DE2817399C3 - Phenoxyessigsäurederivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Phenoxyessigsäurederivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Description

Die Erfindung betrifft [2-Isopropyl-4-(2-thenoyl)-5-methyl]-phenoxyessigsäure, ein Verfahren ■ zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die [2- Isopropyl-4-(2-thenoyl)-5-methyl]-phenoxyessigsäure der Formel
(CH1I2CH
HOOC-CH2 -ο
CH.,
ist neu und besitzt die Summenformel CwHieC^S; das Molekulargewicht ist 318. Die Säure stellt ein farbloses, kristallines, bei 147 bis 1480C schmelzendes Produkt dar, das unlöslich in Wasser und löslich in Äthanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid und Diäthylenglykol-monoäthyläter ist.
Die Verbindung ist von besonderem Interesse wegen ihrer choleretischen Aktivität. Sie kann als solche per os oder in Form ihrer löslichen Salze mit Alkalimetallen intravenös verabreicht werden.
Toxizitätsuntersuchungen haben LD50-Werte per os von etwa 0,8 g/kg bei weiblichen Mäusen und 2,35 g/kg bei weiblichen Ratten ergeben. Die Natrium- und Kaliumsalze sind etwas weniger toxisch.
Vollständige, vergleichende, pharmakologische Untersuchungen (mit Ratten), die für die Cholerese mit der erfindungsgemäßen Verbindung und Natriumdehydrocholat durchgeführt wurden, haben eine sehr günstige Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung im Vergleich mit der Vergleichsverbindung gezeigt.
Das in J. Pharmacologie, Paris, 1971, 2, 2, 175-182, beschriebene Verfahren wurde mit anästhesierten weiblichen Ratten durchgeführt. Bei diesen Versuchen wurden der Prozentgehalt der Variation des Gallenflusses (A), der Prozentgehalt der Variation der Menge an Protein im Gallenfluß (B) und der Prozentgehalt der Variation in der Cholesterinmenge (C) 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der per os-Verabreichung an behandelte Ratten, verglichen mit nichtbehandelten Ratten, be-Gtimmt
Eine erste Gruppe von 10 Ratten wird anästhesiert und die Nullzeit wird 15 Minuten nach der Anästhesie genommen. 1, 2, 3 und 4 Stunden später werden der Gallenfluß, die Menge an Protein und Cholesterin bestimmt; die erhaltenen durchschnittlichen Werte werden als Grundlage für den Vergleich genommen.
ίο Ähnliche Messungen erfolgen mit vier Gruppen von je 6 Ratten, die per os mit vier unterschiedlichen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden, und in jedem Fall wird der Prozentgehalt der Änderung, bezogen auf die entsprechenden Werte der nichtbehandelten Tiere, berechnet
Die gleichen Untersuchungen erfolgen mit drei Gruppen von je 6 Ratten, die mit drei unterschiedlichen Dosen von Natriumdehydrocholat behandelt wurden. Die berechneten Werte, die bei beiden Versuchsreihen erhalten wurden, sind in der beigefügten Tabelle aufgeführt
Für die verwendeten Dosismengen an Natriumdehydrocholat werden die im allgemeinen angenommene von 100 mg/kg, eine niedrigere und eine höhere verwendet
Für die erfindungsgemäße Verbindung haben Vorversuche zu Werten von 25 und 50 mg/kg als günstige Dosismengen geführt Aus Sicherheitsgründen wurden ebenfalls eine niedrigere und eine höhere Dosismenge verwendet
Die erfindungsgemäße Verbindung induziert die Freisetzung von Cholesterin nicht bei einer sehr hohen Rate. Dies ist trotzdem ein Vorteil, wie es durch die Publikation Feuillets de Biologie, 1977, Band XVIII1 Nr.
97, Seiten 65 bis 70, gezeigt wird.
Bei der oralen Verabreichung werden Tabletten und Gelatinekapseln bevorzugt. Jede Einheit kann 0,05 bis 0,25 g aktiven Bestandteil in der Säureform enthalten. Für die intravenöse Verabreichung ist die bevorzugte Form ein Alkalimetallsalz der Verbindung in einer Dosis von 0.25 bis 0,50 g aktiven Bestandteil/Ampulle.
Die übliche Posologie bei der Verabreichung an Menschen umfaßt 0,05 bis 0,25 g/Tag bei oraler Verabreichung und 0,25 bis 0,50 g/Tag bei intravenöser
V) Verabreichung.
Gegenstand der Erfindung sind somit therapeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Alkalimetallsalze im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern enthalten.
Die neue Verbindung kann durch Umsetzung von 2-Isopropyl-4-(2-thenoyl)-5-methylphenol mit Äthylmonobromacetat unter Rückfluß in einem ketonischen Lösungsmittel hergestellt werden. Aus dem entstehenden Äthylester kann die erfindungsgemäße Verbindung direkt durch Hydrolyse erhalten werden.
2-Isopropyl-4-(2-thenoyl)-5-methylphenol kann durch Umsetzung von Thymol oder Thenoylchlorid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid in Acetylentetra-
bo chlorid hergestellt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
In ein 1 1 fassendes Reaktionsgefäß, das mit Rühr-, Heiz- und Kühleinrichtungen ausgerüstet ist, gibt man
31,44 g (0,12 Mol) 2-Isopropyl-4-(2-thenoyl)-5-methylphenol
4OG ml Methylethylketon
33 ml Äthylbromacetat
24 g (0,19 Mol) Kaliumcarbonat und einiger
Kaliumjodidkristalle.
Das Gemisch wird dann gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Dann wird zur Trockene eingedampft, mit 400 ml Diäthyläther extrahiert, mit Wasser gewaschen, erneut zur Trockene eingedampft und aus Hexan umkristallisiert
Man erhält so 38,4 g Äthylester der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ausbeute=85%).
38,4 g (0,106 Mol) dieses Esters, 22 g (0,55 Mol) reines Natriumhydroxid und 600 ml Äthanol werden in ein 11 fassendes Reaktionsgefäß gegeben, das mit Rühr- und Heizvorrichtungen ausgerüstet ist Das Gemisch wird dann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf etwa 400 ml eingedampft, gekühlt und unter Rühren mit 34 ml Essigsäure (lO°/oiger Überschuß)vermischt
Nach 30minütigem Rühren wird das Gemisch filtriert, der Niederschlag gewaschen und aus Benzol umkristallisiert
Man erhält so 28,6 g (Ausbeute=85%) [2-Isopropyl-4-(2-thenoyl)-5-methyl]-phenoxyessigsäure, dessen Struktur durch Analyse und UV-Spektrum bestätigt wird.
Die entsprechenden Alkalimetallsalze werden auf übliche Weise aus der Säure erhalten.
Produkt Dosis I Stunde B C 2 Stunden B C 3 Stunden B C 4 Stunden B C
mg/kg A +59 -17 A +2 +8 A -13 -3 A + 13 +3
Erfindungs 12,5 +42 +58 +35 + 16 +40 +27 + 10 +7 +10 + 10 + 16 + 10
gemäßes 25,0 +52 +77 -1 +26 +50,5 +24 + 13 +36 +18 +6 +26 -1
Produkt 50,0 +62 +103 - +49 +78 - +30 +56 - +21 +47 -
75,0 +87 +24 +14 +75 + 10 +7,5 +60 +5 +9,5 +44 -2 +4
Natrium- 50,0 +33 +50 + 10 + 16 +20 -2 + 11 +5,5 +4 +7 +36 +8
dehydrocholat 100,0 +77 +98 - + 18 +32 — +7 + 11 _ +6 + 11 _
150,0 + 144 +48 +23 +2

Claims (3)

Patentansprüche:
1. [2-Isopropyl-4-(2-thenoyl)-5-methyl]-phenoxyessigsäure der Formel
(CH3J2CH
HC)OC-CH2-O
und ihre Alkalimetallsalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-IsopropyI-4-(2-thenoyl)-5-methylphenol mit Monobromessigsäureäthylester unter Rückfluß in einem Keton umsetzt und anschließend den so erhaltenen Äthylester hydrolysiert
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil die Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem Träger.
DE2817399A 1977-04-22 1978-04-20 Phenoxyessigsäurederivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2817399C3 (de)

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