SE443139B - Forfarande for framstellning av nya 4-(fenyl)-piperidinforeningar - Google Patents

Description

7800480-1 2 130 doser på cirka 10 till cirka 100, t.ex. från cirka 3 till cirka mg/kg p.o. De har framför allt tetrabenazinantagonistisk ver- kan, som exempelvís kan påvisas på råtta vid tetrabenazin-kata- ~lepsitest i doser på cirka 3 till cirka 30 mg/kg i.p.

De åstadkommer vidare en hämningsverkan av noradrenalinupp- tagningen, vilket kan påvisas medelst noradrenalinupptagning i råtthjärna i doser på cirka 10 till 100 mg/kg p.o. Vidare åstad- kommer de i doser på cirka 30 till cirka 300 mg/kg p.o. en mono- aminoxidas-hämning i råtthjärna, vilket kan påvisas medelst serotonin eller fenetylaminer på substrat, och en 5-hydroxi- tryptamin-potentiering, som kan påvisas på mus i doser av cirka till 100 mg/kg p.o. De nya föreningarna kan vidare fördragas bättre än hittills kända föreningar med samma verkningsriktning och liknande struktur. .

De nya föreningarna kan därför användas som psykofarmaka, speciellt som antidepressiva, exempelvis för behandling av depressionstillstånd. 7 Uppfinningen avser speciellt de i exemplen angivna före- ningarna med den allmänna formeln I i fri form eller i saltform.

De nya föreningarna kan framställas enligt i och för sig kända metoder.

Ett lämpligt förfarande består i, att en förening med den allmänna formeln X - CHZCH 1 2\\ //CH - Ph - Rz 0 (11) R3_- NH - CHZCHZ vari X1 betecknar en eventuellt reaktionsbenägen förestrad hydroxi- grupp eller en aminogrupp med formeln RS-NH-, eller ett salt därav cykliseras och, om så önskas, en erhållen fri förening överföres till ett salt eller ett erhållet salt till den fria föreningen eller till ett annat salt. ' ' En reaktionsbenägen förestrad hydroxigrupp är exempelvis en med en stark syra, t.ex. en míneralsyra, såsom en halogenvätesyra, t.ex. med jod-, brom- eller klorvätesyra, eller med en organisk sulfonsyra, t.ex. med bensen-, p-toluen-, p-brombensen-, metan- " eller etansulfonsyra förestrad hydroxigrupp.

LFI 78004804 Den cyklísering, som sker under avspjälkníng av HX1, kan åstadkommas på vanligt sätt, exempelvis genom uppvärmning eller måttlig upphettning t.ex. till 200°C, i torrt tillstånd eller om så erfordras i närvaro av ett inert lösningsmedel och/eller i närvaro av ett kondensationsmedel. Om man utgår från före- ningar, i vilka X1 betecknar reaktionsbenäget förestrad hydroxi, använder man t.ex. ett basiskt kondensationsmedel, såsom en ter- tiär amin, t.ex. trietylamin eller pyridin, eller en oorganisk bas, t.ex. ett alkali- eller jordalkalímetallkarbonat eller -hydroxid, såsom kaliumhydroxid. Om man utgår från föreningar, i vilka X1 betecknar hydroxi, arbetar man t.ex. i närvaro av ett vattenbindande medel, t.ex. dicyklohexylkarbodiimid och/eller under destillativt avlägsnande av reaktionsvattnet, t.ex. genom azetrop destillation med bensen, toluen eller en xylen.

Utgångsämnena med formel (II) är kända eller kan framställas enligt i och för sig kända metoder, exempelvis genom omsättning av en förening med formel Ila H0 - CHZCHZ CH - Ph - Rz (IIa) /f HO - CHZCHZ med ett sulfonerings- eller halogeneringsmedel, t.ex. med en or- ganisk sulfonsyrahalogenid, med tionylklorid eller fosfortribro- mid, och anslutande omsättning av den erhållna föreningen med formel IIb X - CH¿CH2_\ 0 /CH - Ph - Rz X0 - CH2CH2 (IIb) vari minst en av resterna X0 betecknar en reaktionsbenägen för- estrad hydroxigrupp och den andra eventuellt hydroxí, med ammo- niak eller ett salt därav på vanligt sätt.

De nya föreningarna kan vidare framställas genom att man från en förening med den allmänna formeln Ill /,CHzCHZ\_ cn - Ph - R (111) Mincnz/ Z X2"N vari X2 betecknar en avspjälkbar rest, eller från ett salt därav, avspjälkar resten X2 och om så önskas, utför en eller flera av de i det föregående nämnda ytterligare operationerna.

ZS 7800480-1 4/ Dylika avspjälkbara rester X2 är framför allt genom solvolys, speciellt hydrolys eller amino- resp. ammonolys av- spjälkbara rester.

Genom solvolys avspjälkbara rester är exempelvis acylres- ter, såsom acylrester av organiska syror, t.ex. eventuellt halogenerade, såsom fluorerade, lågmolekylära alkanoylrester, exempelvis buturyl, propionyl, acetyl eller trifluoracetyl, eller bensoylrester, eller eventuellt-funktionellt omvandlade karboxylgrupper, t.ex. förestrade karboxylgrupper, såsom alkoxi- karbonylrester, t.ex. en tert.- butoxikarbonylrest eller en metoxikarbonylrest, aralkoxikarbonylrester, såsom fenyllåg- alkoxikarbonylrester, t.ex. karbobensoxi, vidare halogenkarbo- nylrester, t.ex. en klorkarbonylrest, ß-arylsu1fony1etoxikar- bonylrester, såsom 6-toluensulfonyl- eller ß~brombensensulfo- nyletoxikarbonyl, eller B-arylsulfonyletylrester, såsom ß-(p- toluensulfonyl)-etyl- eller 2-(p-tolyltio)-etylrester, eller även cyanogrupper eller sílylrester, såsom en trimetylsílylrest.

Genom reduktion avspjålkbara rester är exempelvis a-ary1- alkylrester, såsom bensylrester, eller a-aralkoxikarbonylrester, såsom bensyloxikarbonylrester, arylsulfonyl-, t.ex. p-toluen~ sulfonylrester eller 2-Balogen-alkoxikarbonylrester, såsom 2,2,2- -trikloretoxi-, 2-jodefoxi- eller 2,Z,2-tribrometoxi-karbonyl- rester.

Solvolysen utföres på vanligt sätt, t.ex. genom hydrolys i närvaro av hydrolyserande medel eller genom omsättning med. ammoniak eller en lämplig amin. Vid hydrolys arbetar man exem- pelvis i närvaro av sura medel, t.ex. vattenhaltig mineralsyra, såsom svavelsyra eller halogenvätesyra, eller en organisk syra, t.ex. en lämplig karboxylsyra, såsom en a-halogenalkankarboxyl- syra, exempelvis trifluor- eller klorättiksyra, en organisk sulfonsyra, exempelvis bensen- eller toluensulfonsyra, eller sura- jonbytare, eller i närvaro av basiska medel; t.ex. a1ka1ihydr~ oxíder, såsom natriumhydroxid, eller ammoniak eller aminer, t.ex. hydrazin, om så erfordras vid förhöjd temperatur.

Aminolysen resp. ammonolysen kan utföras på vanligt sätt, exempelvis genom omsättning med ammoniak eller en amín, såsom hydrazin eller en mono- eller dialkylamin eller alkylen- eller oxa-, aza- eller tialkylenamin, t.ex. med ammoniak, hydrazin, metyl- eller dimetylamin, morfolín eller píperidín, om så er- 780Û48Û-l fordras, i ett inert lösningsmedel och/eller vid förhöjd tempe- ratur.

Förestrade karboxylgrupper, arylsulfonylrester och cyano- grupper kan lämpligen avspjälkas med sura medel, t.ex. en halogenvätesyra. Särskilt lämplig härför är t.ex. avspjälkning med vattenhaltig klorvätesyra, eventuellt i blandning med ättik- syra. Vidare kan t.ex. en tert.-butoxikarbonylrest avspjälkas solvolytiskt under vattenfria betingelser genom behandling med en lämplig syra, såsom trifluorättiksyra.

Reduktiv avspjälkning av rester X2, som kan avspjälkas genom reduktion, åstadkommes på vanligt sätt genom att man utgår från a-arylalkylrester, såsom bensylrester, eller a-aralkoxikar- bonylrester, från bensyloxikarbonylrester, speciellt genom om- sättning med katalytiskt aktiverat väte, såsom med väte í när- varo av en hydreringskatalysator, t.ex. eventuellt sulfiderat palladium på kol eller Raney-nickel, eller genom att utgå från arylsu1fonyl~, t.ex. p-toluensulfonylrester eller 2~halogen- alkoxikarbonylrester, såsom en 2,Z,2-tríkloretoxikarbonylrest eller en 2-jodetoxi- eller 2,2,Z-tribrometoxi-karbonylrest, speciellt genom metallísk reduktion, t.ex. med nascerande väte.

Nascerande väte kan t.ex. erhållas genom inverkan av metall eller metallegeringar, slsom amalgam, på medel, som alstrar väte, såsom karboxylsyror, alkoholer eller vatten, varvid speciellt ifrågakommer zink eller zinklegeringar tillsammans med ättik- syra. Hydrogenolys av 2-halogenalkoxikarbonylrester kan vidare ske med krom(II)föreningar, såsom krom(II)klorid eller krom(II)- acetat. Avspjälkning av en arylsulfonylgrupp, såsom en toluen- sulfonylgrupp, genom reduktion med nascerande väte, kan även ske med en alkalimetall, såsom litíum eller natrium, i flytande ammoniak. När reduktionen utföres måste iakttagas, att andra reducerbara grupper icke angripes.

Vidare kan man från föreningar med formel (III), vari X2 betecknar lâgalkyl, lämpligen metyl, avspjälka gruppen, d.v.s. utbyta den mot väte, på vanligt sätt, exempelvis genom omsättÄ ning med en halogenmyrsyraester, t.ex. med etylklorformiat, lämpligen i överskott och om så erfordras i ett inert lösnings- medel, t.ex. kloroform eller bensen, och/eller vid förhöjd tem- peratur, t.ex. vid koktemperatur, och efterföljande vanlig hydrolys av erhållet karbamat, exempelvis i närvaro av en syra, lfsfåfï 7800480-1 t.ex. en halogenvätesyra, såsom saltsyra, eller en bas, t.ex. en alkalimetallhydroxid.

Utgângsämnena med den allmänna formeln (III) är kända eller kan framställas enligt kända metoder, exempelvis genom att man omsätter en motsvarande, i fenyldelen eventuellt substituerad l-X2-4-fenylpíperidin i närvaro av aluminiumtríklorid med en CZ-C4-lågalkanoylhalogenid och i den på detta sätt erhållna 1-X2-4-C¿-C4-(lâgalkanoylfenyl)-piperidinen på vanligt sätt reducerar lågalkanoylgruppen till etyl, n-propyl eller n-butyl, t.ex. genom inverkan av väte i närvaro av palladium-kol. De därför använda 1-X2-4-fenyl-piperidinföreningarna kan t.ex. framställas genom att man omsätter en motsvarande fenylmagnesium- bromid med 1-bensyl-4-piperidon, sedan hydrerar í närvaro av palladium~kol och i den så erhållna 4-fenylpiperidinföreningen inför resten X2 genom omsättning med motsvarande halogenid.

Föreningar med formel (III), vari X2 betecknar en d-aralkyl, ß-aryltioetyl- eller silylrest, kan vidare framställas genom om~ sättning av motsvarande 4-(1-X2)-piperidon med en eventuellt substituerad p-Rz-fenylmagnesiumbromid eller p-R2-fenyllitium på vanligt sätt, t.ex. i eter eller tetrahydrofuran, och föl- jande reduktiva, t.ex. katalytiskt hydrerande, ersättning av den bildade hydroxigruppen med väte, eller genom införing av resten X2, t.ex. en arylalkylrest, i en 4-(p-R2-fenyl)-6-valerolaktam och anslutande reduktion av den laktamiska oxogruppon på van- ligt sätt, t.ex. med lítíumaluminiumhydrid.

De nya föreningarna kan vidare framställas genom att man i en förening med den allmänna formeln IV *f I '- Paf 112' (lv)- ivari R1' betecknar enlrçër R1 och/eller R2' betecknar en rest R2, varvid minst en av dessa rester innehåller mínstfen dubbel~o hindning;;eller í ett salt därav reducerar dubbelbíndningen eller dubbelbindningarna i resten R1' och/eller resten R2' och, om så önskas, utför en eller flera av de i det föregående angivna tillsatsoperatíonerna. I En rest R1', som innehåller minst en dubbelbíndning, är exempelvis en eventuellt partiellt hydrerad 4-pyridylrest.

En rest R2', som innehåller minst en dubbelbindning, är exempelvis en rak CZ-C4-alkenylrest, t.ex. vinyl eller allyl, eller C2-C4-alkynyl, såsom etynyl eller propargyl. 7800480-1 7 Reduktionen kan utföras pa vanligt sätt, t.ex. med kataly- tiskt aktiverat väte, exempelvis i närvaro av Raney-nickel eller en ädelmetallkatalysator, såsom platina eller palladium, even- tuellt i form av deras oxider eller på kol, lämpligen i ett inert lösningsmedel, t.ex. en alkanol, eller dioxan, och eventuellt under tryck. Det är emellertid även möjligt att utföra reduktionen med nascerande väte, t.ex. med natrium i etanol. Det är lämpligt att välja betingelserna på sådant sätt, att andra grupper i mole- kylen, t.ex. p-fenylgruppen, icke angrípes.

Utgångsämnena med den allmänna formeln (IV) är kända eller kan framställas enligt i och för sig kända metoder.

Föreningar med formel (IV), vari RT' betecknar en 4-pyridy1- rest, kan exempelvis erhållas genom vanlig omsättning av en 4- metallpyridin, t.ex. 4-lítiumpyridin, med en förening med for- meln R2'-Ph-Hal, vari Hal betecknar halogen, t.ex. brom eller klor, och RZ' betecknar etyl, n-propyl, n-butyl eller en från etynyl skiljaktig rak C2-C4-alkenyl- resp. CZ-C4-alkynylrest.

Av de på detta sätt exempelvis erhållna pyridylföreningarna kan man sedan genom vanlig överföring till ett salt, t.ex. med en halogenvätesyra, erhålla motsvarande pyridiniumföreningar.

Föreningar med formel (IV), vari R1' betecknar en 4-(1,2,5,6- tetrahydro)-pyridylrest, kan man vidare erhålla genom vanlig om- sättning av en förening med formeln R2-Ph-CH(CH3)=CH2 med form- aldehyd, t.ex. i oligomer form, såsom paraformaldehyd, eller som vattenlösning, d.v.s. med formalin, och ammoniak eller en monolågalkylamin eller ett salt därav i närvaro av en protonsyra, t.ex. en halogenvätesyra, såsom saltsyra.

Föreningar med formel (IV), vari Rz' betecknar rak C2-C4- alkenyl eller -alkynyl, kan exempelvis framställas genom att man i en motsvarande förening p-R1-bensaldehyd omsätter formylgruppen antingen genom omsättning med en trifenylfosformetylid, ~etylid eller -n-propylid, eller i en motsvarande p-R1-acetofenon, p-R1-n-propiofenon eller p-R1-n-butyrofenon överför alkanoyl- gruppen genom reduktion med natriumborhydrid till motsvarande a-hydroxialkylgrupp, och genom syrakatalyserad dehydratisering överförrbnna tfll vinyl, prop-1-enyl eller but-1-enyl, eller t.ex. genom klorering med tosforpentaklorid till motsvarande a,e-diklor- alkylgrupp och med en efterföljande behandling med en stark bas såsom natronlut eller natriummetanolat till etínyl, prop-l-inyl eller but-1-inyl. De nämnda CZ-C4-alkanoylföreningarna kan t.ex.

UI ZS _,¿ÅO: 7800480-'1 erhållas genom omsättning av en förening med formeln R1'-Ph-H med en CZ-C4-alkanoylhalogenid i närvaro av aluminiumtriklorid.

Enligt en lämplig utföringsform av föreliggande förfarande utgår man från exempelvis en förening med den allmänna formeln (V), vari RT" betecknar en i 4-ställning med en eventuellt på angivet sätt företrad eller förestrad hydroxigrupp substituerad rest Rï och/eller R2' betecknar en med en eventuellt på angivet sätt företrad eller förestrad hydroxigrupp, med oxo och/eller vid en terminal kolatom med oxo och eventuellt företrad hydroxí, t.ex. lågalkoxi, substituerad rest R2, och t.ex. på angivet sätt låter katalytiskt aktiverat väte, exempelvis väte i närvaro av palladium på kol, inverka, exempelvis i ättiksyra som inert lös- ningsmedel och om så erfordras vid förhöjt tryck och/eller för- höjd temperatur.

Enligt en annan lämplig utföringsform av föreliggande för- farande utgår man exempelvis från en förening med den allmänna formeln (V), vari RI" betecknar en rest med formeln \ “Ö genom vanlig omsättning med en angiven dilättmetallhydrid, t.ex. med litiumaluminiumhydrid, i ett inert lösningsmedel, t.ex. med litiumaluminiumhydrid,-i ett inert lösningsmedel, t.ex. i dietyl- eter eller tetrahydrofuran, om så erfordras vid koktemperatur.

Enligt en annan lämplig utföringsform underkastas exempel- vis en förening med formeln V, vari RT" betecknar en rest /- CHZQHZ \ C /COOH /_\- RS - N \~ CHZCHZ1 -7 t;ex{ termisk dekarboxylering. _ Utgángsämnena med formel (V) är kända eller kan framställas enligt i och för sig kända metoder.

Föreningar med formel (V), vari X3 betecknar karboxi eller sulfonyl, kan t.ex. erhållas genom omsättning av en motsvarande fenylättiksyraester eller bensylsulfon med en N,N-bis~(2-halo- genetyl)-lågalkylamin på vanligt sätt och eventuellt hydrolys av den erhållna estern. 40 7800480-1 Föreningar med formel (V), vari RI" betecknar en 4-(2-oxo)- piperidylrest, kan man exempelvis erhålla genom vanlig ringslut- ning av en ö-amíno-Z-(p~RZ-fenyl)-valeriansyra.

Föreningar med formel (V), vari Ry' betecknar en i æ-stäl1- ning med oxo substituerad rest R2, kankman exempelvis erhålla genom vanlig omsättning av en förening med formel R1-Ph-H med GH fràien förening med formeln Rz-H härledd karboxylsyra eller en anhydrid eller klorid därav, exempelvis enligt Friedel-Crafts i närvaro av en Lewis-syra, t.eX. alumíniumklorid, i ett inert lösningsmedel, t.ex. i dikloretan eller kolsvavla. Av dessa kan man sedan genom vanlig omsättning med en eventuellt pá angivet sätt substituerad hydrazin erhålla motsvarande hydrozonoföreningar eller genom omsättning med ett sulfureringsmedel, t.ex. med fosforpentasulfid eller aluminiumtrisulfid, erhålla motsvarande tionoföreningar.

Föreningar med formel (V), vari R2' betecknar en i a-ställ- ning med hydroxi substituerad rest R2, kan emellertid även fram- ställas ur motsvarande oxoföreningar genom vanlig reduktion av oxogruppen, t.ex. med litiumaluminiumhydrid. Av hydroxiföre- ningarna kan sedan genom omsättning med företrande eller förest- rande medel, t.ex. med dietylsulfat, en karboxylsyra- eller sulfonsyrahalogeníd eller halogeneringsmedel, såsom tíonylklorid eller fosfortribromid, motsvarande föreningar framställas, i vilka R2' innehåller en företrad eller förestrad hydroxigrupp.

Av de t.ex. pâ detta sätt erhållna halogenföreningarna kan man sedan genom vanlig omsättning med natrium- eller kaliumcyanid och hydrolys av den erhållna nitrilen eller genom omsättning med magnesium och anslutande med koldioxid erhålla motsvarande karboxylsyror med formeln (V).

Föreningar med formel (V), vari RB' betecknar en med karb- oxyl substituerad rest R2, kan man emellertid även erhålla genom omsättning av en t.ex. enligt något av de föregående framställ- ningssätten erhállen förening med formel (V), vari R2' innehål- ler oxo, med en a-halogenalkansyraester och zink, varvid allt efter reaktionsbetingelserna o,B-omättade estrar eller 6-hydr- oxiestrar erhålles, eller genom aldolkondensation med en låg- alkansyra, t.ex. ättiksyra eller en ester därav, exempelvis enligt Perkins förfarande, varvid a,B-omättade syror resp. estrar erhålles. Eventuellt erhållna estrar kan sedan på van- ligt sätt hydrolyseras till syrorna. 7800480-1 50 -10 Vid det praktiska utförandet av de i det föregående beskriv- na framställningssätten kan det vara lämpligt att sammanföra flera av de angivna arbetssätten. Sålunda kan man exempelvis i en mot resten R1 svarande, vid kväveatomen med en solvolytiskt eller reduktivt avspjälkbar rest X2 substituerad omättad rest utföra den solvolytiska resp. reduktiva avspjälkningen av resten X2 samtidigt med reduktionen av dubbelbindningen eller dubbelbind- ningarna, genom att man t.ex. antingen utgår från ett N-acyl-, t.ex. N-acetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrinderivat eller från en N-bensyl- eller N-karbobensoxi-1,2,5,6-tetrahydropyridylförening.

På analogt sätt kan man även utföra det reduktiva utbytet av en rest X3 mot väte samtidigt med den solvolytiska eller reduktiva avspjälkningen av en rest X2 och/eller med reduktionen av dub- belbindningen eller dubbelbindningarna i azacykloalkenyldelen.

För utförande av reaktionerna enligt uppfinningen använder man lämpligen sådana utgångsämnen, som leder till de förut speciellt nämnda grupperna av slutprodukter och speciellt till de särskilt beskrivna eller framhållna slutprodukterna.

Allt efter betíngelserna för förfarandet och utgångsämnena erhåller man föreningarna med den allmänna formeln (I) i fri form eller i form av salter, som även faller under uppfinningen, företrädesvis syraadditíonssalter. Sålunda kan exempelvis basiska, neutrala eller blandade salter, eventuellt även hemi-, mono- seskvi- eller polyhydrat därav erhållas. Syraadditionssalterna av de nya föreningarna kan påfi och för sig känt sätt överföras till den fria föreningen, t.ex. med basiska medel, såsom alkalier eller jonbytare. Å andra sidan kan de erhållna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. För framställning av syraadditionssalter användes speciellt en sådan syra, som är lämplig för bildning av terapeutiskt användbara salter. Som sådana syror ifrâgakommer exempelvis halogenvätesyror, svavel- syror, fosforsyror, salpetersyra, perklorsyra, alífatiska, ali- cykliska, aromatiska eller heterocykliska karboxyl- eller sulfon- syror, såsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra, bärnstenssyra, glykolsyra, mjölksyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, askorbin- syra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, pyrodruvsyra, fenylättik- syra, bensoesyra, p-aminobensoesyra, antranilsyra, p-hydroxi- bensoesyra, salicylsyra, p-aminosalicylsyra, embonsyra, metansul- fonsyra, etansulfonsyra, hydroxietansulfonsyra, etylensulfonsyra; ZS 7800480-1 ell halogenbensensulfonsyra, toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra eller sulfanilsyra.

Dessa och andra salter av de nya föreningarna, t.ex. pik- raten, kan även användas för rening av de erhållna fria baserna, genom att man överför de fria baserna till salter, avskiljer dessa och ur salterna åter frigör baserna. Genom de snäva relatio- nerna mellan de nya föreningarna i fri form och i form av sina salter förstås i det föregående och följande med fria föreningar eventuellt även motsvarande salter.

Uppfinningen avser även sådana utföringsformer av förfaran- det, vid vilka man avbryter ett förfarande i något steg eller ut- går från en 1 något steg som mellanprodukt erhållen förening och utför resterande steg eller använder ett utgångsmaterial i form av ett salt och/eller racemat resp. antipod eller bildar ett sådant under reaktionsbetingelserna.

De farmakologiskt användbara föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan t.ex. användas för framställning av farmaceutiska preparat, vilka innehåller en aktiv mängd av den aktiva substansen tillsammans eller i blandning med oorganiska eller organiska, fasta eller flytande, farmaceutiskt användbara bärare, vilka är lämpliga för enteral administration. Lämpligen använder man tab- letter eller gelatinkapslar, vilka innehåller den aktiva substansen tillsammans med utspädníngsmedel, t.ex. laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol, cellulosa och/eller glycin, och smörjmedel, t.ex. kiseljord, talk, stearinsyra eller salter därav, såsom mag- nesium- eller kalciumstearat, och/eller polyetylenglykol; tab- letter innehåller även bindemedel, t.ex. magnesiumsilikat, stär- kelse, såsom majs-, vete-, ris- eller arrowrounärhflse, gflattn dragant, metylcellulosa, natriumkarboximetylcellulosa och/eller polyvinylpyrrolidon, och, om så önskas, sprängmedel, t.ex. stär- kelse, agar, alginsyra eller ett salt därav, såsom natriumalginat, enzym av binmmedel och/eller fräsblandníngar, eller adsorptions- medel, färgämnen, smakämnen och sötningsmedel. Injicerbara pre- parat är företrädesvis isotoniska vattenlösningar eller suspen- sioner, suppositorier eller salvor, i första hand fettemulsioner eller -suspensioner. De farmakologiska preparaten kan vara steri- liserade och/eller innehålla hjälpämnen, t.ex. konserverings-, stabiliserings-, vät- och/eller emulgermedel, löslíghetsförmed- lare, salter för reglering av det osmotiska trycket och/eller 7800480-1 12 buffertmedel. De föreliggande farmaceutiska preparaten, vilka, om så önskas, kan innehålla ytterligare farmakologiskt värde- fulla ämnen, framställes på i och för sig känt sätt, t.ex. me- delst konventionella blandnings~, granulerings- eller drage- ringsförfaranden och innehåller från cirka 0,1 % till cirka 75 %, speciellt från cirka 1 % till cirka 50 % av den aktiva substansen. _ Föreningarna enligt föreliggande uppfinning administreras till varmblodiga individer med en vikt av cirka 75 kg lämpligen i dagsdoser om cirka 5 till cirka 150 mg, t.ex. från cirka till cirka 75 mg, företrädesvis i form av flera lika doser fördelade över dygnet. ' Uppfinningen beskrives närmare i följande exempel. Tempe- raturerna anges i celsíusgrader.

Exempel 1. En lösning av 12,0 g M-[P-(4-piperidyl)-fenyl]-eta- nol i 120 ml isättika försattes med 1,2 g palladium (5-procentigt på kol) och hydreras vid 40 - S00 tills 1 ekvivalent väte upp- tagits vid normalt tryck. Sedan avfiltrerar man katalysatorn och indunstar filtratet till torrhet i vakuum. I indunstningsåter- stoden resterande rå 4-(4-ety1fenyl)~píperidin renas vidare genom behandling med aktivt kol och anslutande överföring till hydrokloriden. Hydrokloridens smältpunkt uppgår till 198 - 2020 (ur etanol-eter).

Exempel_§. 5 g 4-(4-etylfenyl)-piperidin i så litet etanol som möjligt försättes med den erforderliga mängden av en varm, -procentig lösning av L~vinsyra i etanol. Efter avkylning, om så erfordras efter tillsats av eter, utkristalliserar 4-(4-etyl- fenyl)-piperidín-L-tartrat med smältpunkten 166 - 1670 (ur etanol).

Pâ analogt sätt kan man även framställa fumaratet med smältpunkten 196 - 1970 (ur etanol) och metansulfonatet-medZ¿ smältpunkten 147 - 1480 (ur etanol-eter). du QR Exempel 3. ,piperídin i 60 ml etylenglykol och 10 ml hydrazinhydrat sätter man 10 g finpulvriserad natriumhydroxíd och upphettar 2 h under 'återflöde. Under förloppet av de nästa 4 h höjes temperaturen på det varma badet till 2200, varvid överskottet på hydrazin och det vid reaktionen bildade vattnet avdestillerar. När denna tid förflutit uppgår, temperaturen i det inre av reaktionskärlet till 1950. Sedan avkyles till rumstemperatur, försättes med 100 ml Till en lösning av 13,2 g N-acetyl-4-(4eacety1fenyl)-A 7800480~1 vatten och extraheras 3 gånger med 100 ml eter varje gång.

De organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum. Indunstningsåterstoden destilloras i högvakuum, varvid oljig 4-(4-etyl-fenyl)-piperídin övergår vid den vid kp. 0,05 = 1300 kokande fraktionen. Hydrokloriden smälter vid 198-201? §šgmEel_§. Analogt med exempel 1 erhåller man 4-(4-isobutyl- fenyl)-piperidinhydrokloríd med smältpunkten 258 - 2620 (ur etanol~aceton) genom att utgå från 6 g 1-[4-(4'-piperidyl)- fenyl]-isobutyl-hydroklorid genom katalytísk hydrering. Fram- ställningen av utgångsmaterialet beskrives i den belgiska pa- tentskriften 804203.

Exempel 5. Analogt med exempel 1 erhåller man 4-(4-etylfenyl)- piperidin-hydroklorid med smältpunkten 198 - 2020 (ur etano1~ eter) genom att utgå från 13 g N-bensyl~4-(4-etylfenyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin. Utgângsmaterialet kan erhållas analogt med det i exempel 1 beskrivna förfarandet genom överföring av 34 g 4-brometylbensen till brommagnesiumföreningen enligt Grignard, omsättning av densamma med 38 g N-bensyl-4-piperidon och föl~ jande vattenavspjälkning med ättiksyra-saltsyra. Den kokar vid cirka 1700.

Exempel_§. En lösning av 2,5 g N~bensy1-1,Z,5,6-tetrahydro-4- (4-acetylfenyl)-pyridin i 30 ml ättiksyra och 3 ml koncentrerad saltsyra försättes med 0,5 g palladium (5-procentigt på kol) och hydreras vid normalt tryck tills 3 ekvivalenter väte upp- tagits. Sedan avfiltrerar man från katalysatorn och indunstar till torrhet i vakuum, varvid rå, oljig 4-(4-etylfenyl)-píperi- din övergår i den vid 120-1400, 0,001 mm Hg kokande fraktionen.

Hydrokloriden smälter vid 199~Z02° (ur etanol-eter).

Utgångsmaterialet kan framställas pa följande sätt: Till en suspension av 1,3 g magnesiumspån i 10 ml absolut tetrahydrofuran sättes droppvis vid cirka 600 under vattenut~ stängning långsamt en lösning av 12,5 g 4-brom-acetofenon- etylenketal i 150 ml absolut tetrahydrofuran. Så snart som allt magnesium gått i lösning, kyler man till 100 och försätter droppvis med en lösning av 9,5 g N-bensyl-4-piperidon i 130 ml absolut tetrahydrofuran. Efter avslutad tillsats indunstas till torrhet i vakuum och indunstningsåterstoden rives med vattenfri etyleter och avsuges. Det avsugna fördelas sedan mellan 7800480-1 14 3x200 ml eter och 200 ml mättad, kall, vattenhaltig ammonium- kloridlösning. De organiska faserna sammanslås, tvättas neutra- la, torkas över natriumsulfat och indunstas till torrhet i va- kuum. På sådant sätt erhållen rå 4-(N-bensyl-4-hydroxí-4-piperi- dyl)-acetofenonetylenketal kan omsättas utan ytterligare re- ning. Den löses i 100 ml ättiksyra och 30 ml koncentrerad salt- syra och upphettas 2 h till kokning. Sedan índunstar man till torrhet i vakuum, inställer pH pâ 14 med ZN natronlut och extra- herar med 3x50 ml eter. De organiska faserna sammanslås, tvättas neutrala, torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum.

Indunstningsåterstoden kromatograferas med 300 g silíkagel med eter som elueringsmedel. Man erhåller N-bensyl-1,2,5,6-tetrahydro- 4-(4-acetyl-fenyl)-piperidin i form av en färglös olja, som kan användas utan ytterligare rening. Z Exemgel 7. Till en lösning av 10g 4-(4-etylfenyl)-1-metyl- píperidin i 500 ml bensen sätter man under omröring i en inert atmosfär vid 15-200 droppvis en lösning av 20 g klormyrsyra- etylester i 80 ml bensen. Efter avslutad tillsats omröres det hela i 2 timmar vid koktemperatur. Sedan extraherar man med S00 ml vatten. Den organiska fasen tvättas neutral, torkas över natriumsulfat och índunstas i vakuum. Ur índunstningsåterstoden erhåller man efter extraktion med petroleumeter i kyla 4-(4-etyl- fenyly-piperidin. Hydrokioriden smälter vid 198-zoo°.

Utgångsmaterialet kan erhållas enligt följande: Utgående från 4-etylfenylacetonitril erhåller man med bis(2-kloretyl)-metylamln och analogt med det i den amerikanska patentskriften 2,167,351 beskrivna förfarandet 4-karboetoxi~4- (4-etylfenyl)-piperidin. Utgående från 7 g av denna råa ester erhåller man genom behandling med 50 ml 2n natronlut i 100 ml kokande etanol rå 4-karboxi-4-(4-etylfenyl)-N-metylpiperidon, som kan vidarearbetas utan ytterligare rening. får 3'S,0-g rå 4-karboxi-4-(Ä-etylfenyl)-1-metylpiperídín upp- "hettas till cirka 2500 i en kväveström under 30 minuter. Där- efter avkyles till cirka 1000 och destilleras-i_högvakuum. Den fraktion som kokar vid 90-1000 renas sedan ytterligare medelst kromatografi på 50 g kiselgel med etylacetat och en liten mängd metanol som elueringsmedel. Man erhåller 4-(4-etylfenyl)-1- metylpiperidin, som pâ vanligt sätt överföres till hydroklorid, vars smältpunkt är 209-2100. 7800480-1 '15 ßkemnel 8. Analogt med exempel 1 erhåller man 4-(4~etylfeny1)- píperidin-hydroklorid med smältpunkten 198-2010 (ur eter-etanol) genom att utgå från 17 g 1,2,5,6-tetrahydro-4-(4-etylfenyl)- piperídin. _ §kemQel_2. Analogt med exempel 1 erhåller man 4-(4-ety1fenyl)- piperidin-hydrokloríd med smältpunkten 199-2020 (ur etanol-eter) genom att utgå från 16 g 4-hydroxi-4-(4-etylfenyl)-piperidín genom katalytisk hydrering.

Utgångsmateríalet kan framställas på följande sätt: g N-bensyl-4-hydroxí-4-(4-etylfenyl)-píperidin hydreras i en blandning av lika delar etylacetat och etanol med palladium (5-procentigt på kol) tills 1 ekvivalent väte upptagits till 4- hydroxi-4-(4-etylfenyl)-piperidín med smältpunkten 137 - 1380 CUT Gtylacetat). §¿gmgel_l0Å 11,4 g N-acetyl-4-(4-n-propylfenyl)-piperídín upp- hettas 2 h till kokning i 100 ml koncentrerad saltsyra, om så erfordras, under tillsats av isättika som lösníngsförmedlare.

Sedan indunstas kraftigt i vakuum, pH inställes på 14 med -procentig natronlut och extraheras med eter. Eterextrakten sammanslås, behandlas med aktivt kol och indunstas till torrhet. lndunstníngsåterstoden destilleras i högvakuum, varvid 4-(4-n- propylfenyl)-piperídín övergår i den vid 130 - 1400, 0,05 Hg kokande fraktionen. Hydrokloriden smälter vid 228 - 2300 (ur etanol-eterl.

Utgångsmateríalet kan exempelvis framställas genom omsätt- ning av 18 g N-acetyl-4-fenyl-piperídín och 11,5 g propionsyra- klorid i närvaro av aluminiumtrikloríd till N-acety1~4-(4~ propionylfenyl)-píperidin och katalytísk hydreríng därav till N~acetyl-4-(4-n-propylfenyl)-piperidin med kokpunkten 1600, 0,03 mm Hg.

ExemQe1_ll. Analogt med exempel 10 erhåller man genom att utgå från 18 g N-acetyl~4-fenyl-piperidin och 12,8 g smörsyraklorid över N-acetyl-4-(butyrylfenyl)-piperidin och N-acety1-4~(4-n- butylfenyl)-piperidin med smältpunkten 1700, 0,04 mm Hg, 4-(4- n-butylfenyl)-píperidín med kokpunkten 1200, 0,04 mm Hg (hydro- klorid: smältpunkt 225 - ZSOOC, ur etanol-eter). 7800480-1 16 Exemgel 12. Till en omrörd suspension av 0,13 g litiumalumí- niumhydrid irZ0 ml absolut tetrahydrofuran sätter man under kväve portionsvis 0,6 g 4-(4-etylfenyl)-2-píperidon. Sedan omrör man 1 h vid o0°, avkyler till rumstemperatur, försätter droppvis med 0,5 ml vatten och därpå med 0,1 ml ZN natronlut och filtrerar genom kíselgur. Fíltratet indunstas och den så erhållna råa 4-(4-etyl-fenyl)-píneridínen överföres på vanligt sätt till hydrokloríden, som smälter vid 205 - 2080.

Den som utgångsmaterial använda 4-(4-etylfenyl)-Z-piperido- nen kan t.ex. erhållas på följande sätt: En lösning av 43 g 4-etylbensaldehyd och 52 g dietylfos- fonoacetonitril i 300 ml metylenklorid sättes droppvis under förloppet av 15 min under iskylning till en väl omrörd emulsíon av 6,5 g tetrabutylammoniumbromid i 180 ml S0-procentig natron- lut och 150 ml metylenklorid; Man omrör 30 min vid rumstempera- tur, avskiljer den organiska fasen, tvättar neutralt med vatten, torkar över natriumsulfat och indunstar i vakuum. Den på detta sätt erhållna råa p-etyl~kanelsyranitrilen sättes till en lös- ning av 8 g natrium i S3 g malonsyradietylester och 400 ml abso- lut etanol och upphettas Z h under âterflöde. Sedan indunstas i vakuum till en tredjedel av volymen, försättes med 500 ml 0,5N ättiksyra och extraheras tre gånger med 500 ml eter varje gång.

De organiska faserna tvättas neutrala, torkas över natríumsul- fat och índunstas till torrhet i vakuum. Kromatografi av in- dunstningsåterstoden med 1 kg kiselgel med metylenklorid som elueringsmedel ger 2-karboetoxi-3(4-etylfenyl)-4-cyano-smör- syraetylester i form av en färglös olja.

En lösning av 31 g av den erhållna föreningen i 1,6 g I tríetylamin och S00 ml absolut etanol hydreras med 8 g Raney- nickel, tills cirka 4 liter väte upntagifis. Sedan avfiltrerar man från katalysatorn och indunstar till torrhet i vakuum.

Ur indunstningsáterstoden kristalliserar 3-karboetoxi-4-(4- etylfenyl)-2-piperidon med smältpunkten 157 - 1599 efter riv- ning med eter. H _ I En lösning av 8 g av den erhållna föreningen i 110 ml etanol, 40 ml ZN natronlut och 50 ml vatten upphettas 45 min under återflöde. Sedan indunstar man till torrhet i vakuum, surgör índunstningsåterstoden till pH 1 med ZN saltsyra och extraherar med S00 ml kloroform. Den organiska fasen tvättas 7800480-1 17 neutral, torkas över natriumsulfat och índunstas i vakuum. Den som indunstningsåterstod resterande råa, kristallina 3~karboxí- -4-(4-etylfcnyl)-2-piperidoncn, smültpunkt 1250 (sönderdelning) upphettas i 400 ml toluen i 30 min under âterflöde. Sedan in- dunstar man till en volym av cirka 20 ml och försätter med något eter. Därvid utkristallíserar 4-(4~etylfeny1)-2-piperi- don med smältpunkten 1650. . §§emBel_lå¿ Till en lösning av 40 ml ZN natronlut och 1,15 g ammondiklorid i>80 ml etanol sätter man under omröring vid 00 droppvis en lösning av 6,7 g 2-(4-etylfenyl)-1,5-dibrompentan.

Efter avslutad tillsats upphettas reaktionsblandningen i bomb- rör i 10 h vid 800, kyles till rumstemperatur, avfärgas med något natriumtiosulfat, indunstas till torrhet i vakuum och des- tílleras i högvakuum. Den vid 90 till 1200 (0,03 mm) kokande fraktionen renas ytterligare genom kromatografi med silikagel med kloroform-metanol (15:1) som elueringsmedel och överföres sedan till hydrokloríden. (4-etylfenyl)-piperidín-hydrokloríd smälter vid zoo-zon”.

Den som utgàngsmateríal använda 5-(4-etylfenyl)-1,5-dibrom- pentanen kan framställas analogt med det i J.Amer.Chem.Soc.; âå, 1105 (1931) beskrivna förfarandet genom att utgå från den í exempel 16 beskrivna Z-karboetoxi-3-(4-etyl~feny1)-4-cyano- smörsyraetylestern och kokar vid 175 - 1860 (12 mm Hg). .-.....'.-p---~~

Claims (2)

7890480-1 15 Pflfißlfafsxflr

1. Analogiförfarande för framställning av nya alífatískt substituerade 4-(fenyl)-piperidinföreningar med den allmänna for- meln I * R (I) 1 vari RI betecknar en rest med formeln - Ph - R2 CH'CH \ 113 _ N' Z Z CH- wzazcflz/ vari R3 betecknar väte, Ph betecknar en osubstituerad p-fenylen- rest och R2 betecknar etyl, n-propyl eller n-butyl, i fri form eller i terapeutiskt användbar saltform, k ä n n_e t e c k n a t av, att man a) cykliserar en förening med formeln X I - cnzcnz CH ~ Ph - R2 (II) ' // RSNH - CHZCHZ vari X1 betecknar en eventuellt reaktíonsbenägen förestrad hydr- oxigrupp eller en amínogrupp med formeln RSNH och RS, Ph och RZ har den angivna betydelsen, eller ett salt därav, eller b) från en förening med den allmänna formeln \\ CH - ,/ Z _ N/cazcdnz \\ CHZCH Ph - R2 (III) vari Ph och R2 har den angivna betydelsen och X2 betecknar en avspjälkbar rest, eller från ett salt därav avspjälkar resten X2 eller ' ' ';c) i en förening med den allmänna formeln Rf-Ph-Rz 'vari R1' betecknar en rest R] och/eller R2' betecknar en rest R2, rvarvid minst un av dessa rester innehåller minsr en duhbe1hjnd~ I ulng och Ph, R1 och RZ-har;den angivna betydelsen, eller i ett salt därav reducerar dubbelbindníngen eller dubbelbindningarna i R1' och/eller resten R2' eller 7800480-1 'T9 d) en förening med den allmänna formeln R1" ~ Ph - R2" (V) vari R1" betecknar en rest R1 och eller R2" betecknar en rest RZ, varvid minst en av dessa rester innehåller minst en med en eller två väteatomer ersättbar rest X3, och R1, Ph och R2 har den angivna betydelsen, eller i ett salt därav, ersätter resten eller resterna X3 med väte, och eventuellt överför en erhållen fri förening till ett salt eller ett erhållet salt till den fria föreningen eller till ett annat salt. '

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av, att man framställer 4-(4-etylfenyl)-píperidin eller ett terapeutiskt användbart salt därav.