CH622806A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7 ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonyIaminophenyl)~ acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon.

Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome und bedeutet z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl. Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein.

Halogen steht für Fluor oder Brom, in erster Linie iedoch für Chlor.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederallcylamine, z.B. 2-Hydroxy-äthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxy-äthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederal-kylenamine, z.B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyläthy-lendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressig-säure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s. c. oder p. o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/lcg s. c. oder p. o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 331 133 und 2 408 698 sind in 3-Stellung substituierte 7 ß-Phenylglycyl-6s amino-3-cephem-4-carbonsäuren bekannt, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppen enthalten. Die deutschen Offenlegungsschriften 2 422 385 und 2 432 190 führen 3-substituierte 7 ß-[2-(Niederalkylsulfonylaminophenyl)-glycyl-

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aminol-3-cephem-4-carbonsäuren an, welche in 3-Stellung durch Methyl, Heterocyclylthiomethyl oder Niederalkanyloxy-methyl substituiert sind.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-cephem-4-carbonsäure und ihren Salzen, insbesondere von ihren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen und insbesondere von ihren inneren Salzen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem halogenierenden Mittel in den Rest R umwandelt und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial (II) ist die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die 4-Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbo-nyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyl-oxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycar-bcnyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycar-bonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benz-hydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo-nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-IodäthoxycarbonyI, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbo-nyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Dinieder-alkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycar-

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bonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.

Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Merceptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silyl-aminogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Nieder-alkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl,

oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphe-nyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl.

Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methyl-phenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino-schutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-NiederaIkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie

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von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Brom-anion, in Frage.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyl-oxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial II liegt vorzugsweise in der angegebenen 3-Hydroxy-3-cephem-Form vor, kann jedoch auch in der entsprechenden tautomeren Cepham-3-on-Form eingesetzt werden.

Der Austausch der Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Halogen kann in verschiedenartiger Weise, üblicherweise durch Behandeln mit einem halogenierenden, d. h. fluroierenden, chlorierenden oder bromierenden Mittel durchgeführt werden.

Verbindungen I, worin R Chlor oder Brom bedeutet, kann man z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einer entsprechenden N,N-disubstituierten Halogen-iminium-halo-genid-Verbindung, insbesondere der Formel

Ri R3

\® /

N=C Hai® (III)

/ \

R< Hai erhalten. In der Formel III stellen Ri und R2 organische, z.B. aliphatische Reste, in erster Linie Niederalkyl, insbesondere Methyl dar, und R3 steht insbesondere für Wasserstoff, kann aber auch ein organischer, z.B. aliphatischer Rest, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl sein, während Hai Chlor bzw.

Brom ist.

Das obige Reagens wird üblicherweise in situ hergestellt, indem man ein geeignetes N,N-disubstituiertes Amid der Formel

Ri O

N-G-R; (IV)

R-/

worin Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, insbesondere ein entsprechendes N,N-disubstituiertes Formamid und in erster Linie Dimethylformamid, mit einem der üblicherweise verwendeten Chlorierungs- bzw. Bromie-rungsmittel behandelt. Es sind dies geeignete Kohlensäurehalogenide, z.B. Phosgen oder Carbonyldibromid, Carbonsäurehalogenide, z.B. Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Schwefelsäurehalogenide, z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid,

oder Phosphorsäurechloride, z.B. Phosphortrichlorid, Phos-phoroxychlorid, Phosphortribromid oder Phosphoroxybromid, ferner auch Phosphorpentachlorid. Besonders bevorzugt als Chlorierungs- und Bromierungsmittel sind Phosphortrichlorid und Phosphortribromid.

Die obige Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, wobei man üblicherweise ein auch als Lösungsmittel geeignetes Amid der Formel IV, insbesondere Dimethylformamid, das vorzugsweise in wasserfreier Form vorliegt, als solches verwenden kann. Neben dem normalerweise im Überschuss vorliegenden und als Lösungsmittel dienenden Amid, üblicherweise Dimethylformamid, ferner auch Dimethylacetamid, kann man auch ätherartige Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, oder Sulfo-xide, z.B. Dimethylsulfoxid, entsprechend verwenden.

Die oben erwähnten Chlorierungs- und Bromierungsmittel werden üblicherweise in Mengen verwendet, die zwei Äquivalenten des 3-Hydroxy-3-cephem-Ausgangsmaterials II entsprechen. Die Reaktion kann man z.B. so durchführen, dass man das Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel zu einer Lösung des 3-Hydroxy-3-cephem-Ausgangsmaterials II im Amid der Formel IV, insbesondere im Dimethylformamid, zugibt. Dabei hält man diese Lösung bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 15°C, worauf man das Reaktionsgemisch während einigen Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Die Reaktion ist anfänglich exotherm; das Reaktionsgefäss muss deshalb so gekühlt werden, dass die Temperatur in dieser Reaktionsphase unterhalb etwa 25"C gehalten werden kann. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch während der restlichen Reaktionsdauer bei etwa Raumtemperatur stehen, wobei man den Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatogra-phisch verfolgen kann.

Die Chlorierung oder Bromierung kann auch so durchgeführt werden, dass man zunächst das Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel mit dem Amid der Formel IV, insbesondere dem Dimethylformamid mischt und so das Halogeniminiumha-logenid der Formel III bildet, worauf man mit einer Lösung des 3-Hydroxy-3-cephem-Ausgangsmaterial II im Amid, insbesondere in Dimethylformamid, dem noch ein zusätzliches Lösungsmittel zugegeben werden kann, oder in einem anderen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt.

Falls notwendig, wird die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Die Umwandlung der 3-Hydroxygruppe in Fluor kann z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einem Reagens der Formel F2—S—Am erfolgen, worin Am eine disubstitu-ierte Aminogruppe darstellt; solche Reagentien sind u. a. von Markovskij et al., Synthesis, Bd. 1973, S. 787, beschrieben worden. Die Aminogruppe enthält als Substituenten vorzugsweise zwei einwertige, gegebenenfalls substituierte, in erster Linie aliphatische, ferner auch aromatische Kohlenwasserstoffreste oder einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder gerades oder verzweigtes Butyl, während ein entsprechender aromatischer Kohlenwasserstoffrest vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl ist. In einem zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest können Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Heteroatome, wie ein Sauerstoff- oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein; solche zweiwertigen Reste sind Nieder-alkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, Oxaniederalky-len, z.B. 3-Oxa-l,5-pentylen, oder gegebenenfalls N-Niederal-kyl-substituiertes Azaniederalkylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen. Die Gruppe Am steht deshalb in erster Linie für Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Äthyl-methyl-amino, Methyl-propyl-amino, Di-n-propyl-amino oder Diisopropyl-amino, Niederalkyl-phenyl-amino, z.B. Methyl-phenyl-amino oder Äthyl-phenyl-amino, Niederalkylen-amino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylen-amino, z.B. Morpholino, oder gegebenenfalls aza-Niederalkyl-substituiertes Azaniederalkylenamino, z.B. 4-Methylpiperazino.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchgeführt, wobei man z.B. gegebenenfalls substituierte carbocyclische Kohlenwasserstoffe, z.B. alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Decahydronaphthalin, oder aromatische carbocyclische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, die auch am Kern halogeniert sein können, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole oder Brombenzol, und insbesondere gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentane, Hexane, Heptane, Octane, oder entsprechende halo-genierte, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie s

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Chloroform, 1,1- oder 1,2-DichIoräthan, 1,1-, 1,2- oder 1,3-Dichlorpropan, und vor allem Methylenchlorid, verwendet. Weiter kommen als Lösungsmittel auch aliphatische und insbesondere cyclische Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und vor allem s Dioxan, sowie stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin und seine Homologen oder Chino-lin in Frage. Gegebenenfalls kann man einen Überschuss an Fluorierungsmittel als Lösungsmittel verwenden, und/oder mehrere der genannten Lösungsmittel unter sich kombinieren, io Die Reaktion wird, falls notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20°C bis etwa 80°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 30°C, und/

oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Ein Fluoratom kann ebenfalls eingeführt werden, indem is man eine Verbindung der Formel II, worin die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, intermediär in eine 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetyl-amino]-3-sulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure (IIa) überführt, 20 worin die Sulfonyloxygruppe eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt, und diese durch Behandeln mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäthers in eine Fluorgruppe überführt und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung die zusätzlichen Verfahrensschritte durch führt.25

Eine organische Sulfonyloxygruppe ist in erster Linie Nie-deralkylsulfonyloxy, insbesondere Methylsulfonyloxy, kann aber auch Arylsulfonyloxy sein, worin Aryl vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, z.B. Brom, oder Nitro substituiertes Phenyl ist, z.B. 4-Methyl- 30 phenylsulfonyloxy.

Ein anorganisches Fluorid ist in erster Linie ein Metallfluo-rid, wobei man insbesondere ein Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, oder ein Schwermetallfluorid, z.B. Silberfluo-rid, verwendet. 35

Die zusammen mit dem anorganischen Fluorid verwendeten Kronenäther sind gegebenenfalls substituierte 18-Krone-6~

äther, wie der Dicyclohexyl-18-kronen-6-äther.

Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines Nitrils, z.B. Acetonitril oder Propioni- 40 tril oder eines Nitroniederalkans, z.B. Nitromethan oder Nitroäthan, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und, falls notwendig, unter Kühlen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und/oder in einer Inertgasatmosphäre durch- 45 geführt.

Dabei kann das 2-SuIfonyloxy-3-cephem-Ausgangs-material (IIa) auch in situ gebildet werden, da allfällig zusammen mit dem Äusgangsmaterial IIa vorhandene 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkyIsulfonylaminophenyl)- so acetylamino]-3-suIfonyloxy-2-cephem-4 | -carbonsäure (IIb), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und die Sulfonyloxygruppe eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt, unter den Reaktionsbedingungen in das entsprechende ss 3-Sulfonyloxy-3-cephem-Ausgangsmaterial IIa übergeführt wird und als solches mit dem Fluorierungsmittel in Reaktion tritt.

Das Ausgangsmaterial II kann beispielsweise durch Acylie-ren der Aminogruppe in einer 7ß-Amino-3-hydroxy-3- 60

cephem-4-carbonsäure (V), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form, insbesondere in veresterter Form vorliegt, mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsuIfonyIamino-phenyl)-acetyl-Rest hergestellt werden. Die Acylierung kann z.B. nach der unten beschriebenen Methode erfolgen, wobei die Amino- 65 gruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise in geschützter Form vorliegt. Die Hydroxygruppe der Enolgruppierung kann, z.B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäure-

halogenid, z.B. -chlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder von Dimethylformamid und Propyleno-xid, in die Sulfonyloxygruppe übergeführt werden.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen I werden geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alko-holyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydroge-nolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt.

So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit,

oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-niederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylme-thoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Äroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phos-phorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxy-carbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxy-carbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbo-nylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylamino-gruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit,

eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycar-bonylamino- oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenami-

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nogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stö-chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Uberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Manni-tol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro-lidion, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon,wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 bis 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung: Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Zu 6 ml auf 0° gekühltem Dimethylformamid werden vorsichtig unter Feuchtigkeitsausschluss und unter einer Argonatmosphäre 0,31 ml (4,22 mMol) Thionylchlorid und anschliessend 1,5 g (2,11 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbo-nyl-amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester gelöst in 6 ml Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht, 4 Stunden weiter gerührt, anschliessend mit Methylenchlorid verdünnt und je zweimal mit Eiswasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSOV) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand, ein gelbes öl, wird an der 30fachen Menge Silikagel, mit Toluol-Äthylacetat 4:1 als Eluiermittel, gereinigt, wobei der 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhalten wird, dessen physikochemische Daten mit denen des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produktes identisch sind.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine Lösung von 2,17 g (4,16 mMol) 7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester p-Toluolsulfonsäuresalz in 25 ml frisch destilliertem Methylenchlorid wird mit 1,04 ml (4,16 mMol) Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre während 45 Minuten gerührt.

Eine auf -15° gekühlte Lösung von 2,0 g (5,8 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 0,65 ml N-Methyl-morpholin in 24 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss und unter einer Argonatmosphäre mit 0,8 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und während zusätzlichen 20 Minuten bei -15° reagieren gelassen. Zu dem so erhaltenen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene auf -10° gekühlte, silylierte Ausgangsmaterial getropft und anschliessend wird das Reaktionsgemisch je V2 Stunde bei -10° und 0° gerührt. Darauf wird die Reaktionslösung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit einer gesättigten wässerigen Natrium-chloridlösung gewaschen.

Nach der Trocknung der organischen Phase (MgSCk) wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand wird an 70 g Silikagel mit einem Toluol-Essigester-Gemisch 4:1 als Eluiermittel gereinigt. Man erhält den dünn-schichtchromatographisch einheitlichen 7ß-[D-2-tert.-Butyl-oxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester als amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm: Rf~0,18 (Silikagel; Äthylacetat); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3380,1775,1685, 1605,1485 und 1160 cm-1.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,18 g (3 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)]-3-chlor-3-ce-phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 1,8 ml Anisol und 9,6 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° gerührt und anschliessend mit 200 ml s

io

IS

20

25

30

35

40

45

50

SS

60

65

7

Äther-Petroläther 1:1 versetzt. Das Trifluoressigsäure-Salz wird in 10 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 4 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wird mit einer 20%igen Triäthylaminlösung im Methanol auf pH 5,0 gestellt, wobei sich nach Zugabe von 24 ml Isopropanol ein farbloser Nieder- s schlag bildet. Nach der Filtration, Waschen mit wenig Isopropanol und Trocknen bei vermindertem Druck erhält man farblose Kristalle von 7ß-[D-Arnino-2-(3-methylsulfonylami-nophenyl)-acetylamino]~3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure; Smp. ab 165° (Zersetzung); Diinnschichtchromatogramm io (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin): Rf~0,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); IR-Spektrum (in

622 806

Nujol): charakteristische Banden bei 3500, 3220,1780,1685, 1340 und 1155 cm-1.

Beispiel 3

Eine Suspension von 4,75 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methyl-sulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-car-bonsäure in 50 ml Wasser und 2 ml Alkohol wird unter Rühren und pH-Kontrolle bei einem pH-Wert kleiner als 7,6 langsam mit insgesamt ca. 5 ml 2-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4,9 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz.

B

Claims (10)

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1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]~3-R-3-cepheni-4-carbonsäuren (I), worin R Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonyIami-nophenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem haloge-nierenden Mittel in den Rest R umwandelt und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einer N,N-disubstituierten Halogen-iminiumha-logenid-Verbindung, worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet, in Chlor oder Brom umwandelt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Reagens der Formel F3—S—Am, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt, in Fluor umwandelt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe solvolytisch oder reduktiv in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxyl-gruppe solvolytisch oder reduktiv, gegebenenfalls gleichzeitig, in die freie 4-Carboxylgruppe überführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin sich Niederalkylsulfonyl-amino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbon-säure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt.

7. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, intermediär in eine 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfo-nylaminophenyl)-acetylamino]-3-sulfonyloxy-3-cephem-4-car-bonsäure (IIa) überführt, worin die Sulfonyloxygruppe eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt, und diese durch Behandeln mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäthers in eine Fluorgruppe überführt und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe solvolytisch oder reduktiv in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe solvolytisch oder reduktiv, gegebenenfalls gleichzeitig, in die freie 4-Carboxylgruppe überführt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin sich Niederalkylsulfonylamino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-9, dadurch s gekennzeichnet, dass man die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbon~ säure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt.