CH617177A5 - - Google Patents
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Description
55 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclopropylmethylaminderivaten der folgenden Formel:
60
ch2-n r
r'
(I)
65
worin Ar1 einen Phenylrest darstellt, welcher einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit
3
617 177
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Trifluormethylresten, aufweist, wobei mindestens einer dieser Substituenten sich in der o- oder m-Stellung befindet, Ar2 einen Phenylrest, welcher entweder keinen Substituenten oder einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aufweist, R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
In den obigen Bedeutungen bedeutet «Halogen» Chlor, Brom, Fluor usw. Als «Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» kann man die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Isobutyl-reste usw. nennen. Beispiele von «Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-reste usw. Beispiele von «Hydroxyalkylresten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen» sind die Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutylreste usw.
Unter den Cyclopropylmethylaminverbindungen der obigen Formel (I), wie sie erfindungsgemäss erhalten werden, werden die Verbindungen der folgenden Formel bevorzugt:
ar ch ar worin Ar1, Ar2 und R die obigen Bedeutungen haben.
Spezifische Beispiele solcher Cyclopropylmethylaminver-
bindungen der Formel (I) sind die folgenden:
N,N-Dimethyl-2-(m-chlorphenyl)-2-phenylcyclopropylme-thylamin;
N,N-Dimethyl-2-(o-chlorphenyl)-2-phenylcyclopropylme-thylamin;
N,N-Dimethyl-2-(m-methylphenyl)-2-phenylcyclopropylme-thylamin;
N,N-Dimethyl-2-(o-methylphenyl)-2-phenylcyclopropylme-thylamin;
N,N-Dimethyl-2-(m-bromphenyl)-2-phenylcyclopropyIme-thylamin;
N,N-Dimethyl-2-(o-bromphenyl)-2-phenylcyclopropylme-thylamin;
N,N-Dimethyl-2-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenylcyclo-propylmethylamin;
N,N-Dimethyl-2-(o-trifluormethylphenyl)-2-phenylcyclo-propylmethylamin ;
N,N-Dimethyl-2-(m-methoxyphenyl)-2-phenylcyclopropyl-methylamin;
N,N-Dimethyl-2-(o-methoxyphenyl)-2-phenylcyclopropyl-methylamin;
N-Methyl-2-(m-chlorphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2-(o-chlorphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2-(m-methylphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2-(o-methylphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2-(m-bromphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2-(o-bromphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenylcyclopropyl-methylamin;
N-Methyl-2-(o-trifluormethylphenyl)-2-phenylcyclopropyl-methylamin;
N-Methyl-2-(m-methoxyphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2-(o-methoxyphenyl)-2-phenylcyclopropylmethyl-amin;
N,N-Dimethyl-2-(3,5-dichIorphenyl)-2-phenylcyclopropyl-methylamin;
N,N-Dimethyl-2,2-di-(m-chlorphenyl)-cyclopropylmethyl-amin;
N-Methyl-2,2-di-(m-chlorphenyl)-cyclopropylmethylamin; N-Methyl-N-(3 -hydroxypropyl) -2- (m-chlorphenyl) -2-phe -
nylcyclopropylmethylamin ; N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-2-(o-chlorphenyl)-2-phe-
nylcy clopropylmethylamin ;
N-Methyl-N- (3 -hydroxypropyl)-2- (m-me thoxyphenyl) -
2-phenylcyclopropylmethylamin ; N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-2-(m-chlorphenyl)-2-phenyl-
cyclopropylmethylamin ; N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-2-(o-chlorphenyl)-2-phenyl-
cyclopropylmethylamin ; N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-2-(m-methoxyphenyl)-2-phe-
nylcy clopropylmethylamin ; N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-2-(m-trifluormethylphenyl)-
2 -phenylcyclopropy lmethylamin ; N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-2,2-di-(m-chlorphenyl)-cy-clopropylmethylamin usw.
Die Cyclopropylmethylaminverbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze, z. B. Hydrochloride, Hydrobro-mide, Sulfate, Acetate, Oxalate, Citrate, Tartrate, Succinate, Fumarate oder Lactate, ferner quaternäre Ammoniumsalze, z. B. Methochloride oder Methjodide, bilden.
Die Cyclopropylmethylaminverbindungen der Formel (I) und deren nichttoxischen Säureadditionssalze besitzen verschiedene pharmakologische Eigenschaften und eignen sich daher als Arzneimittel. Dabei konnte festgestellt werden, dass diese Verbindungen sich durch einen Antagonismus hinsichtlich der depressiven Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, wie sie durch Tetrabenazin und Reserpin ausgeübt werden, auszeichnen, wobei diese neuen Verbindungen überdies eine das Gemüt steigernde Wirkung ausüben. Sie eignen sich daher als antidepressive Mittel und/oder Anorexika, d. h. Appetitzügler.
Es waren bereits verschiedene, den Verbindungen der Formel (I) strukturell verwandte Cyclopropanderivate bekannt (siehe Tabelle 2). Die bekannten Verbindungen haben, wenn überhaupt, nur schwache antidepressive Eigenschaften bei der Prüfung auf den Tetrabenazin-Antagonismus [nach der in «Psychosomatic Medicine», V.G. Vermier et al, S. 683 bis 690, ed. Lea & Febiger, Philadelphia (USA), beschriebenen Methode], in klarem Gegensatz zur überaus starken antidepressiven Wirkung der neuen Verbindungen.
Die Cyclopropylmethylaminverbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch zulässigen Salze können parenteral oder oral in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden, wobei man die Dosierungen den jeweiligen individuellen Anforderungen anpassen wird. So kann man sie beispielsweise in Form von üblichen festen pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten oder Kapseln, oder in Form von üblichen flüssigen pharmazeutischen Präparaten, wie z. B. Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, anwenden.
Die Cyclopropylmethylaminverbindungen der Formel (I) werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617177
4
co-n.
r
(ii)
r1
worin Ar1, Ar2, R und R' die obigen Bedeutungen haben, erhalten, indem man diese letzteren Verbindungen aus dem Amin HNRR' und der entsprechenden Cyclopropancarbon-säure herstellt und reduziert. Als Reduktionsmittel kommen Alkalimetalle in alkoholischen Lösungsmitteln in Frage, wobei man mit Vorteil Metallhydride oder dergleichen für die Erzielung der Reduktion einsetzen wird. Eine elektrolytische Reduktion lässt sich ebenfalls für den gleichen Zweck anwenden.
Man wird insbesondere ein Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumdiäthyldihydrid oder Na-trium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Diiso-propyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldime-thyläther, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, verwenden.
Die Temperatur für die Behandlung kann zwischen Eiskühlung und Rückflusstemperatur des Reduktionssystems schwanken.
Natriumborhydrid ist ein anderes Beispiel eines in der Praxis verwendbaren Reduktionsmittels. Insbesondere in Gegenwart eines Salzes, z. B. Aluminiumchlorid, oder bei der Aktivierung der Carboxamidgruppe in der Verbindung der Formel (II) mit Tiiäthyloxoniumfluoroborat oder dergleichen eignet sich Natriumborhydrid. Diboran ist ein weiteres Beispiel eines wirksamen Reduktionsmittels.
Die Cyclopropylmethylaminverbindungen der Formel (I) werden auch dadurch erhalten, dass man die entsprechenden Verbindungen der folgenden Formel:
(iii)
worin Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen haben und X eine io abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. die Methansulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der folgenden Formel:
15
20
2S
30
35
40
h
r
(iv)
r'
worin R und R' die obigen Bedeutungen haben, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylen-glycoldimethyläther, Äthanol, Methanol, Benzol, Toluol oder Pyridin, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt. Beispiele von säurebindenden Mitteln sind Pyridin, Picolin, Triäthylamin, Dimethylanilin usw. Die Temperatur für diese Umsetzung schwankt im allgemeinen zwischen Eiskühlung und Rückflusstemperatur des Reaktionssystems.
Die so erhaltenen Cyclopropylmethylaminverbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und "gereinigt werden.
Die so erhaltenen Cyclopropylmethylaminverbindungen der Formel (I) können in bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden, wobei man aber auch die Salze wiederum ohne weiteres in die ursprünglichen freien Basen zurück überführen kann.
Die Ausgangsmaterialien, welche für die vorliegende Erfindung verwendet werden, sind gleichfalls neue Verbindungen und können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
c02r"
(vii)
ch20h
(viii)
V
5
617 177
co-n
(ii)
(iii)
worin Ar1, Ar2, R, R' und X die obigen Bedeutungen haben und R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Olefine der Formel (V) können somit mit einem Alk-oxycarbonylcarben, erhalten aus einem Alkyldiazoacetat, um- is gesetzt werden, wobei man zu den Cyclopropancarbonsäure-alkylestern der Formel (VI) gelangt. Diese Verbindungen der Formel (VI) können zu den entsprechenden Cyclopropan-carbonsäuren der Formel (VII) verseift werden, welche man hierauf als solche oder in Form ihrer aktiven Acylderivate, 20 z. B. als Säureanhydride oder Säurehalogenide, mit den Aminen umsetzt, um zu den Verbindungen der Formel (II) zu gelangen. Anderseits kann man die Verbindungen der Formel (VI) auch zu den entsprechenden Cyclopropylmethylalkoholen der Formel (VIII) reduzieren, worauf man eine aktive Vereste- 2s rung einleitet, um zu den Ausgangsverbindungen der Formel (III) zu gelangen.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 30
Eine Lösung von 0,30 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther wird mit einer Lösung von 0,900 g 2-(m-Chlorphenyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäure-N,N-dimethylamid in 15 ml
Äther unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch dann während 3 Stunden unter Rückfluss und unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gekühlt, mit 10%iger wässriger Natriumhydroxydlösung (20 ml) vermischt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man N,N-Dimethyl-2-(m-chlorphenyl)-2-phenylcyclopropylme-thylamin als ölige Substanz erhält. Smp. 188 bis 190° C (Hy-drochlorid).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,29 g 2-Methylaminoäthanol in 5 ml Äthanol gibt man eine Lösung von 0,40 g 2,2-Di-(m-chlorphenyl)-cyclopropylmethylchlorid in 10 ml Äthanol bei Zimmertemperatur hinzu und rührt das Gemisch unter Rückfluss während 10 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und in eine 10%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gegossen. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und chromatographiert, wobei man N-Methyl-N-(2-hydroxy-äthyl)-2,2-di-(m-chlorphenyl)-cyclopropylmethylamin als ölige Substanz erhält. Smp. 152 bis 154° C (Hydrochlorid).
In der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
Tabelle 1
ch2-n r
r"
Nr.
Ar1
Ar2
R
R'
Smp.
(°C)
Salz/ Base
1
3-ci-qh4
c6h5
ch3
ch3
189-190
HCl
2
2-Cl-C6H4
c6h5
ch3
ch3
232-233
HCl
3
2-CH3-C6H4
c6h5
ch3
ch3
231-232
HCl
4
2-ci-qh4
c6h5
H
ch3
244-245
HCl
5
3-CH3-C6H4
c6h5
ch3
ch3
201-202
HCl
6
3-Br-C6H4
c6h5
ch3
ch3
162-164
HCl
7
3-cf3-qh4
c6hs ch3
ch3
140-142
HCl
8
3-ch3o-qh4
c6h5
ch3
ch3
164-165
HCl
9
3-Cl-C6H4
c6h5
H
ch3
224-225
HCl
10
3,5-di-Cl-C6H3
c6h5
ch3
ch3
165-166
HCl
11
3-ci-qh4
3-ch3-qh4
ch3
ch3
153-154
HCl
12
3-Cl-C6H4
3-Cl-C6H4
ch3
ch3
149-151
HCl
13
3-Cl-C6H4
c6hs
(CH2)3OH
ch3
ölig
Base:
14
2-Cl-C6H4
C6Hs ch3
(CH2)3OH
ölig
Base:
15
3-C1-C6H4
3-ci-qh4
ch3
(CH2)2OH
152-154
HCl
16
3-CH30-C6H4
c6H5
(CH2)2OH
ch3
ölig
Base:
17
3-Cl-C6H4
3-CH3-C6H4
H
(CH2)2OH
183-185
HCl
18
3-CH30-C6H4
c6hs
(CH2)2OH
(CH2)2OH
ölig
Base"
Fussnote:
1 LR. (rein): 3350 (br), 3060, 3020, 2940, 1595, 1565, 1480, 1075 und 700 cm-1.
2 LR. (rein): 3400 (br), 3055, 3020, 2940, 1600, 1495, 1115, 1035, 750 und 695 cm"1.
3 LR. (rein): 3400 (br), 3055, 2940, 1600, 1480, 1280, 1220, 1040, 750 und 705 cm"1.
4 LR. (rein): 3350 (br), 3050, 2940, 1600, 1480, 1380, 1220, 1040, 870 und 750 cm"1.
617 177
Tabelle 2
Antagonistische Wirkung gegen Tetrabenazin
Verbindung Nr.
EDä0, mg/kg
1 4
6
7 9
10
11
12
13 16
0,5
0,8
0,8
1,4
0,36
1,1
1,4
1,4
0,7
0,55
Brit. Pat. 1 086 191
US-Pat. 3 646 196
US-Pat. 3 646 146
>50
15
>50
/CHj
J. Med. Chem. 5 (1962), 1270-1272
>50
zum Vergleich hergestellt >50
US-Pat. 3 941 833
35
A //
\\ //
ch2-n
Brit. Pat. 948 730
>25
s
Claims (11)
- 617 177PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel:ch2-nRr'h-n:r r1worin R und R' die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:-x (iii)
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel (I) sowie von nichttoxischen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der in Anspruch 1 gegebenen Formel mit einer Cyclopropancarbonsäure der Formel:(I)10worin Ar1 einen Phenylrest darstellt, welcher einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Trifluormethyl, aufweist, wobei mindestens einer dieser Substituenten sich in der o- oder m-Stellung befindet, Ar2 einen Phenylrest, welcher entweder keinen Substituenten oder einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aufweist, R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von nichttoxischen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel:15worin Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen haben und X eine abspaltbare Gruppe darstellt, kondensiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R' den Methylrest darstellt und das Endprodukt ein nichttoxisches Säureadditionssalz ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar2 eine Phenylgruppe bedeutet, welche nicht substituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen und Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aufweist, R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar1 einen Phenylrest bedeutet, welcher einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, trägt, von denen mindestens ein Substituent sich in der o- oder m-Stellung befindet, Ar2 einen Phenylrest bedeutet, welcher unsubstituiert ist oder 1 oder mehrere Halogenatome aufweist, und R' einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden nichttoxischen Säureadditionssalze herstellt.c00h (vii)worin Ar1 und Ar2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben, umsetzt und das entstandene Amid der Formel:20co-n(ii)25 reduziert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 30 dass R' den Methylrest darstellt und das Endprodukt ein nichttoxisches Säureadditionssalz ist.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Ar2 eine Phenylgruppe bedeutet, welche nicht substituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe,35 bestehend aus Halogenen und Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aufweist, R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R'einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 40 dass Ar1 einen Phenylrest bedeutet, welcher einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, trägt, von denen mindestens ein Substituent sich in der o- oder m-Stellung befindet, Ar245 einen Phenylrest bedeutet, welcher unsubstituiert ist oder 1 oder mehrere Halogenatome aufweist, und R' einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden nichttoxischen Säureso additionssalze herstellt.
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