CH634844A5 - Verfahren zur herstellung von in 9-stellung substituierten 8-azapurinen. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierter 8-Azapurine.

Es wurde nunmehr gefunden, dass Derivate des v-Tria-zolo(d)-pyrimidinringsystems, auch als 8-Azapurinstruktur 30 bekannt, gegen Viren wirksam sind, und zwar gegenüber verschiedenen Arten von DNA-Viren in vitro. Diese Verbindungen sind insbesondere gegen Kuhpocken wirksam.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten 8-Azapurinen 35 der Formel I

ch2-o-ch2-ch2-oe worin

Y für -NHX oder -OX steht und X ein Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet und E für R2 oder für eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe steht, wobei mindestens eine der Gruppen eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeuten muss, die Schutz-gruppe(n) durch Hydrolyse entfernt, und, falls das Reaktionsprodukt eine freie Base ist, diese gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalimetallsalz überführt, oder, falls ein Salz einer Verbindung der Formel I erhalten wird, dieses gegebenenfalls in die freie Base überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in ein anderes Salz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R3 eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R1 eine Hydroxygruppe bedeutet, herstellt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R' eine Aminogruppe bedeutet, herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-8-azaguanin herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

(I) 3

CH .O.CH .CHg.O.R

50

worin

R1 eine Hydroxy- oder Aminogruppe; und R2 Wasserstoff oder eine Gruppe

55 0

II

-C.R3

60 worin R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl oder Naphtyl, darstellt, bedeuten, oder ein Salz dieser Verbindung, insbesondere ein Salz einer 65 pharmazeutisch annehmbaren Säure.

Die Acylgruppe kann sich beispielsweise von einer niederen Fettsäure, z.B. Ameisensäure, ableiten oder einen aromatischen Ring enthalten. Bevorzugt bedeuten R1 eine

3

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Hydroxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Ben-zoylgruppe.

Für therapeutische Zwecke besonders geeignete Salze sind diejenigen pharmazeutisch annehmbarer Säuren. Zu diesen zählen organische Säuren wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Mineralsäuren, z.B. Salz- oder Schwefelsäure. Ausserdem können andere Salze hergestellt werden, die als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Salze, welche pharmazeutisch annehmbar oder vorteilhafter sind, verwendet werden können.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss nach dem im Anspruch 1 genannten Verfahren hergestellt. Bevorzugte Ausführungsformen werden in den Ansprüchen 2 bis 10 genannt.

Die substituierten 8-Azapurine der Formel I können weiterhin nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, welche zur Erzielung analoger Substitutionen an kondensierten Pyrimidinringsystemen, z.B. an Purinen oder Pteri-dinen, bekannt sind (DJ. Brown, The Pyrimidines, 1962, Interscience Publishers, and Supplement 1,1970, Wiley-Interscience; T.H. Lister, Fused Pyrimidines, Wiley-Inter-science, insbesondere Teil II, Purine).

Bei einigen dieser Verfahren ist die Grundstruktur der Verbindung der Formel I bereits vorhanden, mit der Ausnahme, dass R1, die 2-Aminogruppe oder R2 noch nicht vorgegeben sind, sondern dass an deren Stelle eine Vorstufe, welche in den gewünschten Substituenten übergeführt oder durch diesen ersetzt werden kann, vorhanden ist. Bei anderen Verfahren wird die 9-Seitenkette, welche die Gruppe R2 bereits enthält, durch geeignete Kondensationsreaktionen in das 8-Azapurinringsystem eingeführt, wobei ein die 9-Seitenkette abgebendes Reagens verwendet wird.

Folgende Verfahren sind z.B. möglich:

(iv)

worin Q Wasserstoff oder ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, kann mit einer Verbindung der 15 Formel V

A.CH2.O.CH2.CH2.O.R2

(v),

worin A ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare 20 Gruppe, welche befähigt ist, durch Wechselwirkung mit Q eine C-N-Bindung auszubilden, bedeutet, umgesetzt werden; oder d) aus einer Verbindung der Formel I, worin die 2-Amino-25 gruppe und/oder der Substituent R1 geschützt sind, kann die Schutzgruppen bzw. die Schutzgruppe entfernt werden; erfindungsgemäss sind die Schutzgruppen hydrolytisch abspaltbar; oder

30 e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann aus einer Verbindung der Formel VI

v/

35

a) eine Verbindung der Formel III m xhn

(vi),

(iii),

,o.ch2.ch2.o.r2

worin R2 die obengenannte Bedeutung hat und M und/oder G in R1 bzw. die 2-Aminogruppe überführbare Vorstufen bedeuten, kann in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden; oder b) eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann erfindungsgemäss durch Umsetzung mit einem die Gruppe

O

ii

-C.R'

abgebenden Acylierungsmittel entsprechend verestert werden; oder c) eine Verbindung der Formel IV

ch2.o.ch2.ch2.o.x/

45 worin Y' Hydroxy oder -NHX' und X' eine hydrogenoly-tisch unter Verwendung eines Katalysators abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, die Schutzgruppe entfernt werden; oder

50 0 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, kann aus einer Verbindung der Formel VII

(vii),

.o.ch,

ch2.o.z worin Z eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe Z entfernt werden. Erfindungsgemäss ist die Schutzgruppe hydrolytisch abspaltbar.

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4

Bei Umsetzungen entsprechend Methode a) kann man beispielsweise von Vorstufen ausgehen, welche in 2- oder 6-Stel-lung ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe aufweisen. Diese Verfahrensweisen können eine vollständige oder teilweise Hydrolyse oder Ammonolyse einschliessen, wobei in den Fällen, in denen nur eine teilweise Überführung erwünscht ist, der stärker aktive Substituent in 6-Stellung verwendet wird. Alternativ können M und G beide Azido-gruppen sein, welche durch Reduktion unter Verwendung eines geeigneten Katalysators wie Palladium in Amino-gruppen übergeführt werden können.

Die Ausgangsmaterialien für diese Verfahren können in üblicher Weise erhalten werden, beispielsweise nach einem den Methoden b) oder c) analogen Verfahren.

Die unter b) beschriebene Veresterung kann nach Standardmethoden für derartige Reaktionen erfolgen, wobei normalerweise ein Acylierungsmittel wie eine Carbonsäure, ein aliphatisches oder aromatisches Anhydrid, ein aliphatisches oder aromatisches Acylhalogenid, ein gemischtes Kohlensäure/Carbonsäure-Anhydrid oder ein Carbonsäureester, verwendet wird. Einige der dabei anfallenden Endprodukte sind etwas instabil und können wieder hydrolysiert werden, weshalb es vorteilhaft ist, die Reaktionsbedingungen so zu wählen, dass die Gefahr einer derartigen Rückverwandlung auf ein Minimum herabgesetzt wird.

Bei Verfahren c) kann der Substituent A beispielsweise ein reaktiver Rest einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. ein elektrophiles Atom oder eine ebensolche Gruppierung, z.B. ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe, sein, während der Substituent Q ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall darstellt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform dieser Methode kann man ein 8-Aza-9(7)H-purin, welches die gewünschte 2- und 6-Substitution aufweist, mit einem 2-Acyloxyäthoxymethylhalogenid, z.B. 2-Acetyloxy-äthoxymethylchlorid, kondensieren vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) und in Gegenwart eines Protonenakzeptors wie einer Base, z.B.Triäthylamin oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während einer längeren Zeitspanne durchgeführt. Um vernünftige Ausbeuten zu erhalten, können mehrere Tage erforderlich sein.

Um direkt zu dem gewünschten Produkt zu gelangen, kann man die Umsetzung auch als thermische Kondensation, d.h. als Schmelzreaktion, durchführen. Zur Durchführung derartiger Reaktionen kann man ein geeignet substituiertes 8-Aza-9(7)H-purin mit einem Acetyloxy-äthoxymethylcarboxylat in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure wie Schwefelsäure erhitzen. Allgemein sind hierfür Temperaturen oberhalb 100°C erforderlich, jedoch sollen diese 200°C nicht wesentlich überschreiten, um die Zersetzung auf ein Minimum herabzudrücken. Die Temperatur soll derart gewählt werden, dass die Reaktionspartner schmelzen, bevor sie einer Zersetzung unterliegen.

Die Verschmelzungsreaktion kann auch unter im wesentlich gleichen Bedingungen wie oben beschrieben, jedoch bei etwas tieferen Temperaturen, durchgeführt werden, wenn man ein 9-Acyl-8-azapurin und ein Alkoxy-methylcarboxylat oder -halogenid miteinander umsetzt. Alternativ kann die Verschmelzungsreaktion auch unter Verwendung eines Diesters, z.B. 2-Acetyloxyäthoxymethyl-acetat, durchgeführt werden.

Das als Ausgangsmaterial dienende v-Triazolo(d)pyri-midin, d.h. das 8-Aza-9(7)H-purin-ringsystem, kann zweckmässigerweise aus dem 2,4-diamino-6-substituierten Pyri-midin durch Nitrosierung der 5-Stellung, z.B. mit wässriger salpetriger Säure, und anschliessender Reduktion zur 5-Ami-noVerbindung durch katalytische Hydrierung, z.B. über Pal-ladium-auf-Holzkohle erhalten werden. Die 5-Aminoverbin-

dung kann anschliessend nitrosiert und durch Umsetzung mit einem anorganischen Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in einem wässrigen sauren Medium cyclisiert werden (vgl. T. Davoll, J. Chem. Soc., 1958, 1593-1599).

Bei Verfahren d) kann die Aminogruppe in 2-Stellung und/oder R1 reversibel durch eine Schutzgruppe blockiert sein. Als Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind zu nennen: eine Trialkylsilylgruppe, eine aktivierte Acylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe, wobei jedoch die beiden letztgenannten Arten von Gruppen nur zum Schutz von Aminogruppen geeignet sind. Eine Verbindung, worin R1 eine Aminogruppe bedeutet, und sowohl R1 als auch die 2-Aminogruppe durch eine Trialkylsilylgruppe substituiert ist, kann durch Kondensation eines trialkylsilylierten Azapu-rins mit einem Halogenmethyläther oder einem Acyloxymethoxyäther, wie unter c) beschrieben, erhalten werden. Derartige Schutzgruppen sind sehr labil und können durch Solvolyse mit alkoholischem oder wässrigem Ammoniak oder durch Alkoholyse entfernt werden.

Eine andere geeignete Schutzgruppe ist eine aktivierte Acylgruppe wie eine Trihalogenacylgruppe, z.B. die Trichlor-acetylgruppe, welche zusammen mit der Aminogruppe, zu deren Schutz sie eingeführt ist, eine Trichloracetamido-gruppe bildet. Derartige Gruppen können reduktiv gespalten werden; falls eine Benzyloxycarbonylgruppe die Schutzgruppe ist, so kann diese ebenfalls durch reduktive Abspaltung entfernt werden.

In der Verbindung der Formel VI bei Verfahren e) kann die Schutzgruppe X' durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden; derartige Gruppen sind beispielsweise eine Triphe-nylmethyl- oder Arylmethylgruppe. Die Entfernung von Arylmethylgruppen erfolgt allgemein durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Wasserstoff und einem Metallkatalysator wie Palladium, während die Entfernung einer Triphe-nylmethylgruppe zusätzlich erfindungsgemäss auch durch Säure katalysierte Hydrolyse erfolgen kann.

Acylgruppen können aus Verbindungen der Formel II erfindungsgemäss durch basenkatalysierte Hydrolyse entfernt werden, z.B. unter Verwendung eines primären oder sekundären Amins, eines Alkoxyds in alkoholischer Lösung oder einer wässrigen oder alkoholischen Lösung einer anorganischen Base wie Natriumhydroxyd.

Das geschützte Ausgangsmaterial der Formel VI kann durch Kondensation eines geeignet geschützten Azapurins, welches in 9-Stellung eine zusätzliche Schutzgruppe aufweist, mit einer Verbindung der Formel VIII

Z.O.CH2.O.CH2.CH2O.Z1 (VIII),

worin Z und Z1 gleiche oder verschiedene Schutzgruppen bedeuten, hergestellt werden. Diese Kondensation erfolgt in der Regel in Gegenwart eines sauren Katalysators. Das geschützte Azapurin kann seinerseits durch Behandeln eines geeigneten Azapurins mit einem Säureanhydrid oder einem anderen Acylierungsmittel, z.B. einem Säurehalogenid, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel VIII können durch Behandeln eines 1,3-Dioxolans mit einem Säureanhydrid unter Verwendung eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Verwendet man hierfür ein gemischtes Säureanhydrid, so sind in der resultierenden Verbindung der Formel VII Z und Z1 verschieden.

In Verbindung VII gemäss Verfahren 0 kann die Schutzgruppe eine Estergruppe, z.B. eine Acyloxygruppe, oder eine Arylmethoxygruppe, z.B. die Benzyloxygruppe, sein. In erster Linie kann die Acylgruppe eine aliphatische Acylgruppe, z.B. die Acetylgruppe, oder eine aromatische Acylgruppe, z.B. die Benzoylgruppe, sein. Beide Arten von Acylgruppen können erfindungsgemäss durch milde basische

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Hydrolyse entfernt werden. Im allgemeinen reicht Erwärmen mitwässrigem Methylamin aus, um die Entfernung der Schutzgruppe zu bewirken.

Arylmethoxyschutzgruppen wie beispielsweise die Benzyl-oxygruppe, können durch Hydrogenolyse entfernt werden. Die Hydrogenolyse kann entweder katalytisch mit Wasserstoff und Raney-Nickel oder Wasserstoff und Palladium-auf-Holzkohle oder chemisch, z.B. mittels Natrium in flüssigem Ammoniak, bewirkt werden. Für die katalytische Hydrogenolyse kommen vorzugsweise Alkanole als Lösungsmittel in Betracht, obgleich eine weitere Anzahl inerter Lösungsmittel, d.h. Lösungsmittel, welche keine Halogene und keine Sulfidoder Mercaptogruppen enthalten, eingesetzt werden kann, vorausgesetzt, dass diese Lösungsmittel in der Lage sind, das durch Acylgruppen geschützte Substrat zu lösen; Beispiele für derartige Lösungsmitel sind Benzol, Tetrahydrofuran und Dioxan.

Die Verfahren a) bis f) beruhen sämtlich auf Zwischenprodukten, die aus einfach substituierten Azapurinen erhalten werden können. Derartige Azapurine sind leicht erhältlich und können nach an sich bekannten Verfahren, die in der Literatur und in Textbüchern beschrieben sind, hergestellt werden. Neben einfachen Salzen kann auch das Mercurichlo-ridsalz eines substituierten 8-Azapurins in Gegenwart von Alkali hergestellt und dann mit einem Halogenäther in einem aromatischen Lösungsmittel kondensiert werden. Vorder Herstellung des Salzes müssen jedoch sämtliche reaktiven Substituenten am Ringsystem geschützt werden, weshalb als letzte Stufe bei diesem Verfahren die Entfernung der Schutzgruppen durchzuführen ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen und Präparaten verarbeitet werden. In einem besonderen Ausführungsbeispiel einer pharmazeutischen Zubereitung liegt eine Verbindung der Formel I in Form einer «wirksamen Einzel-dosis»-Zubereitung vor.

Der im vorhergehenden verwendete Ausdruck «wirksame Einzeldosis» bedeutet eine vorausbestimmte gegen Viren wirksame Menge, die genügt, um in vivo den Virusorganismus zu bekämpfen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind Stoffe, welche sich zur Darreichung des Medikamentes eignen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein, ausserdem sollen sie inert und medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sein.

Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral, als Suppositorien oder als Pessar verabreicht werden; ferner können sie lokal als Salbe, Crème, Aerosol, Puder oder in Form von Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden. Die jeweilige Zubereitungsform hängt davon ab, ob eine innerliche oder äusserliche Virusinfektion behandelt werden soll.

Bei innerlichen Infektionen werden die Zubereitungen für gewöhnlich oral oder parenteral in Dosen von 0,1 bis 250, vorzugsweise 0,5 bis 50, mg/kg Körpergewicht des Säugetieres, wobei die Menge des Wirkstoffes unter Bezug auf die freie Base berechnet wird, verabreicht. Bei Menschen werden diese Verbindungen in Form von Einzeldosen und zwar mehrmals täglich im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 250, vorzugsweise 7 bis 50, mg je Einzeldosis verabreicht.

Für die orale Verabreichung kommen feine Pulver oder Granulate in Betracht, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einer Mixtur, entweder in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets im trockenen Zustand oder in einer nicht-wässrigen Lösung oder Suspension, welche Suspendiermittel enthalten kann, angeboten werden können. Die

Zubereitungen für die orale Verabreichung können ausserdem in Form von Tabletten, in welche Bindemittel oder Gleitmittel eingearbeitet werden können, oder in Form einer Suspension in Wasser oder Sirup vorliegen. Ausserdem können, sofern dies erwünscht oder notwendig ist, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendierungs-mittel, Dickungsmittel oder Emulgatoren zugesetzt werden. Von den genannten Zubereitungsformen sind Tabletten und Granulate bevorzugt, welche auch mit einem Überzug versehen sein können.

Für die parenterale Verabreichung oder für die Verabreichung in Tropfenform, beispielsweise bei Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,1 bis 1% und insbesondere 0,2% (Gew./Vol.), vorliegen. Diese Lösungen können Antioxydantien, Puffer und/oder andere Zusätze enthalten.

Bei Infektionen des Auges oder anderer äusserlicher Gewebe, z.B. im Mund oder auf der Haut, werden die Zubereitungen bevorzugt direkt auf den infizierten Teil des Körpers als topische Salbe oder Crème aufgebracht. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Crème, beispielsweise mit einer 01-in-Wasser-Crèmegrundlage, in einer Konzentration von 0,1 bis 10%, vorzugsweise 0,3 bis 3% und insbesondere 1% (Gew.-/Vol.), verabreicht werden.

Von den Verbindungen der Formel I sind 9-(2-Benzoyloxy-äthoxymethyl)-8-azaguanin und 9-(2-Hydroxyäthoxy-methyl)-8-azaguanin aufgrund ihrer ausserordentlich starken Wirksamkeit gegenüber Herpesviren besonders bevorzugt.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Verfahren zur Herstellung der Edukte

A) 2 g 8-Azaguanin und 1,46 g Ammoniumsulfat wurden über Nacht unter Stickstoff in 45 ml Hexamethyldisilazan unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wurde durch Entspannungsverdampfung eingeengt und der weisse Rückstand in 33 ml trok-kenem Acetonitril gelöst.

Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung wurden 2,83 g 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid zugegeben und das Gemisch in einem geschlossenen Reaktionsgefäss 6 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde eine kleine Menge eines weissen Niederschlages durch Filtrieren entfernt und die Lösung durch Entspannungsverdampfung eingeengt. Der so erhaltene gelbe Sirup wurde auf einem Dampfbad mit 75 ml Äthanol während 15 Minuten digeriert. Nach nochmaligem Eindampfen wurde der Rückstand mit siedendem Methanol extrahiert und die gelbe methanolische Lösung konzentriert, gekühlt und filtriert. Das feste Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 294 mg 9-(2-Benzoylo-xyäthoxymethyl)-8-azaguanin, Smp. 236 bis 239°C. Analyse für C mH 14N4O4 (Molgewicht 330,314)

Ber.: N 25,44; C 50,91; H 4,27 Gef.: N 25,53; C 50,99; H 4,33

Ultraviolettspektrum pH A,max. E.max.

1,0 236 sg. 2,55 17 000,13 130

13,0 278 12 550.

B) Ein Gemisch von 2,0 g 8-Azaguanin, 1,46 g Ammoniumsulfat und 45 ml Hexamethyldisilazan wurde 5 Stunden unter Rückfiuss erhitzt. Überschüssiges Hexamethyldisilazan wurde unter vermindertem Druck entfernt und zum Rückstand 4,45 g 2-Benzoyloxyäthoxymethylacetat, 104 mg

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p-ToluolsuIfonsäure und Ì0 mi Mineralöl zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden bei 120°C/18 mm Hg unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Mineralöl dekantiert. Der Rückstand wurde mit Benzol und dann mit Chloroform verrieben. Er wurde dann mit 30 ml Methanol-Chloroform (1:2) eine Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde darauf unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 0,81 g 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-8-azaguanin, Smp. 231 bis 234°C. Die Dünnschichtchromatographie und die NMR-Analysen stimmten mit dieser Struktur überein.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 235 mg 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-

8-azaguanin aus Verfahren A) und 6 ml 40-°/oigem wässrigem Methylamin wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und die wässrige Phase zur Trockne eingedampft. Der weisse Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 128 mg

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-8-azaguanin, Smp. 239 bis 241°C. Analyse für CvHioNöCb (Molgewicht 226,205)

Ber.: C 37,17; N 37,16; H 4,46 Gef.: C 37,20; N 37,22; H 4,47

Beispiel 2

Herstellung von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-8-azaguanin

Ein Gemisch von 1,0 g 8-Azaguanin und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 5 Stunden gerührt und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde durch Entspannungsverdampfung eingeengt, bis sich ein festes Material abzusetzen begann. Dann wurde das Gemisch über Nacht abgekühlt. Nach Filtrieren und Waschen mit Benzol wurden 1,27 g ace-tyliertes 8-Azaguanin erhalten.

Ein Gemisch von 0,508 g acetyliertem 8-Azaguanin, 0,41 g 2-Oxa-l,4-butandioldiacetat, 0,013 gp-Toluolsulfonsäure und 3,0 g Mineralöl unter Verwendung einer Wasserstrahlpumpe evakuiert und dann 18 Stunden bei 115 bis 120°C unter Rühren in einem Ölbad erhitzt.

Nach dem Kühlen wurde Benzol dem öligen Gemisch unter Rühren zugegeben und die überstehende Flüssigkeit von dem zurückbleibenden Öl dekantiert. Dieses Vorgehen wurde noch zweimal wiederholt, schliesslich der Rückstand in 40-%igem wässrigem Methylamin gelöst, 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und das Lösungsmittel durch Entspannungsverdampfung eingeengt. Der harzartige Feststoff s wurde aus Äthanol-Wasser (1:1, Vol/Vol) umkristallisiert und ergab eine kleine Menge hygroskopischen Materials. Die Mutterlauge wurde eingedampft und aus 100-%igem Äthanol umkristallisiert. Die letztere äthanolische Mutterlauge wurde durch Entspannungsverdampfung eingeengt mit Äthanol io verrieben und ergab 100 mg des gewünschten 9-(2-Hydroxy-äthoxymethyl)-8-azaguanins (21% d.Th.)

Pharmazeutische Zubereitungen

15 a) Tablette (Gesamtgewicht 359 mg)

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-8-azaguanin 100 mg

Lactose 200 mg

Stärke 50 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg

20 Magnesiumstearat 4 mg b) Ôl-in-Wasser-Crèmegrundlage

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-8-azaguanin 5,0 g wasserfreies Lanolin 20,0 g

25 Polysorbat60 4,0 g

Sorbitanmonopalmitat 2,0 g flüssiges Leichtparaffin 4,0 g

Propylenglykol 5,0 g

Methylhydroxybenzoat 0,1 g 30 gereinigtes Wasser bis zu 100,0 g c) Wasserlösliche Salbengrundlage

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-8-azaguanin 0,5 g

Glycerin 15,0g

35 Macrogol300 20,0 g

Polyäthylenglykol 1500 64,5 g d) Tablette (Gesamtgewicht 359 mg)

9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-8-azaguanin 100 mg

40 Lactose 200 mg

Stärke 50 mg

Polyvinylpyrrolidon 5 mg

Magnesiumstearat 4 mg

B

Claims (4)

1. 634844

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Azapu-rine der Formel I

   (I)

   -0-ch2-ch2-0r worin

   R1 eine Hydroxy- oder Aminogruppe; und R«3 Wasserstoff oder eine Gruppe

   O

   zeichnet, dass man 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-8-aza-guanin herstellt.
2. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   s verwendet, in der Y für -OH oder -NHX und E für X steht und X eine C1-C4-Acylgruppe bedeutet und letztere durch basenkatalysierte Hydrolyse entfernt.
3. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   io verwendet, in der Y für R1 und E für eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe steht, die man durch milde basische Hydrolyse entfernt.
4. 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R2

   ls Wasserstoff bedeutet, mit einem die Gruppe

   O

   -C-R3

   20

   abgebenden Acylierungsmittel entsprechend verestert.

   -C-R3

   wobei R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II

   (II),

   X - NH

   25