PL110876B1 - Process for the preparation of novel 7beta-/d-2-amine-2-/r'-sulfonylaminephenyl/-acetylamine/-3-r-3-cephem-4-carboxylic acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów 7p-[D-2-a'mino-2^/R'-iS1ulfonylo- aminofenylo/-acetyloamino]-3-R-3^cefemo-4-karbo- ksylowych o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlo¬ rowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, a R' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, oraz ich soli, majacych wlasciwosci antybiotyczne.Nizszy rodnik alkilowy w grupie R'-sulfonylo- aminowej zawiera 1—4 atomów wegla i oznacza na przyklad rodnik etylowy, n-propylowy, izopro¬ pylowy, n-butylowy lub izobutylowy a przede wszystkim metylowy. Grupa R^sulfonyloaminowa moze znajdowac sie w jakiejkolwiek pozycji rodni¬ ka fenylowego jednakze przede wszystkim zajmuje pozycje -3.Nizsza grupa alkoksylowa R zawiera 1—4 ato¬ mów wegla i oznacza na przyklad grupe etoksylo- wa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksy- lowa lub izobutoksyIowa a przede wszystkim me- toksylowa, natomiast chlorowiec oznacza fluor lub brom a przede wszystkim chlor.Solami sa w szczególnosci nietoksyczne sole da¬ jace sie stosowac farmaceutycznie, takie jak sole metali albo amonowe, zwlaszcza sole metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych, na przyklad sole sodowe, potasowe, magnezowe, lub wapniowe, jak tez sole amonowe z amoniakiem lub odpo¬ wiednimi aminami organicznymi, przy czym dla utworzenia soli wchodza w rachube przede wszyst- 2 kim alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno- alifatyczne i aryloalifatyczne pierwszorzedowe, dru- gorzedowe lub trzeciorzedowe jedno-, dwu lub wie- loaminy, jak tez zasady heterocykliczne, takie jak 5 lizsze alkiloaminy, np. trójetyloamina, hydroksy- niskoalkiloaminy, np. 2-hydroksyetyloamiina, bis-/2- -hydroksyetylo/-amina lub trójV2-hydroksyetylo/- -amina, zasadowe alifatyczne estry kwasów karbo- ksylowych, np. 4-aminobenzoesan 2-dwuetyloamino- io etylu, nizsze alkilenoaiminy, np. 1-etylopiperydyna, cykloalkiloaminy, np. dwucykloheksyloamina lub benzyloaminy, np. NjN^dwubenzyloetylenodwuami- na a nastepnie zasady typu pirydynowego, takie jak pirydyna, kolidyna lub chinolina. Nowe zwiaz- 15 ki moga takze tworzyc sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, siarkowy, lob fosforowy albo z odpowiedni¬ mi organicznymi kwasami karboksyIowymi lub sulfonowymi jak np. z kwasem trójfluorooctowym 20 lub 4-metylofenylosulfonowyim. Nowe zwiazki ko¬ rzystnie wystepuja w postaci swych soli wewnetrz¬ nych to znaczy w postaci amfoterycznej.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo- 25 giczne. Sa one skuteczne w wolnej postaci lub w postaci swych soli in vitro przeciwko gronkow- com, jak Stephylococcus aureus, Streptococcus pyo- gencs, Streptococcus haemylyticus, Streptococcus fascalis, Diplococcus pneumoniae, Neisseria gonor- 30 rhosae i Neisseria meningitidis w zakresie dawek 110 876110 876 od 0,05 do 100 mcg/ml, przeciwko bakteriom jeli¬ towym jak Escherichia coli, Salmonella species, Shigalla flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus mirabilis w za¬ kresie dawek od 0,8 do 50 mcg/ml jak równiez 5 przeciwko innym zarazkom patogennym jak Hae- mophilus influenzae i Pasteurella multocida w za¬ kresie dawek od 0,4 do 12,5 mcg/ml.W przypadku podawania pozajelitowego lub zwlaszcza doustnego sa one przy niewielkiej tok- *• sycznosci skuteczne przeciwko mikroorganizmom, takim jak bakterie gram-dodatnie, np. Staphylo- coccus aureus, Streptococous pyogenes i Diplococ- cus pneumoniae (np. w przypadku myszy w daw¬ kach od okolo 0,5 do okolo 100 mg/kg s.c. lub p.o.) 15 i bakterie gram-ujemme, np. Escherichia coli, Sal¬ monella typhimuriuim, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri i Proteus mirabilis (np. w przypadku myszy w dawkach od okolo 3,0 do okolo 200 mg/kg s.c. lub 20 p.o.) a zwlaszcza takze przeciw bakteriom odpor¬ nym na penicyline.W porównaniu ze znanymi z niemieckich opisów ogloszeniowych 2 331133 i 2 408 698 3-chlorowoo-, 3-alkoksy- lub 3-acylopodstawionymi kwasami 25 7P-fenyloglicyloamino-3-cefemo-4^karboksylowymi, które nie zawieraja w rdzeniu fenylowym zadnej grupy niskoalkilosulfonyloaiminowej, zwiazki beda¬ ce przedmiotem wynalazku wyrózniaja sie wiek¬ sza aktywnoscia in vitro przeciwko wielu szczepom *• bakterii jelitowych. Na myszy in vivo wyraznie przewyzszaja one te znane preparaty i sa skutecz¬ niejsze przeciwko wielu zakazeniom wywolanym przez gronkowce i bakterie jelitowe.W porównaniu ze znanymi z niemieckich opisów w ogloszeniowych 2 422 385 i 2 432190 3-metylo-, 3- Hniskoalkanoiloksy-, 3-alkoksy- lub 3-heterocyklo- tiopodstawionymi kwasami 7iP-[2-/niskoalkilosulfo- nyloaminofenylo/-glicyloamino]-3-ceifemo-4-kairbo- ksylowymi nowe zwiazki wyrózniaja sie zwiek^zo- *o na aktywnoscia in vitro (myszy) zwlaszcza prze¬ ciwko szczepom bakterii jelitowych. Oprócz tego maja one duza rozpuszczalnosc w wodzie i moczu, która stwarza jedynie niewielka mozliwosc krysta- lurgii. Nowe zwiazki moga miec zastosowanie do 45 leczenia wyzej podanych zakazen na przyklad w postaci antybiotycznie dzialajacych preparatów.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie prze¬ de wszystkim kwasy 7i|HD-2-amino-2H/3-metyilosul- fonyloaminofenyla/-acetyloamino] -3-R'-3-cefemo-4- 50 -karboksylowe, w których R' oznacza grupe meto- ksylowa lub chlor, oraz ich sole, zwlaszcza nie¬ toksyczne, dajace sie stosowac farmaceutycznie, a w szczególnosci ich sole wewnetrzne.Nowe zwiazki wytwarza sie analogicznie do zna- 55 nych metod, sposobem polegajacym wedlug wyna¬ lazku na tym, ze w kwasie 7i|3-amino-3-R-3^cefemo- -4-karboksylowym o wzorze 2, w którym grupa karboksylowa wystepuje w postaci ewentualnie za¬ bezpieczonej a grupa 7ip-aminowa wystepuje w po- 60 staci ewentualnie reaktywnej, to znaczy w zabez¬ pieczonej postaci umozliwiajacej acylowanie, gru¬ pe 7p-aminowa acyluje sie rodnikiem D-2-amino-2- ^R'^sulfonyloaminofeinylo/-acetylowym, i w otrzy¬ manym zwiazku zabezpieczona grupe 2-aminowa 65 i/lub N-acylowana grupe R'-sulfonyloaminowa prze¬ ksztalca sie w wolna grupe aminowa wzglednie w grupe R'sulfonyloaminowa i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa przeksztalca sie w wolna gru¬ pe karboksylowa, i otrzymana sól ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub wolny zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól.W powyzszej substancji wyjsciowej o wzorze 2 grupa karboksylowa i w acylujacej substancji wyj¬ sciowej grupa 2-aminowa moze wystepowac w po¬ staci zabezpieczonej, przy czym jako grupy zabez¬ pieczajace wchodza w rachube grupy stosowane zwlaszcza w chemii penicyliny i cefalosporyny oraz w chemii peptydów.Grupa karboksylowa jest zazwyczaj zabezpieczo¬ na w postaci estrowej, przy czym takie ugrupowa¬ nie estrowe daje sie latwo rozszczepiac w lagod¬ nych warunkach. Jako odpowiednie zabezpieczone grupy karboksylowe wchodza w rachube zwlaszcza grupa niskoalkoksykarbonylowa, w szczególnosci Ill-rzed.niskoalkoksykarbonylowa, np. III-rzed.bu- toksykarbonylowa, grupa wielocykloalkoksykarbo- nylowa, np. adamantyloksykarbonylowa, grupa ary- lometoksykarbonylowa, w której czesc arylowa sta¬ nowia korzystnie jeden lub dwa, ewentualnie niz¬ szym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza trzeciorzedo¬ wym nizszym rodnikiem alkilowym, np. Ill-rzed, butylowym, nizsza grupa alkoksylowa jak np. me- toksylowa, grupa hydroksylowa, chlorowcem, np. chlorem i/lub grupa nitrowa jedno- lub wielopod- stawione rodniki fenylowe, jak ewentualnie np. wyzej wspomniana grupa benzyloksykarbonylowa, np. 4-niitrobenzyloksykarhonylowa, albo jak wyzej podano podstawiona grupa dwufenylometoksykar- bonylowa, np. benzhydryloksykarbonylowa lub dwu-/4^metoksyfenylo/-metoksykarbonylowa, albo 2-chlorowconiskoalkoksykarbonylowa, np. 2,2,2-trój- chloroetoksykarbonylowa lub 2-bromo- albo 2-jodo- etoksykarbonylowa lub acylometoksykarbonylowa, zwlaszcza aroilometoksykaribonylowa, w której gru¬ pe aroilowa korzystnie stanowi ewentualnie, np. chlorowcem np. bromem podstawiona grupa benzo- ilowa np. fenacylokarbonylowa.Zestryfikowanymi grupami karboksylowymi sa równiez odpowiednie grupy sililoksykarbonylowe, a zwlaszcza organiczne grupy sililoksykarbonylowe.W grupach tych atom krzemu zawiera jako pod¬ stawniki korzystnie nizszy rodnik alkilowy, zwlasz¬ cza metylowy, ponadto nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa, i/lub chlorowiec, np. chlor. Odpo¬ wiednimi zabezpieczajacymi grupami sililowymi sa przede wszystkim grupa trójniskoalkilosilalowa, zwlaszcza trójmetylosililowa, ponadto dwumetylo- -Ill^rzed.butylosililowa, grupa niiskoalkoksyniskoal- kilochlorowcosililowa, np. metoksymetylochlorosili- lowa, albo grupa dwuniskoalkilochlorowcosililowa, np. dwumetylochlorosililowa, zabezpieczajace gru¬ py sililowe, zwlaszcza zawierajace jeden atom chlo¬ rowca jako podstawnik, moga przy tym równo¬ czesnie zabezpieczac grupy karboksylowe w dwóch róznych czasteczkach substancji wyjsciowej, to zna¬ czy w tego rodzaju grupach taki atom chlorowca jest wymieniony przez grupe karbonylowa dalszej czasteczki substancji wyjsciowej. :~ V'.110 876 6 Zabezpieczana grupa karboksylowa korzystnie jest, np. jak wspomniano, ewentualnie podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa, np. 4-nitrobenzylo- ksykarbonylowa lub dwufenylometoksykarbonylo- wa, np. benzhydryloksykarbonyIowa.Zabezpieczona grupa 2-aminowa moze np. wyste¬ powac w postaci latwo rozszczepialnej grupy acy- loaminowej, trójarylometyloaminowej, zeterowanej grupy merkaptoaminowej, l^acylo-2-niskoalkilide- noaminowej lub sililoarnikiowej albo grupy azydko- wej.W odpowiedniej grupie acyloaiminowej jak rów¬ niez w grupie N-acylo-R'-«ulfonyloaminowej rodnik acylowy jest korzystnie rodniteiem acylowyim pól¬ estru kwasu weglowego, np. grupa niskoalkoksy- karbonylowa, zwlaszcza Ill-rzed.niskoalkoksykarbo- nylowa, np. III-rzed.butoksykarbonylowa, wielocy- fcloalkoksykairbonylowa, np. adamantyloksykarbo- nylowa, arylometoksykarbonylowa, w której rodnik arylowy stanowi korzystnie jeden lub dwa rodniki fenyilowe, jedno- lub wielopodstawiione ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym, zwlaszcza III- -rzedowym nizszym rodnikiem alkilowym, np. III- Hrzed-butylowym, nizsza grupa alkoksylowa jak me- toksylowa, grupa hydroksylowa, chlorowcem, np. chlorem i/lub grupa nitrowa. Rodnikiem tym moze byc ewentualnie np. jak wyzej podano, podstawio¬ na grupa benzyloksykarbonylowa, np. 4-nifcroben- zy^oksykarbonylowa, albo np. jak wyzej wspomnia¬ no, podstawiona grupa dwufenylometoksykarbony- lowa, np. banzhydryloksykarbonylowa lub dwu-/4- -metoksyfenylo/Hmetoksykarbonylowa albo 2-chlo- rowconiskoalkoksykairbonylowa, np. 2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonylowa, 2-bromoetoksykarbonylowa lub 2-jodoetoksykarbonylowa lub acylornetoksykar- bonylowa, zwlaszcza aroilometoksykarbonylowa, w której rodnik aroilowy stanowi * korzystnie ewen¬ tualnie np. chlorowcem takim jak brom, podsta¬ wiony rodnik benzoilowy jak np. grupa fenacylo- ksykarbonylowa. Rodnik acylowy w grupie acylo- aminowej lub N-acyloniskoalkilosulfonyloaiminowej moze stanowic takze odpowiedni rodnik organicz¬ nego kwasu sulfonowego. Tego rodzaju rodnikiem jest zwlaszcza grupa arylosulfonylowa, w której rodnik arylowy oznacza ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym, chlorowcem jak brom lub grupa nitrowa podstawiony rodnik fenylowy np. grupa 4-metylofenylosulfonylowa.W grupie trójarylometyloaminowej rodniki arylo- we sa zwlaszcza ewentualnie podstawionymi rod¬ nikami fenylowyimi. Odpowiadajaca grupa jest w pierwszym rzedzie grupa tritylowa.Zeterowana grupa merkaptanowa w zabezpieczo¬ nej tego rodzaju rodnikiem grupie aminowej jest przede wszystkim grupa arylotio lub aryloniskoal- kilotio, w której rodnik arylowy jest zwlaszcza rodnikiem fenylowym podstawionym ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub IH-rzedJbutylowym, nizsza grupa alkoksylowa jak np. metoksylowa, chlorowcem jak np. chlorem i/lub grupa nitrowa. Odpowiednia ochronna grupa aminowa jest np. grupa 4-nitrofenylotio.W dajacym sie stosowac jako zabezpieczajacy grupe aminowa rodniku l-acylo-2-niskoalkilideno- wym jest rodnik acylowy korzystnie odpowiednim rodnikiem kwasu niskóalkanokarboksylowego, kwa¬ su benzoesowego podstawionego ewentualnie np. nizszym rodnikiem alkilowym jak metylowym lub III-rzed.butylowym, nizsza grupa alkoksylowa jak B metoksylowa, chlorowcem jak np. chlorem i/lub grupa nitrowa, albo pólestru kwasu weglowego jak np. niskoalkilowego pólestru kwasu weglowego.Odpowiednimi grupami zabezpieczajacymi sa prze¬ de wszystkim grupa l-niskoalkanoilo-2-propylide- i* nowa, np. l-acetylo-2-propylidenowa, albo 1-nisko- alkoksykarbonylo-2Hpropylidenowa, np. 1-etoksy- karbonylo-2npropylidenowa.Grupa sililoaminowa jest w pierwszym rzedzie organiczna grupa sililoaminowa, w której atom u krzemu jako podstawniki zawiera korzystnie niz¬ szy rodnik alkilowy, zwlaszcza metylowy, nastep¬ nie nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa i/lub chlorowiec, np. chlor. Odpowiednimi grupami sililowymi sa przede wszystkim grupa trdjnisko- * alkilosililowa, zwlaszcza trójmetylosililowa, nastep¬ nie dwumetylo-III-rzedjbutylosililowa, niskoalko- ksyniskoalkilochlorowcosililowa, np. metoksymety- •lochlorasililowa lub dwuniskoalkilochlorowcosililo- wa, np. dwumetylochlorosililowa. Sililowe grupy ** zabezpieczajace a zwlaszcza zawierajace jako pod¬ stawnik jeden atom chlorowca moga przy tym rów¬ noczesnie zabezpieczac grupe aminowa w dwóch róznych czasteczkach substancji .wyjsciowej, to zna¬ czy w tego rodzaju grupach atom chlorowca wy* 30 mieniany jest przez grupe aminowa drugiej cza¬ steczki substancji wyjsciowej.Grupa 2-aminowa w substancji wyjsciowej moze byc takze zabezpieczona w postaci protonowej; ja¬ ko aniony wchodza w rachube przede wszystkim 35 aniony mocnych kwasów nieorganicznych jak np. kwasów chlorowcowodorowych, np. anion chloru albo bromu. Jako grupy zabezpieczajace amine ko¬ rzystne sa rodniki acylowe pólestrów kwasu weglo¬ wego, zwlaszcza grupa III^rzed.niskoalkoksykarbo- 40 nylowa, ewentualnie np. jak podano, podstawiona grupa benzyloksykarbonylowa lub dwufenylometo- ksykarbonylowa albo 2-chlorowconiskoalkoksykar- bonylowa.W substancji wyjsciowej o wzorze 2 grupa kar- *5 boksyIowa moze byc zabezpieczona korzystnie w postaci zestryfikowanej, np. jak wyzej opisano, przede wszystkim w postaci estru sililowego jak np. estru trójmetylosililowego, (który najczesciej wytwarza sie bezposrednio przed reakcja acylowa- 50 nia przez dzialanie odpowiednim srodkiem sililuja- cym, np. trójmetylochlorosilanem lub bis-/trójmety- losililo/-acetamidem). Bedacy substancja wyjsciowa kwas karboksylowy o wzorze 2 mozna takze stoso¬ wac w postaci soli, jak np. w postaci soli amonio- 55 wej, takiej jak sól trójetyloamoniowa albo w po¬ staci chronionej, która mozna otrzymac w wyniku reakcji wyjsciowego kwasu karboksylowego o wzo¬ rze 2 z odpowiednim organicznym halogenkiem fosforu, np. z dwuhalogenkiem niskoalkilo- lub nis- oo koalkoksyfosforowym, takim jak dwuchlorek me- tylofosforowy, dwuhromek etyloiosforowy lub dwu¬ chlorek metoksyfosforowy. Grupa 7i0^a postaci zabezpieczonej i reaktywnej jest np. grupa 7p-aminowa zabezpieczona rodnikiem sililowym, np.W jednym z wyzej podanych rodników.110 876 7 8 Dalszymi grupami, mogacymi zabezpieczac grupe 7|3-aminowa w postaci reaktywnej, sa grupa kar- bonylowa (0=C-) jak równiez ewentualnie 1-pod¬ stawione grupy 1-chloroweo- lub 1-alkoksymetyle¬ nowe. W takich grupach metylenowych chlorowcem jest brom lub zwlaszcza chlor a grupa alkoksylowa jest w szczególnosci ewentualnie podstawiona niz¬ sza grupa alkoksylowa jak np. etoksylowa, propo- ksylowa, but oksyIowa lub korzystnie metoksy Io¬ wa.Innym podstawnikiem w pozycji 1 takiej grupy metylenowej jest wodór lub jakikolwiek rodnik organiczny o malej zawadzie sterycznej, np. ewen¬ tualnie podstawiony nizszy rodnik alkilowy jak metylowy, 4-amino-4-karboksybutylowy, w którym grupa aminowa i karboksylowa moze byc chronio¬ na, rodnik benzylowy, fenyloksymetylowy, tienylo- metylowy lub tez furylometylowy jak np. 2-tienylo- albo 2-furylornetyIowy.Acylowanie wolnej lub reaktywnej, zabezpieczo¬ nej grupy 7p-aminowej w substancji wyjsciowej o wzorze 2 przeprowadza sie znanym sposobem.Jako srodki acylujace wchodza w rachube kwas' D-2-amino-2-/R/-sulfonyloamiinofenylo/-octowy o wzorze 3 lub jego reaktywna pochodna przy czym grupa 2-aminowa znajduje sie zazwyczaj w posta¬ ci zabezpieczonej, miedzy innymi takze w postaci protonowanej lub zamaskowanej, np. tez jako gru¬ pa azydkowa a grupa niskoalkilosulfonyloamino- wa przy azocie moze byc ewentualnie podstawiona grupa acylowa.W przypadku uzycia do acylowania wolnego kwa¬ su o wzorze 3 z zabezpieczona grupa 2-aminowa i ewentualnie N-acylowana grupa niskoalkilosulfo- nyloaminowa, stosuje sie zazwyczaj odpowiednio srodki kondensujace takie jak karbodwuimidy, np.N,N'-dwuetylo-, N,N'-dwupropylo-, N,N'-dwuizo- propylo-, N,N'-dwucykloheksylo- albo N-etylo-N'- -3-dwumetyloaminopropylokarbodwuimid, odpo¬ wiednie zwiazki karbonylowe, np. karbonylodwu- imidazol albo sole izoksazoliniowe, np. 3'-sulfonian N-etylo-5-fenyloizoksazoliniowy i nadchloran N- -III-rzed.-butylo-5-fenyloizoksazoliniowy albo odpo¬ wiedni zwiazek acyloaminowy jak np. 2-etoksy-l- -etoksykarbonylo-l,2-dwuwodorochinoline. Reakcje kondensacji przeprowadza sie korzystnie w bez¬ wodnym srodowisku, np. w chlorku metylenu, dwu- metyloformamidzie lub acetonitrylu.Dalszymi odpowiednimi srodkami kondensujacy- mi do acylowania grupy 7(3-aminowej kwasem D-2- -amino-2-/R'-sulfonyloaminofenylo/- octowym, przy czym moga byc stosowane takze jego estry, np. estry niskoalkilowe, jak ester metylowy lub etylo¬ wy, i w którym grupa 2-aminowa moze byc w po¬ staci zabezpieczonej a grupa R'-sulfonyloaminowa w postaci zabezpieczonej a grupa R'-sulfonyloami- nowa w postaci N-acylowanej, sa katalizujace acy¬ lowanie enzymy odpowiednich mikroorganizmów np. Pseudomonas melanogenum ATCC, 17808 lub licznych innych, znanych szczepów acylujacych jak np. Xanthomonas, Acetobacter, Achromobacter, Be- neckea hyperoptica, Micrococous urea, Mycobacte- rium smegmatis lub Noeordia globerula. Acylowa¬ nie enzymatyczne nastepuje w znany sposób w obecnosci wymienionych mikroorganizmów albo w pozywce wodnej zawierajacej niezbedne dla wzro¬ stu uzytego szczepu znane substancje odzywcze albo tez w roztworze buforowym, np. w buforze octanowym zawierajacym chlorek sodowy, w wa¬ runkach aerobowych w temperaturze pomiedzy 20 i 50°C jak równiez przy wartosci nie 6,5—7.Reaktywna pochodna wspomnianego kwasu o wzorze 3, zazwyczaj z zabezpieczona grupa amino¬ wa i ewentualnie N-acylowana grupa nisko-R'- sulfonyloaminowa, jest przede wszystkim jego bez¬ wodnik a korzystnie bezwodnik mieszany. Miesza¬ nymi bezwodnikami sa np. bezwodniki z kwasami nieorganicznymi zwlaszcza kwasami chlorowcowo¬ dórowymi, to znaczy odpowiednie halogenki kwa¬ sowe, np. chlorek lub bromek kwasowy, nastepnie bezwodnik z kwasem azotówodórowym to znaczy odpowiedni azydek kwasowy, z kwasem zawiera¬ jacym fosfor, np. kwasem fosforowym lub fosfora¬ wym, z kwasem zawierajacym siarke, np. kwasem siarkowym albo z halogenkiem, np. chlorkiem, pól- estru dwumetyloimmoniometyiowego kwasu siarko¬ wego lub z kwasem cyjanowodorowym.Dalszymi bezwodnikami mieszanymi sa bezwod¬ niki z kwasami organicznymi, np. organicznymi kwasami karboksylowymi, jak np. chlorowcem, ta¬ kim jak fluor lub chlor, ewentualnie podstawiony¬ mi nizszymi kwasami alkanokarboksylowymi, np. z kwasem piwalinowym lub trójchloroweooctowym, albo z pólestrami, zwlaszcza niskoalkilowymi pól- estrami kwasu weglowego np. z pólestrem etylo¬ wym lub izobutyIowym lub z halogenkiem, np. chlorkiem, pólestru N,N-dwumetyloimmoniometylo- wego kwasu weglowego albo z organicznymi, zwla¬ szcza alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi, np. z kwasem p-toluenosulfonowym.Dalszymi pochodnymi kwasowymi, nadajacymi sie do reakcji z grupa aminowa substancji wyjscio¬ wej o wzorze 2 sa zaktywowane estry wspomnia¬ nego kwasu o wzorze 3, zazwyczaj z zabezpieczona grupa aminowa, jak' estry z alkoholami szeregu winylowego (to znaczy enolami), np. z nizszymi alkenolami szeregu winylowego, albo estry arylo- we, jak np. grupa nitrowa lub chlorowcem takim jak chlor, korzystnie podstawione estry fenylowe, np. ester pieciochlorofenylowy, 4-nitrofenylowy lub 2,4-dwunitrofenylowy, estry heteroaroniatyczne, jak ester benzotriazolowy, lub estry dwuacyloaminowe, jak ester .sukcynyloiminowy lub ftaliloiminowy.Acylowanie za pomoca pochodnej kwasowej, np. bezwodnika a zwlaszcza halogenku kwasowego mozna przeprowadzic w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas jak na przyklad zasady organicznej, np. aminy organicznej, np. aminy trzeciorzedowej jak np. trójniskoalkiloaminy, np. trójetyloaminy, N,N- -dwuniskoalkiloaniliny, np. N,N-dwumetyloaniliny albo zasady typu pirydynowego jak np. pirydyny, zasady nieorganicznej, np. wodorotlenku, weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego lub meta¬ lu ziem alkalicznych, np. wodorotlenku, weglanu lub wodoroweglanu sodowego, potasowego lub wa¬ pniowego albo oksiranu, np. nizszego tlenku 1,2- -alkilenowego jak tlenek etylenu lub tlenek 1,2- propylenu.Powyzsza reakcje acylowania mozna prowadzic 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 10 w wodnym lub korzystnie niewodnym rozpuszczal¬ niku lub mieszaninie rozpuszczalników, np. w ami¬ dzie kwasu karboksylowego, jak w N,N-dwunisko- alkiloamidzie, np. w dwumetyloforrciamidzie, w chlorowcowanym weglowodorze, np. w chlorku me¬ tylenu, czterochlorku wegla lub chlorobenzenie, w ketonie, np. acetonie, estrze, np. octanie etylu, albo w nitrylu, np. acetonitrylu, lub w ich mieszaninach, oraz ewentualnie w temperaturze obnizonej lub podwyzszonej, np. w temperaturze od 20° do H-IOO^C ii/lub w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu.Jesli w substancji wyjsciowej o wzorze 2 grupa 7p-aminowa zabezpieczona jest rodnikiem pozwala¬ jacym na acylowanie, to rodnik ten zostaje od- szczepiony przy acylowaniu lub przy przeróbce pro¬ duktu reakcji, na przyklad hydrolitycznie i ewen¬ tualnie w obecnosci zasady, jak np. trójetyloaminy.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 sa znane i moz¬ na je Wytworzyc np. przez rozszczepienie znanym sposobem ugrupowania acyloaminowego w zwiaz¬ kach kwasu 7!p-acyloamino-3-R^3-cefemo-4-karbo- ksylowego, w których rodnik acylowy oznacza rod¬ nik inny niz D~2-amino-2-/R'-sulfonyloaminofeny- lo/-acetylowy, np. fenylaacetylowy lub fenoksyace- tylowy; np. przez traktowanie pieciochlorkiem fos¬ foru w obecnosci pirydyny a nastepnie metanolem i ewentualnie woda.Substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym gru¬ pa 7[(5-aiminowa jest zabezpieczona w postaci reak¬ tywnej, pozwalajacej na acylowanie, sa równiez znane lub moga byc wytworzone znanymi metoda¬ mi, ewentualnie in situ. Orupe sililowa wprowadza sie przez traktowanie wolnej grupy 7p-aminowej odpowiednim srodkiem sililujacym, np. trójmetylo- chlorosilanem lub tez bis-/tr6jmetylosililo/-aceta'mi- dem. Grupe karbonyIowa mozna Wprowadzic przez traktowanie wolnej grupy 7|3-aminowej fosgeneim w obecnosci zasady jak np. aminy trzeciorzedowej takiej jak trójetyloamina. Substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym grupa aminowa zabezpieczona jest ewentualnie 1^podstawiona grupa 1-chlorowco- metylenowa, otrzymuje sie przez traktowanie kwa¬ su 7#-acyloamino-3-R-3-cefemo-4-karboksylowego, w którym rodnik acylowy jest rodnikiem innym niz rodnik D-2-amino-2-/R'-sulfonyloaminofenylo/- -acetylowy (ewentualnie z zabezpieczona grupa aminowa) np. ewentualnie podstawionym nizszym rodnikiem alkanoilowym, np. forniylowym, acetylo- wym, 5-amino-5-karboksywalery.lowym w którym grupa aminowa i karboksylowa moze byc chronio¬ na, fenyloacetylowym, fenoksyacetylowym, -tienjNo^ acetylowym lub tez furyloacetylowym a grupa kar¬ boksylowa i/lub istniejace w rodniku acylowym grupy funkcyjne ewentualnie sa w postaci chro¬ nionej, za pomoca pieciohalogenku fosforu, zwlasz,- cza pieciochlorku fosforu w obecnosci zasady jak np. pirydyny. Otrzymany zwiazek 1-chlorowcome^ tylenoiminowy mozna albo acylowac bezposrednio, albo przez traktowanie alkoholem, np. metanolem, przeksztalcic w odpowiedni ewentualnie 1-podsta¬ wiony zwiazek 1-alkoksymetylenowy, który zaziwy- czaj poddaje sie acylowaniu równiez bez jego wy¬ odrebniania.- W zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zabezpieczone grupy karboksylowe i/lub- aminowe i/lufo N-acylowane grupy R'^sulfonylo- aminowe uwalnia sie, ewentualnie jednoczesnie, w znany sposób, np. za pomoca solwolizy, wlacznie z hydroliza, alkoholiza lub acydoliza, albo za po¬ moca redukcji, wlacznie z hydrogenoliza, lub re¬ dukcji chemicznej.Mozna wiec np. grupe Ill-rzed.niskoalkoksykar- bonylowa, wielocykloalkoksykarbonylowa lub dwu- fenylometoksykarbonylowa przeksztalcic w wolna grupe karboksylowa przez traktowanie stosownym srodkiem kwasnym, np. kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym, ewentualnie dodajac zwiazku nukleofilowego, zwlaszcza fenolu lub anizolu. Ewen¬ tualnie podstawiona grupe benzyloksykarbonylowa mozna uwolnic np. za pomoca hydrogenolizy przez traktowanie wodorem w obecnosci katalizatora sto¬ sowanego przy uwadarnianiu jak np. katalizatora palladowego. Nastepnie mozna pewne podstawione grupy benzyloksykarbonylowe, np. 4-nitrobenzylo- ksykarbonylowa, przeksztalcic w wolna grupe kar¬ boksylowa takze za pomoca redukcji chemicznej, np. przez traktowanie podsiarczynem metalu alka¬ licznego, np. podsiarczynem sodu, albo redukuja¬ cym metalem, np. cynkiem, albo sola metalu, np. sola chromowa, zwlaszcza chlorkiem chromawym, zazwyczaj w obecnosci oddajacego wodór srodka, który wraz z metalem moze wytwarzac wodór in statu nascendi, np. kwasu, przede wszystkim kwa¬ su octowego, oraz mrówkowego, albo alkoholu, przy czym korzystnie dodaje sie wode.Przez traktowanie redukujacym metalem lub so¬ la metalu, jak wyzej opisano, mozna takze grupe 2-ohloTowconiskoalkoksykarbonylowa (ewentualnie po przeksztalceniu grupy 2-bromoniskoalkoksykar- bonylowej w grupe 2-jodoniskoalkoksykarbonylowa) lub grupe acylometoksykarbonylowa przeprowadzic w wolna grupe karboksylowa, przy czym grupe aroilometoksykarbonylowa mozna rozszczepic takze przez traktowanie odczynnikiem nukleofilowym, ko¬ rzystnie tworzacym sól, np. tiofenolanem sodu lub jodkiem sodu. Grupe karboksylowa, zabezpieczona np. za pomoca sililowania mozna uwolnic w zwykly sposób, np. przez traktowanie woda lub alkoholem.Analogicznie mozna za pomoca hydrolizy lub alko¬ holizy uwolnic grupe karboksylowa zabezpieczona przez reakcje z organicznym halogenkiem fosforu.Zabezpieczona grupe aminowa uwalnia sie znana i rózna w zaleznosci od rodzaju grupy ochronnej metoda, np. za pomoca solwolizy lub redukcji.Grupe 2-chlorowconiskoalkoksykarbonyloiaminowa (ewentualnie po przeksztalceniu grupy 2-bromoni- skoalkoksykarbonylowej w grupe 2-jodoniskoalko- ksykarbonylowa), grupe acylornetoksykarbonylo- aminowa lub np. grupe 4-nitrobenzyloksykarbony- loaminowa mozna uwolnic np. przez traktowanie stosownym chemicznym srodkiem redukujacym, np. cynkiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octowego, zas grupe aroilometoksykarbonyloamino- wa takze przez traktowanie odczynnikiem nukleo- filowym, korzystnie tworzacym sole, np. tiofenola¬ nem sodowym, a grupe 4-nitrobenzyloksykarbony- loaminowa równiez przez traktowanie podsiarczy¬ nem metalu alkalicznego, np. podsiarczynem sodo¬ wym; 'Grupe dwufenylometoksykarbonyloaininowa, 10 15 20 29 30 39 40 43 90 59 80110? 11 Ill-rzedjniskoalkoksykarbonyloaminowa lub wielo- cykloalkoksykarbonyloamina mozna uwolnic przez traktowanie np. kwasem mrówkowym lub trójfluo- rooctowyim, ewentualnie podstawiona grupa benzy- loksykarbonyloaminowa mozna uwolnic np. za po- 5 moca hydrogenolizy przez traktowanie wodorem w obecnosci katalizatora stosowanego przy uwodornia¬ niu, np, katalizatora palladowego, zas grupe arylo- lub aryloniskoalkilotioaminowa np. przez trakto¬ wanie odczynnikiem nukleofilowym, np. kwasem 10 siarkowym, natomiast grupe arylosulfonyloamino- wa np. za pomoca redukcji elektrolitycznej, grupe l-acylo-2-niskoalkilidenoaminowa lub trójarylome- tylowa np. przez traktowanie wodnym roztworem kwasu nieorganicznego a aminowa grupe zabezpie- 15 czóna przez organiczna grupe sililowa mozna uwol¬ nic np. za pomoca hydrolizy lub alkoholizy.Grupe aminowa, zabezpieczona w postaci grupy azydkowej przeprowadza sie w znany sposób przez redukcje w wolna grupe aminowa, np. poprzez ka- 2° talityczne uwodornienie za pomoca wodoru i kata¬ lizatora stosowanego przy uwodornianiu, np. tlenku platyny, palladu lub niklu Raneya, albo tez za po¬ moca cynku i kwasu, np. octowego. Katalityczne uwodornienie przeprowadza sie korzystnie w obo- 25 jetnym rozpuszczalniku, np. w chlorowcowanym weglowodorze, zwlaszcza w chlorku metylenu, oraz w wodzie, albo w mieszaninie wody i rozpuszczal¬ nika organicznego, np. alkoholu lub dioksanu, w temperaturze 20—25°C albo w temperaturze obni- 30 zonej lub podwyzszonej.N-acylowana grupe niskoalkilosu'lfonyloaminowa przeprowadza sie w grupe R'^sul£onyloaminowa takze znanym sposobem, np. za pomoca solwolizy lub redukcji. W celu odszczepienia tych grup N- » -acylowych mozna stosowac te same metody, które zostaly podane dla odszczepienia grup acylowych, na przyklad 2-chlorowconiskoalkoksykarbpnylowej, acylometoksykarbonylowej, 4-nitrobenzyloksykarbo- nylowej, aTóilometoksykarbonylowej, dwufenylome- *o toksykarbonylowej, Ill-rzed.niskoalkoksykarbonylo- wej, wielocykloalkoksykarbonylowej lub tez arylo- sulfonylowej, z odpowiednich grup acylpaminowych.Sole nowych zwiazków o wzorze 1 mozna wy¬ twarzac znanym sposobem. Mozna wiec tworzyc *' sole np. przez traktowanie zwiazkami metali, np. solami metali alkalicznych z odpowiednimi kwasa¬ mi, np. sola sodowa kwasu a-etylokapronowego, albo przez traktowanie amoniakiem lub odpowied¬ nia amina organiczna, przy czym korzystnie sto- w suje sie ^stechiometryczne ilosci lub jedynie nie¬ wielki nadmiar srodka solotwórczego. Sole addy¬ cyjne z kwasami otrzymuje sie znanym sposobem, np. przez traktowanie kwasem lub odpowiednim odczynnikiem do wymiany anionów. Sole wewnetrz- 55 ne mozna wytworzyc np. przez neutralizacje np. soli addycyjnych z kwasami do punktu izoelek- trycznego np. za pomoca slabych zasad lub przez traktowanie cieklymi wymieniaczami jonowymi.Otrzymane sole mozna w zwykly sposób prze- 60 ksztalcic w wolne zwiazki a wiec sole metali i amo¬ nowe np. przez traktowanie odpowiednimi kwasami a sole addycyjne z kwasami np. przez traktowanie srodkiem zasadowym.W dalszej postaci wykonania sposobu wedlug w 12 wynalazku mozna substancje wyjsciowe stosowac w postaci pochodnych lub wytworzyc je w warun¬ kach reakcji.Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjscio¬ we i warunki reakcji dobiera tak, zeby uzyskac zwiazki omówione we wstepie opisu jako szczegól¬ nie korzystne.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku, mozna np. uzywac do wytwarzania pre¬ paratów farmaceutycznych zawierajacych skutecz¬ na ilosc substancji czynnej razem lub w mieszani¬ nie z nieorganicznymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi, farmaceutycznie stosowanymi nosni¬ kami i przydatnymi do podawania jelitowego lub pozajelitowego. Tak wiec stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe zawierajace substancje czynna wraz z rozcienczalnikami np. laktoza, dekstroza, sa¬ charoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub glicyna oraz srodkami poslizgowymi np. krzemionka, tal¬ kiem, kwasem stearynowym lub jego solami jak stearynianem magnezu lub stearynianem wapnia i/lub z glikolem polietylenowym.Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace np. krzemian glinowomagnezowy, skrobie jak np. skro¬ bie kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzal¬ ki wodnej, zelatyne, tragant, metyloceluloze, karbo- ksymetyloceluloze sodowa i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie srodki rozsadzajace, np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak np. alginian sodo¬ wy, i/lub mieszanki gazujace lub srodki adsorpcyj- ne, barwniki, substancje smakowe i srodki slodzace.Nowe, farmakologicznie czynne zwiazki mozna po¬ nadto stosowac w postaci preparatów dajacych sie wstrzykiwac np. podawanych dozylnie, lub roztwo¬ rów infuzyjnych. Tego rodzaju roztworami sa ko¬ rzystnie izotoniczne roztwory wodne lub zawiesiny pirzy czym te ostatnie mozna wytworzyc przed uzy¬ ciem np. z liofilizowanych preparatów zawieraja¬ cych substancje czynna sama lub wraz z nosnikiem jak np. mannitem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowione i/lub zawierac substancje .pomocnicze jak np. srod¬ ki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, rozpuszczalniki posrednie, sole do re¬ gulowania cisnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe. Powyzsze preparaty farmaceutyczne, któ¬ re ewentualnie moga zawierac inne farmakologicz¬ nie cenne substancje wytwarza sie w znany spo¬ sób, np. za pomoca konwencjonalnych metod mie¬ szania, granulowania, drazetkowania, rozpuszcza¬ nia lub liofilizowania. Zawieraja one od 0,lP/# do 100P/t, zwlaszcza od Wt do 50V» substancji czynnej a liofilizaty az do lOP/t substancji czynnej. Dawka jednostkowa dla organizmu stalocieplnego o wadze okolo 70 kg wynosi od 0,1 do 0,7<5 g a dawka dzienna od 0,2 do 1,0 g.W niniejszym opisie, o ile nie zostalo to wyraz¬ nie zaznaczone inaczej, rodniki organiczne okreslo¬ ne jako „nizsze" zawieraja az do 7, korzystnie az do 4 atomów wegla.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladach tych tempera¬ tura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Zawiesine 0,764 g drobno sproszkowanego chlo-13 110 876 14 rowodorku kwasu 7|3^mino-3-metoksy-3^cefemo-4- -karboksylowego (zawierajacego jeden mol dwu- oksanu) w 10 ml absolutnego chlorku metylenu traktuje sie w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej 1,04 ml bis-Ztrójmetylosililo/acetaniidu, dodajac ten ostatni w ciagu 10 minut i nastepnie miesza w ciagu 45 minut.Ochlodzony do temperatury —15°C roztwór 0,806 g kwasu D-2-III-rzed.butoksykarbonyloamino-2-/3-me- tylosulfonyloaminofenylo/-octowego i 0,29 ml 4-me- tylomortfoliny w 10 ml absolutnego chlorku mety¬ lenu traktuje sie w atmosferze argonu 0,34 ml chlo- romr6wczanu izobutylu i pozostawia do przereago- wania w ciagu dodatkowych 15 minut. Do tak otrzymanego bezwodnika mieszanego wkrapla sie w temperaturze —10° wyzej opisana sililowana substancje wyjsciowa i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie kolejno w ciagu 15 minut w temperaturze —10°, 0° i w temperaturze pokojowej. Potem roz¬ ciencza sie za pomoca 100 -ml octanu etylu i prze¬ mywa trzykrotnie nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodowego. Fazy wodne ekstrahuje sie po¬ nownie octanem etylu i polaczone roztwory orga¬ niczne suszy nad siarczanem magnezu oraz uwal¬ nia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc oczyszcza sie na zelu krzemionkowym stosujac jako srodek eluujacy mieszanine 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymuje sie jednolity pod wzgledem chromatografii cienkowar¬ stwowej kwas 7P-[D-2-III-rzed.butoksykarbonylo- amino-2-/3-metylo-sulfonyloaminofenylo/-acetylo- amino]-3^metoksy-3^cefemo-4-karboksylowy w for¬ mie bezpostaciowego produktu. Chromatogram cien¬ kowarstwowy (zel krzemionkowy; identyfikacja ninhydryna): Rf~0,63 (uklad: II-rzed.buitanol) kwas octowy (woda 67 :10: 23). WMimo absorpcji w nad¬ fiolecie (w 95% wodnym roztworze etanolu): A.max— 273 nm (£=7100). Widmo absorpcji w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczne pasma w 3380, 2930, 1765, 1685, 1603, 1485 i 1160.Ten sam zwiazek mozna takze otrzymac naste¬ pujaco: b) Zawiesine 6,22 g (27 mmoli) drobno sproszko¬ wanego kwasu 7|3-amino-3-metoksy-3-ce(femo-4- -karboksylowego w 120 ml absolutnego chlorku metylenu traktuje sie w atmosferze argonu i w temperaturze pokojowej 7,52 ml bis-/trójmetylosili- lo/-acetamidu, dodajac go w ciagu okolo 10 minut i nastepnie miesza w ciagu 45 minut. Ochlodzony do temperatury —15° roztwór 10,33 g (30 mmoli) kwasu D-2-III^zed.butoksykarbonyloamino-2-/3- -metylosulfonyloaminofenylo/-octowego i 3*33 ml 4- ^metylomorfoliny w 180 ml absolutnego acetonitry- lu traktuje sie w atmosferze argonu 3,93 ml chloro- mrówczanu izobutylu i pozostawia do przereago- wania w ciagu dodatkowych 25 minut. Do tak otrzymanego bezwodnika mieszanego wkrapla sie w temperaturze —15° wyzej opisana sililowana substancje wyjsciowa i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0° oraz 30 minut w temperaturze pokojowej.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej, pozostalosc, traktuje 400 ml octanu ety¬ lu i przemywa trzykrotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Fazy wodne ekstra¬ huje sie ponownie octanem etylu. Polaczone roz¬ twory organiczne suszy sie nad siarczanem magne¬ zu i pod zmniejszonym cisnieniem uwalnia od roz- 5 puszczalnika. Pozostalosc oczyszcza sie na zelu krzemionkowym stosujac jako srodek eluujacy mie¬ szanine 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu.Otrzymuje sie jednolity pod wzgledem chromato¬ grafii cienkowarstwowej kwas 7ij3-[D-2-III-rzed.-bu- W toksykarbonyloamino-2^/3-metyl'Osulfonyloaminofe- nylo-/acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemo-4^karbo- ksylowy w formie bezpostaciowego produktu, któ¬ ry wykrystalizowany z mieszaniny 1:3 chlorku metylenu i eteru etylowego ma temperature top- 15 nienia 140° (rozklad). Dane fizykochemiczne sa identyczne z podanymi w przykladzie la). c) Zawiesine 891 mg kwasu 7-amino-3Hmetoksy- -3-cefemo-4-karboksylowego w 10 ml absolutnego chlorku metylenu traktuje sie 1,23 ml N,0-bis-/trój- 20 metylosililo/-acetamidu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 23° (roztwór A).Roztwór 1,58 g kwasu D-2-III^rzed.butoksykar- bonyloamino-2V3-metylosulfonyloaminofenylo/-octo- wego i 0,52 ml N-metylomorfoliny w 20 ml aceto- 25 nitrylu traktuje sie 0,58 ml chloromrówczanu izo¬ butylu w temperaturze od —10 do —15° i miesza w tej temperaturze w ciagu 1/2 godziny (roztwór B).Do ochlodzonego do temperatury —25° roztworu 30 B dodaje sie szybko w atmosferze azotu roztwór A i mieszanine miesza nastepnie w ciagu 1 1/2 go¬ dziny w temperaturze 0°. Wsad miesza sie z 100 ml 1/3-molowego buforu fosforanowego o pH 7 i pod zmniejszonym cisnieniem uwalnia od rozpuszczalni- 35 ka. Pozostaly wodny roztwór przemywa sie octa¬ nem etylu, celem usuniecia czesci obojetnej. Faze wodna pokrywa sie warstwa dalszej ilosci octanu etylu, zakwasza do pH za pomoca 85 PL PL

Claims (15)

1. Zastrzezenia patentowe 26 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7p-[D-2- -amino-2-/R'-sulfonyIoamino;feinylo/-acetyl,oainino]- -3-R-3-cefemokarboksylowych o wzorze 1, w któ- 5 rym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35 a R' oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy "6 1—4 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze w kwasie' 7P^amino-3-R-3-cefemo-4-kar- 10 boksylowym o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a grupa karboksylowa wyste¬ puje w postaci ewentualnie zabezpieczonej, grupe 7|3-aminowa acyluje sie dzialajac kwdsem D-2- -am/mo-2-/R'-sulfonyloaminofenyloZ-octowym o wzo- 15 rze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a grupa 2-aminowa wystepuje w postaci ewentu¬ alnie zabezpieczonej, lub dzialajac jego reaktywna pochodna, i w otrzymanym zwiazku, majacym za¬ bezpieczona grupe 2-aminowa i zabezpieczona gru- 20 pe karboksylowa ódszczepia sie te grupy zabez¬ pieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1, wy¬ odrebnia sie w postaci soli lub w wolnej postaci.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe 70-aiminowa w zwiazku wyjsciowymi o wzo- 25 rze 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a grupa karboksylowa wystepuje w postaci ewentualnie zabezpieczonej, acyluje sie dzialajac mieszanym bezwodnikiem kwasu D-2-aimino-2-/R'- -sulfonyloaminofenylo/-octowego o wzorze 3, w J» którym R' ma znaczenie podane w zastrz. 1, a gru^ pa 2-aminowa wystepuje w postaci zabezpieczonej, korzystnie w postaci zabezpieczonej rodnikiem Ili-rz.-butoksyikarbonylowym, i w otrzymanym zwiazku usuwa sie grupy zabezpieczajace. 35

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zabezpieczona grupe 2-aminowa prze¬ prowadza sie na drodze solwolizy. lub redukcji w wolna grupe 2-aminowa iAub zabezpieczona 40 grupe karboksylowa przeksztalca sie ewentualnie równoczesnie na drodze solwolizy lub redukcji.w wolna grupe karboksylowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie kwas D-2-amino-2-/R/-sulfony- 45 loamino-fenylo/-octowy o wzorze 3, w którym gru¬ pa R'-sulfonyloaminowa zajmuje polozenie -3 rod¬ nika fenylowego, a R' ma znaczenie podane w zastrz. 1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 50 tym, ze w kwasie 7iP^amino-3-R-cefemo-4-ka!rbo- ksylowym o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metoksylowa lub atom chloru i w którym grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej jako ester trójmetylosililowy, grupe 7fl-aminowa 55 acyluje sie dzialajac mieszanym bezwodnikiem mo- noizobutylowego estru kwasu weglowego z kwa¬ sem D-2^mmo-2-/3-imetylosuHonyloaminofenylo/- -octowym o wzorze 3, w którym grupa 2^aminowa wystepuje w postaci zabezpieczonej rodnikiem III- oo -rz.-butoksykarbonylowym, i w otrzymanym zwiaz¬ ku dzialajac kwasem trójfluorooctowym ódszczepia sie grupy zabezpieczajace, a otrzymany kwas 7(3- -[D-2-amino-2-/3-metylosulfonyloaminofenylo/-ace- tyloamino]-3-metoksy- lub -3^chloro-3-cefemo-4- M -karboksyIowy wyodrebnia sie w wolnej, postaci lub w postaci soli.

6. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7p-{D-2- -aimino-3-R'-sulfonyloaminofenylo/-acetyloaimiino]- -3-R-cefemo-4-karboksylowych o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla luib chlojowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35 a R' oznacza nizszy rodnik, alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, oraz ich sold, znamienny tym, ze w kwasie 70-amino-3-R-cefemo-4-karbo- ksylowym o wzorze 2, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, grupa karboksylowa wystepuje w postaci ewentualnie zabezpieczonej, a grupa 70- -aminowa wystepuje ewentualnie w postaci za¬ bezpieczonej, umozliwiajacej acylowanie, grupe 70- -aminowa acyluje sie dzialajac kwasem Df2-ami- rLO-2-A3/-sulfanyloamdnofenylo/^ctowym o wzorze 3, w którym R' ma wyzej podane .znaczenie, grupa 2^aminowa wystepuje zamaskowana w postaci gru- py azydkowej a grupa R'-sulfonyloaminowa moze byc przy atomie azotu ewentualnie podstawiona grupa acyIowa, lub dzialajac jego reaktywna po¬ chodna i w otrzymanym zwiazku, majacym za7 maskowana grupe; 2-aminowa i zabezpieczona gru? pe karboksylowa, ódszczepia sie te grupy zabez¬ pieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wy¬ odrebnia sie-w postaci soli lub w wolnej postaci.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze grupe 7iP-amdnowa'w zwiazku wyjsciowym o .wzór rze 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 6, grupa karboksylowa wystepuje w postaci ewen¬ tualnie zabezpieczonej a grupa 7J3-aan*nowa wy- stepuje ewentualnie w postaci, zabezpieczonej, umozliwiajacej , acylowanie, acyluje sie dzialajac mieszanym bezwodnikiem kwasu D-2-amjno^2-/R'^ -sulfonyloamino-fenylo/-octowego o wzorze 3, w którym R' ma znaczenie podane w zastrz. 6, a gru¬ pa 2-aminowa wystepuje zamaskowana w postaci grupy azydkowej, i w otrzymanym zwiazku usuwa sie grupy zabezpieczajace.

8., Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zamaskowana grupe 2-aimdnowa iAub N-acylowana grupe R'sulfonyloaminowa, w której R' ma znaczenie podane w zastrz. 6, przeprowadza sie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2^aminowa wzglednie w grupe R'-sulfonylo- aminowa, w której R' ma wyzej podane znaczenie, i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa przeksztal¬ ca sie ewentualnie równoczesnie na drodze solwo¬ lizy lub redukcji w wolna grupe karboksylowa.

9. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze stosuje sie kwas D-2-amino-2-/R/-sulfony- loamino-fenylo/-octowy o wzorze 3, w którym gru¬ pa R'-sulfonyloaminowa zajmuje polozenie -3 rod¬ nika fenylowego, a R' ma znaczenie podane w zastrz. 6.

10. Sposób wedlug zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, ze w kwasie 7ip-amino-3-R-cefemo-4-karbo- ksylowym o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metoksylowa lub atom chloru i w którym grupa karboksylowa wystepuje w postaoi ewentualnie za¬ bezpieczonej jako ester dwufenylometylowy lub trójmetylosililowy a grupa- 7i|3Hamdnowa wystepuje w postaci ewentualnie zabezpieczonej rodnikiem110876 27 28 2-fenoksy-l-anetoksyetylidenowym, acyluje sie gru¬ pe 7p-aminowa dzialajac mieszanym bezwodnikiem monoizobutylowego estru kwasu weglowego z kwa¬ sem D-2^amino-2-/3-metylosulfonyloamiino-fenylo/- -octowym o wzorze 3, w którym grupa 2-amiinowa wystepuje zamaskowana w postaci azydkowej gru¬ py, i w otrzymanym zwiazku usuwa sie grupy za¬ bezpieczajace grupe karboksylowa dzialajac kwa¬ sem trójfluorooctowym lub mrówkowym, oraz re¬ dukuje sie grupe azydkowa droga katalitycznego uwodornienia do grupy aminowej, a otrzymany kwas 7P-[D-2Hamino-2-/3-metylosulfonyloaminofe- nylo/-acetyloamino]-3-metoksy- lub -3-chloro-3-ce- fetmo-4-karboksylowy wyodrebnia sie w wolnej po¬ staci lub w postaci soli.

11. Sposób wytwarzania nowych kwasów 7p-[D- -2^mino-2-/R'-sulfonyloaimino-fenylo/-acetyloami- no]-3-R-cef-emio-4-karboksylowyoh o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35 a R' oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze w kwasie 7P-amino-3-R-cefemo-4-karbo- ksylowym o wzorze 2, w którym grupa karboksy¬ lowa wystepuje w postaci ewentualnie zabezpie¬ czonej, grupe 7p-aminowa acyluje sie w obecnosci acylowanie katalizujacego enzymu mikroorganizmu ze szczepu Pseudomonas dzialajac kwasem D-2- -amino^-/R'-sulfonyloaimiinofenylo/^octowyim o wzo¬ rze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, grupa 2^aiminowa wystepuje ewentualnie w postaci zabezpieczonej a grupa R^sulfonyloaminowa jest przy atomie azotu ewentualnie podstawiona grupa acylowa, lub dzialajac jego reaktywna pochodna i w otrzymanym zwiazku, majacym zabezpieczona grupe 2^aminowa i zabezpieczona grupe karboksy¬ lowa, odszczepia sie te grupy zabezpieczajace a otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci soli lub w wolnej postaci.

12. Sposób wedlug za starz. 11, znamienny tym, ze grupe 7p- rze 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 11, a grupa karboksylowa wystepuje w postaci ewentualnie zabezpieczonej, acyluje sie dzialajac estrom kwasu D-2-amino-2-/R'-sulfonyloamino-fe- nylo/-octowego o wzorze 3, w którym R' ma zna¬ czenie podane w zastrz. 11, a grupa 2-aminowa wystepuje ewentualnie w postaci zabezpieczonej rodnikiem Ill-rz.-butoksykarbonylowym, i w otrzy¬ manym zwiazku usuwa sie grupy zabezpieczajace.

13. Sposób wedlug zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zabezpieczona grupe 2-aminowa i/lub N-acylowana grupe R'-sulfonyloaminowa, w której R' ma znaczenie podane w zastrz. 11, przeprowa¬ dza sie na drodze solwolizy lub redukcji w wolna grupe 2^aminowa wzglednie w grupe R'nSulfonylo- aminowa, w której R' ma wyzej podane znaczenie, i/lub zabezpieczona grupe karboksylowa przeksztal¬ ca sie ewentualnie równoczesnie w wolna grupe karboksylowa.

14. Sposób wedlug zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, ze stosuje sie kwas D-2^amino-2-/R'-sulfony- loamino-fenylo/-octowy o wzorze 3, w którym R' ma znaczenie podane w zastrz. 11, a grupa R'-sul- fonyloaminowa zajmuje polozenie -3 rodnika feny- lowego.

15. Sposób wedlug zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, ze w kwasie 7i|3-amino-3-R-cefemo-4^karbo- ksylowym o wzorze 2, w którym R oznacza grupe metoksylowa lub atom chloru i w którym grupa karboksylowa wystepuje w postaci zabezpieczonej jako ester trójmetylosililowy, acyluje sie grupe 7|5- -aminowa dzialajac estrem metylowym kwasu D-2- -amino-2-/3imetylosulfonyloaimino-fenylo/^ootowego o wzorze 3, w którym grupa 2-aminowa wystepuje w postaci zabezpieczonej rodnikiem IH-rz.-toutoksy- karbonylowym, i w otrzymanym zwiazku odszcze¬ pia sie grupy zabezpieczajace dzialajac kwasem trójfluorooctowyim, a otrzymany kwas 7P-[D-2-«aimi- no-2-/3-metylosulfonyloamino-fenylo/-acetyloami- no]-3nmetoksy- lub -3-chloro-3-cefemo-4Hkarboksy- lowy wyodrebnia sie w wolnej postaci lub w po¬ staci soli. 10 15 20 25 30 n110 876 nh2 er r R C00H Wzór i C00H Wzór 2 R'-S02-NH-OCH-C00H NH2 Wzór 3 PL PL