CH630062A5 - Process for the preparation of an antibiotic derivative - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen Antibiotikum-Derivates Dihydro-cyclosporin E, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibiotikum Cyclosporin E katalytisch hydriert. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Antibiotikum-Derivates Dihydro-cyclosporin E. Erfindungsgemäss gelangt man zu Dihydro-cyclosporin E durch katalytische Hydrierung des Antibiotikums Cyclosporin E. Die Hydrierung des Antibiotikums Cyclosporin E wird vorteilhafterweise so ausgeführt, dass man das Antibiotikum Cyclosporin E in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydriert. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder Äthylacetat in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 300C und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt vorzugsweise Palladium, z.B. Palladium auf Kohle, in Frage. Das so erhaltene Hydrierungsprodukt des Antibiotikums Cyclosporin E kann hierauf in an sich bekannter Weise gereinigt werden, z.B. durch Chromatographie an Kieselgel, oder durch Kristallisation. Das als Ausgangsmaterial benützte Antibiotikum Cyclosporin E kann, wie in nachstehendem Beispiel beschrieben, hergestellt werden. Eigenschaften von Dihydro-cyclosporin E Farblose, prismatische Kristalle Smp. 156-158 [a],20 = 176,60 (c = 0,76 in CHCl3). Elementaranalyse für: C6lHlllNllOl2 berechnet: C 61,5 H 9,4 N 12,9 0 16,1 gefunden: C 61,5 H 9,5 N 13,2 0 16,3 Dihydro-cyclosporin E ist bei Raumtemperatur leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther; praktisch unlöslich in Wasser und gesättigten Kohlenwasserstoffen. UV-Spektrum in CH3OH: Endabsorption. IR-Spektrum in CH2Cl2: siehe Fig. 1. lH-NMR-Spektrum in CDCls, 90 MHz, mit Tetramethylsilan als internem Standard: siehe Fig. 2. Im Dünnschichtchromatogramm auf Polygram SIL G-Folien mit Chloroform-Methanol (96:4), Laufstrecke 10 cm, werden folgende Rf-Werte beobachtet: Dihydro-cyclosporin E 0,35 Cyclosporin E 0,35 Die Detektion erfolgt mit Joddampf oder Dragendorff Reagens. Das neue Antibiotikum-Derivat Dihydro-cyclosporin E zeichnet sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden. So hemmt es das Wachstum von Aspergillus niger. Insbesondere zelchnet sich die Substanz durch eine immunosuppressive Wirkung aus. Die immunosuppressive Wirkung kann wie folgt gezeigt werden: a) Im Lymphozytenstimulationstest nach Jänossy wird in vitro in Konzentrationen von 0,01 bis 10,0 ug/ml eine starke Hemmung des H3-Thymidin-Einbaus, der Prolifera tionsrate und der Blastogenese von mit Concanavalin A stimulierten Lymphozyten aus Mäusemilz festgestellt. b) Oxazolon-Test an der Maus: Die Abnahme der Ohrschwellung wird als suppressiver Index (SI) ausgedrückt; SI = 0,62 nach 5 X 70 mg/kg p.o. Aufgrund ihrer immunosuppressiven Wirkung kann die Substanz zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die mit der Beeinflussung der Abwehrreaktion im negativen Sinn zusammenhängen, angewandt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 60 bis 300 mg/kg Körpergewicht erzielt. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 300 bis 900 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 150 bis 300 mg des neuen Antibiotikum Derivates Dihydro-cyclosporin E neben festen und flüssigen Trägersubstanzen enthalten. Als Heilmittel kann das neue Antibiotikum-Derivat Dihydro-cyclosporin E allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Beispiel 250 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in 7 ml Äthanol während 40 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 2,5 g Cyclosporin E in 25 ml Äthanol zugegeben und darauf bei 230 und einem Druck von 737 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20 bis 400 zur Trockne ein. Der Rückstand wird anschliessend aus 12 ml Äther bei -16" kristallisiert, wobei dünnschichtchromatographisch einheitliches Dihydro-cyclosporin E in Form farbloser Prismen vom Smp. 156-158 erhalten wird (nach Trocknen im Hochvakuum während 4 Stunden bei 80 ). Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclosporin E wird wie folgt hergestellt: 500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 5 g Caseinpepton, 5 g MgSO4. 7H2O, 2 g KH2PO4, 3 g NaNO3, 0,5 g KCI, 0,01 g FeSO4 und entmineralisiertes Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./ Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27 inkubiert (siehe DOS 2 455 859). Die Kulturbrühe wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat ausgerührt, nach Abtrennung der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 3stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser (9:1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Phase wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Dieses wird anschliessend an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,20 mm (Merck) mit Hexan-Aceton (2:1) chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin A neben Cyclosporin B und Cyclosporin E enthalten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C. Zur weiteren Reinigung werden die Cyclosporin A-, B- und E-haltigen Fraktionen erneut an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,20 mm (Merck) mit Hexan-Aceton (2:1) chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend aus Cyclosporin A und die später eluierten Anteile aus Cyclosporin B und E bestehen. Diese werden anschliessend an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,20 mm (Merck) mit Chloroform-Methanol (98:2) weiter aufgetrennt, wobei die ersten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin E und die späteren Fraktionen Cyclosyorin B enthalten. Zur weiteren Anreicherung werden die Cyclosporin E-haltigen Fraktionen an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,20 mm (Merck) mit Äther-Methanol (95:5) nachchromatographiert. Die laut Dünnschichtchromatogramm Polygram SIL G-Folien, Fliessmittel Chloroform-Methanol (96:4)] Cyclosporin E enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Äther bei +70 kristallisiert. Dabei wird ein stark angereichertes Rohkristallisat von Cyclosporin E erhalten. Wiederholte Kristallisation aus Äther bei +7 liefert dünnschichtchromatographisch einheitliches Cyclosporin E als farblose, prismatische Kristalle, die nach Waschen mit wenig eiskaltem Äther und anschliessendem Trocknen im Hochvakuum bei 80" während 3 Stunden einen Smp. von 149-152 aufweisen. [a]D20 = -178,70 (c = 0,54 in CHCl3) = -186,10 (c = 0,51 in CH3OH).
Claims (2)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen Antibiotikum-Derivates Dihydro-cyclosporin E, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibiotikum Cyclosporin E katalytisch hydriert.Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Antibiotikum-Derivates Dihydro-cyclosporin E.Erfindungsgemäss gelangt man zu Dihydro-cyclosporin E durch katalytische Hydrierung des Antibiotikums Cyclosporin E.Die Hydrierung des Antibiotikums Cyclosporin E wird vorteilhafterweise so ausgeführt, dass man das Antibiotikum Cyclosporin E in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydriert. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder Äthylacetat in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 300C und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt vorzugsweise Palladium, z.B.Palladium auf Kohle, in Frage. Das so erhaltene Hydrierungsprodukt des Antibiotikums Cyclosporin E kann hierauf in an sich bekannter Weise gereinigt werden, z.B. durch Chromatographie an Kieselgel, oder durch Kristallisation.Das als Ausgangsmaterial benützte Antibiotikum Cyclosporin E kann, wie in nachstehendem Beispiel beschrieben, hergestellt werden.Eigenschaften von Dihydro-cyclosporin E Farblose, prismatische Kristalle Smp. 156-158 [a],20 = 176,60 (c = 0,76 in CHCl3).Elementaranalyse für: C6lHlllNllOl2 berechnet: C 61,5 H 9,4 N 12,9 0 16,1 gefunden: C 61,5 H 9,5 N 13,2 0 16,3 Dihydro-cyclosporin E ist bei Raumtemperatur leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther; praktisch unlöslich in Wasser und gesättigten Kohlenwasserstoffen.UV-Spektrum in CH3OH: Endabsorption.IR-Spektrum in CH2Cl2: siehe Fig. 1.lH-NMR-Spektrum in CDCls, 90 MHz, mit Tetramethylsilan als internem Standard: siehe Fig.
- 2.Im Dünnschichtchromatogramm auf Polygram SIL G-Folien mit Chloroform-Methanol (96:4), Laufstrecke 10 cm, werden folgende Rf-Werte beobachtet: Dihydro-cyclosporin E 0,35 Cyclosporin E 0,35 Die Detektion erfolgt mit Joddampf oder Dragendorff Reagens.Das neue Antibiotikum-Derivat Dihydro-cyclosporin E zeichnet sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden. So hemmt es das Wachstum von Aspergillus niger. Insbesondere zelchnet sich die Substanz durch eine immunosuppressive Wirkung aus.Die immunosuppressive Wirkung kann wie folgt gezeigt werden: a) Im Lymphozytenstimulationstest nach Jänossy wird in vitro in Konzentrationen von 0,01 bis 10,0 ug/ml eine starke Hemmung des H3-Thymidin-Einbaus, der Prolifera tionsrate und der Blastogenese von mit Concanavalin A stimulierten Lymphozyten aus Mäusemilz festgestellt.b) Oxazolon-Test an der Maus: Die Abnahme der Ohrschwellung wird als suppressiver Index (SI) ausgedrückt; SI = 0,62 nach 5 X 70 mg/kg p.o.Aufgrund ihrer immunosuppressiven Wirkung kann die Substanz zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die mit der Beeinflussung der Abwehrreaktion im negativen Sinn zusammenhängen, angewandt werden.Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 60 bis 300 mg/kg Körpergewicht erzielt. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 300 bis 900 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 150 bis 300 mg des neuen Antibiotikum Derivates Dihydro-cyclosporin E neben festen und flüssigen Trägersubstanzen enthalten.Als Heilmittel kann das neue Antibiotikum-Derivat Dihydro-cyclosporin E allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.Beispiel 250 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in 7 ml Äthanol während 40 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 2,5 g Cyclosporin E in 25 ml Äthanol zugegeben und darauf bei 230 und einem Druck von 737 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 20 bis 400 zur Trockne ein. Der Rückstand wird anschliessend aus 12 ml Äther bei -16" kristallisiert, wobei dünnschichtchromatographisch einheitliches Dihydro-cyclosporin E in Form farbloser Prismen vom Smp. 156-158 erhalten wird (nach Trocknen im Hochvakuum während 4 Stunden bei 80 ).Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclosporin E wird wie folgt hergestellt: 500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 5 g Caseinpepton, 5 g MgSO4. 7H2O, 2 g KH2PO4, 3 g NaNO3, 0,5 g KCI, 0,01 g FeSO4 und entmineralisiertes Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./ Liter Nährlösung) 13 Tage bei 27 inkubiert (siehe DOS 2 455 859).Die Kulturbrühe wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat ausgerührt, nach Abtrennung der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 3stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser (9:1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Phase wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Dieses wird anschliessend an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,20 mm (Merck) mit Hexan-Aceton (2:1) chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin A neben Cyclosporin B und Cyclosporin E enthalten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C.Zur weiteren Reinigung werden die Cyclosporin A-, B- und E-haltigen Fraktionen erneut an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,20 mm (Merck) mit Hexan-Aceton (2:1) chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend aus Cyclosporin A und die später eluierten Anteile aus Cyclosporin B und E bestehen. Diese werden anschliessend an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,20 mm **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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PL | Patent ceased |