CA1076117A - Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant - Google Patents
Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultantInfo
- Publication number
- CA1076117A CA1076117A CA239,828A CA239828A CA1076117A CA 1076117 A CA1076117 A CA 1076117A CA 239828 A CA239828 A CA 239828A CA 1076117 A CA1076117 A CA 1076117A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- phenyl
- general formula
- alkyl
- piperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
L'invention a pour objet des aryloxy alcoyl pipéridines de formule générale I: dans laquelle: R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone; R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur; Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitue para) un radical phényle de formule générale: dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical alcynyloxy inférieur, un radical alcoyl thio inférieur, un carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inférieur, un radical nitro, amino, (alcoyl inférieur amino), di(alcoyl inférieur) amino, acyl inférieur amino, sulfamido, alcoyl inférieur amino sulfonyl, di(alcoyl inférieur amino) sulfonyl, alcoylsulfonyl inférieur, amino carbonyl, cyano, trifluorométhyl et alcoylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale: dans laquelle: - Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - Z est un radical imino - NH -, A et B forment ensemble un radical éthylène ou éthylidène, E est un radical méthylène et p est un nombre entier variant de 0 à 2, - Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylène ou éthylidène, E est un radical méthylène et p est un nombre entier variant de 1 à 3, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 qui sont obtenues par différents procédés et notamment celui qui consiste à condenser une 4-aminopipéridine de formule générale III: III dans laquelle la définition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie précédemment avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule générale II: Ar - O - (X)n - Y dans laquelle Ar, X et n sont définis comme précédemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques ou ses diastereo isomères à l'aide de méthodes physiques ou chimiques. Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels, obtenus selon les procédés de l'invention, trouvent un emploi en thérapeutique, notamment comme médicament de l'hypertension.
Description
~L0761~7 La presente invention a pour objet de nouveaux ethers aryliques. Elle a plus particulierement pour objet des ethers mixtes d'aryle et d'alcoylamine. Elle a specifiquement pour objet la preparation des aryloxy alcoyl piperidines de formule generale 1:
Ar-0-(X)n - N ~ N~ R3 dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R3 est un radical acyle derive d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone;
R4 est un radical phenyle ou phenyl substitue par un, deux ou trois radicaux halogene, alcoyle inferieur, alcoxy inferieur ou alcoylène dioxy inferieur;
Ar est un radical cyclique a caractere aromatique homocyclique ou heterocyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phenyle de formule generale:
[~D)m dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyl inferieur, un radical alcenyloxy, un radical alcynyloxy inferieur, un radical alcoyl thio inferieur, un carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inferieur, un radical nitro, amino, (alcoyl inferieur amino), di(alcoyl inferieur) amino, acyl inferieur amino, sulfamido, alcoyl inferieur amino - 1 - ~
~61~7 sulfonyl, di(alcoyl inferieur amino~ sulfonyl, alcoylsulfonyl inferieur, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl et alcoylene-dioxy et m est un nombre entier variant de 0 ~ 5 b) un radical bicyclique de formule generale:
~ ;~A
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et E
forment ensemble un radical ethylidene et p est egal ~ 1, - 7 est un radical imino - NH -, A et B forment ensemble un radical ethylene ou ethylidene, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 0 a 2, - Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical ethylene ou ethylidene, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 1 a 3, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par -CH2 - CH2-, ICH - CH2, -CH2 - CIH-, ICH - CH-, -CH2 - CH2 - CH2-R R R R
et -CH2 - CH2 - CH-dans lequel R represente un radical alcoyle inferieuret n represente un nombre entier egal a 1 ou 2 qui sont obtenues par differents procedes et notamment celui qui consiste a condenser une 4-aminopiperidine de formule generale III:
HN~<NH~R3 I I I
dans laquelle la definition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie precedemment, avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
1~761~7 Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle Ar, X et n sont defin;s comme precedemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un compose de formule generale I que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isom~eres optiques ou ses diastereo isomeres ~ l'aide de methodes phy-siques ou chimiques.
Selon un mode d'execution prefere, le procede de l'invention est mis en oeuvre dans un solvant inerte en pre-sence ou en l'absence d'un agent basique. Le solvant est de preference un solvant polaire comme le dimethyl formamide, le dimethyl acetamide, le dimethyl sulfoxyde, l'hexamethyl phos-phoramide ou l'acetonitrile. On peut egalement utilise-r un solvant halogene comme le chlorure de methylene ou le dichloro-ethane; un solvant hydrocarbone aromatique comme le benzene ou le toluane ou un cycloalcane comme le cyclohexane.
Les esters de formule generale II sont de preference ceux qui derivent d'un acide aisement clivable comme par exemple l'acide methane sulfonique, l'acide ethane sulfonique, l'acide benzene sulfonique ou l'acide p. toluene sulfonique.
On peut utiliser aussi bien un halogênure comme un chlorure ou un bromure. Dans le cas Oa on utilise un bromure il peut être preferable d'effectuer la condensation en presence d'un iodure de metal alcalin et d'une dialcoylcetone comme par exemple l'acetone ou la methyl isobutylcetone.
L'agent basique peut être une trialcoylamine comme la triethylamine, ou une dialcoyl arylamine comme la dimethyl-aniline, ou une base pyridique comme la pyridine, la collidine, la lutidine ou la 4-dimethylamino pyridine.
L'agent basique peut egalement être un exces de l'amino piperidine de formule generale III ou le solvant de la 1~7~117 reaction lorsque celui-ci est basique comme par exemple la dimethyl formamide ou un phosphoramide.
L'invention s'etend aussi ~ un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on soumet un compose oxygene de formule generale IV:
R~
Ar - ~ (X')n - N ~ N~ R3 IV
dans laquelle Ar, n, R2, R3 et R4 sont definis comme prece-demment et X' est un radical oxygene choisi dans le groupe constitue par les composes de formule (CHOH - ICH), -CIH - CHOH, CIH ~ CO-, R R R
-CH2 - CO-, -CO - CH2 - CO - ICH-, CHOH - CH2 et -CH2 - CHOH
dans laquelle R represente un radical alcoyle inferieur a l'action d'un agent reducteur pour obtenir un compose de formule generale I que l'on peut le cas echeant salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomeres optiques ou en ses diastéréo isomeres.
D'une maniere preferee l'agent reducteur est l'hydro-gene en presence d'un catalyseur a base d'un metal de la famille du platine. Il peut être egalement un metal comme le fer, le zinc, ou l'etain en presence d'un acide. On peut utiliser egalement dans le cas d'un compose carbonyle, l'hydra-zine comme agent reducteur en presence d'hydroxyde de potassium.
L'invention comprend aussi un procede de preparation des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on condense un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle les substituants Ar, X, Y et n gardent les significations prêcitees 76~i7 avec une 4-aminopyridine de formule g~nerale VI:
N ~ N~R4 VI
dans laquelle R2, R3 et R4 sont d~finis comme precedemment pour former un sel de pyridinium de formule generale VII:
~ V I I
que l'on reduit en aminopiperidine de formule generale I par hydrogenation catalytique ou au moyen d'un hydrure mixte de metal alcalin.
Dans ce procede la r~duction est effectuee de prefe-rence a l'aide d'un borohydrure de metal alcalin ou d'alumino-hydrure de metal alcalin.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on condense un aryloxyalcanol de formule generale VIII:
Ar - O - (X)n - OH VI II
dans laquelle les substituants Ar, X et n gardent les signifi-cations anterieures avec une 4-aminopiperidine de formule generale II:
HN ~ N~ R3 II
~ R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment en presence d'un catalyseur d'hydrogenation pour obtenir le compose de formule generale I desire.
D'une maniere preferee le catalyseur d'hydrogenation est le Nickel de Raney et notamment le Nickel de Raney WR.
~6117 L'invention comprend en outre un procede d'obtention des composes de formule genarale I caracterise en ce que l'on soumet une aryloxyalcoyl piperidine de formule generale V:
r~
Ar - 0 - (X~n - N ~ NH - R4 V
à l'action d'un agent d'acylation ayant de 1 a 10 atomes de carbone - pour obtenir le compose de formule generale I
desiree.
L'agent d'acylation est de preference un halogenure d'acide carboxylique comme le chlorure d'acide ou l'acide alcoylcarboxylique en presence d'un agent deshydratant comme un dicycloalcoyl ou un dialcoyl - carbodiimide.
Les composes de formule generale V sont obtenus par un procede qui consiste à condenser un ester d'aryloxyalcoyle de formule generale II:
Ar - 0 - (X)n - Y II
avec une piperidone bloquee de formule generale XII:
~ 0 - R' HN ~ XII
- ~ ~0 - R"
dans laquelle R' et R" sont des radicaux alcoyle inferieurs ou R' et R" forment ensemble un radical alcoylène ayant 2 ou 3 atomes de carbone pour former un aryloxy alcoyl piperidine de formule generale XIII:
Ar - ~ (X)n ~ N ~ X I I I
dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee que l'on soumet ~ une hydrolyse ou à un echange de fonction ~ 7 pour obtenir la 4-piperidine correspondante repondant à la formule generale XIV:
Ar - ~ (X)n - N ~ - XIV
\ R2 condense celle-ci avec une amine aromatique de formule R4 - NH2 pour obtenir l'imine de formule generale XV:
Ar - ~ (X)n - N ~ - N - R4 XV
\ R2 reduit celle-ci par action d'un hydrure mixte de metal alcalin pour former le compose de formule V desire.
L'invention s'etend encore a l'obtention des composes de formule generale I par un procede caracterise en ce que l'on fait reagir une 4-aminopiperidine de formule generale II:
HN ~ N~ R3 II
~ ~ R4 avec un derive alcoylique bifonctionnel de formule generale IX:
Y ~ (X)n ~ OH IX
dans laquelle X, Y et n sont definis comme precedemment pour former une 4-aminopiperidino alcanol de formule generale X:
dans laquelle les substituants X, R2, R3 et n gardent les significations anterieures soumet celui-ci à l'action d'un agent d'halogenation pour former un halogenure de formule generale XI:
1~)76~L7 R3~ N ~ N - (X~n - ~al XI
dans laquelle Hal represente un atome d'halogene et fait reagir celui-ci avec un phenol de formule generale XII:
Ar - OH
pour former le compose de formule generale I desire.
Dans ce procede l'agent d'halogenation est de pre-ference un derive halogene d'oxyacide comme par exemple le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de sulfuryle, le chlorure de thionyle; un halogenure d'arylsulfonyle comme le chlorure de tosyle ou un halogenure metallique comme le chlorure de vanadium.
Les composes de formule generale qui comportent au moins un atome de carbone asymetrique peuvent être dedoubles par salification a l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide l-cetogulonique, l'acide ascorbique, l'acide l-menthoxy acetique, l'acide abietique, l'acide NN-dimethyl d-tartramique, l'acide d-campho-sulfonique, l'acide glucose-l-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
La presente invention s'etend aussi a l'obtention des sels d'addition des composes de formule generale I avec un acide mineral ou organique; les acides mineraux ou organiques sont de preference des acides utilisables therapeutiquement tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; l'acide formique, l'acide acetique, l'acide male~que, l'acide fumarique, l'acide methane sulfonique, l'acide isethionique, l'acide pyrolidone ~-carboxy-lique, l'acide isonicotinique, ou l'acide glucose-l-phospho-rique.
1~176~iL7 Pour autant que l'invention est concernee, le terme "alcoyle inferieur" designe une chaine carbonee droite ou ramifiee ayant de 1 a 6 atomes de carbone, eventuellement substituee par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, ou un di-alcoylamino comme par exemple methyle, ethyle, isopropyle, sec butyle, néo pentyle terbutyle, n-hexyle, ~-hydroxy ethyle et diethyl aminoethyle.
Le terme halogène designe de preference un fluor ou un chlore. Il peut egalement designer l'iode ou le brome.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical ethylenique comportant une ou plusieurs douhle liaisons ayant de 2 a 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee comme par exemple ethyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyle, triallyl methyle, et pentadienyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe une chaine hydrocarbonee comportant une triple liaison et ayant de 2 a atomes de carbone comme par exemple ethynyle, propyn-2 yl, propyn-l yl ou methyl-l butyn-2 yl.
Le reste acyle est de preference celui derive d'un acide organique inferieur comme par exemple l'acide acetique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide di n-propyl acetique, l'acide isovalerique, l'acide capro~que, l'acide diethylamino acetique, l'acide pimelique~ l'acide succinique, l'acide ~-ethoxy ethoxy acetique.
La molecule peut comporter un ou plusieurs centres d'asymetrie lorsque le substituant X porte une ou deux chaines alcoyle. Les composes peuvent être dedoubles en leurs isomeres optiques et les composes peuvent se presenter sous forme racemique ou optiquement active.
En outre, lorsque le substituant R2 est un radical alcoyle inferieur, il existe un nouveau centre d'asymetrie et g ~C~7~1~7 de tels composes peuvent être dedoubles.
Enfin le carbone en 4 de la piperidine est asymetri-que et les diasteréo isomères peuvent être separes au moyen de methodes physiques ou chimiques.
L'invention s'etend encore aux N-aryloxyalcoyl pipe-ridines de formule generale I chaque fois qu'elles sont obtenus par l'un des procedes enonces ci-dessus.
Parmi les composes de formule generale I on peut citer plus particulierement les composes de formule generale (I'):
~ H
Ar - O - (CH) - N ~ N~R3 (I') (R )n R2 ~ R4 dans laquelle:
R est un hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
n est un nombre entier variant de 2 a 4;
R3 est un radical acyl derive d'un acide alcoyl-carboxylique ayant de 1 a 10 atomes d~ carbonei R4 est un radical phenyle;
Ar est un radical cyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phenyle de formule generale:
~(D)m dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyl inferieur, un alcenyloxy inferieur, un alcynyloxy inferieur, un alcoylthio inferieur, un carboxyl, un alcoxy carbonyl inferieur, un radi-cal nitro, amino, alcoyl amino inferieur, di(alcoyl inferieur) amino, acylamino inferieur, sulfamido, (alcoyl inferieur amino) sulfonyl, di(alcoyl inferieur) amino sulfonyl, alcoyl sulfonyl 1~ 7 ~1 ~7 inferieur, aminocarbonyl, cyano, ou trifluoromethyl et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical homo - ou heterobicyclique de formule generale:
P~l z,~A
dans laquelle:
~ Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et E forment ensemble un radical ethylidene et p est egal a 1, ~ Z est un radical imino, A et B forment ensemble un radical ethylidène, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 0 à 2 ou ~ Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical ethylène ou ethylidene, E est un radical methylène et p est un nombre entier variant de 0 a 3, et notamment les composes ci-apres designes:
-N- ~2,6-dichlorophénoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~(2,6-dimethylphênoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N-(~-naphtoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~-(2,6-dimethylphénoxy~ propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine -N- ~8-thiachromanyloxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine 7 ~1 ~ 7 -N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-ph~nyl N'-di n-propylacetylamino~ piperidine - eis dl N- ~2,6-dimethylph~noxy) ethy ~3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs sels possèdent des proprietes pharmacologiques interessantes.
Ils manifestent en particulier des propriêtes anti-hyperten-sives. Ces proprietes les differencient de celles des 4-amino-piperidines anterieurement decrites, notamment dans les BSM
2429 M, 2430 M et 2431 M, qui sont presentees comme possedant des proprietes neuroleptiques et analgesiques puissantes. Les composes de formule generale I sont depourvus pratiquement d'effet analgesique. Ils peuvent donc trouver un emploi en therapeutique humaine ou veterinaire comme medicament de l'hypertension sans risque d'effets secondaires fâcheux.
En vue de l'administration therapeutique, les compo-ses de formule generale I sont presentes sous forme de compo-sitions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques comprennent au moins un compose de formule generale I ou un de leurs sels en associ-ation avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les composes de depart repondant a la formule gene-rale III ou ~ la formule generale VIII sont decrits dans la litterature et notamment dans le brevet americain 3,131,218 et dans la publication J. Med. Chem. 6 (1963) 63 - les 4-amino-piperidines de formule generale II ou de formule generale V
sont obtenues par les procedes decrits dans la litterature et notamment par le procede decrit dans le brevet allemand 1,470,357.
Les formes pharmaceutiques qui constituent un des 761~L7 objets de la presente invention sont obtenues par les procQdes habituels de la pharmacotechnie. Les excipients employes peuvent être l'eau ou les solutions salines steriles pour les formes injectables, le talc, le t:arbonate de calcium, le lactose, le phosphate de magnesium, le stearate de magnasium, la caseine formolee pour les comprimes ou les gelules; le beurre de cacao ou les stearates de polyethylène glycol pour les suppositoires; le sirop de sucre, le sirop de gomme ou la glycerine pour les formes liquides buvables.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune facon:
EXEMPLE I
N- ~2,6-dichlorophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de 2,6-dichlorophenoxyethyle On dissout 7 g 5 de dichlorophenol dans 600 ml d'ethanol et on ajoute a cette solution 10.4 g de sodium puis 250 ml d'ethanol en maintenant la temperature au voisinage de 15. On ajoute à la solution ethanolique progressivement 187 g de dibromoethane et le melange reactionnel est chauffe au reflux pendant 7 heures. Après retour à la temperature ambiante, le solvant est evapore partiellement sous pression reduite. On obtient ainsi une huile epaisse que l'on met en suspension dans de l'eau et que l'on epuise ensuite à l'ether.
Les phases etherees sont separees, lavees, à plusieurs reprises avec une solution diluee d'hydroxyde de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralite des eaux de lavage. La solution etheree est alors sechee, filtree et evaporee à sec. Le residu liquide pesant 100 g 8 est purifie par distillation fractionnee. On recueille ainsi 74 g 9 de bromure de 2,6-dichlorophenoxy ethyle (Fbo 05 = 98 - 100) soit un rendement de 62% de la theorie.
L0761~7 Le produit est comparable a celui decrit dans le brevet US
3,2Q~,Q23 avec un point d'ebullition de 157 - 160 sous 11 mm.
Stade B
N-~T2,6-dichlorophenoxy~ ethy~ (N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine On met en suspension 8 g 2 de 4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine dans 50 ml de methyl isobutyl cetone. On ajoute 11 9 2 de carbonate de sodium et quelques milligrammes d'iodure de potassium puis 9 9 45 de bromure de 2,6-dichloro-phenoxy ethyle. Le melange est porte au reflux du solvant pendant 27 heures puis refroidi à temperature ordinaire. On filtre l'insoluble et evapore à sec le filtrat sous pression reduite. On recueille ainsi 14 9 2 de N-(2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous ~orme d'une huile qui cristallise rapidement. Le produit brut est purifie par recristallisation du cyclohexane par chaud et froid. Après une heure de repos en glacière les cristaux sont separes par filtration, essores, laves avec du cyclohexane froid et seches à 60. On obtient ainsi 11 9 8 de produit pur fondant à 103. Le rendement est de 80% de la theorie.
La N-(2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulforique. Après evaporation du solvant on rec~leille le methane sulfonate.
EXEMPLE II
N-~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade A au depart de 53 9 de 2,6-dimethylphenol on obtient 13 9 4 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle sous forme d'un liquide distillant à 135 - 138 sous 20 mm Hg.
~L~7~ L7 Stade B
N- ~2,6-dimethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine En utilisant le mode operatoire decrit ~ l'exemple I
stade B au depart de 12 9 7 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle et de 12 9 8 de 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine on obtient 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 82 (hexane). Le melange avec la 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine deprime le point de fusion.
EXEMPLE III
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 33 9 5 de l'ether 2,6-dimethylique du pyrogallol on obtient 12 9 1 de bromure de (2,6-dimethoxy-phenoxy) ethyle sous forme d'un liquide Ebo 04 = 128 - 131.
Ce produit a deja ete decrit par Drain J. Med. Chem. 6 (1963) 63 avec un point d'ebullition de 92 sous 0.04 mm.
Stade B
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine En operant comme a l'exemple I stade B au depart de 12 g 1 de bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle et de 10 9 7 de 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine on obtient 15 9 de N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F - 71 - 72 (cyclohexane).
EXEMPLE IV
N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade - 1076~L~7 A au depart de 48 9 8 de 2,6-dim~thylphenyl et de 100 9 95 de 1,3-dibromopropane on obtient 24 9 7 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy~ propyle Ebo 05 :: 94 ~ 99 Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade B au depart de 14 9 7 de 4-~N-phenyl N-propionylamino) piperi-dine et de 15 g 51 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy~ propyle on obtient 27 9 de N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores insolubles dans les solvants usuels.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate puis retour à la base par alcalinisation. Après separation et sechage on recueille 17 9 3 de base. Une nouvelle recristal-lisation de l'hexane par chaud et froid fournit un premier jet pesant 11 9 6 soit un rendement de 45% de la theorie.
PF = 80 - 82.
EXEMPLE V
N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine Stade A
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 69 g de 3-tr;fluoromethylphenol, on obtient 65 9 de bromure de (3-trifluoromethylphenoxy) ethyle.
Apres purification par distillation fractionnee on obtient une fraction pure distillant a 122 - 126 sous 10 mm Hg (rendement 26%).
Stade B
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade B au depart de 9 9 85 de bromure de (3-trifluoromethyl-phenoxy) ethyle on obtient apres chauffage de 24 heures au reflux 16 9 de N- ~3-trifluoromethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine brut. Le produit est transforme ~76iL~L~
en methane sulfonate fondant à 140 puis 190 environ.
Le methane sulfonate peut ensuite etre reconverti en base libre par addition d'une solution de soude.
On transforme la N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine en chlorhy-drate par addition de la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique à une solution de 7 g de cette base dans l'etha-nol. Le chlorhydrate de N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine est tr~s soluble dans l'eau.
EXEMPLE VI
N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine On chauffe au reflux du solvant pendant 24 heures une solution de 19 9 9 de chlorure de phenoxy ethyle dans le dimethyl formamide et de 14 g 7 de 4-(N-phenyl N-propionyl-amino) piperidine. Apres refroidissement et dilution ~ l'eau du melange reactionnel on isole 22 9 de produit brut. ~elui-ci est purifie par recristallisation du cyclohexane et fournit un premier jet pesant 13 g 5. La N-phenoxy ethyl 4-(N'-ph~nyl N'-propionylamino) piperidine fond a 100 - 102.
Par dissolution dans une solution d'acide chlorhy-drique et evaporation à sec sous pression reduite on obtient le chlorhydrate de N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl Nl-propionyl-amino) piperidine soluble dans l'eau.
EXEMPLE VII
N-(2-cyano phenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade A au depart de 25 g 8 d'0. cyano phenol on obtient apres les purifications usuelles 16 9 7 de bromure de (2-cyano phenoxy) ethyle distillant a 128 - 130 sous 0.03 mm. Le rendement est 1~76~L7 de 33% de la theorie.
Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade B au depart de 13 9 5 de 4-(N-ph~nyl N-propionylamino~ pipe-ridine et de 13 9 de bromure de (2-cyano phenoxy? ethyle on obtient 18 9 9 de N- ~-cyano phenoxy~ ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores fondant à 90 (acetate d'isopropyle) - rendement = 66.5%.
EXEMPLE ~III
N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine Stade A
Selon le mode operatoire de l'exemple I stade A on obtient au depart de 47 9 d'0. cresol et de 187 9 de dibromo-ethane, 27 9 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle brut que l'on purifie par distillation fractionnee. Le produit pur distille à 132 - 134 sous 20 mm Hg.
Stade B
Au depart de 14 9 de 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine et de 13 9 3 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle on obtient 22 9 6 de N-(2-methyl phenoxy ethyl~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate puis retour a la base. Apres recristallisation de l'hexane on obtient 14 9 3 de N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine fondant a 66.
EXEMPLE IX
N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Au depart de 43 9 5 d'0. allyl phenol et de 140 9 de dibromoethane on obtient 35 9 de bromure de (2-allyl phenoxy) 1~176~
ethyle brut que l'on purifie par distillation ~ractionnee.
Rendement 14 g en produit pur Eb 18 - 20 - 150 - 1~4.
Stade B
Au depart de 14 g de bromure de (2-allyl phenoxy) ethyle on obtient 22 9 de N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Le produit fond a 66 - 68 apres recristallisation du cyclohexane (rendement 62%).
EXEMPLE X
En utilisant le même mode operatoire on obtient les composes suivants:
COMPOSES DE FORMULE II CO~POSES DE FORMULE I
Bromure d'~-naphtoxyethyle N-(~-naphtoxyethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 110 - 112 (cyclohexane) Bromure de p. fluorophenoxy- N-(p. fluorophenoxy) ethyl ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine Bromure de 2-(2,6-dimethyl- N- ~-(2,6-dimethylphenoxy) phenoxy) propyle propy ~4-(N'-phenyl N'-propio~ylamino) piperidine Bromure de (4-acetamido- N-(4-acetamidophenoxy) ethyl phenoxy) ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F = 78C
Bromure de (8-thiachromanyloxy) N-(8-thiachromanyloxy) ethyl ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine isole sous forme d'oxalate acide eromure de (2,5-dimethyl- N- ~2,5-dimethylphenoxy) phenoxy) ethyle ethyl ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine (methane sulfonate) F ~ 210C
Bromure de (3,4-methylenedioxy N- ~3,4-methyl~nedioxy phenoxy) ethyle phenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 82C
~076~17 Bromure de (2,3,6-trimethylN~ ~2,3 6-trim~thylph~noxy) phenoxy) ethyleethy ~4-~N'-phenyl N'-propionylam;no) piperidine Chlorure de (pentafluoro-N-(pentafluorophenoxy~ êthyl phenoxy) ethyle4-~N'-phenyl N'-propionyl-amino~ piperidine F - 65C
Chlorure de (p. tolyloxy~N-(p. tolyloxy~ ethyl 4-(N'-ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F - 93C
Chlorure de (m. tolyloxy)N-(m. tolyloxy) ethyl 4-(N'-ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 66 - 68C
Chlorure de (2,5-dimethylN-(2,5-dimethyl phenoxy) phenoxy) ethyleethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine On a prepare egalement selon le procede de l'exemple I:
-La N- ~2,6-di isopropylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 73 (ether de petrole) -La N- ~2,6-di se~ butylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine dont le chlorhydrate fond ~ 120 (eau) -La N- ~2,4,6-trimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 84 (ether de petrole) -La N- ~ O. allyloxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine dont l'oxalate acide fond à 148 - 150 -La N- ~ 2,6-diethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine dont le methane sulfonate fond à 180 -La N- ~2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F 120 (cyclohexane) -La N- ~ 2-methyl 6-allylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F = 50 - 52 -La N- ~ 2-isopropyl 5-methyl 6-methoxy carbonyl phenoxy)ethy 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 100 - 102 (cyclohexane).
On a prepare aussi a partir du bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle et de 4-(N'-phenyl N'-acetylamino) 1~76~1~
piperidine, la N-(2,6-dimethylphenoxy) ~thyl 4-(N'-phenyl N'-acetylamino~ piperidine F = 134 ~cyclohexane~.
EXEMPLE XI
N-~T2,6-dimethyl 4-aminophenoxy) ethy ~74-~N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine Ce compose est obtenu par hydrogenation catalytique en presence de platine, ou de palladium de la N-~2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperi-dine obtenue ~ l'exemple X.
Le derive amine est isole sous forme de dichlorhy-drate fondant à 206 - 210.
EXEMPLE XII
N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-tN'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine Stade A
Dans un ballon à trois tubulures on introduit succes-sivement 79 9 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle, 4g 9 5 de 4,4-ethylenedioxy piperidine, llO g de carbonate de sodium et 1950 ml de methylisobutylcetone. On porte le melange au 20 reflux pendant 24 heures puis separe le precipite par filtra-tion, l'essore, le rince avec quelques ml de methyl isobutyl-cetone. On reunit les solutions organiques et les evapore sous vide.
On recueille ainsi 111 9 8 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4,4-ethylènedioxy piperidine que l'on purifie par dis-tillation fractionnee. On obtient 91 9 8 d'une fraction dis-tillant a 180 sous 0.1 mm soit 91% de rendement.
Stade B
On met les 91 9 8 de N-(2,6-dimethylphenox~y ethyl) 30 4,4-ethylenedioxy piperidine obtenus au stade A en suspension dans 630 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On porte au reflux pendant 2 heures. Apres retour a la temperature ordinaire, on 1~7~L7 epuise le melange reactionnel a deux reprises à l'ather. Les solutions aqueuses sont decantees, alcalinisees franchement par addition de potasse puis epuisees ~ l'ether. Les solutions etherees sont sechees, filtrees et evaporees a sec. On obtient ainsi 79 g de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine brut qui par distillation fractionnee fournit 69 9 8 d'une fraction pure Eb 140 sous 0.05 mm. Le rendement est donc de 90% .
Stade C
Dans un ballon 3 trois tubulures on dissout 10 9 6 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine dans 70 ml de toluène et quelques mg d'acide p. toluène sulfonique sous atmosphere de gaz inerte. On ajoute à cette solution 5 9 6 d'aniline et on porte au reflux du solvant pendant 4 heures tout en maintenant le barbotage de gaz inerte.
On laisse ensuite revenir a temperature ordinaire et evapore à sec le solvant. Le residu pesant 16 9 1 est consti-tue essentiellement par la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylimino piperidine. Le produit est utilise tel quel pour l'etape suivante.
Stade D
On dissout 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylimino piperidine dans 140 ml de methanol et on ajoute à la solution 4 9 4 de borohydrure de sodium. On chauffe pro-gressivement au reflux puis après 4 heures de reflux laisse revenir à temperature ordinaire. On maintient sous agitation encore 4 heures puis evapore le methanol. Le residu cristallin est repris par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate est filtre, rince à l'eau acide, à l'ether, puis seche a poids constant. On obtient ainsi 9 9 1 de chlorhydrate de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino piperidine soit 1 ~ 7 6~ ~
un rendement de 51%. Le chlorhydrate est converti ensuite en base par alcalinisation de la solution aqueuse. Le produit huileux cristallise par empâtage dans l'hexane. On filtre les cristaux, les rince puis les s~che sous vide.
La N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino pipe-ridine fond ~ 64.
Stade E
Dans un ballon on introduit 8 9 1 de N-(2,6-dimethyl~
phenoxy ethylj 4-phenylamino piperidine et 20 9 25 d'anhydride dipropylacetique. On porte le melange a 150 pendant 8 heures puis transvase le liquide resultant dans un appareil à dis-tiller. On elimine l'exces d'anhydride dipropylacetique par distillation puis reprend le residu par 60 ml de benzène. On agite la solution benzenique, avec 50 ml de soude 2 N. On decante la phase aqueuse. La phase benzenique est lavee à
l'eau, sêchee, filtree, et evaporee a sec.
On obtient ainsi un residu sec pesant 14 g 6 que l'on reprend à l'ether; l'insoluble est filtre et la solution etheree est evaporee à sec. Le residu pesant 6 9 7 est dissout dans 50 ml d'isopropanol. On ajoute une solution de 1 9 40 d'acide oxalique dans l'isopropanol. On melange sans agitation magnetique et on maintient l'agitation pendant une heure. Le melange cristallin est alors filtre, essore et seche. On obtient ainsi 6 g 6 d'oxalate de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine - F - 203.
EXEM~LE XIII
En operant ainsi qu'a l'exemple XII, mais en substi-tuant au stade C la paratoluidine a l'aniline, on obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(p. methyl phenyl) imino pipe-ridine.
Apres reduction par le borohydrure de sodium, on 376~L7 soumet la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl~ 4-(p. methyl phenyl-amino) piperidine resultant a une acylation par l'anhydride propionique. On obtient ainsi la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-p. methyl phenyl N'-propionylamino~ piperidine que l'on purifie par passage a l'oxalate puis conversion en base. Apres recristallisation du pentane le produit pur fond à 91.
De la même façon en utilisant la para anisidine, on obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-~N'-p.-methoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine fondant a 65 - 66 (ether de petrole).
De la même façon en utilisant la 3,4-methylene dioxy aniline on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4-methylenedioxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 216 - 218 (isopropanol).
De la même façon, en utilisant la 3,4,5-trimethoxy aniline, on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4,5-trimethoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 202.
EXEMPLE XIV
cis dl N-~2,6-dimethylphenoxy) ~thy~73-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamlno) piperidine Stade A
En operant comme ~ l'exemple I stade A, au depart de 3 g 25 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle et de 2 9 7 de ~is dl 3-methyl 4-phenylamino piperidine on obtient 4 9 9 de N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~73-methyl 4-phenylamino piperi-dine sous forme ~is, dl que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant.
Stade B
On dissout 4 9 9 de ~is dl N-~2,6-dimethylphenoxy) ethy~73-methyl 4-phenylamino piperidine dans 20 ml de toluene ~ C976~
puis ajoute 2 9 8 d'anhydride propionique et porte le melange au reflux pendant 15 heures.
On laisse ensuite revenir ~ temperature ordinaire, dilue le melange reactionnel par un peu d'eau puis alcalinise a la soude 2 N - la phase toluenique est separee - la phase aqueuse est extraite au toluène, puis les phases tolueniques sont reunies, lavees à l'eau, sechees, filtrees et evaporees à
sec sous vide pousse. On obtient ainsi 5 9 de N-(2,6-dimethyl-phenoxy ethyl) 3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ pipe-ridine que l'on recristallise du pentane (rendement 3 9 74)ile produit pur fond a 108 - 109.
EXEMPLE XV
Etude pharmacologique des composes de l'invention:
a) determination de la toxicite aiguë
La toxicite aiguë des composes de formule generale I
a ete determinee sur des souris de souche Swiss pesant 20 9 environ par voie intraperitoneale. Les animaux ont ete garde en observation pendant 8 jours et les morts denombres au bout de ce delai dans chaque lot. La dose lethale moyenne (DL50) est ensuite determinee graphiquement. Elle s'echelonne selon les composes entre 25 mg/kg et 200 mg/kg.
b) recherche d'un effet neurologique Chez la souris la premiere dose produisant des effets sur le systeme nerveux central se situe a 25 mg/kg par voie intraperitoneale. A cette dose la motricite est un peu dimi-nuee. A la dose de 50 mg/kg IP les souris montrent une demar-che chancelante et quelques convulsions.
Par contre, chez le rat on constate que les reflexes et la force musculaire sont diminues. Chez le chien, les symptômes sont peu significatifs.
c~ recherche d'un effet analgesique L'effet analgesique a et~ recherche par la methode de Haffner à la plaque chauffante chez la souris.
L'augmentation du temps de reaction est legerement augmente, mais n'est pas proportionnel aux doses.
d) effet hypotenseur Les produits de l'invention ont et~ administres a des lots de chiens normaux prealablement anesthesies au Nembutal à doses croissantes par voie intraveineuse. Les doses experimentees s'echelonnent entre 1 mg/kg et 5 mg/kg.
On constate selon les produits une baisse de la pression arte-rielle moyenne de 20 ~ 40% et une baisse du rythme cardiaque de 30 à 40%. La duree de ces effets est de 20 a 45 mn.
Ar-0-(X)n - N ~ N~ R3 dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R3 est un radical acyle derive d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone;
R4 est un radical phenyle ou phenyl substitue par un, deux ou trois radicaux halogene, alcoyle inferieur, alcoxy inferieur ou alcoylène dioxy inferieur;
Ar est un radical cyclique a caractere aromatique homocyclique ou heterocyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phenyle de formule generale:
[~D)m dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyl inferieur, un radical alcenyloxy, un radical alcynyloxy inferieur, un radical alcoyl thio inferieur, un carboxyl, un radical alcoxy carbonyl inferieur, un radical nitro, amino, (alcoyl inferieur amino), di(alcoyl inferieur) amino, acyl inferieur amino, sulfamido, alcoyl inferieur amino - 1 - ~
~61~7 sulfonyl, di(alcoyl inferieur amino~ sulfonyl, alcoylsulfonyl inferieur, amino carbonyl, cyano, trifluoromethyl et alcoylene-dioxy et m est un nombre entier variant de 0 ~ 5 b) un radical bicyclique de formule generale:
~ ;~A
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et E
forment ensemble un radical ethylidene et p est egal ~ 1, - 7 est un radical imino - NH -, A et B forment ensemble un radical ethylene ou ethylidene, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 0 a 2, - Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical ethylene ou ethylidene, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 1 a 3, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par -CH2 - CH2-, ICH - CH2, -CH2 - CIH-, ICH - CH-, -CH2 - CH2 - CH2-R R R R
et -CH2 - CH2 - CH-dans lequel R represente un radical alcoyle inferieuret n represente un nombre entier egal a 1 ou 2 qui sont obtenues par differents procedes et notamment celui qui consiste a condenser une 4-aminopiperidine de formule generale III:
HN~<NH~R3 I I I
dans laquelle la definition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie precedemment, avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
1~761~7 Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle Ar, X et n sont defin;s comme precedemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un compose de formule generale I que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isom~eres optiques ou ses diastereo isomeres ~ l'aide de methodes phy-siques ou chimiques.
Selon un mode d'execution prefere, le procede de l'invention est mis en oeuvre dans un solvant inerte en pre-sence ou en l'absence d'un agent basique. Le solvant est de preference un solvant polaire comme le dimethyl formamide, le dimethyl acetamide, le dimethyl sulfoxyde, l'hexamethyl phos-phoramide ou l'acetonitrile. On peut egalement utilise-r un solvant halogene comme le chlorure de methylene ou le dichloro-ethane; un solvant hydrocarbone aromatique comme le benzene ou le toluane ou un cycloalcane comme le cyclohexane.
Les esters de formule generale II sont de preference ceux qui derivent d'un acide aisement clivable comme par exemple l'acide methane sulfonique, l'acide ethane sulfonique, l'acide benzene sulfonique ou l'acide p. toluene sulfonique.
On peut utiliser aussi bien un halogênure comme un chlorure ou un bromure. Dans le cas Oa on utilise un bromure il peut être preferable d'effectuer la condensation en presence d'un iodure de metal alcalin et d'une dialcoylcetone comme par exemple l'acetone ou la methyl isobutylcetone.
L'agent basique peut être une trialcoylamine comme la triethylamine, ou une dialcoyl arylamine comme la dimethyl-aniline, ou une base pyridique comme la pyridine, la collidine, la lutidine ou la 4-dimethylamino pyridine.
L'agent basique peut egalement être un exces de l'amino piperidine de formule generale III ou le solvant de la 1~7~117 reaction lorsque celui-ci est basique comme par exemple la dimethyl formamide ou un phosphoramide.
L'invention s'etend aussi ~ un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on soumet un compose oxygene de formule generale IV:
R~
Ar - ~ (X')n - N ~ N~ R3 IV
dans laquelle Ar, n, R2, R3 et R4 sont definis comme prece-demment et X' est un radical oxygene choisi dans le groupe constitue par les composes de formule (CHOH - ICH), -CIH - CHOH, CIH ~ CO-, R R R
-CH2 - CO-, -CO - CH2 - CO - ICH-, CHOH - CH2 et -CH2 - CHOH
dans laquelle R represente un radical alcoyle inferieur a l'action d'un agent reducteur pour obtenir un compose de formule generale I que l'on peut le cas echeant salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomeres optiques ou en ses diastéréo isomeres.
D'une maniere preferee l'agent reducteur est l'hydro-gene en presence d'un catalyseur a base d'un metal de la famille du platine. Il peut être egalement un metal comme le fer, le zinc, ou l'etain en presence d'un acide. On peut utiliser egalement dans le cas d'un compose carbonyle, l'hydra-zine comme agent reducteur en presence d'hydroxyde de potassium.
L'invention comprend aussi un procede de preparation des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on condense un ester d'aryloxy alcoyle de formule generale II:
Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle les substituants Ar, X, Y et n gardent les significations prêcitees 76~i7 avec une 4-aminopyridine de formule g~nerale VI:
N ~ N~R4 VI
dans laquelle R2, R3 et R4 sont d~finis comme precedemment pour former un sel de pyridinium de formule generale VII:
~ V I I
que l'on reduit en aminopiperidine de formule generale I par hydrogenation catalytique ou au moyen d'un hydrure mixte de metal alcalin.
Dans ce procede la r~duction est effectuee de prefe-rence a l'aide d'un borohydrure de metal alcalin ou d'alumino-hydrure de metal alcalin.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention des composes de formule generale I caracterise en ce que l'on condense un aryloxyalcanol de formule generale VIII:
Ar - O - (X)n - OH VI II
dans laquelle les substituants Ar, X et n gardent les signifi-cations anterieures avec une 4-aminopiperidine de formule generale II:
HN ~ N~ R3 II
~ R4 dans laquelle R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment en presence d'un catalyseur d'hydrogenation pour obtenir le compose de formule generale I desire.
D'une maniere preferee le catalyseur d'hydrogenation est le Nickel de Raney et notamment le Nickel de Raney WR.
~6117 L'invention comprend en outre un procede d'obtention des composes de formule genarale I caracterise en ce que l'on soumet une aryloxyalcoyl piperidine de formule generale V:
r~
Ar - 0 - (X~n - N ~ NH - R4 V
à l'action d'un agent d'acylation ayant de 1 a 10 atomes de carbone - pour obtenir le compose de formule generale I
desiree.
L'agent d'acylation est de preference un halogenure d'acide carboxylique comme le chlorure d'acide ou l'acide alcoylcarboxylique en presence d'un agent deshydratant comme un dicycloalcoyl ou un dialcoyl - carbodiimide.
Les composes de formule generale V sont obtenus par un procede qui consiste à condenser un ester d'aryloxyalcoyle de formule generale II:
Ar - 0 - (X)n - Y II
avec une piperidone bloquee de formule generale XII:
~ 0 - R' HN ~ XII
- ~ ~0 - R"
dans laquelle R' et R" sont des radicaux alcoyle inferieurs ou R' et R" forment ensemble un radical alcoylène ayant 2 ou 3 atomes de carbone pour former un aryloxy alcoyl piperidine de formule generale XIII:
Ar - ~ (X)n ~ N ~ X I I I
dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee que l'on soumet ~ une hydrolyse ou à un echange de fonction ~ 7 pour obtenir la 4-piperidine correspondante repondant à la formule generale XIV:
Ar - ~ (X)n - N ~ - XIV
\ R2 condense celle-ci avec une amine aromatique de formule R4 - NH2 pour obtenir l'imine de formule generale XV:
Ar - ~ (X)n - N ~ - N - R4 XV
\ R2 reduit celle-ci par action d'un hydrure mixte de metal alcalin pour former le compose de formule V desire.
L'invention s'etend encore a l'obtention des composes de formule generale I par un procede caracterise en ce que l'on fait reagir une 4-aminopiperidine de formule generale II:
HN ~ N~ R3 II
~ ~ R4 avec un derive alcoylique bifonctionnel de formule generale IX:
Y ~ (X)n ~ OH IX
dans laquelle X, Y et n sont definis comme precedemment pour former une 4-aminopiperidino alcanol de formule generale X:
dans laquelle les substituants X, R2, R3 et n gardent les significations anterieures soumet celui-ci à l'action d'un agent d'halogenation pour former un halogenure de formule generale XI:
1~)76~L7 R3~ N ~ N - (X~n - ~al XI
dans laquelle Hal represente un atome d'halogene et fait reagir celui-ci avec un phenol de formule generale XII:
Ar - OH
pour former le compose de formule generale I desire.
Dans ce procede l'agent d'halogenation est de pre-ference un derive halogene d'oxyacide comme par exemple le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de sulfuryle, le chlorure de thionyle; un halogenure d'arylsulfonyle comme le chlorure de tosyle ou un halogenure metallique comme le chlorure de vanadium.
Les composes de formule generale qui comportent au moins un atome de carbone asymetrique peuvent être dedoubles par salification a l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide l-cetogulonique, l'acide ascorbique, l'acide l-menthoxy acetique, l'acide abietique, l'acide NN-dimethyl d-tartramique, l'acide d-campho-sulfonique, l'acide glucose-l-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
La presente invention s'etend aussi a l'obtention des sels d'addition des composes de formule generale I avec un acide mineral ou organique; les acides mineraux ou organiques sont de preference des acides utilisables therapeutiquement tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; l'acide formique, l'acide acetique, l'acide male~que, l'acide fumarique, l'acide methane sulfonique, l'acide isethionique, l'acide pyrolidone ~-carboxy-lique, l'acide isonicotinique, ou l'acide glucose-l-phospho-rique.
1~176~iL7 Pour autant que l'invention est concernee, le terme "alcoyle inferieur" designe une chaine carbonee droite ou ramifiee ayant de 1 a 6 atomes de carbone, eventuellement substituee par un hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, ou un di-alcoylamino comme par exemple methyle, ethyle, isopropyle, sec butyle, néo pentyle terbutyle, n-hexyle, ~-hydroxy ethyle et diethyl aminoethyle.
Le terme halogène designe de preference un fluor ou un chlore. Il peut egalement designer l'iode ou le brome.
Le terme "alcenyle inferieur" designe un radical ethylenique comportant une ou plusieurs douhle liaisons ayant de 2 a 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee comme par exemple ethyle, methallyle, isopentenyle, dimethylallyle, butenyle, triallyl methyle, et pentadienyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe une chaine hydrocarbonee comportant une triple liaison et ayant de 2 a atomes de carbone comme par exemple ethynyle, propyn-2 yl, propyn-l yl ou methyl-l butyn-2 yl.
Le reste acyle est de preference celui derive d'un acide organique inferieur comme par exemple l'acide acetique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide di n-propyl acetique, l'acide isovalerique, l'acide capro~que, l'acide diethylamino acetique, l'acide pimelique~ l'acide succinique, l'acide ~-ethoxy ethoxy acetique.
La molecule peut comporter un ou plusieurs centres d'asymetrie lorsque le substituant X porte une ou deux chaines alcoyle. Les composes peuvent être dedoubles en leurs isomeres optiques et les composes peuvent se presenter sous forme racemique ou optiquement active.
En outre, lorsque le substituant R2 est un radical alcoyle inferieur, il existe un nouveau centre d'asymetrie et g ~C~7~1~7 de tels composes peuvent être dedoubles.
Enfin le carbone en 4 de la piperidine est asymetri-que et les diasteréo isomères peuvent être separes au moyen de methodes physiques ou chimiques.
L'invention s'etend encore aux N-aryloxyalcoyl pipe-ridines de formule generale I chaque fois qu'elles sont obtenus par l'un des procedes enonces ci-dessus.
Parmi les composes de formule generale I on peut citer plus particulierement les composes de formule generale (I'):
~ H
Ar - O - (CH) - N ~ N~R3 (I') (R )n R2 ~ R4 dans laquelle:
R est un hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
n est un nombre entier variant de 2 a 4;
R3 est un radical acyl derive d'un acide alcoyl-carboxylique ayant de 1 a 10 atomes d~ carbonei R4 est un radical phenyle;
Ar est un radical cyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phenyle de formule generale:
~(D)m dans laquelle D est un halogene, un radical alcoyl inferieur, un alcenyloxy inferieur, un alcynyloxy inferieur, un alcoylthio inferieur, un carboxyl, un alcoxy carbonyl inferieur, un radi-cal nitro, amino, alcoyl amino inferieur, di(alcoyl inferieur) amino, acylamino inferieur, sulfamido, (alcoyl inferieur amino) sulfonyl, di(alcoyl inferieur) amino sulfonyl, alcoyl sulfonyl 1~ 7 ~1 ~7 inferieur, aminocarbonyl, cyano, ou trifluoromethyl et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical homo - ou heterobicyclique de formule generale:
P~l z,~A
dans laquelle:
~ Z et A forment ensemble un radical ethylidene, B et E forment ensemble un radical ethylidene et p est egal a 1, ~ Z est un radical imino, A et B forment ensemble un radical ethylidène, E est un radical methylene et p est un nombre entier variant de 0 à 2 ou ~ Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical ethylène ou ethylidene, E est un radical methylène et p est un nombre entier variant de 0 a 3, et notamment les composes ci-apres designes:
-N- ~2,6-dichlorophénoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~(2,6-dimethylphênoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N-(~-naphtoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine -N- ~-(2,6-dimethylphénoxy~ propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine -N- ~8-thiachromanyloxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine 7 ~1 ~ 7 -N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-ph~nyl N'-di n-propylacetylamino~ piperidine - eis dl N- ~2,6-dimethylph~noxy) ethy ~3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs sels possèdent des proprietes pharmacologiques interessantes.
Ils manifestent en particulier des propriêtes anti-hyperten-sives. Ces proprietes les differencient de celles des 4-amino-piperidines anterieurement decrites, notamment dans les BSM
2429 M, 2430 M et 2431 M, qui sont presentees comme possedant des proprietes neuroleptiques et analgesiques puissantes. Les composes de formule generale I sont depourvus pratiquement d'effet analgesique. Ils peuvent donc trouver un emploi en therapeutique humaine ou veterinaire comme medicament de l'hypertension sans risque d'effets secondaires fâcheux.
En vue de l'administration therapeutique, les compo-ses de formule generale I sont presentes sous forme de compo-sitions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques comprennent au moins un compose de formule generale I ou un de leurs sels en associ-ation avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les composes de depart repondant a la formule gene-rale III ou ~ la formule generale VIII sont decrits dans la litterature et notamment dans le brevet americain 3,131,218 et dans la publication J. Med. Chem. 6 (1963) 63 - les 4-amino-piperidines de formule generale II ou de formule generale V
sont obtenues par les procedes decrits dans la litterature et notamment par le procede decrit dans le brevet allemand 1,470,357.
Les formes pharmaceutiques qui constituent un des 761~L7 objets de la presente invention sont obtenues par les procQdes habituels de la pharmacotechnie. Les excipients employes peuvent être l'eau ou les solutions salines steriles pour les formes injectables, le talc, le t:arbonate de calcium, le lactose, le phosphate de magnesium, le stearate de magnasium, la caseine formolee pour les comprimes ou les gelules; le beurre de cacao ou les stearates de polyethylène glycol pour les suppositoires; le sirop de sucre, le sirop de gomme ou la glycerine pour les formes liquides buvables.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune facon:
EXEMPLE I
N- ~2,6-dichlorophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de 2,6-dichlorophenoxyethyle On dissout 7 g 5 de dichlorophenol dans 600 ml d'ethanol et on ajoute a cette solution 10.4 g de sodium puis 250 ml d'ethanol en maintenant la temperature au voisinage de 15. On ajoute à la solution ethanolique progressivement 187 g de dibromoethane et le melange reactionnel est chauffe au reflux pendant 7 heures. Après retour à la temperature ambiante, le solvant est evapore partiellement sous pression reduite. On obtient ainsi une huile epaisse que l'on met en suspension dans de l'eau et que l'on epuise ensuite à l'ether.
Les phases etherees sont separees, lavees, à plusieurs reprises avec une solution diluee d'hydroxyde de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralite des eaux de lavage. La solution etheree est alors sechee, filtree et evaporee à sec. Le residu liquide pesant 100 g 8 est purifie par distillation fractionnee. On recueille ainsi 74 g 9 de bromure de 2,6-dichlorophenoxy ethyle (Fbo 05 = 98 - 100) soit un rendement de 62% de la theorie.
L0761~7 Le produit est comparable a celui decrit dans le brevet US
3,2Q~,Q23 avec un point d'ebullition de 157 - 160 sous 11 mm.
Stade B
N-~T2,6-dichlorophenoxy~ ethy~ (N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine On met en suspension 8 g 2 de 4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine dans 50 ml de methyl isobutyl cetone. On ajoute 11 9 2 de carbonate de sodium et quelques milligrammes d'iodure de potassium puis 9 9 45 de bromure de 2,6-dichloro-phenoxy ethyle. Le melange est porte au reflux du solvant pendant 27 heures puis refroidi à temperature ordinaire. On filtre l'insoluble et evapore à sec le filtrat sous pression reduite. On recueille ainsi 14 9 2 de N-(2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous ~orme d'une huile qui cristallise rapidement. Le produit brut est purifie par recristallisation du cyclohexane par chaud et froid. Après une heure de repos en glacière les cristaux sont separes par filtration, essores, laves avec du cyclohexane froid et seches à 60. On obtient ainsi 11 9 8 de produit pur fondant à 103. Le rendement est de 80% de la theorie.
La N-(2,6-dichlorophenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulforique. Après evaporation du solvant on rec~leille le methane sulfonate.
EXEMPLE II
N-~2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade A au depart de 53 9 de 2,6-dimethylphenol on obtient 13 9 4 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle sous forme d'un liquide distillant à 135 - 138 sous 20 mm Hg.
~L~7~ L7 Stade B
N- ~2,6-dimethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine En utilisant le mode operatoire decrit ~ l'exemple I
stade B au depart de 12 9 7 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle et de 12 9 8 de 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine on obtient 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 82 (hexane). Le melange avec la 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine deprime le point de fusion.
EXEMPLE III
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 33 9 5 de l'ether 2,6-dimethylique du pyrogallol on obtient 12 9 1 de bromure de (2,6-dimethoxy-phenoxy) ethyle sous forme d'un liquide Ebo 04 = 128 - 131.
Ce produit a deja ete decrit par Drain J. Med. Chem. 6 (1963) 63 avec un point d'ebullition de 92 sous 0.04 mm.
Stade B
N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine En operant comme a l'exemple I stade B au depart de 12 g 1 de bromure de (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyle et de 10 9 7 de 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine on obtient 15 9 de N- ~2,6-dimethoxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F - 71 - 72 (cyclohexane).
EXEMPLE IV
N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade - 1076~L~7 A au depart de 48 9 8 de 2,6-dim~thylphenyl et de 100 9 95 de 1,3-dibromopropane on obtient 24 9 7 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy~ propyle Ebo 05 :: 94 ~ 99 Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade B au depart de 14 9 7 de 4-~N-phenyl N-propionylamino) piperi-dine et de 15 g 51 de bromure de (2,6-dimethylphenoxy~ propyle on obtient 27 9 de N- ~2,6-dimethylphenoxy) propy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores insolubles dans les solvants usuels.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate puis retour à la base par alcalinisation. Après separation et sechage on recueille 17 9 3 de base. Une nouvelle recristal-lisation de l'hexane par chaud et froid fournit un premier jet pesant 11 9 6 soit un rendement de 45% de la theorie.
PF = 80 - 82.
EXEMPLE V
N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine Stade A
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade A au depart de 69 g de 3-tr;fluoromethylphenol, on obtient 65 9 de bromure de (3-trifluoromethylphenoxy) ethyle.
Apres purification par distillation fractionnee on obtient une fraction pure distillant a 122 - 126 sous 10 mm Hg (rendement 26%).
Stade B
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade B au depart de 9 9 85 de bromure de (3-trifluoromethyl-phenoxy) ethyle on obtient apres chauffage de 24 heures au reflux 16 9 de N- ~3-trifluoromethylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine brut. Le produit est transforme ~76iL~L~
en methane sulfonate fondant à 140 puis 190 environ.
Le methane sulfonate peut ensuite etre reconverti en base libre par addition d'une solution de soude.
On transforme la N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine en chlorhy-drate par addition de la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique à une solution de 7 g de cette base dans l'etha-nol. Le chlorhydrate de N- ~3-trifluoromethylphenoxy) ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine est tr~s soluble dans l'eau.
EXEMPLE VI
N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine On chauffe au reflux du solvant pendant 24 heures une solution de 19 9 9 de chlorure de phenoxy ethyle dans le dimethyl formamide et de 14 g 7 de 4-(N-phenyl N-propionyl-amino) piperidine. Apres refroidissement et dilution ~ l'eau du melange reactionnel on isole 22 9 de produit brut. ~elui-ci est purifie par recristallisation du cyclohexane et fournit un premier jet pesant 13 g 5. La N-phenoxy ethyl 4-(N'-ph~nyl N'-propionylamino) piperidine fond a 100 - 102.
Par dissolution dans une solution d'acide chlorhy-drique et evaporation à sec sous pression reduite on obtient le chlorhydrate de N-phenoxy ethyl 4-(N'-phenyl Nl-propionyl-amino) piperidine soluble dans l'eau.
EXEMPLE VII
N-(2-cyano phenoxy) ethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade A au depart de 25 g 8 d'0. cyano phenol on obtient apres les purifications usuelles 16 9 7 de bromure de (2-cyano phenoxy) ethyle distillant a 128 - 130 sous 0.03 mm. Le rendement est 1~76~L7 de 33% de la theorie.
Stade B
En utilisant le mode operatoire de l'exemple I stade B au depart de 13 9 5 de 4-(N-ph~nyl N-propionylamino~ pipe-ridine et de 13 9 de bromure de (2-cyano phenoxy? ethyle on obtient 18 9 9 de N- ~-cyano phenoxy~ ethy ~4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine sous forme de cristaux incolores fondant à 90 (acetate d'isopropyle) - rendement = 66.5%.
EXEMPLE ~III
N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino~
piperidine Stade A
Selon le mode operatoire de l'exemple I stade A on obtient au depart de 47 9 d'0. cresol et de 187 9 de dibromo-ethane, 27 9 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle brut que l'on purifie par distillation fractionnee. Le produit pur distille à 132 - 134 sous 20 mm Hg.
Stade B
Au depart de 14 9 de 4-(N-phenyl N-propionylamino) piperidine et de 13 9 3 de bromure de (2-methyl phenoxy) ethyle on obtient 22 9 6 de N-(2-methyl phenoxy ethyl~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Le produit est purifie par conversion en chlorhydrate puis retour a la base. Apres recristallisation de l'hexane on obtient 14 9 3 de N-(2-methyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine fondant a 66.
EXEMPLE IX
N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine Stade A
Au depart de 43 9 5 d'0. allyl phenol et de 140 9 de dibromoethane on obtient 35 9 de bromure de (2-allyl phenoxy) 1~176~
ethyle brut que l'on purifie par distillation ~ractionnee.
Rendement 14 g en produit pur Eb 18 - 20 - 150 - 1~4.
Stade B
Au depart de 14 g de bromure de (2-allyl phenoxy) ethyle on obtient 22 9 de N-(2-allyl phenoxy ethyl)4-N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine.
Le produit fond a 66 - 68 apres recristallisation du cyclohexane (rendement 62%).
EXEMPLE X
En utilisant le même mode operatoire on obtient les composes suivants:
COMPOSES DE FORMULE II CO~POSES DE FORMULE I
Bromure d'~-naphtoxyethyle N-(~-naphtoxyethyl)4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 110 - 112 (cyclohexane) Bromure de p. fluorophenoxy- N-(p. fluorophenoxy) ethyl ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine Bromure de 2-(2,6-dimethyl- N- ~-(2,6-dimethylphenoxy) phenoxy) propyle propy ~4-(N'-phenyl N'-propio~ylamino) piperidine Bromure de (4-acetamido- N-(4-acetamidophenoxy) ethyl phenoxy) ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine F = 78C
Bromure de (8-thiachromanyloxy) N-(8-thiachromanyloxy) ethyl ethyle 4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine isole sous forme d'oxalate acide eromure de (2,5-dimethyl- N- ~2,5-dimethylphenoxy) phenoxy) ethyle ethyl ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine (methane sulfonate) F ~ 210C
Bromure de (3,4-methylenedioxy N- ~3,4-methyl~nedioxy phenoxy) ethyle phenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 82C
~076~17 Bromure de (2,3,6-trimethylN~ ~2,3 6-trim~thylph~noxy) phenoxy) ethyleethy ~4-~N'-phenyl N'-propionylam;no) piperidine Chlorure de (pentafluoro-N-(pentafluorophenoxy~ êthyl phenoxy) ethyle4-~N'-phenyl N'-propionyl-amino~ piperidine F - 65C
Chlorure de (p. tolyloxy~N-(p. tolyloxy~ ethyl 4-(N'-ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F - 93C
Chlorure de (m. tolyloxy)N-(m. tolyloxy) ethyl 4-(N'-ethylephenyl N'-propionylamino) piperidine F ~ 66 - 68C
Chlorure de (2,5-dimethylN-(2,5-dimethyl phenoxy) phenoxy) ethyleethyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine On a prepare egalement selon le procede de l'exemple I:
-La N- ~2,6-di isopropylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 73 (ether de petrole) -La N- ~2,6-di se~ butylphenoxy~ ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine dont le chlorhydrate fond ~ 120 (eau) -La N- ~2,4,6-trimethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F ~ 84 (ether de petrole) -La N- ~ O. allyloxyphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine dont l'oxalate acide fond à 148 - 150 -La N- ~ 2,6-diethylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionyl-amino) piperidine dont le methane sulfonate fond à 180 -La N- ~2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F 120 (cyclohexane) -La N- ~ 2-methyl 6-allylphenoxy) ethy ~4-(N'-phenyl N'-propio-nylamino) piperidine F = 50 - 52 -La N- ~ 2-isopropyl 5-methyl 6-methoxy carbonyl phenoxy)ethy 4-(N'-phenyl N'-propionylamino) piperidine F - 100 - 102 (cyclohexane).
On a prepare aussi a partir du bromure de (2,6-dimethylphenoxy) ethyle et de 4-(N'-phenyl N'-acetylamino) 1~76~1~
piperidine, la N-(2,6-dimethylphenoxy) ~thyl 4-(N'-phenyl N'-acetylamino~ piperidine F = 134 ~cyclohexane~.
EXEMPLE XI
N-~T2,6-dimethyl 4-aminophenoxy) ethy ~74-~N'-phenyl N'-propionylamino~ piperidine Ce compose est obtenu par hydrogenation catalytique en presence de platine, ou de palladium de la N-~2,6-dimethyl 4-nitrophenoxy) ethy~74-(N'-phenyl N'-propionylamino~ piperi-dine obtenue ~ l'exemple X.
Le derive amine est isole sous forme de dichlorhy-drate fondant à 206 - 210.
EXEMPLE XII
N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~74-tN'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine Stade A
Dans un ballon à trois tubulures on introduit succes-sivement 79 9 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle, 4g 9 5 de 4,4-ethylenedioxy piperidine, llO g de carbonate de sodium et 1950 ml de methylisobutylcetone. On porte le melange au 20 reflux pendant 24 heures puis separe le precipite par filtra-tion, l'essore, le rince avec quelques ml de methyl isobutyl-cetone. On reunit les solutions organiques et les evapore sous vide.
On recueille ainsi 111 9 8 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4,4-ethylènedioxy piperidine que l'on purifie par dis-tillation fractionnee. On obtient 91 9 8 d'une fraction dis-tillant a 180 sous 0.1 mm soit 91% de rendement.
Stade B
On met les 91 9 8 de N-(2,6-dimethylphenox~y ethyl) 30 4,4-ethylenedioxy piperidine obtenus au stade A en suspension dans 630 ml d'acide chlorhydrique 4 N. On porte au reflux pendant 2 heures. Apres retour a la temperature ordinaire, on 1~7~L7 epuise le melange reactionnel a deux reprises à l'ather. Les solutions aqueuses sont decantees, alcalinisees franchement par addition de potasse puis epuisees ~ l'ether. Les solutions etherees sont sechees, filtrees et evaporees a sec. On obtient ainsi 79 g de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine brut qui par distillation fractionnee fournit 69 9 8 d'une fraction pure Eb 140 sous 0.05 mm. Le rendement est donc de 90% .
Stade C
Dans un ballon 3 trois tubulures on dissout 10 9 6 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-oxo piperidine dans 70 ml de toluène et quelques mg d'acide p. toluène sulfonique sous atmosphere de gaz inerte. On ajoute à cette solution 5 9 6 d'aniline et on porte au reflux du solvant pendant 4 heures tout en maintenant le barbotage de gaz inerte.
On laisse ensuite revenir a temperature ordinaire et evapore à sec le solvant. Le residu pesant 16 9 1 est consti-tue essentiellement par la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylimino piperidine. Le produit est utilise tel quel pour l'etape suivante.
Stade D
On dissout 16 9 1 de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylimino piperidine dans 140 ml de methanol et on ajoute à la solution 4 9 4 de borohydrure de sodium. On chauffe pro-gressivement au reflux puis après 4 heures de reflux laisse revenir à temperature ordinaire. On maintient sous agitation encore 4 heures puis evapore le methanol. Le residu cristallin est repris par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate est filtre, rince à l'eau acide, à l'ether, puis seche a poids constant. On obtient ainsi 9 9 1 de chlorhydrate de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino piperidine soit 1 ~ 7 6~ ~
un rendement de 51%. Le chlorhydrate est converti ensuite en base par alcalinisation de la solution aqueuse. Le produit huileux cristallise par empâtage dans l'hexane. On filtre les cristaux, les rince puis les s~che sous vide.
La N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-phenylamino pipe-ridine fond ~ 64.
Stade E
Dans un ballon on introduit 8 9 1 de N-(2,6-dimethyl~
phenoxy ethylj 4-phenylamino piperidine et 20 9 25 d'anhydride dipropylacetique. On porte le melange a 150 pendant 8 heures puis transvase le liquide resultant dans un appareil à dis-tiller. On elimine l'exces d'anhydride dipropylacetique par distillation puis reprend le residu par 60 ml de benzène. On agite la solution benzenique, avec 50 ml de soude 2 N. On decante la phase aqueuse. La phase benzenique est lavee à
l'eau, sêchee, filtree, et evaporee a sec.
On obtient ainsi un residu sec pesant 14 g 6 que l'on reprend à l'ether; l'insoluble est filtre et la solution etheree est evaporee à sec. Le residu pesant 6 9 7 est dissout dans 50 ml d'isopropanol. On ajoute une solution de 1 9 40 d'acide oxalique dans l'isopropanol. On melange sans agitation magnetique et on maintient l'agitation pendant une heure. Le melange cristallin est alors filtre, essore et seche. On obtient ainsi 6 g 6 d'oxalate de N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-phenyl N'-dipropyl acetylamino) piperidine - F - 203.
EXEM~LE XIII
En operant ainsi qu'a l'exemple XII, mais en substi-tuant au stade C la paratoluidine a l'aniline, on obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(p. methyl phenyl) imino pipe-ridine.
Apres reduction par le borohydrure de sodium, on 376~L7 soumet la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl~ 4-(p. methyl phenyl-amino) piperidine resultant a une acylation par l'anhydride propionique. On obtient ainsi la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-p. methyl phenyl N'-propionylamino~ piperidine que l'on purifie par passage a l'oxalate puis conversion en base. Apres recristallisation du pentane le produit pur fond à 91.
De la même façon en utilisant la para anisidine, on obtient la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-~N'-p.-methoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine fondant a 65 - 66 (ether de petrole).
De la même façon en utilisant la 3,4-methylene dioxy aniline on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4-methylenedioxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 216 - 218 (isopropanol).
De la même façon, en utilisant la 3,4,5-trimethoxy aniline, on obtient finalement la N-(2,6-dimethylphenoxy ethyl) 4-(N'-3,4,5-trimethoxy phenyl N'-propionylamino) piperidine que l'on purifie sous forme d'oxalate acide F ~ 202.
EXEMPLE XIV
cis dl N-~2,6-dimethylphenoxy) ~thy~73-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamlno) piperidine Stade A
En operant comme ~ l'exemple I stade A, au depart de 3 g 25 de bromure de 2,6-dimethylphenoxy ethyle et de 2 9 7 de ~is dl 3-methyl 4-phenylamino piperidine on obtient 4 9 9 de N-~T2,6-dimethylphenoxy) ethy~73-methyl 4-phenylamino piperi-dine sous forme ~is, dl que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant.
Stade B
On dissout 4 9 9 de ~is dl N-~2,6-dimethylphenoxy) ethy~73-methyl 4-phenylamino piperidine dans 20 ml de toluene ~ C976~
puis ajoute 2 9 8 d'anhydride propionique et porte le melange au reflux pendant 15 heures.
On laisse ensuite revenir ~ temperature ordinaire, dilue le melange reactionnel par un peu d'eau puis alcalinise a la soude 2 N - la phase toluenique est separee - la phase aqueuse est extraite au toluène, puis les phases tolueniques sont reunies, lavees à l'eau, sechees, filtrees et evaporees à
sec sous vide pousse. On obtient ainsi 5 9 de N-(2,6-dimethyl-phenoxy ethyl) 3-methyl 4-(N'-phenyl N'-propionylamino~ pipe-ridine que l'on recristallise du pentane (rendement 3 9 74)ile produit pur fond a 108 - 109.
EXEMPLE XV
Etude pharmacologique des composes de l'invention:
a) determination de la toxicite aiguë
La toxicite aiguë des composes de formule generale I
a ete determinee sur des souris de souche Swiss pesant 20 9 environ par voie intraperitoneale. Les animaux ont ete garde en observation pendant 8 jours et les morts denombres au bout de ce delai dans chaque lot. La dose lethale moyenne (DL50) est ensuite determinee graphiquement. Elle s'echelonne selon les composes entre 25 mg/kg et 200 mg/kg.
b) recherche d'un effet neurologique Chez la souris la premiere dose produisant des effets sur le systeme nerveux central se situe a 25 mg/kg par voie intraperitoneale. A cette dose la motricite est un peu dimi-nuee. A la dose de 50 mg/kg IP les souris montrent une demar-che chancelante et quelques convulsions.
Par contre, chez le rat on constate que les reflexes et la force musculaire sont diminues. Chez le chien, les symptômes sont peu significatifs.
c~ recherche d'un effet analgesique L'effet analgesique a et~ recherche par la methode de Haffner à la plaque chauffante chez la souris.
L'augmentation du temps de reaction est legerement augmente, mais n'est pas proportionnel aux doses.
d) effet hypotenseur Les produits de l'invention ont et~ administres a des lots de chiens normaux prealablement anesthesies au Nembutal à doses croissantes par voie intraveineuse. Les doses experimentees s'echelonnent entre 1 mg/kg et 5 mg/kg.
On constate selon les produits une baisse de la pression arte-rielle moyenne de 20 ~ 40% et une baisse du rythme cardiaque de 30 à 40%. La duree de ces effets est de 20 a 45 mn.
Claims (4)
1. Procédé de préparation des aryloxy alcoyl pipéridines de formule générale I:
I
dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 8 atomes de carbone;
R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur;
Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par a) un radical phényle de formule générale:
dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical nitro, amino, acyl inférieur amino, cyano, trifluoro-méthyl et methylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale:
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E
forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - ou Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylèné, E est un radical méthyle et p est égal à 1, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale III:
III
dans laquelle la définition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie précédemment, avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule générale II:
Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle Ar, X et n sont définis comme précédemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques ou ses diastereo isomères à l'aide de méthodes physiques ou chimiques.
I
dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 8 atomes de carbone;
R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur;
Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par a) un radical phényle de formule générale:
dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical nitro, amino, acyl inférieur amino, cyano, trifluoro-méthyl et methylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale:
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E
forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - ou Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylèné, E est un radical méthyle et p est égal à 1, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitue par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-aminopipéridine de formule générale III:
III
dans laquelle la définition des substituants R2, R3 et R4 demeure celle fournie précédemment, avec un ester d'aryloxy alcoyle de formule générale II:
Ar - O - (X)n - Y II
dans laquelle Ar, X et n sont définis comme précédemment et Y est un atome d'halogène ou le radical acyle d'un acide alcoyle - ou aryl sulfonique pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques ou ses diastereo isomères à l'aide de méthodes physiques ou chimiques.
2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on condense le bromure de (2,6-diméthylphénoxy) ethyle avec la 4-(N-phényl N-propionylamino) pipéridine pour obtenir la N-(2,6-diméthylphénoxy) éthyl 4-(N'-phényl N'-propionylamino) pipéridine.
3. Les aryloxy alcoyl pipéridines de formule générale I:
dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 8 atomes de carbone;
R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur;
Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phényle de formule générale:
dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical nitro, amino, acyl inférieur amino, cyano, trifluoro-méthyl et méthylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale:
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E
forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - ou Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylèné, E est un radical méthyle et p est égal à 1, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique chaque fois qu'elles sont obtenues par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
dans laquelle:
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un radical acyle dérivé d'un acide organique alcoyl carboxylique ayant de 1 à 8 atomes de carbone;
R4 est un radical phényle ou phényl substitué par un, deux ou trois radicaux halogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylène dioxy inférieur;
Ar est un radical cyclique à caractère aromatique homocyclique ou hétérocyclique choisi dans le groupe constitue par a) un radical phényle de formule générale:
dans laquelle D est un halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényl inférieur, un radical alcényloxy, un radical nitro, amino, acyl inférieur amino, cyano, trifluoro-méthyl et méthylènedioxy et m est un nombre entier variant de 0 à 5 b) un radical bicyclique de formule générale:
dans laquelle:
- Z et A forment ensemble un radical éthylidène, B et E
forment ensemble un radical éthylidène et p est égal à 1, - ou Z est un atome de soufre, A et B forment ensemble un radical éthylèné, E est un radical méthyle et p est égal à 1, X est un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par dans lequel R représente un radical alcoyle inférieur et n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ainsi que les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique chaque fois qu'elles sont obtenues par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
4. La [2,6-diméthylphénoxy) éthyl]4-(N'-phényl N-propionylamino) pipéridine chaque fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 2 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA332,753A CA1095039A (fr) | 1974-11-15 | 1979-07-27 | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4954074A GB1533383A (en) | 1974-11-15 | 1974-11-15 | Arylethers and heterocyclic ethers processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1076117A true CA1076117A (fr) | 1980-04-22 |
Family
ID=10452681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA239,828A Expired CA1076117A (fr) | 1974-11-15 | 1975-11-17 | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5180866A (fr) |
| BE (1) | BE835611A (fr) |
| CA (1) | CA1076117A (fr) |
| CH (2) | CH610585A5 (fr) |
| DE (1) | DE2551235C3 (fr) |
| ES (1) | ES442669A1 (fr) |
| FR (1) | FR2290900A1 (fr) |
| GB (1) | GB1533383A (fr) |
| NL (1) | NL163781C (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2939292A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3025385A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue tricyclische arylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3715763A1 (de) * | 1987-05-12 | 1988-11-24 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| HU215397B (hu) * | 1994-08-29 | 1998-12-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
-
1974
- 1974-11-15 GB GB4954074A patent/GB1533383A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-11-13 FR FR7534566A patent/FR2290900A1/fr active Granted
- 1975-11-14 CH CH486278A patent/CH610585A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 JP JP13711175A patent/JPS5180866A/ja active Pending
- 1975-11-14 BE BE161907A patent/BE835611A/fr unknown
- 1975-11-14 DE DE19752551235 patent/DE2551235C3/de not_active Expired
- 1975-11-14 CH CH1481875A patent/CH612671A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-15 NL NL7513376A patent/NL163781C/xx active
- 1975-11-15 ES ES442669A patent/ES442669A1/es not_active Expired
- 1975-11-17 CA CA239,828A patent/CA1076117A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2290900A1 (fr) | 1976-06-11 |
| DE2551235C3 (de) | 1981-11-12 |
| NL7513376A (nl) | 1976-05-18 |
| GB1533383A (en) | 1978-11-22 |
| NL163781B (nl) | 1980-05-16 |
| BE835611A (fr) | 1976-05-14 |
| ES442669A1 (es) | 1977-05-01 |
| DE2551235B2 (de) | 1980-10-16 |
| DE2551235A1 (de) | 1976-05-20 |
| CH612671A5 (en) | 1979-08-15 |
| FR2290900B1 (fr) | 1978-11-10 |
| NL163781C (nl) | 1980-10-15 |
| CH610585A5 (en) | 1979-04-30 |
| JPS5180866A (ja) | 1976-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1753725A1 (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| WO2004031160A2 (fr) | Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete | |
| EP0621255A1 (fr) | Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués | |
| EP0041410B1 (fr) | Nouveaux éthers tricycliques, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme médicament | |
| EP0486386A2 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0360685B1 (fr) | "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant" | |
| EP0021940B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH620679A5 (fr) | ||
| EP0566446A1 (fr) | Dérivés d'indane-1, 3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2058878A1 (fr) | Derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1076117A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant | |
| FR2496104A1 (fr) | Nouveaux produits de la serie de la 3-(piperidin-4-yl) 2h-indol-2-one, et procede pour leur preparation | |
| FR2534582A1 (fr) | Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication | |
| EP0259206B1 (fr) | Dérivés de la dihydro-1,4 pyridine leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH619935A5 (fr) | ||
| FR2549058A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1139763A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols | |
| EP0459887A1 (fr) | Dérivés N-pyrazolyl-ortho-dialkyl-benzamide doués d'activité anticonvulsivante, procédé de préparation et composition pharmaceutique | |
| CA1042905A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
| FR2547822A1 (fr) | Acylpiperazinoquinazolines substituees utiles comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1095039A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant | |
| EP0233801B1 (fr) | Nouveaux amides substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |