethyl oder dgl»

Eter Ausdruck "[N-(Niedrig)alkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino-

!? 2 ? 2

(niedrig)alkyl" für R , R,, R und R . umfaßt niederes Alkyl,

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das stets eine [N-Niedrigalkyl-N-halogenax(niedrig)alkyl]aniinogruppe trägt und er umfaßt insbesondere CN-Niedrigalkyl-N-monohalogenar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl, wobei ein bevorzugtes Beispiel dafür sein kann [N-Niedrigalkyl-N-monohalogenphenyl(niedrig)aikyl]-amino(niedrig)alkyl, wie N-Niddrigalkyl-N-monohalogenbenzylamino-(niedrig)alkyl [beispielsweise N-Methyl-N-(2-oder 3- oder -4-chlorbenzyl)aminomethyl, 1- oder 2-[N-Methyl-N-(2~ oder -3- oder -4-chlorbenzyl)amino]äthyl_/ 1- oder 2-[N-Äthyl-N-(2- oder -3- oder -A-chlorbenzyl)amino]äthyl, 1- oder 2- oder 3-[N-Propyl-N-(2- oder -3- oder -4-chlorbenzyl)amino]propyl, 1- oder 2-[N-Methyl-N-(2- oder -3- oder -4-brombenzyl)amino3äthyl und dgl.; [N-(niedrig)-Alkyl-N-dihalogenar(niedrig)alkylamino](niedrig)alkyl, wobei ein bevorzugtes Beispiel dafür sein kann [N-Niedrigalkyl-N-dihalogenphenyl(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl, wie N-Niedrigalkyl-N-dihalogenbenzylamino(niedrig)alkyl [beispielsweise N-Methyl-N-(2,3- oder -3_r4- oder -2,4- oder -3,5-dichlorbenzyl)aminomethyl_/ 1- oder 2-[N-Methyl-N-(2,3- oder -3,5- oder -2,4- oder -3,4-dichlorbenzyl)amino]äthyl, 1- oder 2-[N-Äthyl-N-(2,3- oder -3,4- oder -2,4- oder -3,5-dichlorbenzyl)amino]äthyl, 1- oder 2- oder 3,-[N-Propyl-N-(2,3- oder -3,4- oder -2_f4- oder -3,5-dibrombenzyl)-aminopropyl und dgl.] und dgl., und besonders bevorzugt ist 2-[N-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)amino]äthyl und 2-[N-Methyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)amino]äthyl.

Der hier verwendete Ausdruck "[N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar-

(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl" für R , R?, R² und R². steht

be d

für niederes Alkyl, das stets eine [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl3aminogruppe trägt und umfaßt insbesondere . [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylphenyl(niedrig)alkyl]amino(niedrig)-

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olkyl, wie z.B. N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylbenzylamino(niedrig)-alkyl (z.B. N_Methyl-N-(2- oder -3- oder -4-methylbenzyl)aminoinethyl, 1- oder 2-[N-Methyl-N-(2- oder -3- oder »4~iT)ethylbenzyl)amino]-äthyl, 1- oder 2- oder 3-[N-Propyl-N-(2~ oder -3» oder -4-äthylbenzyl)amino]propyl und dgl.) oder dgl«, und besonders bevorzugt ist 2-[N-Methyl-N-(4-methylbenzyl')amino]sthyl.

Der hier verwendete Ausdruck "CN-Niedrigalkyl-N-riiedrigalkoxyar-(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl" für R², R² R² und R , steht für ein niederes Alkyl, das stets eine [N-Niedrigalkyl-N-niedrig~ alkoxyar(niedrig)alkyl]aminogruppe trägt und umfaßt insbesondere [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyphenyl(niedrig)alkylamino](niedrig)-alkyl, wie N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxybenzylamino(niedrig)-alkyl [beispielsweise N-Methyl-N-(2- oder -3- oder -4-methoxybonzyl)aminomethyl, 1- oder 2-[N-Methyl-N-(2- oder -3- oder -4-methoxybenzyl)araino]äthyl, 1- oder 2- oder 3-[N-Propyl-N-(2- oder -3- oder -4-athoxybenzyl)amino]propyl und dgl.] oder dgl·, und besonders bevorzugt ist 2-[N-Methyl-N-(4-methoxybenzyl)amino3-öthyl.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Aroylamino(niedrig)alkyl"

2 2 2 2

für R , R, , R und R , ist ein niederes Alkyl zu verstehen,, das stets eine Aroylaminogruppe trögt,, wobei die Aroylaminogruppe umfaßt monobasische oder dibasische aromatische Carbonylemimound -iminogruppen einschließlich Aroylamino(niedrig)alkyl, wie Benzamidoiethyl, 1- oder 2-Benz0midoathyl₍, 1- oder 2-Toiu- amidoöthyl oder dgl., und Aroylimino(niedrig)alkyl, wie Phthal- iminomethyl, 1- oder 2-Phthalimidoäthyl, 1- oder 2- oder 3- Phthalimidopropyl oder dgl., und besonders bevorzugt ist 2-Phthalimidoäthyl.

""' - 030012/0801

a.% . 2335772

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches^iiedrig)all<yl, in dem der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen

2 2 2 2

Alkylrest gebunden ist" für R , R, , R und R . ist insbesondere eine niedere Alkylgruppe zu verstehen, die an den 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, N enthaltenden heterocyclischen Rest über dessen Stickstoffatom gebunden ist, wobei die N enthaltende heterocyclische Gruppe außerdem mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe 2 Stickstoff- und Sauerstoffatome enthalten kann. Zu geeigneten Beispielen für 5- oder 6-gliedriges gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl gehören Morpholino-(niedrig)alkyl, wie Morpholinomethyl, 1- oder 2-Morpholinoäthyl,

1- oder 2- oder 3-Morpholinopropyl, 1- oder 2-, 3- oder 4-tiorpholinobutyl und dgl., (l-Pyrrolidinyl)(niedrig)alkyl, wie (l-Pyrrolidinyl)methyl, 1- oder 2-(i-PyrrolidinylJäthyl, 1- oder

2- oder 3-(i-Pyrrolidinyl)propyl und dgl., Piperidino(niedrig)-alkyl, wie Piperidinomethyl, 1- oder 2-(Piperidino)äthyl, 1- oder 2- oder 3-(Piperidino)propyl und dgl., 2-(i-Methyl-4-piperazinyl)· äthyl und dgl., und dgl. und bevorzugt ist 2-Morpholinoäthyl.

Der "heterocyclische" Rest von "heterocyclisches Thio(niedrig)-

2 2 2 2

alkyl" fUr R , R, , R und R , und "heterocyclisches Carbonyloxymethyl" für R umfaßt eine heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe der Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatome enthält und kann insbesondere umfassen eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, insbesondere eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält,

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beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, ImidazoIyI, Pyxazoiyl, Pyridyl und das N-Oxid davon, Pyrimidinyl, Pyrazinyl,, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3- Triazolyl und dgl.)/ Tetrazolyi (wie 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl«; eine gesättigte 3- bis 6~gliedrige heteromono- cyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazoiyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl und dgl.);

eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und ] bis 3 Stickstoffatome enthält, wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (ζ·Β· 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyciische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalt (wie Morpholinyl und dgl.);

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl«,);

eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und! dgl») und dgl.; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Thiazolidinyl und dgl.);

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis

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Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalt (wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl.; wobei die heterocyclische Gruppe aufweisen kann mindestens einen geeigneten Substituenten, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.) oder dgl.

Unter einem "heterocyclischen Thio(niedrig)alkyl" ist insbesondere ein niederes Alkyl zu verstehen, das stets die oben genannte heterocyclische Thiogruppe trögt und ein bevorzugtes heterocyclisches Thio(niedrig)alkyl ist eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalt und niederes Alkyl aufweist, wobei besonders bevorzugt ist 1-Methyl-1H~tetrazol-5»ylthiomethyl.

Ein bevorzugtes heterocyclisches Carbonyloxymethyl, welches die oben genannte heterocyclische Gruppe trögt, ist eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, und besonders bevorzugt ist Nicotinoylmethyl.

Der Ausdruck "niederes Alkylthio(niedrig)alkyl" für R², R², R² η cd

und R umfaßt niederes Alkylthiomethyl (z.B. Methylthiomethyl,

Äthylthiomethyl, Propylthiomethyl, Butylthiomethyl und dgl.), niederes Alkylthioäthyl (z.B. Methylthioäthyl, Äthylthioäthyl, Propylthioäthyl, Isopropylthioäthyl, Butylthioäthyl, Pentylthioöthyl, Hexylthioäthyl und dgl.), niederes Alkylthiopropyl (z.B. Äthylthiopropyl und dgl.), niederes Alkylthiobutyl (z.B. Butylthiobutyl und dgl.) und dgl.

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Der Ausdruck "Ar(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl" für R², R², R² 2 cd

und R umfaßt Phenyl(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl, z.B. θ

Benzylthio(niedrig)alkyl (wie Benzylthiomethyl, Benzylthioiithyl, Benzylthiopropyl, Benzylthiobutyl, Benzylthiopentyl, Benzylthiohexyl und dgl.) oder dgl.

Der Ausdruck "Arylthio(niedrig)alkyl" für R², R², R_rf und R² umfaßt Phenyithio(niedrig)alkyl, wie PhenyJLthiomethyl, Phenylthioäthyl, Phenylthiopropyl, Phenylthiobutyl, Phenylthiopentyl, Phenylthiohexyl oder dgl.

2 2

Der Ausdruck "niederes Alkonoyloxy(niedrig)alkyl" für R und R , worin der niedere Alkanoylrest ein solcher sein kann, wie er weiter oben angegeben ist, umfaßt vorzugsweise Formyloxyraethyl, Acetoxymethyl, 1- oder 2-Formylüthyl, Ί- oder 2-Acetoxyäthyl, 1- oder 2-Propionyloxyäthyl, 1- oder 2-Butyryloxyäthyl, I- oder 2-Valeryloxyäthyl, 1- oder 2- oder 3-Acet-oxypropyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Acetoxybutyl und dgl#_r besonders bevorzugt ist 2»Formyloxyathyl und 2-Acetoxyäthyl.

Unter dem Ausdruck ¹¹Halogen(niedrig)alkyl" für R ist zu verstehen eine halogensubstituierte(niedrig)Alkylgruppe, in welcher das Halogen ein solches ist, wie es oben angegeben worden ist, und bevorzugte Beispiele dafür können sein Chlorntethyl, 1- oder 2-Chloräthyl, 1- oder 2- oder 3-Chlorpropyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Chlorbutyl, Brommethyi, 1- oder 2~Bromöthyl und dgl., besonders bevorzugt ist 2-Chloruthyl.

Der Ausdruck "Hydroxy(niedrig)alkyl" für R , umfaßt Hydroxymethyl,

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1- oder 2-Hydroxyäthyl, 1- oder 2- oder 3-Hydroxypropyl, 1- oder

2- oder 3- oder 4-Hydroxybutyl und dgl. und besonders bevorzugt ist 2-Hydroxyüthyl.

Der Ausdruck 'Di(niedrig)alkoxymethyl^M für R und R umfaßt Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl, Diisopropoxymethyl und dgl., und besonders bevorzugt ist Dimethoxymethyl und Diäthoxymethyl.

Der Ausdruck "Halogen(niedrig)alkanoyloxymethyl" für R , worin das Halogen und die niederen Alkanoylreste solche sind, wie sie jeweils oben beispielhaft angegeben worden sind, umfaßt insbesondere Fluoracetoxymethyl, Chloracetoxymethyl, Bromacetoxymethyl, 2- oder 3-Chlorpropionyloxymethyl, 2- oder 3-Brompropionyloxymethyl, 2- oder 3- oder 4-Chlorbutyryloxymethyl und dgl., und besonders bevorzugt ist 2-Chloracetoxymethyl.

5 Der niedere Alkanoylrest in "niederes Alkanoyloxymethyl" für R kann umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl oder dgl.

Der Ausdruck "niederes Alkoxyaroyloxymethyl" für R umfaßt vorzugsweise Mono- oder Di- oder Tri(niedrig)alkoxyaroyloxymethyl, wie (Mononiedrigalkoxy)benzoyloxymethyl (z.B. 2- oder 3- oder 4-Methoxybenzoyloxymethyl, 2- oder 3- oder 4-Äthoxybenzoyloxymethyl und dgl.), (Diniedrigalkoxy)benzoyloxymethyl (z.B. 2,3- oder 3,4- oder 2,4- oder 3,5-Dimethoxybenzoyloxymethyl, 2,3- oder 3,4- oder 2,4- oder 3,5-Diäthoxybenzoyloxymethyl und dgl.), (Triniedrigalkoxy)benzoyloxymethyl (z.B. 2,3,4- oder 3,4,5- oder 2,3,5- oder 2,4,5-Trimethoxybenzoyloxymethyl, 2,3,4- oder

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33 . 2335772

3,4,5- oder 2,3,5- oder 2,4,5-Triöthoxybenzoyioxymethyi und dgl.) und dgl. und besonders bevorzugt ist 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxymethyl·

Der Ausdruck "niederes Alkanoyl(niedrig)alken-1-yl" für .R , R,

5 .

und R , umfaßt vorzugsweise solche, in denen der Alken-1-yl-Rest 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und besonders bevorzugt ist 2-Formyivinyi_# 2-Acetylvinyl_# Propionylvinyl und dgl«, insbesondere 2-Foriiiylvinyl»

Der Ausdruck "Halogen(niedrig)alken-]-yr^ü für R und R , umfaßt vorzugsweise eine Mono- und Dihalogen(niedrig)alken-l-y!-Gruppe, in welcher der niedere Alken-1-yl-Rest 2 bis 6 Kohlenstoffatome " aufv/eist, und besonders bevorzugt ist Dihalogen(tniedrig)alken-1-yl, wie 2,2-Dichlorvinyl, 2,2-Dibromvinyl oder dgl.

5 5

Der Ausdruck "CyanoCniedrig/alken-l-yl" für R und R . umfaßt vorzugsweise solche, in denen der Alken-1-yl-Rest 2 bis 6 Kohlenstoff a tome aufv/eist und besonders bevorzugt ist Cyano vinyl·

S §

Der Ausdruck "HydroxyCniedrigjalkein-i-yl"-für R und R umfaßt

vorzugsweise solche, in denen der Alken-1-yl-Rest 3 bis 6 Kohlenstoffatorae aufweist und besonders bevorzugt ist 3-Hydroxy-1- (niedrig)alkenyl, wie 3-Hydroxy-i-propenyl, 3-Hydroxy-1-butenyl, 3-Hydroxy-1-pentenyl und dgl·, insbesondere 3-Hydroxy-1-propenyl·

5 S Der Ausdruck '"niederes Alkin-1-yl" für R und R umfaßt vorzugsweise

solche, in denen der Alkin-1-yl-Rest 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und insbesondere Xthinyl, 1-Propinyl, 1-Butinyl, 3-Methyl-

§20012/0801

1-butinyl, 1-Pentinyl und dgl., wobei besonders bevorzugt ist Äthinyl und l-Propinyl.

Die Ausdrücke ^llCN-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino" , ^tt[N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl]amino", "[N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyar(niedrig)alkyl]amino", "Aroylamino", "eine gesättigte, N enthaltende heterocyclische Gruppe? und "eine heterocyclische Thiogruppe" tür R beziehen sich auf die entsprechenden Reste der Gruppen, wie sie oben angegeben worden sind, d.h. "tN-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl3amino-(niedrig)alkyl", "[N-Niedrigalkyl-N-niddrigalkoxyar(niedrig)alkyl]-amino(niedrig)alkyr^l, "[N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)-alkyl]amino(niedrig)alkyr', "Aroylamino(niedrig)alkyr', "gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches (N iedrig)alkyl" bzw. "heterocyclisches thio(niedrig)alkyl".

Bezüglich der Ausdrücke "Halogen(niedrig)alkanoyl", "niederes Alkanoyl", "(Niedrigalkoxy)aryl" und "heterocyclisches Carbonyl" für R sei jeweils auf die entsprechenden Acylreste der Gruppen verwiesen, wie sie oben erläutert worden sind, d.h. "Halogen(niedrig)· alkanoyloxymethyl", "niederes Alkanoyloxymethyl", "niederes Alkoxyaroyloxymethyl" bzw. "heterocyclisches Cdrbonyloxymethyl".

Der Ausdruck "Aryl" für R^C umfaßt Phenyl, Tolyl, XyIyI, Naphthyl und dgl«, und bevorzugt ist Phenyl.

Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" für R umfaßt die geradkettigen (unverzweigten) und verzweigtkettigen. Gruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovalery, Hexanoyl oder dgl., bevorzugt sind die geradkettigen Gruppen, insbesondere Formyl und Acetyl.

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Die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen umfassen bekannte und neue Verbindungen und sie wurden nach den nachfolgend beschriebenen Reaktionsschemata oder einem ähnlichen Verfahren hergestellt:

CH=C-CO-R; COOR³

R⁴ H K

worin R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeu

tungen haben,

2'

R 0OC

COOR-

Hydrolyse

2»

IT 0OC

COOR"

IT H CHO

13 4 5

worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen

2^{1 a}

haben und R niederes Alkyl bedeutet·

Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsge-Bäßen Dihydropyridinderivate (l) nöher erlöutert# ί

fl.) Verfahren Ί

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (l -1) durch Umsetzung einer Verbindung (l-A) mit einem nukleophilen Agens der Formel R -H, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon«

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Bei einem Salz des nukleophilen Agens der Formel R -M kann es sich beispielsweise handeln um ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium-, Kaliumsalz und dgl·, ein Erdalkalimetallsalz, wie das Calcium-, Magnesiumsalz und dgl., und dgl.

Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden und geeignete Beispiele dafür sind eine anorganische Base, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -bicarbonat, -hydrid oder -amid (wie z.B, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriurnhydrid, Natriumamid und dgl.),oder eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumöthylat, Kaliumäthylat, Lithiummethylat und dgl.), ein Salz einer organischen Säure (wie Natriümacetat, Kaliumacetat und dgl.), eine Amin- oder Iminbase (wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dgl.) und dgl.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalliodide, wie Lithiumjodid, Natriumiodid oder dgl., zusätzlich zu der Base durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Wasser und in einem anderen konventionellen Lösungsmittel oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.

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2.) Verfahren 2

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1-2) durch Hydrolyse einer Verbindung (I-B).

Die Verbindung (I-B) kann hergestellt werden nach der in dem obigen Verfahren 1 erläuterten Methode.

Bei diesem Verfahren wird die Di(niedrig)alkoxymethy!gruppe für

R⁵ der Verl

überführt.

R der Verbindung (i-B) durch Hydrolyse in eine Forraylgruppe

Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie üblicherweise für die Aufspaltung (Verseifung) einer sogenannten Aceta!funktion in die entsprechende Carbonylfunktion angewendet wird und vorzugsweise wird die Hydrolyse z.B» unter Anwendung einer sauren Hydrolyse, d.h. in Gegenwart eirer Säure, wie z.B. einer anorganischen Saure (wie Chlorwasserstoff» säure, Schwefelsäure und dgl.), einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäux*e_r Trifluoressigsäure, t-Toluolsulfonsäure und dgl.) oder eines sauren lonenaustauscherharzes durchgeführt»

Diese Hydrolyse kann in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, MethyläthyIkβton, Dioxarn, Äthanol, Methanol, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, einer beliebigen Mischung davon oder in einer Pufferlösung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperator unterliegt keinen Beschrankungen und die Umsetzung wird in der Regel -unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei ©twas erhöhter Temperatur durchgeführt.

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" ^ 2335772

3.) Verfahren 3

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1-3) durch Umsetzung einer Verbindung (i-C) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon und anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Produktes mit einem Dehydratisierungsmittel.

Bei diesem Verfahren wird die Formylgruppe der Ausgangsverbindung (i-C) in die Hydroxyiminomethylgruppe (in der ersten Stufe) überführt und danach wird diese Gruppe in die Cyanogruppe überführt (in der zweiten Stufe).

Die Verbindung (I-C) kann nach dem obigen Verfahren 2 hergestellt werden.

Ein bevorzugtes Hydroxylaminsalz kann sein ein Salz mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl«), oder einer organischen Säure (wie Essigsäure und dgl.).

i) Reaktion der ersten Stufe

Diese Reaktion wird auf übliche Weise als sogenannte Oximierungsreaktion, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrachlorid oder Titantetrachlorid); unter basischen Bedingungen, die durch eine Base, beispielsweise durch freies Hydroxylamin, erzeugt worden sind; oder in einer sauren

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oder basischen konventionellen Pufferlösung durchgeführt» Die Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Äthanol, Methanol oder Dimethylformamid oder einer beliebigen Mischung davon durchgeführt und wenn die obige Säure eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden«

Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt«

Das Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird mit oder ohne Isolierung der nachfolgenden Reaktionsstufe unterworfen»

ii) Reaktion der zweiten Stufe

Ein geeignetes Beispiel für das in dieser Stufe verwendete Dehydrati« sierungstnittel sind beispielsweise konventionelle organische oder anorganische Verbindungen, wie z.B. eine anorganische Söure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dgl·), eine organische Säure (wie Ameisensäure,, Essigsäure, Trafluoressigsöure_f Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl«), ein organisches Säureanhydrid einschließlich eines niederen Alkansäureanhydrids, Aren Säureanhydrid und dgl. (wie Essigsäureanhydrid,, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid und dgl.), ein organisches Söurehalogenid (wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Trichloracetylchlorid,, Mesylchlorid, Tosylchlorid, Äthylchlorformiat,, Phenylchlorformiat und dgl.); eine anorganische Halogenverbindung (wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid,, Phosphortribroraid, Zinn(lV)chlorid, Titantetrachlorid und dgl.); ein Carbodiimid (wie

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NjN'-Di-cyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid und dgl.), Ν,Ν'-Carbonjjddiimidazol; Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Athoxyacetylen; 2-Ä'thyl-7-hydroxyisoxazoliumsalz; eine andere Phosphorverbindung (wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäureäthylester, Triäthylphosphat oder Phenylphosphat) und dgl. oder eine beliebige Mischung davon. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung auch in Gegenwart seines Salzes, wie z.B. eines Alkalimetallsalzes (wie des Natrium- oder Kaliumsalzes und dgl.) durchgeführt werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindung (1-3), worin R ,

3 4 2

R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R

niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl bedeutet, hergestellt werden

kann durch Behandlung der Ausgangsverbindung (i-C), worin R ,

Hydroxy(niedrig)alkyl bedeutet, mit dem oben erwähnten niederen Alkansäureanhydrid als Dehydratisierungsmittel.

Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthylather, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., durchgeführt und in der Regel wird sie bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, wobei jedoch die Reaktionstemperatur auf diese Angaben nicht beschränkt ist.

4.) Verfahren 4

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (1-4) durch Reduktion der Verbindung (1-2).

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Tf

Die Reduktion kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie für die Reduktion einer Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe angewendet wird, und insbesondere wird die Reduktion durchgeführt unter Verwendung eines Reduktionsmittels,, wie eines Alkalimetallborhydrids (wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl«) oder durch katalytische Reduktion, für die ein bevorzugter Katalysator Palladium auf Kohle, Palladiumchlorid oder Rhodium auf Kohle und dgl. sein kann. Dia Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, v/ie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dgl«, und dgl» durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt» Das Reduktionsverfahren kann in beliebiger Weise in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (1-2) ausgewählt werden.

5.) Verfahren 5

Dieses "Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (l-5) durch Umsetzung einer Verbindung (!-θ) mit einem Acylierungsmittel der Formel R -OH, tiforin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eines reaktionsfähigen Derivats oder eines Salzes davon.

Das reaktionsfähige Derivat des Acylierongsmittels der Formel R -OH umfaßt:

ein S'durehalogenid, wie Säurechlorid, Säurebromid oder dgl·; ein Säureanhydrid_f wie ζ·Β· ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter' PhospSiorsöure (z«B„ Dialkylphosphor-

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säure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat, Propylcarbonat und dgl.), einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, PentansÖure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.);

ein symmetrisches Säureanhydrid; oder dgl.; ein aktiviertes Säureamid mit einer heterocyclischen Verbindung, die eine Iminofunktion enthält, wie z.B. Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktiverter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio~, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Hydroxysuccihimid, N-Hydroxyphthalimid, 1 -llydroxybenzotriazol, 1 -Hydroxy-o-chlorbenzotriazol und dgl.) und dgl.

Zu geeigneten Salzen des AcylierungsmitteJs gehören ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz und dgl«), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz und dgl.), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, ein Säureadditionssalz (z.B. ein Hydrochlorid und dgl.) und dgl. Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat oder ein Salz des Acylierungsmittels kann in beliebiger Weise ausgewählt werden aus den oben angegebenen

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Verbindungen in Abhängigkeit von der Art des Acyiierungsmittels, der Art der Ausgangsverbindung (I-D) und/oder den in der Praxis angewendeten Reaktionsbedingungen (ζ·Β. de» Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur, der Base und dgl., wie nachfolgend nöher erlöutert).

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, bei der es sich um die gleichen handeln kann, wie sie in dem Verfahren 1 angegeben worden sind»

Die Umsetzung wird in der Regel in eimern konventionallen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenehlorid, Äthylenchlorid_f Tetrahydrofuran, Äthyiaceteit, Ν,Ν-Dimethylformamid-, Pyridin oder in ©inero anderen organischen Lösungsmittel, oder in einer beliebigen Mischung davon, welches (welche) die Reaktion nicht beeinflußt, durchgeführt» Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in "«tar Regel unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführte

Wenn das Äcylieruogsmittei in Form der freien SSore ©der in Fora seines Salzes bei dieser.Umsetzung verwendet wird_p wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines !!Condense tionsnittels, wie z_eB„ einer Gorbodiiraidverbindung (wie NjM'-Dicyclobexylecirbodiimid, N-Cyclohexyl-N*-morpholinoäthylcarb®diim£d!, (4-diäthylaminoeyclohexyl)carbod£iiinid_<, M^N' NjIM'-Diisopropylcarbodiimid, N-AtHyI=M ^e»(S corbodiiraid und dgl.), einer fCeieniiiitnsvesbiimdwng (wi©

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bis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexyliminjr Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dgl·); einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung (wie Äthoxyacetylen), ß-Chlorvinyläthyläther, eines Sulfonsäureester des N-Hydroxybenzotriazolderivats (wie 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol und dgl.), einer Phosphorverbindung (wie Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Triphenylphosphin und dgl.), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, N-Äthylbenzisoxaliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3*-sulfonat, eines Reagens (als "Vilsmeier-Reagens" bezeichnet), gebildet durch Umsetzung einer Amidverbindung (wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylformamid und dgl.) mit einer Halogenverbindung (wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen und dgl.), durchgeführt.

6.) Verfahren 6

Dieses Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (l-6), indem man eine Verbindung (i-E) einer sogenannten Wittig-Reaktion mit einer Phosphoranverbindung der Formel (R^C) -P * C ""Je »

cd e .

worin R ,R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder seinem reaktionsfähigen Äquivalent unterwirft.

Das Reaktionsäquivalent der Phosphoranverbindung umfaßt das entsprechende Phosphoniumsalz, das durch die Formel dargestellt werden kann (R^c) P-CH" . y®

CO θ

worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet, hergestellt durch Umsetzung einer

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Phosphinverbindung der Formel (R )JP mit einer Halogenverbindung der Formel R^d -\ _γ

Wenn bei dieser Reaktion das Phosphoniumsalz verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. einer Alkalimetallverbindung, beispielsweise eines Alkylats (wie Natriumclthylat, Lithiumathylat, Kalium-t-butylat und dgl«), eines Phenolats (wie Lithiumphenolat und dgl.), einer Alkylalkalimetallverbindung (wie Methy!lithium, Butyllithium und dgl·), einer Arylalkalimetallverbindung (wie Phenyllithium und dgl.), einer Aralkylalkalimetallverbindung (wie Triphenylmethylnatrium und dgl.), einer Alkalimetollamidverbindung (wie N-Methylaniiinolithium und dgl.) oder dgl. durchgeführt.

Diese Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel,' beispielsweise in Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Benzol, Toluol oder einem anderen konventionellen Lösungsmittel oder einer beliebigen Mischung davon durchgeführt« Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kuhlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Es sei darauf hingewiesen, daß diese Reaktion in der Regel die geometrischen eis- and trans-Isoraeren der Verbindung (1-6) liefert aufgrund der gebildeten Doppelbindung und daß diese Isomeren ebenfalls innerhalb des Rahmens der erfindungsgeraäßen Verbindung (1-6) liegen»

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7.) Verfahren 7

Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-7) durch Umsetzung einer Verbindung (!-Ρ) mit einer starken Base und danach mit einem elektrophilen Agens.

Die starke Base umfaßt vorzugsweise eine Alkalimetallverbindung, wie sie beispielsweise in dem oben genannten Verfahren 6 angegeben ist, insbesondere ein Alkyllithium (wie n-Butyllithium und dgl.), ein Aryllithium (wie Phenyllithium und dgl.) und dgl.

Das elektrophile Agens umfaßt eine protische Verbindung, wie Wasser, ein niederes Alkalyhalogenid (wie Methyljodid, A'thylbromid und dgl.) oder dgl.

Wenn Wasser als elektrophiles Agens verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) und einer organischen Säure (wie p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und dgl.) durchgeführt. Diese Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Diisopropyläther und einem anderen konventionellen Lösungsmittel oder einer beliebigen Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kuhlen durchgeführt.

Erfindungsgemäß kann das Reaktionsprodukt von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und isoliert und gereinigt werden unter Anwendung von Verfahren, wie sie üblicherweise für diesen Zweck angewendet werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem geeigneten

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Lösungsmittel, durch Chromatographie, durch Ausfällung,, durch Umkristall!sation und dgl.

Zu geeigneten Beispielen für ein Salz der Dihydropyridlinverbindung gehören ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wie z.B. ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochloride Hydrobrotnüd, Phosphat, Sulfat und dgl.), ein organisches Säuresalz (wie ein Formiat, Acetat, Fumarat, Maleat und dgl.) oder ein AminosäuresaIz (wie ein Asparaginat, Glutamat und dgl.)·

8.) Verfahren 8

Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-8) durch Umsetzung einer Verbindung (l-G) mit einer Aminoverbindung (Ι-Η)γ

Jede der Ausgangsverbindungen (1-6) und (i-H) umfaßt die eis- und trans-Isomeren als Folge der Doppelbindung in ihren Molekülen und die beiden eis- und trans-Isoraeren sind im Hinblick auf die Verbindung (1-8) äquivalent und deshalb gehört jedes Isomere und Iede beliebige Mischung der Isomeren dieser Ausgangsverbindungen (l-G) und (I-H) in den Rahmen der vorliegenden Erfindung«

Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie kann aber auch in einem geeigneten Lösungsmittel,, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Methanol, Propanol, Butanol, Wasser oder in anderen konventionellen

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Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise beschleunigt werden in Gegenwart eines Agens, wie z.B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung. Diese Agentien wirken als Reaktionsbeschleuniger und sie können auch als Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie flüssig sind. Die Reaktion kann auch durch Erwärmen oder Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können variieren in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Reaktanten, der verwendeten Lösungsmittel und/oder der verwendeten sonstigen Agentien, wie sie oben genannt sind.

9.) Verfahren 9

Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-9) durch Umsetzung einer Verbindung (i-l) mit einer Aminoverbindung (I-J).

Dieses Verfahren ist im wesentlichen das gleiche wie das Verfahren 8 und es kann demgemäß durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindüngen (i-l) und (i-J) auf die gleiche Weise wie für das Verfahren 8 angegeben. Das heißt, für dieses Verfahren können die gleichen Reaktionsbedingungen (beispielsweise die gleiche Reaktionstemperatur, das gleiche Lösungsmittel, der gleiche Beschleuniger und dgl.) und die gleichen anderen Reaktionsverfahren, wie sie für das Verfahren 8 angegeben worden sind, angewendet werden.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (i) umfaßt häufig mindestens ein Paar von optischen Isomeren als Folge der asymmetrischen Kohlenstoffatome in der vierten Position des 1,4-Dihydropyridin-Ringes bzw. -Kerns und der niederen Alkylgruppen und von Di(niedrig)-

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olkoxymethyl für die Gruppen in R , R und R und sie komm in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer Mischung davon vorliegen. Eine racemische Verbindung kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in die jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch chemische Auftrennung der Salze des Diastereoisomeren mit einer konventionellen optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Compfersulfonsäure und dgl.)·

Bezüglich der technischen Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung sei bemerkt, daß die Verbindung (l) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, eine starke vasodilatorisehe Aktivität (Wirkung) besitzen und deshalb für die therapeutische Behandlung der Hypertension und von Cardiovascular« erkrankungen, wie z.B. der Coronarinsuffizienz, der Angina pectoris oder des Myocardinfarkts,geeignet sind«

Insbesondere die Verbindung (l), worin R¹ 3-Nitro, R² 2-[M-Methyl~ N-(4-chlorbenzyl)amino]äthyl oder 2-[N-Methyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-

3 ·· 4 5 amino]äthyl, R Äthyl, R Methyl und R Cyan© bedeuten, weist stärkere vasodilatorische und antihypertensive Aktivitäten (Wirkungen), insbesondere eine stärkere antihypertensive Aktivität (Wirkung) auf als die oben genannten bekannten Verbindungen.

Zusätzlich zu der oben genannten Verwendbarkeit sei darauf hinge-

1 p

wiesen, daß die Verbindung (l), worin R 3-Nitro, R 2-CN-Methyl-N-(4-chlorbenzyl)amino]öthyl oder 2-[N-Methyl-N-(3,4-dichlorbenzyl^_r aminojäthyl, R Äthyl, R Methyl und R Diäthoxymethyl oder Formyl bedeuten,, brauchbar ist nicht nur als Verbindung mit vasodilatorischen und antihypertensiven Aktivitäten (Wirkungen), sondern auch als

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Zwischenprodukt für die Herstellung des vorstehend angegebenen störker wirksamen erfindungsgem'dßen vasodilatorischen und antihypertensiven Mittels»

Für therapeutische Zwecke wird das Dihydropyridinderivat (i) in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, verabreicht.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel>bzw. Zubereitungen enthalten als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens ein Dihydropyridinderivat (i) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer. Menge von etwa 0,01 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 250 mg pro Dosierungseinheit für die orale und parentererale Verwendung.

Für den Fachmann ist ohne weiteres ersichtlich, daß die Menge des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) in der Dosierungseinheitsform festgelegt wird unter Berücksichtigung der Aktivität des Wirkstoffes sowie der Größe des Patienten. Der Wirkstoff kann in der Regel in festen Präparaten, z.B. in Tabletten, Körnchen, Pulvern, Kapseln, Pillen, Pastillen oder Suppositorien oder in Form einer Suspension oder Lösung, z.B. in einem Sirup, einer Injektion, einer Emulsion, einer Limonade und dgl., und dgl. vorliegen. Zu geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln gehören feste oder flüssige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Beispiele für feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin, Akaziengummi, Erdnußöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter, Äthylenglykol oder andere konventionelle Verbindungen·

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Auch konn dar Triger oder das Verdünnungsmittel ein ZeitverzSgeruogsmaterial, wie z.B. Glycerylmonostearat^ Glyceryldistearat, ein Wachs und dgl., enthalten»

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (l) zu demonstrieren, werden nachfolgend die Ergebnisse von pharmakologischen Tests einiger repräsentativer Verbindungen angegeben.

Hypotensiye^Wirkung,

Testverfgjhren^

Es %iurden 5 Wistar-Ratten pro Gruppe verwendet. Jedes Tier wurde in einem auf die Körpergröße zugeschnittenen Käfig eingesperrt· Der Blutdruck wurde mittels einer DruekUbertresgungseinrichtung an der FemoralarterIe gemessen und in Form von elektrischen integrierten Werten des mittleren Arteriendruckes aufgezeichnet_ und die Herzgeschwindigkeit wurde bestimmt mittels ©ines Impulswellendetektors. Die Katheterisierung wurde unter einer leichten Narkose mit Äther durchgeführt· Die Testverbirüdong wurde oral 3 Stunden nach Beendigung der Operation verabreichte-

Testyerbindung

Verbindung A (Bezugsverbindung) s -2-(N-B@nzyl«N-ffl©thylQiaino)äthyl« ester der 6-Cyano-5-öthoxyearbonyl~2-m@thyl-4-(3->

Verbindung Bs 2-[N-(4-Chlorbenzyl)<-N-sa©thyiQmiinio3sthy!ester der

Verbindung C: Hydrochloric! des 2-[N«-(3_?4=»DichiorberB2y eisinoläthylesters des? «S^CysniD-S^itiliexyesirbonyl^-Bef hyl

Testergebnisse

Di© Mittelwerte des & Maximum-Abfalls des Blutdruckes (in mm Hg) iind in der folgenden Tabelle angegeben.

Ver bin d υ ng*^	1	mg/kg	1	10	mg/kg	4+0.	9- ' ,
A	-11.	.0+3,2	7	-42.	t 3.	5
B	-29	.2 ± 2.	-63	b 0.	8
C	-25	.6 ± 1.	-56.
	.6 i
	6 i

Die Erfindung v/ird durch die folgenden Beispiele, in denen die Synthesen einiger spezifischer erfindungsgemäße Verbindungen beschrieben sind, naher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

G3UÖ12/GSÖ1

Herstellung der Ausgangsverbindungen Herstellungsbeispiel·

(1) Zu einer Lösung von 6,69 g 2-Cyanobenzaldehyd und 10,5 g 2-Äthylthioäthylacetoacetat in 30 ml Benzol wurde eine Lösung von 30 mg Essigsäure und 28 mg Piperidin in 0,2 ml Benzol in Abständen von 1/2 Stunde unter Rühren achtmal zugegeben und das Rühren wurde 25 Minuten lang fortgesetzt. Nach der Zugabe von 50 ml Benzol zu der Reaktionsmischung wurde die Lösung mit Wasser bis zur Neutralität der Lösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 16,28 g eines Öls erhielt^ das an 500 g Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 16,28 g 2~Äthylthioäthyl-2-(2-cyanobenzyliden)acetoacetat (ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren) erhielt.

N.M.R.

δρρία (CDCl^) : 1.21 (t, J=7Hzh 2.43 \

I 2.43 \(sf)

\ (3H), f V (3H),

J 2.27 (s·)J

1.27 (t, J=7Hz)J " 2.27 (s·)¹

2.63 (2H, t, J»7Hz), 2.71 (2H,,q, J=7Hz) ,

4.25 (t_f J=7Hz)) - ' ' 'C

4.37 (t, J=7Hz)J ;* ■'

7.3-7.7 (4H, m), 7.73 (s))

} (IH) 7.81 (S)J

030012/OaOi

-JX-

Die nachfolgend angegebenen Ausgangsverbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel (1) hergestellt.

(2) 2-Benzylthioäthyl-2-(2-cyanobenzyliden :)acetoacetat (ein" Gemisch der eis- und trans-Isomeren)

N.M.R.

fippm (CDCl₃) : 2.33 (sh 2.4-2.9 (2H, m) ,

2.49 (S)I ^(3H)'

3.68 (S)) 4.28 (t, J=7Hz)? • 3.77 (S)J ^(2H)f4.36 (t, J=7Hz))^(2H)' 7.25-7.8 (9H, ra) , 7.82 (s))

(3) 2-Phenylthioäthyl-2-(2-cyanobenzyliäen )acetoacetatc (_ein Gemischter eis-- und träns-Isomeren) .

N.M.R. ·

6ppm (CDCl₃) : 2.32 (s)j 3.08 (t, J=7Hz))

2.50 (S)) ^(3H)' 3.23 (t, J=7Hz)l^(2H)/ . - .4.37" (t, J=7Hz)>

4.44 (t, J=7Hz)J^(2H)' 7.15-7.8 '(9H, m),
7.84
7.88

(4) 2-Äthylthioäthyl-2-(2-trifluoromethylbenzyliden· )-acetoacetat-r (ein Gemisch der eis- und ,trans-Isom^ren)

N.M. R. t ,i

öppm (CCl₄) : 1.0-1.8 (3H, m), 2.1 (s)J ' _: ' 2.4 (S)J ^(3H)' ·

2.0-3.0 (4H, m), 4.0-4.4 (2H, m) ,.

7.3-8.0 (5H, m)
030012/0801

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1

1) Eine Mischung von 8,08 g des 2-Chloräthylesters der 5-Äthoxycarbony^-6-diäthoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 3,80 g N»(4-Chlorbenzyl)-N-methylamin, 2,47 g Triethylamin und 0,24 g Natriumjodid in 15 ml Propylalkohol wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurden Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen,» Die Waschwässer und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurden miteinander vereinigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 11,13 g eines Öls des 2»[N~(4-Chlorbenzyl)-N-methylamino]äthylesters der S-Äthoxycarbonyl-'S-diäthoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-

3-carbonsäure erhielt,
N.M. R.

öppra (CBCJt₃) : 2.19 (3H, s) , 2.36 (3H, s),

3.43 (2H, s)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in dem Beispiel 1 (1) angegeben erhalten:

2) 2- [N- (3,4-Dichlorobenzyl) -N-methylamikpf-

äthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-

methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -3-carboPsäure. .'/',·.

030012/0801

2335772

δ ppm (CDC)I₃) : 2.19 (3H, s), 2.41 (3H, s), ;*

3.41 (2H, s)

3) ' 2-Phthalimidog.thyl-ester derS-Äthoxycarbonyl-* 6-diathoxymeth.yl-2-meth.yl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carbonsäure, . F. 99 - 101⁰C.

4) 2-Morpholino äthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-

o-diäthoxymethyl^-methyl^- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure,- . -F.107 - 108.5⁰C.

5) 2-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)äthyl-ester der S-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxyInethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, E. 124.5 - 126°C.

6) . 2- [N-Methyl-N- (4-methylbenzyl)amino]äthylester der4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-düä thoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin ;- 3-carbonsäure, "- ·

N.M.R. .

6ppm (CDCA₃) : 1.0 - 1.4 (9H, m), 2.13 (3H, s),

2.29 (3H,. s), 2.33 (3H,^;s), 2.64 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.41 (2H, s), 3.4-3.9 (4H, m), 4.13 (2H, q, J=6.5Rz);,. 4.20 . (2H, t, J=6.5Hz),, 5.38 (IH, s)

6.24 (IH, s), 6.80 (IH, Freit s), 7.0-7.6 (8H, m).

7) · 2-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-methylamino]äthylester der 4- (2-C'.yanophenyl) -S-athoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.

030012/0801

N.M.R.

6ppm (CDCA₃) : 1.1-1.4 (9H_S m) , ■ 2.15 \,3Η, s) ,

2.35 (3H, s),^V2.65 (2H, t, . J«6Hz)._s 3.41 (2H, s), 3.5-4.3

(6H, m), 3« 79 (3H, s), 5/38'.'.

(IH₉ s), 6. ZS (IH-, s), 6.5- *'

7Λ (BE, m)

S) 2-[N-(4-Chlorobenzyl)-N-methylaminoläthyl-

ester der 4-(2-Cyanophenyl)-S-äthoxycarbonyl»6-diäthoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure. -■

N.M.R.

ßppm (DCDiI₃): 1.1-1.5 (9H_f m), 2.17 (3H, s), 2.36 (3H, S)₉ 2.66 (2H, t,

J=6Hz)_s 3.44 (2H, s), 3.4-4.1 (6H_S m), 4.23 (2H, t,-J=6Hz),

• · -5.41 (IH, s), 6.28 (IH^ s),

6.S3 (IH₈ breit s), 7.0-7.6 . (8H_S m)

9) Z- [N- (3,4-DichlOTobenzyl)-N-methylamino']äthyl-

ester der 4-(2- Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6- aiäthoxymethyl-2-methyl-l_f4-äihydropyridin -3-carb on säure»" ~^.*"-
- . N.M.R.

-■-'· Sppm (CBC&₃) ι 1.1-1.5 (9H_t m), 2.15 (3H, s),

2.38 (3H, s)_f 2.66 (2H, t_t " .

J=6Hz), 3„42 (2H, s), 3.4-4.1

(6H, m), 4.23 (2H, t, J=6Hz) , 5.3.8 (IH, s), 6.25 (IH, s), * 6.81 (IH₉ breit s) » 6.9-7.6

.(7H, m) " .

S200 1 2/0SÖ 1

Beispiel 2

1) Eine Mischung von 11,13 g des 2-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-methylamino]äthylesters der S-Äthoxycarbonyl-o-diäthoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure und 11 ml 6n Chlorwasserstoff säure in 120 ml Aceton wurde zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetons aus der Reaktionsmischung wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und der vereinigte Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der dabei erhaltene rötliche ölige Rückstand pulverisiert und mit Diäthyläther gewaschen. Das Pulver wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 8,54 g eines Öls erhielt.

2,05 g dieses Öls wurden an 60 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 5:1) als Eluierungsmittel eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,68 g des öligen 2-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-methylamino]äthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-f ormyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl )-l,4-di-

03 0012/ÖSÖ1

hydropyridin-3-carbonsäure erhielt« Dieses ölige Produkt wurde in einer geringen Menge Diisopropyläther kristallisiert und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert₉ wobei man das gereinigte Produkt erhielt, F. 84 bis 84,5 C.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 2 (l) angegeben erhalten;

2) 2-[N-(3,4-Dichlorobenzyl)-N~methylamino3äthyl-

ester der 5- Äthoxycarbonyl~6-£ormyl-2-methyl-4~(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin - 3-

Z) 2-Phthalimidoäthyl-esterdef 5- Äthoxycarbonyl-6-forjnyl-2-metliyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydrp:- pyridin -3-carbaisäure,, -... > __;F.168-170°C« -'. ^! _;- ' 4) '2-Morpholiiioäthyl-ester der 5™ Ätlioxy carbonyl 6-foTjnyl-2-meth.yl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin/-3-carb ο ηsäure.
N\M. R.
^ ppm (CDC£₃) : 1.32 (3H, t, J=7Hz)₁ 2.2-2«7

(9H, m),. 3.5-3.8 (4H₁ m), - 4«0-4»4 (4H, m), 5.26 (IH, s)·,

■ 7»2»8„2 (SH, m), 10.45 (IH, s)

5) 2-(l-Methyl-lH-tetrazol-S-ylthio)äthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin »3°carbonsäure, F₀". -'-:- 158-159.5⁰C.

6) 2-[N-Methy1-N-(4-methyIbenzyl)amino ]ä thylester der 4- (2--Qranophenyl)-5-äthoxycarbonylT6- £ormyl-2-methy1-1,4-dihydropyridin ■ - 3-carbonsäure_e

030012/0801

N.M«R.

fippm (CDCJl₃) : 1.26 (3H, t, J=7.5Hz), 2.13

(3H, s), 2.28 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=6Hz), 3.43 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7.SHz), 4.23 (2H, t, J=6Hz),

5.49 (IH, s), 6.9-7.7 (9H, m),

10.52 (IH, s)

7) 2-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-methylamino]ä thylester der 4-(2-cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure

K.M.R. ·

6ppm (CDCJl₃) : 1.28 (3H, t, J= 7Hz), 2.17

(3H, s), 2.43 (3H, s), 2.68 .(2H, t; J=6.5Hz), 3.44 (-2H, s), * 3.80 (3H, s), 4.25 (2H^r, t, , . J=6.5Hz), 4.27 (2H, q, J=7Hz) ,

5.50 (IH, s), 6.7-7.7 (9», m),

10.53 (IH, s) · ' '- V

8) 2-[N-(4-Chlorobenzyl)-N-methylamino]äthylester der 4-(2-cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-o- £ormyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.

N.M.R.

6ppm (CDCJl₃) : 1.28 (3H, t, J=7.5Hz),

2.17 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=6Hz), 3.43 .(2H, s), 4.23 (2H, t, J=6Hz) , 4.25 (2H, q, J=7.5H2), 5.48 (IH, s), 7.00 (IH, breit s), 7,1-7.7 (8H, m), 10^52 (IH, s)

030012/0801

9) . 2-[N-(3,4-Dichlorobenzyl)-N-methylamino]-äthyl-ester der4-(2- Cyanophenyl)-5»äthoxycarbonyl-6- £ormyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin- -S-carbonsäure.

β ppm (CDCi₃) : 1.28 (3H> t, J=6.5Hz), 2.16

. · .. (3H₁ s), 2_:44 (3H, s) , 2.68 . ; ' ' -. . (2H, t, J=S.SHz), 3.42 (2H_S s),

4.0-4.4 (4H, m), S.47 (IH, s) , 6.9-7.6 (8H, m), 10.53 (IH, s)

Beispiel 3

1) Eine Mischung von 6,5 g des 2-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-methyl· amino]äthylesters der S-Äthoxycarbonyl-ö-formyl-^-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,48 g Natriumacetat in 20 ml Essigsäure wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt«, Zu der Realctionsmischung wurden 4_S29 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur und weitere vier Stunden lang bei 100 C gerührt. Nach der Entfernung der Essigsäure aus der Realctionsmischung wurde zu dem Rückstand eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und dann wurde er zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 6,54 g eines öligen Rückstandes erhielt,, der an

030012/08Ö1

200 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 5:1) als EIuierungsmittel eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 3,15 g eines orange-gelblichen Öls des 2-[N-(4-Chlorbenzyl)-N-methylamino ]äthylesters der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure erhielt.

N.M.R.

«ppm (CDCA₃) : 1.28 (3H, t, J=7.5Hz), 2.17

(3H, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=6Hz), 3.46 (2H, s), 4.21 (2H, t; J-6Hz)» 4.27 (2H, q, J=7.5Hz)·, 5.26 ClH, s), 7.3-8.2 (9H, m)

Das oben erhaltene Produkt wurde durch Umsetzung dieses Produktes mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff auf konventionelle Weise in sein Hydrochlorid (2,31 g) überführt, danach mit Diäthyläther pulverisiert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, F. 223 bis 225°C (Zers.).

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 3 (1) angegeben erhalten:

2) 2- [N- (3,'4-Dichlorobenzyl) -N-methylamino] äthyl-ester der 6- Cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methy 3.-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin -■- 3-carbonsäure- : -hydrochlorid,. F. 233.5-234°C (Zers).

030012/0801

3) 2-Phthalimidoäthyl-ester der 6-Cyano-S- _; äthoxycarbonyl^-methyl^- (3-nitrophenyl)-l,4-> ' '.« dihydropyridin -3-carbonsäure^- / F. 158-161°C.

4) 2-Morpholinoäthyl-ester der 6-Gyano-5-fithoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin. -3-carb ansäure "^hydrochloride j * ■- ^F.235°C (Zers).

5) 2-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) äthyl-ester der 6-eyano-5-äthoxycarbonyl-2-metliyl-4- (3~

nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, -^ F.158-160⁰C.

6) 2-[N-Methyl-N-(4-methylbenzyl)amino]äthyl ester der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)-5-äthoxy- " carbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyxidin -3-carbonsäurehydrochlorid^ F. 230⁰C ( Zera} .

7) *. 2-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-methylaminol-äthylester der β-Cyano-4- (2-cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin ~3-carbonsäure- ·

. hydrochloridj F. 213-214⁰C (Zers^-

8) · 2-[N-(4-Chlorobenzyl)-N-methylamino3äthylester der6- Cyano-4-(2-cyanophenyI)-S-äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbo.nsäurehydrochlorid,. F-. 232-233°C (ZersJ»

9) 2-[N-(3,4-Dichlorobenzyl)-N-methylamino]-äthyl-ester.der 6-Cyano-4-(2-cyanophenyl)-5-äthoxy carbonyl- 2-rae thyl-1,4 -dihydropyridin-: -3-carbonsäure-hydrochloride,. F„240°C (Zers).

030012/0801

- SRT-

lO) Eine Lösung von 5,22 g des 2-HydroxyäthyIesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 1,08 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,48 g Natriumacetat in 20 ml Essigsäure wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 5,79 g Essigsäureanhydrid zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur und weitere drei Stunden lang bei 95 bis 100 C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen worden war, wurde die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 6,17 g eines Öls erhielt, das an 200 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 5:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 3,23 g eines orangegelblichen Öls erhielt, das aus Diäthyläther kristallisiert wurde. Das Rohprodukt (2,52 g) wurde aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 1,39 g gelbliche Kristalle des 2-Acetoxyäthylesters der 6-Cyano-S-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3"*carbonsäure, F. 114 bis 116 C, erhielt.

030012/0801

β, ßffrn,

Beispiel 4

1) Zu einer Lösung von 3,42 g des 2-Morpholinoäthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-fomyl»2-methyl~4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 60 ml Äthanol wurden portionsweise über einen Zeitraum von 1/2 Stunde unter Rühren und unter Kühlen bei 0 C 0,27 g Natriumborhydrid zugegeben und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur zwei Stunden lang fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung mit 50 %-iger Essigsäure schwach angesäuert worden war, wurde das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck unterhalb 35 C entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und dann wurde er mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und die abgetrennte ölige Substanz wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert«, Der vereinigte Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gextfaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 3,25 g eines schaumigen Öls erhielt, das in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen und mit Diäthyläther verrieben wurde, wobei man 2,56 g eines rohen blaßgelblichen Pulvers des 2-Morpholinoäthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-hydroxymethy1-2-methy1-4-(3-nitropheny1)-1,4»dihydropyridin-3-carbonsäure erhielt.

'0,14 g des gelblichen Pulvers des gleichen Produkts wurden aus dem Filtrat gewonnen. Das vereinigte Pulver wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,6.9 g gereinigte gelbliche Nadeln des" gleichen Produkts erhielt^, F. 104 Ms 106°C«

030012/0801

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 (1) angegeben erhalten:

2) · Isopropyl-ester der4-(2-Chlorophenyl)-6-(3-hydroxy-l-propenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, " F. 107-110⁰C.

3) ' 2-[N-Methyl-N-(4-methylbenzyl)amino]äthylesterder 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbo.nsäure, - i.F.174-176°C.

4) 2-[N-(4-Methoxybenzyl)-N-methylamino] äthyl esterder 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsaüre, F.161-163°C.

5) - 2-[N-(4-Chlorobenzyl)-N-methylamino] Mthyl esterder 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-hydrox}-methyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, - . F.158-159°C.

6) 2-[N-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methylamino]-äthyl-ester.'.der4-(2-Cyanophenyl) -5- äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin - 3-carbonsäure, . F.167-169°C. \ ''

Beispiel 5

1) Zu einer Lösung von 2,60 g des Isopropylesters der 6-Hydroxymethyl-5-metho^carbonyl-4-(2-methoxy-carbonylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 20 ml Pyridin wurde eine Lösung von 0,83 g Acetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid unter Kühlen bei 0°C über einen Zeitraum von

0012/0801

1/2 Stunde unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1,3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt» Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit In Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft^ wobei man 3,10 g eines Öls erhielt, das in Diäthylester kristallisiert -wurde. Die gelblichen Kristalle (2,29 g) wurden aus 9 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 1,80 g gelbliche Kristalle des Isopropylesters der 6-Acetoxymethyl-54methoxycarbonyl-4»(2-methoxycarbony!phenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure_f F₉ 123. Ms 124⁰C, erhielte

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 5 (1) angegeben hergestellt?

~2') Diäthyl"^ester"der 6- ifliloroacetoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-i,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure,--- -B. 111.9-H3°C.

3} Di-ätliy.l-ester der 6-(3,4,5--Trimethoxy- .. " ' "· benzoyloxymethyl)-2-methyl-4--(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -SjS-dicarbonsäure, '■..- uF_elS2-153.Z^sC„ 4) Diäthyl -ester der 6--iicotinoyloxyraethyl-2-methyl-4«(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -S₉S-dicar-bonsäure, F. 139-140^eC. ' · ··

030012/0@ί

Beispiel 6

1) Zu einer Lösung von 1,9 g 2-Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd in 15 ml Methylenchlorid wurde nach und nach eine Lösung von 2,14 g des Isopropylesters der 4-(2-Chlorphenyl) - 6- f ortny 1- 5-me thoxycarbony 1- 2-methy 1-1,4-dihydropyr idin-3-carbonsäure in 25 ml Methylen-chlorid unter Rühren über einen Zeitraum von 50 Minuten zugetropft und das Rühren wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Nach der Entfernung des Methylenehlqrids aus—der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in 10 ml Benzol gelöst und einer Säulenchromatographie an 120 g Silicagel unterworfen» Es wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 10 :1) eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,0 g orangefarbene Nadeln des Isopropylesters der 4-(2-Chlorphenyl)-6-(2-f ormylvinyl)-5-methoxy carbonyl-2-methyl-l, 4-dihydrop3''r idin-3-carbonsäure, F. 179 bis 180,5°C, erhielt.

Das gleiche Produkt(0,1 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 1,1 g.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 6. (1) angegeben erhalten:

030012/0801

2) Isopropyl-ester der6-(2-Acetylvinyl)-4-(2-chlorophenyl) -S-methoxycarbonyl-^-methyl-l^- dihydropyridin- -3-carbonsäure,'^: . .F.154-156⁰C.

3) Isopropyl-ester der 4- (2-Oilorophenyl)-6- (2-cyanovinyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin > 3-carbonsäure,.-^-"-*^:. F* 159-161.5°C.

4) Eine Mischung von 0,472 g des Isopropylesters der 4-(2-Chlorphenyl)-6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 0,787 g Tripheny!phosphin und 2 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 50 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Chloroform der Reaktionsmischung zugesetzt, um sie zu lösen, dreimal mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 1,74 g eines dunkelrotbraunen Öls erhielt, das an 87 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 20:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man eine harzhaltige Substanz erhielt, die mit Diäthyläther verrieben und durch Filtrieren gesammelt wurde. Diese Kristalle wurden aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man gelbliche Nadeln des Isopropylesters der 4-(2-Chlorphenyl)-6-(2,2-dichlorvinyl)-5-meth-03Qrcarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, F, 153 bis 154°C, erhielt.

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 (4) erhalten?

030012/0801

S) Isopropyl-esterder 6-(2,2-Dibromovinyl)-4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin.-3-carbonsäure, . F.155-157°C.

Beispiel 7

1) Zu einer Lösung von 1,65 g des Isopropylesters der 6-(2,2-Dibromvinyl)-4-(2-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 30 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 5,95 ml n-Butyllithium in 8 ml Tetrahydrofuran bei -27 bis -21°C unter Rühren über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft und das Rühren wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde verdünnte Chlorwasserstoff säure zugegeben und dann wurde das Tetrahydrofuran daraus entfernt. DerRückstand wurde in Äthylacetat gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rötliche Öl wurde mit Diisopropyläther verrieben und eine halbe Stunde lang stehengelassen, wobei man 0,55 g eines orange-gelblichen Pulvers erhielt und das gleiche Pulver (0,42 g) wurde aus dem Filtrat gewonnen. Das vereinigte Pulver (0,97 g) wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,47 g orange-gelbliche Kristalle des Isopropylesters der 6-Äthinyl-4-(2-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyll,4-dihydropyridin-3-carbonsäure erhielt. Das gleiche Produkt (0,11 g)wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 0,58 g. Eine weitere Utnkristallisation aus Methanol ergab die gereinigte erfindungsgemäße Verbindung, F. 172 bis 173,5°C.

030012/0801

2) Zu einer Lösung von 747,2 mg des Isopropylesters der 6-(2,2-Dibromviny1)-4-(2-chlorpheny1)-5-methoxycarbony1-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 16 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,7 ml n-Butyllithium in

4 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen bei -20 C unter Rühren über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft und das Rühren wurde etwa 25 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu der erhaltenen Mischung wurde eine Lösung von 198,7 mg Methyljodid in 1 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen bei -22 bis - 20 C unter Rühren über einen Zeitraum von

5 Minuten zugetropft und das Rühren wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine weitere halbe Stunde lang fortgesetzt, wobei während dieser Zeit die Reaktionstemperatur langsam von -20 C auf -10 C erhöht wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation unter vermindertem Druck daraus entfernt« Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann, zur Trockne eingedampft, wobei man 0,63 g eines Öls erhielt, das an 63 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 10:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft, wobei man 450 mg einer Mischung aus dem Isopropylester der 6-Äthinyl-4-(2-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure und des Isopropylesters der 6-(l-Propinyl)-4-(2-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4,-dihydropyridin-3-carbonsäure erhielt (2:1 im N.M.R.). Die physikalischen Konstanten des letzteren waren

030012/0801

2S35772

folgende:

N.M.R.
δρρηι (CDCiI₃) : 1.05 (3H, d, J=6.5Hz), 1.25

(3H, d, J-6.5HZ), 2.04 (3H, s), 2.33 (3H,- s), 3.66 (3H, s), 4.97 (IH, Heptett,J=6.5Hz), 5.42 (IH, s) '

Beispiel 8

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (1) erhalten:

1) 2- [N- (.3,4-Dichlorobenzyl) -N-methylamino] äthyl-. ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-di äthoxymethyl-2-methyl-4- <2-trifluoromethylphenyl)-l,4-dihydropyridin .-

3-carbonsäure. - ; · '

•N.M.R. . ' . .

δρρία (CDCl₃) : 1.07-1.36 (9K_r m) , 2.14 (3H, s) ,

2.33 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=6Hz),

3.39 (2H_r s), 3.4-4.4 (8H, m),

5.62 (IH, breit s) , 6.11 (IH, s) ,

6.72 (IH/ s), 7.0-7.7 (7H, m)

2) 2t [N-(4-Ch"lorobenzyl)-N-methylamino].äthyl-ester der 4~ (2- Trifluoromethylphenyl) -S-athoxycarbonyl-'Q-dlathoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure. ""~

030012/0801

N.M.R. . .

«Sppm (CDCl₃) : 1.16 (t, J=6.5Hz) _: -2.'-14,03H, s),

1.23 (t, J=7Hz) ^(9H)' * ' "s • 2.30 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=6Ha) /1 _m 3.42 (S) 5.53-5.65 (IH/ m),

3.3-4.3 (m) ^a°V'

. . 6.09 (IH, s), 6.68 (IH, breit,), ■', 7.1-7.6 (8H, ra)

Beispiel 9

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 (1) angegeben erhalten: '

1) 2- [N- (3, 4-Dichlorobenzyl) -N-methylamino]ä thyl- ester der 5-Ä thoxycarbonyl-6-f ormyl-2-methyl.-4- (trif luoromethylphenyl)-l,4-dihydropyridin- -3-carbonsäure.

N.M.R. · '

δρρίη (CDCl₃) : 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 2.17 (3H, s)

2.43 (3H, s), 2.60 (2H_r t, J=6.5Hz) 3.43 (2H, s), 3.95-4.5 (4H, m), 5.71 (IH,breit s), 7.0 (IH, m), 7.1-7.8 (7H, m), 10.29 (IH, s)

2) Isopropyl-ester der 4- (2- Biphenylyl) -ö-forinyl-S-methoxycarbonyl-2-niethyl-l/ 4-dihydropyridin:ⁱ-3-carbcn- Säure, ~F. 121.5-123.5°C.

3) 2-Ächylthioethyl-ester der4-(2-Gyanophenyl)-5-üfchoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin ~3-carbonsäure, · ^.98-100"C.

030012/0801

Beispiel IQ

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 (1) angegeben erhalten:

^: χ) 2- IN- (3 / 4-Dichloroberizy 1) -N-methylamino] äthyl- es ter der6-Cyano-5-ä thoxycarbonyl-2-methyl-4- (2-trif luoromethylphenyl)-1/4-dihydropyridin -3-carbo-nsäure- ^ - ._; - ^ « '. -

hydrochloride- .F.228-229°C (Zers) . \ ·.

2) Isopropyl ester der4-(2-;,BLphenylyl)-6-cyano-5-niethoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridin,.-3-earbon- : säure/' F. 164.1-165.8°C.

3) 2-Äthylthioäthyl-ester der 6- Cyano-4- (2-cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridin.—3-carbo.nsäure, ", F*-*125-127°C.

Beispiel 11

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 (l) angegeben erhalten:

1) 2- [N- (3,4-Diehlorobenzyl) -N-methylamino]'äthyI-ester der5-Äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-4-(2-trifluoromethylphenyD-l, 4-dihydropyridin -3-carbon- säure, F.135-137⁰C.

2} Isopropyl- ester der 4- (2- BLphenylyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin .-3-carbon- - säure, F»:;· 131.-5-132°C. -

030012/0801

3) 2-Äthylthicä.thyl-ester der 4- (2- Cyanophenyl) -5-äthoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridinr-3-carbonsäure, E, 85-87⁰C.

Beispiel 12

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 (1) angegeben erhalten:

1) 2- [N- (4-Chlorobenzyl) -N-me thy laraino] äthyl- ester der '· 5-Äthoxycarbonyl-4~ (2-trifluoromethylphenyl)-6'-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.

δρρία (CDCl₃) : 1.25 (3H, t, J=7Hz) , 2.18- "(30_t; s) ,

2.42 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6.5Hz), • ' 3.45 (2H, s), 3.9-4.4 (4H, m),

5.70 (IH/ breit s), 6.95 (IH, / broad s), 7.2-7.7 (8H_# m), 10.26 s) .

2) 2-Benzylthioäthyl-ester der 4-(2-Cyanophenyl)-5-äthoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin- -3-carbonsäure.

N.M.R.

6ppm (CDCl.) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.43

(3H, s), 2.64 (2H, t, J=7Hz), 3.68 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=7Hz), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 5.48 (IH, s), 7.01 (IH, breit s), 7.1-7.7 (9H, m), 10.51 (IH, s).
030012/0801

3) 2-Phenylthioäthyl-ester der4-(2-Cyanophenyl)-5- -6-f ormyl-2-methyl-l, 4-dihydropropyri-; . . -?F. 108-110 ⁰C.

4) 2-Äthylthioäthyl-ester der5-Äthoxycarbonyl-4-(2-triflworojnethylphenyl) ~6-fonnyl-2-methyl-l_/ 4-dihydro-' -3-carbcpsäure.:..

N. M. R.

6ppm (CCl₄ .) ι 1.0-1.5 (6H, m) , 2.1-2.7 (4H, m) , 3.8-4.3 (4H, m), 5.5-5.65 (IH, "m), 6.8-6.9 (IH, m), 7.0-7.7 (4H, m)\ 10.22 (IH, s) ' . ·

Beispiel 13

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 (1) angegeben erhalten:

1) 2-[N-(4-Ghlorobenzyl)-N-methylamino] äthyl-ester de.s G-Cyano-S-äthoxycarbonyl^-(2-trifluororaethylphenyl)-2-methyl-1/ 4-dihydropyridinⁱ -3-carbo-nsäure -.: hydrochlorid.s., F.226-227°C (Zers).

Nujol
¹^ ™=_v ·' 3190, 2700-2400, 2270, 1711, 1700,

1380, 1320, 1318, 1310, 1279, 1215, 1165, 1130, 1106, 1038, 762 cm"*¹

'2) 2-Benzylthioäthyl -ester der6-Cyano-4-(2r-cyanophenyl) 5-äthoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin \-3-carbonsaur-e. --■>-- ■ '

030012/0801

2335772

N.M. R.

ßppm CCDCl₃) : 1.25 (3H, t,.- J=7Hz) , 2.36 (3H, s) , |2.5Q (2H_# t", J-SHzK 3.66 (2H, s) , "4.18 (2H, t, J=6Hz)_f 4.23 (2H, q_r J«7Hz), 5.40 (IH, s) ,· 7.2-7.7" (10H, m) ' ' ·

■ 3) 2-Phenylthio gfchyl -ester der 6--Qyano~4- (2-cyanophenyl) 5™är-tho2cycarbonyl-2™iaet]iyl-l₄.4-dihydropyridin — 3-carbo-n- säure'j -—, F_a ■ 126-128.5⁰C.

' 4) 2-:Äthylthioäthyl-ester der '6- Cyano- 5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluoroaiethy!phenyl) ~2-methyl-l, 4-dihydropyridin 3-carbonsäur^ " ' -Ε«, 81-82°C.

Beispiel 14

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen \furden auf die gleiche Heise wie in Beispiel 4 (1) angegeben erhaltens

■ 1) 2-Bensylthioäthyl-ester der 4-(2-Qyanophenyl)-5- ' . ätiiojcycarbonyl-S-hydroxymethyl-2-methyl-l _r 4-dihydro- - pyridin .-3-carbonsäure, - Fs 121-122°C.

2) 2-Phenylthioäthyl-ester der4-C2-Oyanophenyl)-5-» §thoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-l,4~dihydro-" pyridin.-3-carboTisätire,- - F_# 114-116°C. .

020012/0801

3) 2-Äthylthioäthyl-ester der 5—Äthoxycarbonyl-4- (2-trifluoromethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2~methyl-l, 4, dihydropyridin -3-carbonsäure. - '

N.M.R. ·

. 6ppm (CDCl₃) : 1.15-(3H, t, J=6Hz) , 1.23 (3H, t, "J .... 6.25Hz)_f 2.3-3.2 (4H, in), 2.65 (IH, t, J=6.25Hz), 2.35 (3H, s), 3.8-4.6 (2H_# m), 4.17 (2H, t_r J=6.25Hz)_f 4.77 (2H, s), 5.7-5.8 (IH, ra)> 7.1-7.8 (5H, m)

Beispiel 15

1) Eine Mischung von 14,43 g 2-Äthylthioäthyl-2-(2-trifluormethylphenyl)acetoacetat und 9,56 g Äthyl-3-amino-4,4-diäthoxycrotonat wurde im Verlaufe einer Stunde allmählich auf 110 C erhitzt und weitere 22 Stunden lang auf die gleiche Temperatur erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Äthylacetat zugegeben, sie wurde zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 16,4 g eines Öls erhielt. Dieses Öl wurde an etwa 500 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 70:1 und dann 25:1) eluiert und dann wurde Chloroform als Eluierungsmittel verwendet, wobei man den rohen 2-Äthylthioäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure erhielt.

030012/0801

N.M.R. 6ppm (CCl^) ϊ 1.0-1.5 (12H, ra), 2.3-2.8 · . · (4H, JB)₁ 2.41 (3H, s), .3.4-4.5 (8H, m), 5.5-5.6 (IH, ία), 6.13 (IH, s), β.55 (IH, s), 7.1-7.7 (4H, m)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 15 (l) angegeben erhalten:

2) 2-Xthylthio äthyl-ester der 5» feioxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-cyanophenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin — 3-carbo.nsäura, , ₍

N.M.R. 6ppm (CDCl₃)S 1.23 (12H, t, J=7.5Hz),

2.36 (3H, s), 2.58 (2H, t, J«7.5Hz), 2.63 (2H, q, J«7.5Hz), 3.4-3.9 (4H_r m), 4.13 (2H, q_f J=7.5Hz),

. . . 4.19.(2H, t, J=7.5Hz),

5.37 (IH, s), 6.22 (IH, s), g.80 (IH, breit s) , 7.3-7.7 (4H, m)

3) 2-Benzylthioäthyl-ester der 5-Jfchoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-cyanophenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin--3-carbcnsäure^.

030012/0801

N.M.R. 6ppm (CDCl₃): 1.26 (9H, t, J=7Hz),

2.38 (3H₇ s), 2.64 (2Η, t,

J-7HZ), 3.5-4.0(a)l

3.7 (S) j\ 4.15 (4H₇ q, J=7Hz), *

5.39 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.85 (IH, breit s) , - ' 7.1-7.7 (911, m)

4) 2-Phenylthioäthy1-ester der 5-Äthoxycarbonyl~6-diäthoxymethyl-4-(2-cyanophenyl) -2-inethyl-l, 4-dihydropyridin -3~carbo nsäure .

N.M.R. ΰρρίη (CDCl₃) : 1.22 (9H, t, J=7Hz) ,

. 2.33 (311, s) , 3.11 (2H, t, J=7.5Kz), 3.4-3.9 (4H, m), 4.07 (2H, t, J=7.5IIz) , 4.15 (211, q, J=7Hz) , 5.33 (IH, s) , 6.22.(lH_y s) , 6.81 (IH, breit s) ,' 7.1-7.7 (911, m)

5) Der Isoprojjyl ester der 4-(2-ßiphenylyl)-5-iaelhoxycarbonyl ■ 6-dimethoxyuuithyl.-2~methyl~l_f 4-dihydropyridi.n- ]-carboiKsäure, F. 10 5 bis JOH C, wurde erhalten durch Umsetzung von lijopropyl·- 3-aminocrotonat und Me L hy 1-2- (2-bipheny Iy haet hy I. en)-4,4-dLinethoxyacft oacetal, das; auf die gleiche l/eise wie in dt tu IlersteLlun^sbcispiul (1) angegeben hergO5:t«.;l 1 L wordfii war, auf die gleicliu Ifcit-'e v/ie in Beispiel 15 (l) angegeben.

030012/080 1

BAD ORIGINAL

Claims (3)

T 51 963 Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co», Ltd« No. 5, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka/Japan Patentanspruch he

1. Dihydropyridinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

^{R 00C}~ffjr^C00R'

^H R⁵

worin bedeuten:

R Nitro, Halogen, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, Trihalogen-(niedrig)alkyl oder Phenyl,

R niederes Alkyl; CN-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]-amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)· alkyl]amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyar-(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)-alkyl; gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)-alkyl, worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets Ober das Stickstoffatom an den niederen Alkylrest gebunden ist; heterocyclisches Thio(niedrig)alkyl; Niedrigalkanoyloxy-(niedrig)alkyl; Niedrigalkylthio(niedrig)alkyl_r Ar(niedrig)-alkylthio(niedrig)alkyl; oder Arylthio(niedrig)alkyl;

§30012/0801

ORlÖIMAtiNSPECTED

3 4

R und R jeweils niederes Alkyl und

R Cyano, Formyl, Di(niedrig)alkoxymethyl, Hydroxymethyl, Halogen(niedrig)alkanoyloxymethyl_/ niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkoxyaroyloxymethyl, heterocyclisches Carbonyloxymethyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alken-l-yl, Halogen(niedrig)alken-1-yl_/ Cyano(niedrig)alken-l-yl, Hydroxy(niedrig)alken-l-yl oder niederes Alkin-1-yl,

mit der Maßgabe, daß

1 2

wenn R Nitro, Halogen und Trihalogen(niedrig)alkyl und R niederes Alkyl darstellen,

dann R Halogen(niedrig)alkanoyloxymethyl, niederes Alkoxyaroyloxymethyl, heterocyclisches Carbonyloxymethyl, niederes Alkanoyl(niedrig)-alken-1-yl, Halogen(niedrig)alken-i-yl, Cyano(niedrig)alken-i-yl, Hydroxy(niedrig)alken-1-yl oder niederes Alkin-1-yl bedeutet,

1 2

und wenn R Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl und R niederes Alkyl darstellen,

dann R Halogen(niedrig)alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkoxyaroyloxymethyl, heterocyclisches Carbonyloxymethyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alken-1-yl_/ Halogen(niedrig)-alken-1-yl, Cyano(niedrig)alken-l-yl, Hydroxy(niedrig)alken>=1-yl oder niederes Alkin-1°yl bedeutet,

sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) bedeuten:

R Nitro, Halogen, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, Trihalogen-

R niederes Alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-mono- oder -di-halogenphenyl-

(niedrig)alkyl oder Phenyl,
niederes Alkyl; [N-Niedrigai
(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrig-

030012/0801

alkylphenyl(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyphenyl(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; "" Phthalimido(niedrig)alkyl; Morpholino(niedrig)alkyl; 1-Niedrigalkyl-tetrazolylthio(niedrig)alkyl; niederes Alkonoyloxy-(niedrig)alkyl; niederes Alkylthio(niedrig)alkyl; Phenyl-(niedrig)alkylthio(niedrig)glkyl oder Phenylthio(niedrig)-alkyl,

3 4

R und R jeweils niederes Alkyl und

R Cyano, Formyl, Di(niedrig)alkoxymethyl, Hydroxymethyl, Halogen-(niedrig)alkanoyloxymethyl_# niederes Alkanoyloxymethyl_# Triniedrigalkoxybenzoyloxymethyl, Nicotinoyloxymethyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alken»1~yij, Halogen(niedrig)alken~1-yl, Cyano(niedrxg)0lken-l-yl„ Hydroxy(niedrig)alken-1-yl oder niederes Alkin-1-yl

sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon·

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Nitro, Cyano oder Trihalogen(niedrig)alkyl, R [N-Niedrigalkyl-N-mono- oder -dihalogenphenyl(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl,

3 4.. 5

R und R jeweils niederes Alkyl und R Cyano, Hydroxymethyl, Formyl oder Di(niedrig)alk©xymethyl bedeuten, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch vertraglichen Salze davon.

4» Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R [N-Niedrigalkyl-N-mono- oder -dihalogenbenzyl]amino(niedrig)alkyl bedeutet und R , R , R und R Jeweils die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben®

5» Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ 3-Nitro, 2-Cyano oder 2-Trifluormethyl, R² 2-(N-Methyl-N-4-mono- oder -3,4-dichlorbenzylamino)äthyl, R Xthyl, R Methyl und R Cyano, Hydroxymethyl, Formyl oder Diathoxymethyl bedeuten·

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ 3-Nitro, R² 2-(N-Methyl-N-4-chlorbenzylamino)cithyl, R³ Xthyl, R Methyl und R Cyano bedeuten, und ihr Hydrochlorid.

7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R 3-Nitro, R² 2-(N-Methyl-N-3,4-dichlorbenzylamino)öthyl, R³ Xthyl,

"A 5

R Methyl und R Cyano bedeuten, und ihr Hydrochlorid.

8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

2-Cyano, R² 2-(N-Methyl-N-4-chlorbenzylamino)äthyl, R³ Xthyl,

4 5 R Methyl und R Cyano bedeuten;und ihr Hydrochlorid.

9. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

2 3

2-Cyano, R 2-(N-Methyl-N-3,4-dichlorbenzylarnino)öthyl, R

..4 5

Xthyl, R Methyl und R Cyano bedeuten,und ihr Hydrochlorid.

10· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

2-Trifluormethyl, R 2-(N-Methyl-N~4-chlorbenzylamino)äthyl,

3 .. 4 5

R Xthyl, R Methyl und R Cyano bedeuten, und ihr Hydrochlorid.

11. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Trifluormethyl, R² 2-(N-Methyl-N-3,4-dichlorbenzylamino>-

3 4 5

äthyl, R Xthyl, R Methyl und R Cyano bedeuten, und ihr Hydrochlorid·

2835772

12» Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

12 3

R 2-Cyano, R 2-(N-Methyl-.N-4-chlorbenzylamino)äthyl, R Äthyl,

4 5

R Methyl und R Hydroxymethyl bedeuten, und ihr Hydrochlorid.

13· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß bedeuten:

R Nitro, niederes Alkoxycarbonyl, Cyano, Trihalogen(niedrig)-alkyl oder Phenyl,

R niederes Alkyl, CN-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylphenyl(niedrig)-_ώ alkyl3amino(niedrig)alkyl, [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyphenyl(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl, Phthalimido(niedrig)-alkyl, Morpholino(niedrig)alkyl, 1-Niedrigalkyl-tetrazolylthio-(niedrig)alkyl, niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Phenyl(niedrig)alkylthio(niedrig)-alkyl oder Phenylthio(niedrig)alkyl,

3 4..

R und R jeweils niederes Alkyl und

R Cyano, Formyl, Di(niedrig)alkoxymethyl_/ Hydroxymethyl, Halogen-(niedrig)alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoyloxymethyl, Tri-(niedrig)alkoxybenzoyloxymethyl oder Nicotinoyloxymethyl

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

14. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Halogen, R , R und R jeweils niederes Alkyl und R niederes Alkanoyl(niedrig)alken-1-yi, Halogen(niedrig)alken-1-yl, Cyano-(niedrig)alken-i-yl, Hydroxy(niedrig)alken~l~yl oder niederes Alkin-1-yl bedeuten·

030012/08Ot

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOR³

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR³

CI-A)
mit einem nukleophilen Agens der Formel

R^a-H
oder einem Salz davon umsetzt, wobei bedeuten:

R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Reste, ο

R Halogen(niedrig)alkyl,
a

R, [N-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)«- alkyl; [N-.Niedrigalkyl-N-.niedrigalkoxyar(niedrig)alkyl]amino-(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)alkyl; gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl, worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen

03Ö012/ÖB01

2335772

Alkylrest gebunden ist; oder heterocyclisches Thio(niedrig)-alkyl und

R N-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino; [N-Niedrigaikyl-N-niedrigalkylar(niedrig)alkyl]amino; N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyar(niedrig)alkylamino; Aroylamino; eine gesättigte, N enthaltende heterocyclische Gruppe oder heterocyclische Thiogruppe.

16· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R^OOC ^A^-COOR³

^C \\ T

CHO

Cl-2)
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der ollgemeinen Formel

H R!

CI-B)

hydrolysiert, wobei bedeuten:

11 A.

R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Gruppen,

2
R ΓΝ-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)-

alkyl; EN-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylarCniedrig^alkyllamino-

030012/08Qt

(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyar(niedrig)-alkyl]amino(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)alkyl; gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl, worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen Alkylrest gebunden ist; heterocyclisches Thio-(niedrig)alkyl; niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl; niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl oder Arylthio(niedrig)alkyl und

R Di(niedrig)alkoxymethyl.
a

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CN

Cl-3)

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR³

CHO

mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt und das dabei erhaltene Produkt mit einem Dehydratisierungsmittel reagieren läßt, wobei bedeuten:

0*0012/0801

12 3 4

R , R , R und R jeweils die in den Ansprüchen 1 und 16 angec

gebenen Gruppen und

R. [N-Niedrigalkyl-N-halogenar(niedrig)alkyl]amino(niedrig)-alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkylarCniedrigJalkyljamino-(niedrig)alkyl; [N-Niedrigalkyl-N-niedrigalkoxyar(niedrig)-alkyl]amino(niedrig)alkyl; Aroylamino(niedrig)alkyl; gesättigtes, N enthaltendes heterocyclisches(Niedrig)alkyl_/ worin der N enthaltende heterocyclische Rest stets über das Stickstoffatom an den niederen Alkylrest gebunden ist; heterocyclisches Thio-(niedrig)alkyl; Hydroxy(niedrig)alkyl; niederes Alkylthi- - (niedrig)alkyl; Ar(niedrig)alkylthio(niedrig)alkyl oder Arylthio(niedrig)alkyl.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR³

(1-2)

reduziert, wobei bedeuten:

1 ο O A

R , R , R und R jeweils die in den Ansprüchen 1 und 16 ange-

gebenen Gruppen,

R, Formyl oder niederes Alkanoyl(niedrig)alken-l-yl und

R Hydroxymethyl oder Hydroxy(niedrig)alken-l-yl.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen

Formel ^r^ ι

-R¹

CH₂OR⁰

(1-5) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ COOR³

CI-D) mit einem Acylierungsmittel der Formel

R^b-OH

oder einem reaktionsfähigen Derivat oder einem Salz davon, wobei bedeuten:

1 9 Ί JL

R , R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Gruppen

030012/08Ö1

2335772

R niederes Alkanoyl, Halogen(niedrig)alkanoyl, niederes Alkoxyaroyl oder heterocyclisches Carbonyl, mit der Maßgabe, daß,

•ι η

wenn R Nitro, Halogen oder Trihalogen(niedrig)alkyl und R
niederes Alkyl darstellen, dann R Halogen(niedrig)alkanoyl, niederes Alkoxyaroyl oder heterocyclisches Carbonyl bedeutet, und daß, wenn R Cyano oder niederes Alkoxycarbonyl darstellt, dann R Halogen(niedrig)alkanoyl, niederes Alkanoyl, niederes Alkoxyaroyl oder heterocyclisches Carbonyl bedeutet.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(1-6)

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²OOC ^ jf , COOR³

CI-E)
nach einer sogenannten Wittig-Reaktion mit einer Phosphoranver-

bindung der allgemeinen Formel

oder einem reaktionsfähigen Äquivalent davon umsetzt, wobei
bedeuten}

0300t2/0801

-¹²" 2335772

12 3 4

R f R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Gruppen, R, niederes Alkanoyl(niedrig)alken-1-yl, Halogen(niedrig)alken-i-yl

oder Cyano(niedrig)alken-l-yl_#
R Aryl oder niederes Alkyl,
R Wasserstoff oder Halogen und
R niederes Alkanoyl, Halogen oder Cyano.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemanen Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(I-F)
mit einer starken Base und danach mit einem elektrophilen Agens

umsetzt, wobei bedeuten:

1 0 *i A.

R , R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Gruppen,

5
R₀ niederes Alkin-1-yl und

X Halogen.

030012/0801

22· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOR³

(1-8)

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel „1

I ο COOR^

• U-G)

mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

R⁵-C=CH-COOR³

^a I

umsetzt, wobei bedeuten: _fT „. 13 4 5 U-Hj

R , R , R und R die in den Ansprüchen 1 und 16 angegebenen

Gruppen und
niederes
alkyl und Arylthio(niedrig)alkyl·

R niederes Alkylthio(niedrig)alkyl_/ Ar(niedrig)alkylthio(niedrig)-

23. Verfahren zur Herstellung^einer Verbindung der allgemeinen

f- * I n y<> J-

Formel

COOR³

.(1-9)

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

030012/0801

COOR"

(1-1) mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

(I-J) umsetzt, wobei bedeuten:

3 4 5 R., R und R jeweils die in den Ansprüchen 1 und 16 angegebenen Gruppen,

R Phenyl und

Rj. niederes Alkyl.

24« Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein Dihydropyridinderivat und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem nicht-toxischen, pharmazeutisch vertraglichen Träger oder Hilfsstoff, enthält oder daraus besteht.

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