CH629795A5 - Derive de l'acide phenoxy acetique, sa preparation et son emploi therapeutique. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'acide phénoxyacétique, une méthode pour le préparer ainsi que des compositions thérapeutiques dans lesquelles le principe actif est ce nouveau dérivé.
Le nouveau dérivé selon l'invention est l'acide [isopropyle-2 (thênoyle-2)-4 méthyle-5] phénoxyacétique répondant à la formule:
H00CCH20-
Sa formule brute est C17H1804S et son poids moléculaire est de 318; c'est un produit blanc cristallisé fondant à 147-148°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol, le chloroforme, le diméthylesulfoxyde et le transcutol.
Ce composé est particulièrement intéressant du fait de son activité thérapeutique dans le domaine de la cholérèse. Par voie orale, il peut être utilisé sous cette forme, tandis que, par voie intraveineuse, il est préférable d'utiliser les sels alcalins solubles de ce corps.
Une étude de toxicité entreprise sur ce composé a montré que la DL50 par voie orale était de 0,8 g/kg sur la souris femelle, et de 2,35 g/kg sur le rat femelle; des sels de sodium et de potassium de cet acide présentent une toxicité un peu moins élevée.
Une étude pharmacologique comparative complète effectuée chez le rat sur le composé de cette invention, par comparaison avec le déhydrocholate de sodium, a montré une activité cholérétique plus favorable de ce composé par rapport au composé de référence.
La technique utilisée était celle décrite dans «J. Pharmacologie», Paris, 1971,2,2,175-182, sur les rats femelles anesthésiés; dans cette expérimentation, on avait déterminé, 1,2,3 et 4 h après l'administration de ce produit, et par comparaison avec des rats non traités, le pourcentage de variation des débits de la bile (A), le pourcentage de variation de la quantité de protéines dans la bile (B), le pourcentage de variation de la quantité de cholestérol dans la bile (C).
Sur le plan pratique, un premier lot de 10 rats femelles a été anesthésié et le temps zéro pris !Y* h après l'anesthésie; 1,2, 3 et 4 h après le temps zéro, ont été mesurés les débits de bile et les quantités de protéines et de cholestérol; on a retenu les valeurs moyennes de tous ces chiffres comme base de la comparaison.
On a ensuite effectué des mesures semblables sur 4 lots contenant chacun 6 rats femelles traités par voie orale par 4 doses différentes du s composé selon l'invention, et à chaque fois on a calculé la moyenne des différentes valeurs obtenues pour les rats, puis le pourcentage de variation de ces valeurs par rapport aux valeurs correspondantes des animaux non traités.
On a également effectué le même travail sur 3 lots de 6 rats io femelles traités à 3 doses diffentes de déhydrocholate de sodium; les chiffres correspondants à ces 2 expérimentations ont été reportés dans le tableau ci-joint.
Pour le déhydrocholate de sodium, on a retenu comme dose moyenne celle généralement acceptée de 100 mg/kg et, par mesure de 15 précaution, une dose supérieure et une dose inférieure.
Pour le composé selon l'invention, des tests préliminaires avaient montré que les valeurs intéressantes se situaient aux alentours de 25 à 50 mg/kg; ces deux doses ont été retenues ainsi qu'une dose plus faible et une dose plus élevée.
20 En se reportant à ce tableau, on peut noter que le composé selon l'invention présente une activité supérieure à celle du déhydrocholate dans le domaine de la cholérèse; on pourra, par contre, noter que ce produit n'amène généralement pas une libération importante du cholestérol, mais cela peut être un avantage, ainsi que le montre la 25 publication «Feuillets de Biologie», 1977, vol. XVIII, N° 97, pp. 65-70.
En ce qui concerne maintenant la forme d'administration: pour la voie orale, on préfère les comprimés et les gélules, chaque unité pouvant comprendre de 0,05 g à 0,25 g de composé actif sous forme acide, associé à tout excipient approprié; pour l'administration par 30 voie intraveineuse, on préférera un sel alcalin de ce composé à la dose • de 0,25 g à 0,50 g de principe actif par ampoule de 5 ml, associé à tout excipient usuel approprié.
La posologie humaine et par voie orale est de 0,05 g à 0,25 g/d; par voie intraveineuse, elle est de 0,25 g à 0,50 g/d.
35 Le composé selon l'invention peut, de préférence, être préparé en faisant réagir au reflux dans un solvant cétonique l'isopropyle-2 (a-thénoyle)-4 méthyle-5 phénol sur le monobromoacétate d'éthyle; l'ester éthylique résultant est ensuite hydrolysé pour obtenir le composé selon l'invention.
40 L'isopropyle-2 (a-thénoyle)-4 méthyle-5 phénol peut être obtenu en faisant réagir du chlorure de thénoyle sur le thymol en présence de chlorure d'aluminium dans le tétrachlorure d'acétylène.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à l'exemple qui suit.
45 Exemple:
Dans un réacteur de 11 équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on verse 31,44 g (0,12 mol) d'isopropyle-2 (<x-thénoy!e)-4 méthyle-5 phénol, 400 ml de méthylé-thylcétone, 33 ml de bromoacétate d'éthyle, 24 g (0,19 mol) de 50 carbonate de potassium et quelques cristaux d'iodure de potassium.
Le mélange est ensuite agité et porté au reflux pendant 4 h. On l'évaporé ensuite à sec, puis on l'extrait par 400 ml d'éther éthylique, on le lave à l'eau, on le réévapore à sec et on le recristallise dans l'hexane.
55 On obtient ainsi 38,4 g (rendement 85%) d'ester éthylique du composé selon l'invention. Cet ester (0,106 mol) est ensuite repris par 22 g (0,55 mol) d'hydroxyde de sodium pur dans un réacteur de 11 contenant 600 ml d'éthanol. Après agitation et reflux pendant 3 h, on évapore environ 400 ml de l'éthanol et on refroidit le reste du 60 mélange sous agitation en lui ajoutant 34 ml d'acide acétique. Après 30 min d'agitation, on filtre le mélange et on obtient le précipité qui est lavé, puis cristallisé dans du benzène.
On obtient ainsi 28,6 g (rendement 85%) d'acide [isopropyle-2 (a-thénoyle)-4 méthyle-5] phénoxyacétique dont la structure est «5 confirmée par le spectre UV et pour lequel l'analyse montre une excellente correspondance avec la formule C17H1804S.
Les sels alcalins correspondants sont obtenus directement à partir de l'acide par les voies usuelles.
Produit
Dose lh
2h
3h
4h
(mg/kg)
A
B
C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
Produit de l'invention
12,5
+ 42
+ 59
-17
+ 16
+ 2
+ 8
+ 10
-13
- 3
+ 10
+ 13
+ 3
25,0
+ 52
+ 58
+35
+26
+40
+27
+ 13
+ 7
+ 10
+ 6
+ 16
+ 10
50,0
+ 62
+ 77
- 1
+49
+ 50,5
+24
+30
+ 36
+ 18
+21
+26
- 1
75,0
+ 87
+ 103
—
+75
+78
—
+60
+56
—
+44
+47
—
Déhydrocholate de sodium
50,0
+ 33
+ 24
+ 14
+ 16
+ 10
+ 7,5
+ 11
+ 5
+ 9,5
+ 7
- 2
+ 4
100,0
+ 77
+ 50
+ 10
+ 18
+20
- 2
+ 7
+ 5,5
+ 4
+ 6
+36
+ 8
150,0
+ 144
+ 98
—
+48
+32
—
+23
+ 11
—
+ 2
+ 11
—
Claims (3)
1. Acide [isopropyle-2 (thénoyle-2)-4 méthyle-5] phénoxyacéti-que répondant à la formule:
CH.
HOOCCH
\£
J
CH.
ainsi que les sels alcalins de ce corps.
2. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 consistant à faire réagir l'isopropyle-2 (a-thénoyle)-4 méthyle-5 phénol sur le monobromoacétate d'éthyle au reflux dans un solvant cétonique, puis à hydrolyser le composé ainsi obtenu.
2
REVENDICATIONS
3. Composition thérapeutique présentant une action cholérétique dont le principe actif est un composé selon la revendication 1 associé à un excipient approprié.
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