NO147449B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt fenoksyeddiksyrederivat - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av et nytt fenoksyeddiksyrederivat, og alkalimetallsalter derav.

Dette nye derivat er [2-isopropyl-4- (2-tenoy])-5-metyl]-fenoksy-eddiksyre som har formelen:

Den nye forbindelse har den generelle formel c^7H]_8°4Si og har en molekylvekt på 318. Den er et hvitt, krystallinsk produkt som smelter ved 147-148°C (Tottoli) og er uoppløselig i vann, oppløselig i etanol, kloroform, dimetylsulfoksyd og transkutanol.

Forbindelsen er av særlig interesse på grunn av sin terapeutiske virkning på området choleresis. Den kan anvendes som sådan per os eller i form av sine oppløselige salter med alkalimetaller for intravenøs administrering.

En toksisitetsundersøkelse foretatt med denne forbindelse har vist per os LD^Q-verdier på ca. 0,8 g pr. kg for hunnmus og 2,35 g pr. kg for hunnrotter. Natrium- og kaliumsalter er litt mindre giftige.

Fullstendige farmakologiske sammenligningsforsøk (for rotter) for choleresis som er foretatt med forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og med natrium-dehydrocholat, har vist en meget gunstig virkning for forbindelsen ifølge oppfinnelsen i forhold til sammenligningsforbindelsen.

Den teknikk som ble anvendt, var den som er beskrevet i

J. Pharmacologie, Paris, 1971, 2, 2, 175-182 på bedøvede hunnrotter. Ved denne undersøkelse ble det 1, 2, 3 og 4 timer efter oral administrering på behandlede rotter sammenlignet med ubehandlede rotter, bestemt den prosentvise variasjon av galle-strømmen (A), prosentvis variasjon av mengden av protein i galle-strømmen (B) og den prosentvis variasjon av cholesterolmengden (C).

En første gruppe på 10 rotter ble bedøvet, og tiden 0 ble satt 15 minutter efter bedøvelsen. 1, 2, 3 og 4 timer senere ble det foretatt måling av gallestrømmen, og av mengdene av protein og cholesterol, og de erholdte gjennomsnittsverdier ble anvendt som grunnlag for sammenligning.

Tilsvarende målinger ble også foretatt med 4 grupper

på hver 6 rotter behandlet per os med 4 forskjellige doser av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, og i hvert tilfelle ble den prosentvise variasjon beregnet i forhold til de tilsvarende verdier for ubehandlede dyr.

Den samme undersøkelse ble derefter foretatt med

3 grupper på hver 6 rotter behandlet med 3 forskjellige doser av natrium-dehydrocholat, og de beregnede verdier erholdt ved begge undersøkelser er angitt i den følgende tabell.

For natrium-dehydrocholat ble anvendt den generelt god-tatte dose på 100 mg/kg og dessuten en lavere og en høyere.

For forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen hadde innledende forsøk vist at dosene på 2 5 og 50 mg/kg var gunstige, og en lavere og en høyere dose ble også anvendt for sikkerhets skyld.

Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen medfører ikke frigjøring av cholesterol i større mengder, hvilket imidlertid er en fordel som påvist i publikasjonen Feuillets de Biologie, 1977, vol. XVIII, nr. 97, side 65 til 70.

Når det gjelder administreringsform, foretrekkes

tabletter og gelatinkapsler for oral administrering, idet hver enhet kan inneholde fra 0,05 til 0,25 g aktiv bestanddel, syreform, og for intravenøs administrering er den foretrukne form et alkalimetallsalt av forbindelsen i en mengde på 0,25 til 0,50 g aktiv bestanddel pr. ampulle.

Vanlig administrering til mennesker er 0,05 til 0,25 g

pr. dag oralt og 0,25 til 0,50 g pr. dag intravenøst.

Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen eller

et alkalimetallsalt derav kan blandes med ett eller flere farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler eller bæremidler.

Den nye forbindelse fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at 2-isopropyl-4- (2'-tenoyl) -5-metylfenol omsettes med etyl-monobromacetat under tilbakeløpskjøling i et ketonisk oppløsnings-middel. Fra den resulterende etylester kan den nye forbindelse erholdes direkte ved hydrolyse, og omdannes eventuelt til et alkalimetallsalt. 2-isopropyl-4-(2<1->tenoyl)-5-metylfenol kan fremstilles ved å omsette tymol med tenoylklorid i nærvær av aluminium-klorid i tetrakloretan.

Oppfinnelsen skal illustreres nærmere av følgende eksempel:

Eksempel:

I en 1-liters reaktor, utstyrt med røre-, oppvarmnings-

og avkjølingsanordning ble hellet:

31,44 g (0,12 mol) 2-isopropyl-4-(2'-tenoyl)-5-metylfenol i 400 ml

metyletylketon,

33 ml etylbromacetat,

24 g (0,19 mol) kaliumkarbonat, og noen kaliumjodidkrystaller.

Blandingen ble derefter omrørt og tilbakeløpsbehandlet

i 4 timer. Den ble derefter inndampet til tørrhet, ekstrahert med 400 ml dietyleter, vasket med vann, inndampet nok en gang til tørrhet og omkrystallisert fra heksan.

Man fikk således 38,4 g av etylesteren av den ønskede forbindelse (utbytte: 85%).

38,4 g (0,106 mol) av denne ester, 22 g (0,55 mol) rent natriumhydroksyd og 600 ml etanol ble satt til en 1-liters reaktor utstyrt med røre- og oppvarmningsanordning og ble derefter tilbake-løpsbehandlet i 3 timer, inndampet til ca. 400 ml, avkjølt og blandet under omrøring med 34 ml eddiksyre (10%ig overskudd).

Efter 30 minutters omrøring ble blandingen filtrert, og bunnfallet ble vasket og omkrystallisert fra benzen.

Man fikk således 28,6 g-(utbytte: 85%) av produktet, [2-isopropyl-4-(2-tenoyl)-5-metyl]-fenoksy-eddiksyre, hvis struktur ble bekreftet ved analyse og U.V.-spektrum.

De ønskede alkalimetallsalter erholdes fra syren på

vanlig måte.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse [2-isopropyl-4-(2'-tenoyl)-5-metyl]-fenoksy-eddiksyre med formelen:

   samt alkalimetallsalter derav,

   karakterisert ved at 2-isopropyl-4-(2<1->tenoyl)-5-metylfenol omsettes med etyl-monobromacetat under tilbake-løpsk jøling i et ketonisk oppløsningsmiddel, og derefter hydrolyseres den således erholdte forbindelse, og, om ønsket, overføres i et alkalimetallsalt av den erholdte syre.