DE2656088C2

DE2656088C2 - Benzylalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel auf deren Basis

Info

Publication number: DE2656088C2
Application number: DE2656088A
Authority: DE
Inventors: Masao Tokyo Hoshiyama; Muneyoshi Ageo Saitama Ikezaki; Nobuo Ito; Taku Ageo Saitama Nagao; Hiromichi Yono Saitama Nakajima; Yasushi Okazaki
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1975-12-11
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1983-10-06
Also published as: FR2334345A1; US4131686A; FR2334345B1; SE431539B; SE7613838L; CA1075264A; DK144417C; DK557776A; ES465537A1; DK144417B; AU501137B2; AU2024176A; GB1535435A; NL7613587A; CH622768A5; DE2656088A1; ES454063A1

Description

A. (1) 3,4-Dlmethoxyphenethylamln mit Phenylglyoxalderlvat der Formel

RO

/v-cocho

einem

(Π)

worin R die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Hydrat davon unter Bildung eines cr-(3,4-Dlmethoxyphenethyllmlno)-acetophenonderlvats der Formel

(IH),

-CH₂CH₂

OCH₃

wobei R die angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert wird, oder

(2) 3,4-Dlmethoxyphenethylamln mit einem ω-Halogenacetophenonderlvat der Formel

COCH₂X

(IV),

wobei X für Halogen steht und R die angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung eines cr-O^-DlmethoxyphenethylamlnoKacetophenonderlvats der Formel

RO

NH-CH₂CH₂

OCH₃

wobei R die vorstehend angegebene Bedeu- 'i

tung besitzt, kondensiert wird und anschlle- K;

Bend ί,

O) das Acetophenonderlvat (111) oder (V) redu- JK

ziert wird, %

oder daß f:

B. 3,4-Dlmethoxyphenethylamln mit einem et- K (Halogenmethyl)-benzylalkoholderlvat der For- ;.?;:

mel

RO OH

CH₂X

(VI),

worin X für Halogen steht und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem Phenyloxlranderlvat der Formel

OCH₃

OCH₃ RO

CH

CH₂

(VD), δ

wobei R die angegebene Bedeutung besitzt, kondenslert wird, oder daß

C. N-(3,4-Dlmethoxyphenethyl)-glycln mit einem Benzaldehydderivat der Formel

(vm).

wobei R die angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert wird,

und erforderlichenfalls das gemäß A, B oder C erhaltene Produkt welter In seine optisch aktiven Enantlomeren zerlegt und/oder in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt wird.

4. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft Benzylalkoholderlvate, Verfahren zu deren Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel entsprechend den Patentansprüchen 1, 3 und 4. Bevorzugt Ist der l-ct-(3,4-Dlmethoxyphenethylamlnomethyl)-2-methoxybenzylalkohol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon entsprechend Anspruch 2. Die Verbindungen können In der racemlschen oder optisch aktiven Form vorliegen.

Die Herstellung der ähnlichen Verbindungen a-(3,4,5-Trlmethoxyphenethylamlnomethyl)-3,4-dlhydroxybenzylalkohol und cr-(3,4-Dlmethoxyphenethylamlnomethyl)-3,4-dlhydroxybenzylalkohol durch Hydrleren des entsprechenden 3,4-Dlbenzyloxybenzylalkohols oder 3,4-Dlbenzyloxyacetophenons In Gegenwart eines Katalysa-

tors, wie Pailadium-KohlenstofT, ist bekannt (US-PS 38 69 474 und OE-OS 24 20 427). Diese Verbindungen zeigen eine selektive Aktivierung adrenerger ^,-Rezeptoren und sind als cardiotone Mittel ohne wesentlichen Einfluß auf den Blutdruck verwendbar.

Es wurde gefunden, daß die Benzylalkoholderivate (I) eine deutliche Blutzuckersenkung bewirken können und deshalb als Antldlabetlkum verwendbar sind. Die blutzuckersenkende Wirkung ist etwa 3- bis lOOmal stärker als die von Tolbutamid (chemische Bezeichnung: l-Butyl-3-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff). Wird beispielsweise l-<z-(3,4-Dlmethoxyphenethylamlnomethyl)-2-metho)iybenzylalkoholhydrochlorid (Dosis 1 mg/kg Körpergewicht) Mäusen vor der subkutanen Injektion von einem Gramm pro Kilogramm KG. Glucose oral verabreicht, so senkt das 2-Methoxybenzylalkoholderlvat der vorliegenden Erfindung den Blutzuckerspiegel um etwa 31%. Andererseits werden unter den gleichen Versuchsbedingungen wie oben 100 mg/kg KG. Tolbutamid benötigt, um eine etwa 34%lge Blutzuckersenkung zu erreichen. Außerdem ist die Toxlzltät des Benzylalkoholderlvats (1) gering. Beispielsweise liegt die 50%ige letale Dosis (LDso) von dl-a-(3,4-Dlmethoxyphenethylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol, geschätzt durch orale Verabreichung an Mäuse, bei etwa 580 mg/kg KG.

Die Benzylalkoholderivate (I) der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch entweder In Form einer racemlschen Modifikation oder In optisch aktiver Form verwendet werden. Sie können pharmazeutisch auch in Form der freien Base oder eines Salzes davon verwendet werden. Die Base und Ihr Salz sind leicht durch übliche Verfahren ineinander überführbar. Beispiele pharmazeutisch brauchbarer Säureadditionssalze sind unter anderen Additionssalze anorganischer Säuren, wie Hydrochloric!, Phosphat, Nitrat und Sulfat, sowie organischer Säuren, wie Acetat, Lactat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Aspartat, Methansulfonat, Ben^oat und das Glyclnsalz. Das Benzylalkoholderlvat (I) kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden, außerdem kann es In Verbindung oder Mischung mit einem pharmazeutischen Streckmittel verwendet werden, das zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutische Zubereitung kann In fester Dosierungsform, wie Pulver, Tabletten und Kapseln, oder flüssiger Dosierungsform, wie eine Lösung, Emulsion oder Suspension, vorliegen. Eine geeignete Tagesdosis bei oraler Verabreichung kann etwa 5 Mlkrogramm bis 10 mg, Insbesondere 30 Mlkrogramm bis 2 mg pro kg Körpergewicht des erwachsenen Patienten, betragen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Ben- so zylalkoholderlvate (I) nach folgenden, jeweils an sich bekannten Varianten, hergestellt:

A. (1) Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenethylamln mit einem Phenylglyoxalderlvat der Formel:

RO

(Π)

worin R die bereits angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Hydrat davon unter Bildung eines a-(3,4-Dlmethoxyphenethyltmlno)-aceto-Dhenonderlvates der Formel:

60

65 \/ N-CH₂CH₂^f

mit R wie oben angegeben, oder
(2) Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenäthylamln mit einem ar-(Halogenomethyl)-acetophenonderivat der Formel:

RO

/NpCOCH₂X

(IV).

mit X = Halogen und R wie oben angegeben, unter Bildung eines a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminot-acetophenonderivates der Formel:

RO O

OCH₃

NH-CH₂CH₂

OCH₃

mit R wie oben angegeben, und dann
3) Reduktion des Acetophenonderlvates (III) oder

B. Das Benzylalkoholderlvat (I) kann auch durch Kondensation von 3,4-Dimethoxyphenäthylen mit einem «-(HalogenomethyO-benzylalkoholderlvat der Formel:

RO OK

CH₂X

(VI)

mit R und X wie oben angegeben, oder mit einem Phenyloxiranderivat der Formel:

CH₂

(VD),

mit R wie oben angegeben, hergestellt werden.
C. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung des Derivates (I) besteht In der Kondensation von N-(3,4-DlmethoxyphenäthyD-glyctn mit einem Phenylaldehydderlvat der Formel:

RO

(Vffl),

mit R wie oben angegeben.

■ Jede der Ausgangsverbindungen (II), (IV), (VI) und (VII) 1st leicht erhältlich. Die Verbindung (II) erhält man beispielsweise durch Oxidation eines 2-(C i_₄-Alkoxy)-acetophenone mit Selendioxid nach an sich bekannten Verfahren (siehe z. B. Chemical Abstracts 66, 46399c s (1967); Ibid. 72, 89963y (1970). Die Ausgangsverbindung (IV) kann durch tropfenweise Zugabe von Sulfurylhalogenld (z. B. Sulfurylchlorid) zu einer Methylenchloridlösung eines 2-(Ci_₄-Alkoxy)-acetophencns bei 0 bis 30° C unter Rühren hergestellt werden. Behandlung der Verbindung (IV) mit Natriumborhydrid bei 5 bis 30° C in einem Lösungsmittel (z. B. Dloxan) ergibt die Verbindung (VI). Ferner kann das Oxiranderivat (VII) aus der Verbindung (VI) hergestellt werden, indem man diese mit einem Alkalihydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel (z. B. Dioxar.) behandelt.

Die Kondensation von 3,4-Dlmethoxyphenäthylamln mit dem Phenyiglyoxalderivat (H) oder einem Hydrat davon kann durch übliche Verfahren geschehen. Man stellt die Verbindung (IK) beispielsweise durch Mischen der genannten Ausgangsverbindungen In Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators In einem Lösungsmittel her. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 50° C durch. Bevorzugte Beispiele des Reaktionslösungsmittels sind unter anderem Dimethylsulfoxld (DMSO) und niedere Alkenole (z. B. Methanol, Äthanol). Als Katalysator ist p-Toluolsulfonsäure geeignet. Das so erhaltene at-(3,4-Dlmethoxyphenäthylimino)-acetophenonderlvat (III) kann für die folgende Reaktion eingesetzt werden, ohne es aus der Reaktionslüsung zu isolieren.

Die Kondensation von 3,4-Dlmethoxyphenäthylen mit dem ^-(HalogenomethyD-acetophenonderlvat (IV) wird dagegen durch Mischen der beiden Substanzen In Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50° C, mit oder ohne Lösungsmittel, durchgeführt. Bevorzugte Beispiele des Reaktlonslösungsmlttels sind unter anderem Methylenchlorld, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und ein niederes Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol). Alkalihydroxide (z. B. Natriumhydroxide, Kallumhydroxld), Alkalicarbonate (z. B. Natriumcarbonat) sowie organische tertiäre Amine (z. B. Trlmethylamln, Trläthyl-' amln, Pyrldin) sind als Säureakzeptor geeignet.

Das Benzylalkoholderlvat (I) wird hergestellt. Indem man das erhaltene Produkt (III) oder (V) mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel behandelt. Geeignete Beispiele für solche Reduktionsmittel sind unter anderem Alkallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Llthlumborhydrld), Lithlumallminlumhydrid, Diboran und Aluminiumhydrid. Niedere Alkanole (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol), wäßrige Alkanole, Tetrahydrofuran, Dloxan und dergleichen sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von - 10 bis +3O⁰C durchgeführt. Auch die katalytische Hydrierung der Verbindung (III) oder (V) in Gegenwart von Palladium-Kohle oder Platindioxid ergibt das Benzylalkoholderivat (I).

Die Kondensatlonsreaktion von 3,4-Dimethoxyphenäthylamln mit dem ^-(HalogenomethyD-benzylalkoholderlvat (VI) oder dem 2-Phenyloxlranderlvat (VII) wird leicht durch Erhitzen eines Gemisches dieser Verblndungen durchgeführt Vorzugswelse geschieht dies bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 150° C. Wird das x-(Halogenomethyl)-benzylalkoholderlvat (VI) als Ausgangsverbindung eingesetzt, dann kann die Reaktion entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Geeignete Beispiele für diesen Säureakzeptor sind unter anderem Alkalihydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kallumhydroxid), Alkalicarbonate (z. B. Natriumcarbonat) und organische tertiäre Amine (z. B. Triethylamin, Trläihylamln, Pyrldin).

Die Kondensation von N-(3-4-Dlmethoxyphenäthyl)-glycin mit dem Phenylaldehydderivat (VIII) wird In Gegenwart eines alkalischen Reagens in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für das alkalische Reagens sind unter anderem Pyrldin, Triäthylamin und Triton-B. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 150° C durch, Pyrldin und Xylol können als Reaktionslösungsmittel geeignet sein.

Das so erhaltene Benzylalkoholderlvat (I) Hegt immer in Form einer racemischen Modifikation vor und kann, falls gewünscht. In die optisch aktiven Enantiomeren getrennt werden. Die Auftrennung des Benzylalkoholderivates (I) in seine beiden optisch aktiven Enantiomeren kann durch Reaktion des Racemates mit einem Trennungmlttel in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Bildung seiner diastereomeren Salze und Trennung dieser Diastereomeren in die einzelnen Bestandteile durch selektive Kristallisation geschehen. Durch diese selektive Kristallisation isoliert man das am wenigsten lösliche Diastereomere In kristalliner Form aus dem Reaktionsgemisch, während das löslichere Diastereomere Im Reaktlönsgemisch verbleibt. Die slektlve Kristallisation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von - 20 bis + 20° C durchgeführt. Derivate der optisch aktiven Weinsäure (z. B. optisch aktive Enantiomere von Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure und Monobenzoylwelnsäure), d-Camphersulfonsäure, d-a-Bromcamphersulfonsäure, L-(-)-Äpfelsäure, 1-Mandelsäure, Chinasäure, sowie optisch aktive Aminosäuren oder ihre Derivate (z. B. optisch aktive Enantiomere von N-Acetylphenylalanln, Glutaminsäure und N-Carboxybenzyloxyglutamlnsäure) können als Trennungsmittel verwenüel werden. Das in dieser Trennungsprozedur eingesetzte Lösungsmittel sollte so gewähtl werden, daß die Löslichkeiten der beiden Diastereomeren darin genügend voneinander verschieden sind. Hierfür ist die Verwendung von Wasser, niederen Alkoholen (z. B. Methanol, Äthanol), Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(1) 3 g 2-Methoxyacetophenon wurden In 15 ml Dioxan gelöst, hierzu wurde eine Lösung von 3,3 g Selendioxid In 1,5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurden unlösliche Materialien durch Filtration abgetennt und das Flltrat konzentriert. Der so erhaltenen ölige Rückstand wurde in Essigester gelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumblcarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen, dann getrocknet und durch Eindampfen von Lösungsmittel befreit. Man erhielt 3,1 g 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat als öliges Rohprodukt.

(2) 3,6 g 3,4-Dlmethoxyphenäthylamln wurden zu 10 ml einer Lösung von 3,1 g 2-Methoxyphenylglyoxalhydrat (öliges Rohprodukt) In DMSO gegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, wobei man eine Lösung erhielt, die «-(3,4-Dlmethoxyphenäthyllmlno)-2-methoxyacetophenon enthielt.

(3) 10 ml Methanol wurden der nach (2) erhaltenen Lösung von ar-(3,4-Dlmethoxyphenäthyllmlno)-2-methoxyacetophenon zugesetzt. Nach Elskühlung wurden 1,5 g Natriumborhydrid der Lösung allmählich zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur sowie 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde In Eiswasser eingegossen und das wäßrige Gemisch mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Salzsäure behandelt und das Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g ar-(3,4-Dlmethoxyphenäthylamlnomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorld vom F. 142 bis 143° C. Analyse auf CH₂₅O₄N · HCI:

berechnet: C = 62,03; H = 7,12; N = 3,81; Cl = 9,64 gefunden: C = 62,19; H = 7,11; N = 3,87; Cl = 9,84

freie Base:

F. 92° C (umkristallisiert aus Essigester) • NMR-Spektrum:

ⁿCDCl,: 2,5-3,2 (8H), 3,81 (3H, S), 3,86 (6H, S), 5,12 (IH, Multiplen), 6,7-7,6 (7H aromatisch)

Massenspektrum:

m/e: 332 (Μ+1Γ, 331 (M*), 313, 194, 180, 165, 162

Beispiel 2

(1) 4,55 g 2-Methoxy-z-chlorav:etophenon wurden In 70 ml Dioxan gelöst und man gab 30 ml Wasser zu. Der Lösung wurden bei 10 bis 2O⁰C allmählich 1,5 g Natrlumborhydrid zugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das wäßrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde dann getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhielt 3,7 g a-Chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol als öliges Rohprodukt.

(29 Ein Gemisch von 3,7 g jr-ChlormethyI-2-methoxybenzylalkohol (öliges Rohprodukt) und 10,9 g 3,4-Dlmethoxyphenäthylamin wurde 2 Stunden auf 130 bis 140⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Chloroform zugesetzt und dieses Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dem erhaltenen Rückstand wurden 30 m! Äthanol zugesetzt. Dann gab man zum Äthanolgemisch salzsäurehaltigen Dläthyläther und sammelte die kristallinen Niederschläge durch Filtration. Man erhielt 3,0 g ar-(3,4-Dimethoxypehnäthylamlnomethyl)-2-rnethoxybenzylaikohol-Hydrochlorid als Kristalle von F. 142 bis 143° C.

Beispiel 3

(1) 1,7 g 2-Methoxy-ar-chloracetophenon wurden in 30 ml Dioxan gelöst und 12 ml Wasser zugegeben. 600 mg Natrlumborhydrld wurden der Lösung bei 10 bis 20⁼ C allmählich zugegeben. Dann wurde das Gemisch wie in Beispiel 2(1) beschrieben, weiterbehandelt. Man erhielt 1.4 g jr-Chlormethyl-2-methoxybenzylalkohol als öliges Rohprodukt.

(2) L 4 jr-Chlormethyl-2-methoxybenzylaIkohql (öliges Rohprodukt) wurden in 12 ml Dioxan gelöst, worauf man eine Lösung von 840 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zugab. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann In Eiswasser eingegossen und das wäßrige Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhielt 0,5 g 2-(2-Methoxyphenyl)-oxiran als Rohprodukt.

(3) Ein Gemisch von 0,5 g 2-(2-Methoxyphenyl)-oxlran (Rohprodukt) und 600 mg 3,4-Dlmethoxyphenäthylamin wurde 2 Stunden auf 130 bis 14O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch Chloroform zugesetzt und das Gemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dem erhaltenen Rückstand wurden 2 ml Äthanol zugesetzt. Dann wurde zum Äthanolgemisch salzsäurehaltiger Dläthyläther gegeben und die krlstallinen Niederschläge durch Filtration gesammelt. Man erhielt 290 mg cr-(3,4-Dlmethoxyphenäthylamlnomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-Hydrochlorld als Kristalle vom F. 142 bis 143⁰C.

Beispiel 4

(1) Eine Lösung von 3,5 g 2-Methoxy-ar-chloracetophenon in 10 ml Methylenchlorid wurde 10,5 g 3,4-Dlmethoxyphenäthylamln bei Zimmertemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, wobei man eine Lösung erhielt, welche or-(3,4-Dlmethoxyphenäthylamlno)-2-methoxyacetophenon enthielt.

(2) 10 ml Äthanol wurden der nach Absatz (1) erhaltenen Lösung von a>(3,4-Dlmethoxyphenäthylamlno)-2-methoxyacetophenon zugegeben. Unter Elskühlung wurde hierzu eine Lösung von 0,9 g Natriumhydroxid In 1 ml Wasser zugegeben. Dann setzte man der Lösung allmählich 1,0 g Natriumborhydrid zu und rührte das Gemisch 30 Minuten bei dieser Temperatur sowie 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, der so erhaltene Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, der so erhaltene ölige Rückstand In 30 ml Äthanol gelöst. Dann wurde zum Äthanolgemisch salzsäurehaltiger Diäthyläther gegeben und die kristallinen Niederschläge durch Filtration gesammelt. Man erhielt 3,35 g 5t-(3,4-Dlmethoxyphenäthylamlnomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-Hydro-Chlorid vom F. 142 bis 143° C.

Beispiel 5

90 g ar-(3,4-Dimethoxyphenäthylamlnomethyl)-2-

methoxybenzylalkohol (freie Base) wurden in 500 ml Essigester gelöst, dann wurden 57 g L-A.cetylphenylalanin bei etwa 50° C gelöst. Die Lösung wurde zwei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Kristalline Niederschläge wurden dann durch Filtration gesammelt und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 56 g l-^-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-2-methoxybenzylalkohol-L-acetylphenylalanlnsalz vom F. 123 bis 125^C C, [z] ψ 0° (c = 1, Methanol).

56 g des erhaltenen Salzes wurden In Chloroform gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Kallumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittes eingedampft. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Essigester umkristallisiert, wobei man 25 g l-j*-(3,4-Dimethoxyphenäthylamlnomethyl)-2-methoxybenzylalkohol (freie Base) vom F. 103 bis 104° C erhielt. [z]%° -44,8° (c=l. Methanol); Hydrochlorid: F. 144 bis 145⁰C, [x] W- 58,0° (c= !,Methanol).

to

Beispiel 6

(1) 2 g 2-Äthoxyacetophenon wurden In 20 ml Dloxan gelöst und eine Lösung von 2 g Selendioxid In 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann wurden nach der Reaktion unlösliche Materialien durch Filtration entfernt und das Flltrat konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde In Essigester gelöst, die Essigesterlösung nacheinander mit Wasser, wäßriger Natrlumblcarbonatlösung und Wasser gewäsehen. Dann wurde die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft; man erhielt 2,1 g 2-Äthoxyphenylglyoxa! als öloges Rohprodukt.

(2) 2,1 g 2-Äthoxyphenylglyoxal (fMlges Rohprodukt) wurden in 20 m! Äthanol gelöst und 1,85 g 3,4-Dlme- 15 thoxyphenäthylamln zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man eine Lösung zugab, welche <z-(3,4-Dlmethoxyphenäthylamlno)-2-methoxyacetophenon enthielt. Dieser Lösung wurden dann 0,6 g Natrlmborhydrld allmählich unter 20 Eiskühlung zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das wäßrige Gemisch mit Chloroform extra- 25 hlert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Salzsäure behandelt und aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Man erhielt 3,1 g et- 30 (3,4-Dlmethoxyphenäthylaminomethyl)-2-äthoxybenzyl- berechnet: alkohol-Hydrochlorid vom F. 169 bis 170° C. gefunden:

Analyse auf Cj₀H₂₇O₄N · HCl:

berechnet: C = 62,90; H = 7,39; N = 3,67; Cl = 9,28 gefunden: C = 62,77; H = 7,38; N = 3,94; Cl = 9,51

Beispiel 7

2 g 2-n-Butoxyacetophenon und 1,7 g Selendioxid wurden In gleicher Welse, wie In Beispiel 6(1) beschrieben, behandelt. Die so erhaltenen 2 g 2-n-Butoxyphenylglyoxal wurden in 6 ml DMSO gelöst und 1,8 g 3,4-Dlmethoxyphenäthylamln wurden zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 12 ml Äthanol zugesetzt. Nach Eiskühlung wurden der Lösung allmählich 0,55 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, dem erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugesetzt und das wäßrige Gemisch wurde mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit Salzsäure behandelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkrlstalllslert. Man erhielt 2,6 g cr-(3,4-Dimethoxyphenäthylamlnomethyl)-2-n-butoxybenzylalkohol-Hydrochlorid vom F. 128 bis 129° C.

Analyse auf C₂₂H₃₁O₄N · HCl:

C = 64,45; H = 7,87; N = 3,42; Cl = 8,65 C = 64,38; H = 7,82; N = 3,47; Cl = 8,40

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel RO _Λ¥¥ (I)

OCH₃

worin R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditlonssalz davon.

2. l-a-(3,4-Dimethoxyphenethylamlnomethyl)-2-methoxybenzylalkohol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils In an sich bekannter Weise