SE425606B - Sett att framstella (2-isopropyl-4-(2-tenoyl)-5-metyl)-fenoxi-ettiksyra - Google Patents

Description

*1s04s26-7 w som sådan' per os eller i form av de vanliga lösliga salter- na med alkalimetaller för intravenös administrering.

En toxisk undersökning av denna förening' ger ett LDBO- f-värde per os av ca 0,8 g/lcg .för möss av honkön och 2,55 g/kg för råttor av honkön. Natrium- och kaliumsalterna är något mindre toxiska. i Fullständiga jämförande farmakologiska studier på råttor avseende choleres-alrtiviteten från föreningen enligt förelig- gande uppfinning och från natrium-dehydrooholat, visade en mycket gynnsam aktivitet hos föreningen enligt uppfinningen i förhållande till referenssubstansen. - Det använda förfarandet var det, som beskrivas i J. rharmatoiogie, Paris, 1971, _2'_, 2, 175-182 på sövaa råttor av borrar. via aettaförsök bestamaesi, 2, 5 och 4 timmar efter per os, administrering till behandlade råttor i jämförelse med icke behandlade råttor den procentuella variationen* av gall- flödet (A), den procentuella variationen av mängden protein i gallflödet (B) och den procentuella variationen av kolesterol- mängden (O). _ g g f En första grupp om 10 råttor sövdes, och nolltiden togs minuter efter sövningen, och l, 2, 5 och 4 timmar senare , mättes gallflödet, mängden protein och kolesterol. De erhållna medelvärdena användes som bas för jämförelse. _ i I Liknande mätningar utfördes således för fyra grupper om vardera 6 råttor, som behandlades per os med fyra olika doser n av föreningen enligt uppfinningen och i varje fall beräknades den procentuella variationen i förhållande till motsvarande värden för icke behandlade djur. _ .

Samma sak utfördes med tre grupper om 6 råttor, behandla- de med 5 olika" doser av natrium-dehydrocholat, och de beräkna- de figurerna för de båda försöken anges i den bifogade tabel- len. I _ För natriumdehydrocholat användes allmänt en dos om lOO mg/kg samt en högre och en lägre dos.

För föreningen enligt uppfinningen hade inledande försök utvisat att 25 och 50 mg/kg var bra doser, och en lägre och en högre dos användes av säkerhetsskäl.

I Föreningen enligt uppfinningen inducerar inte frigör-ning av kolesterol med hög hastighet. Detta är emellertid en fördelJ ~M“7ào452e-7 _W _ l,lH enligt Feuillets de Biologie, 1977 - Vol. XVIII - Nr 9? - sid 65-70.

För oral administrering föredrages tabletter och gela- tinkapslar, varvidwarje enhet kan innehålla 0,05 - 0,25 g ak- tiv ingrediens i syraform. Vid intravenös administrering är den föredragna formen ett alkalimetallsalt av föreningen i en dos av 0,25 - 0,50 g aktiv substans per flaska. i vanlig aos vid human amnnis-urering utgör 0,05 _ 0,25 g per dag vid oral administrering och 0,25 - 0,50 g per dag för intravenös adflistrering.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes följaktligen en terapeutisk komposition, som innehåller föreningen enligt föreliggande uppfinning eller ett alkalimetallsalt av densamma i blandning med en eller flera farmakologiskt godtagbara ut- drygningsmedel eller bärare.

Den nya föreningen kan framställas enligt uppfinningen ge- nom omsättning av 2-isopropyl-4-(u-tenoyl)-5-metylfenol med etyl- -monobromacetat under återloppskokning i ett ketonlösningsmedel.

Från den erhållna etylestern kan föreningen enligt uppfinningen direkt erhållas genom hydrolys. 2-isopropyl-4-(n-tenoyl)-5-metylfenol kan erhållas genom omsättning av tymol och tenoylklorid i närvaro av aluminiumklo- rid i acetylen-tetraklorid.

Uppfinningen illustreras med följande exempel: Exemgel I en l liters reaktor, försedd med omrörare, uppvärmnings- och kylningsanordningar hälldes: 51,44 g (O,l2 mol) 2-isopropyl-4-(d-tenoyl)-5-metylfenol, 400 ml metyl-etylketon, 55 ml etyl-bromacetat, 24 g (0,l9 mel) kaliumkarbonat och några kaliumjodid- kristaller.

Blandningen omrördes därefter och àterloppskokades 4 tim- mar. Därefter indunstades den till torrhet, extraherades med 400 ml dietyleter, tvättades med vatten och indunstades ytter- ligare en gång till torrhet och omkristalliserades ur hexan.

Sålunda erhölls 58,4 g av etylestern av föreningen enligt uppfinningen med ett 85-procentigt utbyte. J d šsamšèsd-dä 38,1!- g; (O,lO6 mol) av denna ester, 22 g (055 mol) ren natriumhydrozdd och 600 ml etanol satsades i en l liters reak- tor, försedd med omrörare och uppvärmningsanordning, varefter återloppskokades 3 timmar, indunstades till ca 400 ml _, kyldes och blandades under omrörning med 54 ml ättiksyra (lO-procen- tigt överskott).

Efter omrörning 50 minuter fíltrerades blandningen, och fällnjngem tvättades och omkristalliserades ur bensen.

Sålunda erhölls 28,6 g (utbyte 85 923 av produkten) [Q-iso- propyl-l-l--(a-tenoyD-Eš-metyl] -fenoxiättiksyra, vars struktur be- 7 kräftades genom analys och HÅL-Spektra.

Pdlotsvarande alkalímetallsalter erhålles från syran med kända metoder . -_ . -___. _ _ W.. un... .___- 7804526-7 1 m? m + 1 m? mm+ 1 m? m? 1 å? 06mm m + o? o + _: + m6 + o + m 1 o? m? o? o? E+ oóom »fiomo o + m 1 ß + mio + m + m? mä + o? o? i? å? m? Qom åämmooaømnpmmm 1 o? ä? 1 om? oo+ 1 o? m? 1 mo? om., o» mo m 1 o? m? m? o? o? oo; Ho? o? m 1 R + m? Qom o? o? o + o? ß + m? o? o? o? m? om + m? oda qwoqflämmmmø m + m? o? m 1 m? o? +1 m + o? o? om + m? Qom mwïâ Éøoomm o m m. o m m o 1 m m o m .m mmäm mmøoåm a? à s? m a? m a? m. mom

Claims (1)

1. 7804526-7 I '_ ' ¶ Pat entkrav sätt att framställa [z-isopropyl-u-(z-tenoyl)-5- -metyl] -fenoxi-ättiksyra med formeln Hc ca tö 5 \/ ca HoocH2co G GB u S 0115 ¶ Il: ä n n e t e c l: tn a. t av att â-ísopropyl-QÅu-tenoyD-E- fmetylfenol onísättes med etylmonobromacetat under återlopps- 7 kokning* i ett ketonlösningsmedel, varefter den så erhållna föreningen hydrolys eras . ANFURDA PUBLIKATIONER: