CH620226A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan- oder 19-Norpregnanreihe, die verbesserte anästhetische Eigenschaften zeigen.

Es ist seit langem bekannt, dass eine Anzahl Steroide 4d dämpfend auf das zentrale Nervensystem und pharmakodyna-misch als Anästhetika oder Hypnotika wirken. Diese Verbindungen wurden eingehend untersucht, um Anästhetika als Ersatz für solche Verbindungen wie Thiobenton-natrium (freie internationale Kurzbezeichnung für Äthylisoamylthiobarbital-45 natrium) zu finden, die im allgemeinen verwendet werden, jedoch bekanntlich bis zu einem gewissen Grad gefährlich und nachteilig sind. Die Literatur zeigt, dass eine sehr grosse Anzahl Steroide in dieser Hinsicht untersucht wurden. Ein Teil der Arbeiten ist insbesondere in «Methods in Hormone Research», so herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Band III, Teil A, Académie Press, London und New York 1964, Seiten 415-475; H. Witzel, Z. Vitamin-Hormon-Fermentforschung 1959, _H), Seiten 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30, Seiten 437-453 ; S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. F.xptl. Therap., 1957, 119, 55 Seiten 299-309 und Atkinson et al., J. Med. Chem. 1965,_S, Seiten 426-432 beschrieben.

Ein gründliches Studium der einschlägigen Literatur zeigt, dass anästhetisch wirkende Steroide im allgemeinen eine sehwache Aktivität und/oder lange Induktionszeiten aufweisen. Bei 60 solchen Verbindungen wurde eine Anzahl von unerwünschten Nebenwirkungen, wie Parästhesia und Schädigung der Venen, festgestellt. Die bisher beschriebenen anästhetisch wirksamen Steroide sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate, die in der 3-Stellung oft eine Hydroxygruppe aufweisen, wobei 65 bisher bei der Durchführung der Untersuchungen die 3ß-Hydroxy- den 3a-Hydroxyverbindungen vorgezogen wurden.

Es wurde nun gefunden, dass gewisse 3a-Hydroxy-2ß-sub-stituierte Verbindungen der Pregnanreihe, die weiter unten

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näher beschrieben sind, bemerkenswerte anästhetische Eigenschaften aufweisen.

Diese 3a-Hydroxy-2ß-subsfituierten Pregnane können allgemein als Steroide der 5«-Pregnanreihe oder der 19-Nor-5ci-pregnanreihe mit anästhetischen Eigenschaften und weiterhin durch eine 3uT lydroxygruppe, eine Oxogruppe in der 20-Stellung und entweder zwei Wasserstoff atome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, sowie durch einen Substituenten R in der 2ß-Stellung, wie es weiter unten beschrieben wird, charakterisiert werden.

Unter «Verbindungen der Pregnanreihe» werden nicht nur Verbindungen der konventionellen Pregnanringstruktur, sondern auch die entsprechenden 19-Norverbindungen verstanden, da die Gegenwart oder die Abwesenheit einer Methylgruppe in der 10-Stellung wenig Einfluss auf die anästhetischen Eigenschaften hat.

Die 3«-Hydroxy-2ß-substituierten Pregnane, die besonders wertvolle anästhetische Wirkung zeigen, sind 3u-Hydroxy-Ste-roide der Pregnan- und 19-Norpregnanreihe, die Wassersstoffatome in den 5a- und I7(t-Stellungen, zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, eine Oxogruppe in der 20-SteIlung und einen Substituenten R in 2ß-Stellung aufweisen, welcher (a) eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-gruppe oder (b) eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acyl-oxy-, Äther-, Thioäther-, Hydroxy-, Thiocyanato-, Nitroxy-oder Tosyloxygruppe oder eine Alkanoylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (c) eine Azidogruppe oder (d) ein Halogenatom darstellt.

Beim Substituenten R in der 2ß-Stellung in den obigen 3u-Hydroxy-2ß-substituierten Pregnanen kann es sich unter anderen um eine Acyloxy-, Äther-, Thioäther-, Alkyl- oder Cycloal-kylgruppe, beispielsweise mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine monocyclische Arylgruppe wie eine Phenylgruppe, eine mono-cyclisclie Aralkylgruppe wie eine Benzylgruppe handeln. Als Acyloxysubstituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, kommen Nieder( 1 bis 6 Kohlenstoffatome)alkanoyloxy-gruppen, die gegebenenfalls mit beispielsweise einem oder mehreren Halogenatomen wie Chlor, sowie mit Hydroxy, Nieder-alkoxy, Amino und substituierten Aminogruppen substituiert sein können, Aryloxygruppen, beispielsweise eine Benzoyloxy-gruppe oder Aralkanoyloxygruppen, beispielsweise eine Phenylacetoxygruppe, in Frage. Äthersubstituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, können Nieder( 1 bis 6 KohIenstoffatome)alkoxygruppen, Niederalkenyloxygruppen wie eine Allyloxygruppe, Cycloalkoxygruppen wie eine Cyclohexyloxygruppe, Aryloxygruppen wie eine Phenoxy-gruppe und Aralkoxygruppen wie eine Benzyloxygruppe sein. Thioäthergruppen, die den letztgenannten Sauerstoffgruppen entsprechen, sind für 2ß-Thioiithersubstituenten repräsentativ.

Beispiele für Alkylgruppen sind insbesondere Niederalkyl-gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl und t-Butyl. Ein Beispiel für eine Cyclo-alkylgruppe ist eine Cyclohexylgruppe.

Beispiele für Niederalkanoyloxy-2ß-Substituenten sind Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy- und Chloracetoxy-gruppen. Beispiele für Niederalkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und t-Butoxy, und die entsprechenden Thioverbindungen sind Beispiele für Niederal-kylthiosubstituenten.

Niederalkoxy- und Niederalkylthiosubstituenten in der 2ß-Stellung können selbst, beispielsweise mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Chlor, Niederalkoxy, verestertes Carboxyl wie Äthoxycarbonyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Amino wie Morpholino oder gegebenenfalls substituiertes Acyloxy wie Morpholinoacetoxy, Chloracetoxy oder Diäthylaminoacetoxy oder heterocyclische Gruppen wie Tetrahydrofuran-

gruppen, substituiert sein. Die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryl-gruppen können auch substituiert sein.

Die obigen anästhetischwirksamen 3«-Hydroxy-2ß-substi-tuierten Pregnane entsprechen zum grossen Teil der folgenden Formel 1

CO

HO'

i wobei R wie oben angegeben einen Substituenten in der 2ß-Stellung und X zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeuten.

Es wurde gefunden, dass die oben definierten 3cx-Hydroxy-2ß-substituierten 5«-Pregnan-Anästhetika im allgemeinen nach einer kurzen Induktionszeit wirksam sind und dass die anästhetische Wirkung bei geeigneter Dosierung im aligemeinen sofort erfolgt. Die Verbindungen sind daher ausgezeichnete Anästhetika zur Einleitung einer Anästhesie, die aufrechterhalten werden muss, beispielsweise durch Inhalationsanästhetika wie Äther, Trifluorbromchloräthan, Lachgas, Trichloräthylen usw. Die Verbindungen können jedoch die Anästhesie und Analgesie in einem genügenden Grad aufrechterhalten, um verschiedene chirurgische Eingriffe ohne Hilfe eines Inhalationsanäs-thetikums zu ermöglichen. Dabei kann der erwünschte Grad der Anästhesie, wenn erforderlich, durch wiederholte oder sogar kontinuierliche Verabreichung aufrechterhalten werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Anästhetika haben eine minimale Nebenwirkung, verglichen mit den oben beschriebenen bisher als Anästhetika verwendeten Steroiden.

Aus den erhaltenen 3a-Hydroxysteroiden kann man Ester herstellen, insbesondere die Niederalkanoylester, beispielsweise solche, die in der Alkanoylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen. Solche Ester können auch einen oder mehrere Substituenten im Alkanoylteil, beispielsweise Halogenatome wie Fluor und Chlor, Carboxylgruppen oder gegebenenfalls substituiertes Amino wie Diäthylaminogruppen usw., enthalten. Man kann auch 20-Ketale, beispielsweiseÄthylenketal, der obigen 3a-Hydroxy-Anästhetika und deren Ester herstellen. Im allgemeinen ist für einen 3a-Ester oder 20-Ketal eine längere Induktionszeit erforderlich als für die entsprechenden 3a-Hydroxy-20-Ketopregnanverbindungen. Beide, die 3a-Hydroxyverbin-dungen und die entsprechenden 3«-Ester und 20-Ketale, können als auf das zentrale Nervensystem dämpfend wirkende Mittel betrachtet werden und in geeigneter Dosierung auch als Hypnotika oder Sedativa verwendet werden.

Die oben definierten in 2ß-Stellung substituierten 3a-Hydroxy-5a-pregnane können weitere Substituenten, beispielsweise in der 16- und 21-Stellung, enthalten. Bei den Substituenten in der 16-Stellung kann es sich um eine oder zwei Methylgruppen oder ein Halogenatom wie Fluor oder Chlor handeln. Der Substituent in der 16-Stellung kann sich in a- oder ß-Konfiguration befinden. Der Substituent in der 21-Stellung kann beispielsweise eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Koh5

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lenstoffatomen, wie eine Acetoxygruppe, oder Halogen wie Brom sein.

Die verschiedenen Substituenten an Steroiden dererfin-dungsgemäss erhältlichen Pregnane und 19-Norprcgnane können gegebenenfalls selbst durch Gruppen, die Wasserlöslichkeit bewirken, substituiert sein, beispielsweise mit gegebenenfalls substituierten Aminogruppen, in Form ihrer Salze oder Carb-oxylatgruppen.

Die 3(x-oxygenierten-2ß-substituierten 5ct-Pregnan-Anästhetika können nach Belieben nach allgemein bekannten pharmazeutischen Methoden mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Excipienten konfektioniert werden. Linter «pharmazeutische Anwendung» wird dabei sowohl die Anwendung in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verstanden. Für anästhetische Zwecke werden die Steroide parenteral verabreicht.

Die 3u-oxygenierten-2ß-substituierten 5«-Pregnan-An;is-thetika sind im allgemeinen neue Verbindungen, mit Ausnahme von 2ß-Thiocyanato-3(x-hydroxy-5«-pregnan-20-on. Im allgemeinen besitzen die 11-Oxo-Verbindungen bessere anästhetische Eigenschaften in Beziehung auf Induktionszeit und/oder Wirksamkeit als die entsprechenden in 11-Stellung unsubstitu-ierten Verbindungen.

Wegen ihrer ausgezeichneten anästhetischen Eigenschaften und kurzen Induktionszeiten werden die folgenden erfindungs-gemäss erhältlichen Verbindungen besonders bevorzugt: 2ß-Methoxy-3«-hydroxy-5«-pregnan-1 1,20-dion, 2ß-Äthoxy-3«-hydroxy-5<x-pregnan-11,20-dion, 2ß-Isopropoxy-3«-hydroxy-5u-pregnan-11,20-dion, 2ß-n-Propoxy-3<x-hydroxy-5u-pregnan-11,20-dion, 2ß-(2-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5«-pregnan-11,20-dion, 2ß-MethyI-3«-hydroxy-5cx-pregnan-11,20-dion, 2ß-Brom-3«-hydroxy-5u-pregnan-11,20-dion, 2ß-Chlor-3u-hydroxy-5u-pregnan-11,20-dion, 2ß-Jod-3«-hydroxy-5u-pregnan-11,20-dion, 2ß-Thiocyanato-3«-hydroxy-5«-pregnan-1 1,20-dion, 2ß-Acetoxy-3«-hydroxy-5<x-pregnan-11,20-dion, 2ß-Äthoxy-3(x-hydroxy-1 l)-nor-5«-pregnan-11,20-dion, 2ß-Chlorpropoxy-3«-hydroxy-5«-pregnan-11,20-dion, 3«-Hydroxy-2ß-piperidinacetoxy-5(t-pregnan-11,20-dioncitrat,

3(t-Hydroxy-2ß-propionyloxy-5(x-pregnan-11,20-dion, 2ß-n-Butoxy-3cx-hydroxy-5(x-pregnan-11,20-dion und 2ß-n-Butyl-3cx-hydroxy-5(x-pregnan-11,20-dion.

Verschiedene der 3<x-oxygenierten-2ß-substituierten 5rt-Pregnan-Anästhetika sind in Wasser schlecht löslich. Es wurde jedoch gefunden, dass sie für parenterale Verabreichung mit einem parenteral zulässigen nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel in wässriger Lösung formuliert werden können.

Die nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel, die eingesetzt werden können, sind im allgemeinen jene der wasserlöslichen Art, die zweckmässigerweise einen HLB-Wert von wenigstens vorzugsweise wenigstens 12 und insbesondere wenigstens 13, haben. Der HLB-Wert des oberflächenaktiven Mittels ist vorzugsweise nicht grösser als 15, obwohl er jedoch sogar 18 betragen kann. Das oberflächenaktive Mittel muss selbstverständlich physiologisch verträglich sein, d.h. es darf selbst bei der eingesetzten Dosierung auf dem zu behandelen Objekt (Mensch oder Tier) keine physiologisch unannehmbaren Nebenwirkungen hervorrufen. Es können beispielsweise die folgenden oberflächenaktiven Mittel verwendet werden:

Polyoxyäthylierte Derivate von Fettsäureglyceridölen mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen im Fettsäureteil, beispielsweise Rhicinusöl mit 35 bis 45 Oxyäthylengruppen pro Mol Öl. Poly-oxyäthylenäther von langkettigen Alkoholen mit 10 bis 30 Poly-oxyäthylengruppen, wobei die Alkohole bevorzugt 12 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen.

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Polyoxyiithylen-polyoxypropylcnäther mit jeweils 15 bis 35 Oxyäthylengruppen und 15 bis 30 Oxypropylengruppen. Poly-oxyäthylenäther von Alkylphenolen mit 6 bis 12 Oxyäthylengruppen, wobei die Alkylgruppen 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.

Polyoxyäthylierte Fettsäureester von Zuckeralkoholanhydriden, beispielsweise Sorbitali oder Mannitan, mit 15 bis 30 Oxyäthylengruppen und 12 bis 18 Kohlenstoffatomen im Fettsäureteil. Langkettige, z.B. 10-16 Kohlenstoffatome aufweisende, Alkanoylmono- und Dialkanolamide, wobei die Al-kanolteile beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Lauroylmono- und diäthanolamide. Polyiithylenglykolester von langkettigen Fettsäuren, die 6 bis 40 Äthylenoxideinheiten und beispielsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatome im Fettsäureteil enthalten, wie Polyäthylenglykolmonooleat mit beispielsweise 8 Äthylenoxideinheiten.

Solche geeigneten nichtionogenen oberflächenaktiven Mittel sind beispielsweise:

«Cremophor EL», polyoxyäthyliertes Rhicinusöl mit etwa 40 Äthylenoxideinheiten pro Triglycerideinheit;

«Tween 80», polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat mit etwa 20 Äthylenoxydeinheiten;

«Tween 60», polyoxyäthyliertes Sorbitanmonostearat mit etwa 20 Äthylenoxydeinheiten und

«Tween 40», polyoxyäthyliertes Sorbitanmonopalmitat mit etwa 20 Äthylenoxideinheiten.

Der Ausdruck «Lösungen» wird für Flüssigkeiten, die wie echte Lösungen aussehen, d.h. optisch klar sind und beispielsweise durch einen mikroporösen Filter gehen, unabhängig davon, ob es sich tatsächlich um echte Lösungen im Sinne der klassischen Chemie handelt und ob sie stabil oder metastabil sind, verwendet. So ist es möglich, dass das Steroid mit Micellen assoziiert ist. Diese Lösungen weisen bei der praktischen Anwendung für intravenöse Injektionen, unabhängig von ihrer physikalischen Natur, die gleichen Eigenschaften wie echte Lösungen auf.

Die Menge des zu verwendenden oberflächenaktiven Mittels hängt von der Natur und der Konzentration des eingesetzten Steroids ab.

Die Menge des in der wässrigen Lösung löslichen Steroids hängt selbstverständlich von der Art und der Menge des oberflächenaktiven Mittels ab. Die Zubereitung enthält im allgemeinen wenigstens 1 mg/ml Steroid, aber es können auch Lösungen mit bis zu 6 bis 7 mg/ml oder sogar 10 mg/ml hergestellt werden.

Zur Herstellung der Lösung sind verschiedene Verfahren möglich, so kann nach einer Methode das Steroid zuerst, beispielsweise durch Erwärmen, im oberflächenaktiven Mittel gelöst und die erhaltene Lösung dann in Wasser gelöst werden.

Nach einer anderen Methode wird das Steroid zuerst in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem niedrigeren Siedepunkt als 80" C, das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist, beispielsweise einem flüchtigen niederaliphatischen Keton wie Aceton oder Methyläthylketon, oder einem flüchtigen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, gelöst. Aceton wird für diesen Zweck besonders bevorzugt. Dann wird das oberflächenaktive Mittel zu dieser Lösung gegeben, das organische Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe eines durch die Lösung geführten Inertgasstromes, z.B. Stickstoff, verdampft und die erhaltene Lösung des Steroids im oberflächenaktiven Mittel mit Wasser gemischt.

Die Lösungen können ausserdem durch Schütteln des Steroids mit einer wässrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden.

In alien Fällen kann die erforderliche Menge des oberflächenaktiven Mittels durch einfache Versuche ermittelt werden.

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Selbstverständlich können jene 3u-oxygenierten-2ß-substi-tuierten 5«-Pregnan-Anästhetika, die wasserlöslich sind, in Abwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels in einem sterilen wässrigen Medium für Injektionen konfektioniert werden. Die anästhetisch wirksamen Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektionen verabreicht, jedoch können in bestimmten Fällen, wie bei kleinen Kindern, intramuskuläre Injektionen bevorzugt werden.

Wie es bei Anästhetika üblich ist, hängt die verabreichte Menge des Steroids vom Gewicht des zu behandelnden Individuums ab. Für intravenöse Verabreichung werden für Menschen 0,25 bis 3,5 mg/kg im allgemeinen als genügend zur Einleitung der Anästhesie befunden, jedoch werden Dosierungen von 0,4 bis 2,0 mg/kg bevorzugt.

Im allgemeinen ist eine Dosis von etwa 1,0 mg/kg sehr befriedigend. Die Dosierung wird selbstverständlich je nach physischer Kondition des Patienten und Grad und Länge der erforderlichen Anästhesie, wie es dem Fachmann bekannt ist, s etwas variieren. Somit ist es möglich, durch Anpassung der Dosierung eine Anästhesie für die Dauer von 10 Minuten bis zu 1 Stunde und mehr zu erreichen. Wenn die Wirkung längere Zeit aufrechterhalten werden soll, kann die Lösung wiederholt verabreicht werden, wobei im allgemeinen gleiche oder kleinere m Mengen als die erste Dosierung gegeben werden. Die Lösung kann auch kontinuierlich, beispielsweise mit einer Geschwindigkeit von 0,09 bis 1,S mg 'kg 'min., verabreicht werden.

Wenn die anästhetische Lösung intramuskulär verabreicht wird, sind ini allgemeinen höhere Mengen erforderlich, i■= Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel:

worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis fi Kohlenstoffatomen, X zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe, '/, zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom oder zwei Methylgruppen und Z' ein Wasserstoffatom, ein I lalogenatom oder eine Methylgruppe darstellen und R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-gruppe bedeutet, dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:

ch2r2

CT

or dì)

(IIa)

gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-0xogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reak-tionssystem, welches R und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung reagiert, unsetzt und, sofern die erhaltene Verbindung die 3u-Hydroxygruppe in deprotonierter Form aufweist, diese mit einer Protonenquelle behandelt.

Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin R eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acyloxy-, Äther-, Thioäther-,

Hydroxy-, Thiocyanato-, Nitroxy-, Tosyloxy- oder Alkanoyl-„„ thiogruppe mit 2 bis 6 C bedeutet, werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. IIa, gegebenenfalls unter intermediärem Schlitz der 20-Oxogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem, welches R~ und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Sauerstoff- oder Kohlenstoff-Schwefel-Bindung reagiert, umsetzt und, sofern die erhaltene

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Verbindung die 3<t-Hydroxygruppe in deprotonierter Form aufweist, diese mit einer Protoneniiuelle behandelt.

Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin R eine Azido-gruppe bedeutet, werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. IIa, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz, der 2()-Oxogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem, welches R und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung reagiert, umsetzt und, sofern die erhaltene Verbindung die 3u-Hydroxygruppe in deprotonierter Form aufweist, diese mit einer Protonenquelle behandelt.

Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin R ein Halogenatom bedeutet, werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II bzw. IIa, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 2()-Oxogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem, welches R und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Halogen-Bindung reagiert, umsetzt und, sofern die erhaltene Verbindung die 3u-Hydroxygruppe in deprotonierter Form aufweist, diese mit einer Protonenquelle behandelt.

Die Herstellung der Verbindungen, die einen 2ß-HaIogen~ substituenten aufweisen, wird zweckmässigerweise durch Umsetzung des 2«, 3u-F.poxyds mit einer vorzugsweise konzentrierten wässrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure erfolgen. Diese Reaktion kann auch in einem Zweiphasensystem stattfinden, wobei das Steroidepoxyd in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform gelöst ist. Nach einer anderen Methode kann das Steroidausgangsmaterial unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen mit der Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel für die letztere Variante sind Methylenchlorid, Chloroform-Äther oder Dioxan.

Für die Herstellung der 2ß-Fluorverbindungen kann die F,poxyverbindung, zweckmässigerweise unter wasserfreien Bedingungen, in Lösung mit Fluorwasserstoff oder einem Komplex von Fluorwasserstoff, mit einer Carbamin- oder Thiocarb-aminsäure bzw. einem Ester oder Amid dieser Säuren, beispielsweise Harnstoff, umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Tetrahydrofuran, Dimethylform-amid, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder der Fluorwasserstoffkomplex selbst wie beispielsweise der Fluor-wasserstoffharnstoffkomplex. Die oben angegebene allgemeine Verwendung von Fluorwasserstoffkomplexen zur Herstellung von Steroidfluorhydrinen ist in der kanadischen Patentschrift Nr. 690 333 beschrieben.

Die Umsetzung des Epoxysteroids mit einer Halogenwasserstoffsäure kann bei verschiedenen Temperaturen, beispielsweise von -10" bis 100" C, insbesondere bei Raumtemperaturen wie 20" C, ausgeführt werden.

Die 2ß-HaIogenverbindungen, insbesondere die 2ß-CliIor-und 2ß-Bromverbindungen, können auch durch Umsetzung eines entsprechenden Epoxyds mit dem entsprechenden haloge-nierten Äthanol hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Schwefelsäure ausgeführt. Wenn Chloräthanol verwendet wird, entsteht gleichzeitig als Nebenprodukt ein 2ß-ChIoräthoxyste-roid.

Die oben angegebenen 2ß-substituierten 3u-Hydroxy-5u-pregnane, die einen Äthersubstituenten in der 2ß-Stellung aufweisen, können beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 2«,3(t-Epoxy-5u-pregnans mit einem wasserfreien Alkohol, der den gewünschten 2ß-Substituenten liefert, hergestellt werden.

Wenn ein Chloralkoxyderivat hergestellt werden soll, kann das 2<t,3«-Epoxyd mit einem Chloralkanol umgesetzt werden,

obwohl, wie schon oben angegeben, im allgemeinen wenig 2ß-Chlorderivat als Nebenprodukt entsteht. 2ß-Chloralkoxyderi-vatc dieser Art können zur Herstellung der entsprechenden 2ß-Aminoalkoxyderivate durch Umsetzung mit Ammoniak oder s primären oder sekundären Aminen, die cyclisch oder acyelisch sein können, beispielsweise Morpholin, verwendet werden. Der Ersatz des Chloratonis bietet Schwierigkeiten und kann beispielsweise durch Erwärmen auf 100" C während 24 Stunden ausgeführt werden, wobei vorher die 20-Ketogruppe vorzugs-iii weise durch Bildung eines Ketals geschützt wird. Die Ketal-gruppe kann nachträglich leicht nach bekannten Methoden, wie saure Hydrolyse, entfernt werden.

Im allgemeinen wird die Umsetzung mit einem Alkohol bevorzugt in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysa-i5 tors ausgeführt. Geeignete Katalysatoren sind jene, die für die Herstellung von Äthern durch Öffnung des Epoxydringes mit Alkoholen bekannt sind. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendungeines sauren Katalysators, beispielsweise Schwefel-, Perchlor- oder Oxalsäure, Aluminiumchlorid und Bortri-Fluorid, ausgeführt. Als basische Katalysatoren können Alkali-metallalkoholate des verwendeten Alkohols eingesetzt werden. Unter solchen basischen Bebindungen kann die 3«-Hydr-oxygruppe des Produktes teilweise in deprotonisierter Form vorliegen und die Wiederherstellung der freien 3u-Hydroxy-gruppe durch einen Protonendonator erfordern. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Überscluiss des Alkoholreagenz als Lösungsmittel ausgeführt, es kann jedoch gewiinschtenfals auch ein aprotisches Lösungsmittel wie ein Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ein Kohlenwasser-«. stoff, beispielsweise Benzol oder ein Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur ausgeführt, obwohl auch höhere Temperaturen, beispielsweise etwa 50° C, möglich sind. Um die in 2ß-Stellung eine ^ veresterte Carbalkoxygruppe aufweisenden 3u-Hydroxyste-roide herzustellen, kann ein 2u,3u-Epoxyd mit einem Cyano-alkanol zu einem 2ß-Cyanoalkoxyderivat umgesetzt werden, das dann unter sauren Bedingungen mit einem Alkohol zu einem Iminoäthersalz, das durch Hydrolyse den erwünschten fi Ester ergibt, umgesetzt wird.

Die Herstellung der in 2ß-StelIung durch eine Acyloxy-gruppe substituierten 5u-Pregnan-Aniisthetika erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden 2«,3u-Epoxy-5u-Pregnans mit einer Carbonsäure. Im allgemeinen wirkt der 45 saure Reaktant als ein Katalysator für die Acylierung, und wenn er bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, kann er im Über-schuss als Lösungsmittel für die Reaktion eingesetzt werden. F.s können jedoch auch andere Lösungsmittel, beispielsweise jene, die in Verbindung mit den 2ß-Äthern genannt wurden, verwen-s" det werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt.

Vorzugsweise wird das 2a, 3u-Epoxyd mit einer Chloral-kansäure, insbesondere Chloressigsäure, zum entsprechenden 55 2ß-ChloraIkanoyloxyderivat umgesetzt. Im Fall von Chloressigsäure, wenn ein 3«-Hydroxy-Steroid eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei mässigen Temperaturen wie 50" C ausgeführt, da höhere Temperaturen wie Rückflusstemperatur einen bedeutenden Anteil 2ß,3u-Dichloracetoxyester ergaben. Die 2ß-Chloralkanoyloxyverbindungen können einem Halogenaustausch unterworfen werden, beispielsweise zur Herstellung von 2ß-Jodalkanoyloxyderivaten, die dann durch Umsetzung mit primären oder sekundären Aminen 2ß-Amino-alkanoyloxyderivate ergeben.

„5 Gewisse 2ß-(«-HaIogenacyIoxybutoxy)verbindungen, insbesondere 2ß-Chloracetoxybutoxyverbindungen, können durch Umsetzung des entsprechenden 2«,3u-F.poxyds mit einer geeigneten u-Halogencarbonsäure, in Gegenwart von Tetrahydro-

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furan, wobei letzteres an der Reaktion teilnimmt, hergestellt werden. Im allgemeinen wird das 5-(«-Halogenacyloxy)-butoxy-Verbindung den grössten Teil des Produktes ausmachen, es bildet sich daneben jedoch auch etwas 2ß-(«-Halogen-acyloxysteroid.

So ergab die Umsetzung beispielsweise von 2«,3«-Epoxyd mit Chloressigsäure in Tetrahydrofuran 20c'< 2ß-Chloracetoxy-steroid und 60 r'r 2ß-(fi-ChIoracetoxy)-butoxy Steroid. Die Umsetzung kann im allgemeinen unter Bedingungen, die für die Herstellung von 2ß-Acyloxyverbindungen, wie oben angegeben, geeignet sind. 2ß-(ö-Halogenacyloxybutoxy)steroide können zu den entsprechenden 2ß-ö-Hydroxy-n-butoxy-steroiden hydrolysiert werden. Das Halogenatom am 2ß-(ö-Chloracyl-oxy)-butoxysteroid kann ausgetauscht werden, wodurch beispielsweise das entsprechende Jodacyloxybutoxysteroid erhalten wird, das dann mit Ammoniak oder einem Primären oder sekundären Amin zu einem entsprechenden Aminoacyloxy-butoxysteroid umgesetzt werden kann.

Steroide, die eine Thioäthergruppe in der 2ß-Stellung aufweisen, können durch Umsetzung des 2«,3u-Epoxyds mit einem entsprechenden Thiol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Lewissäure, beispielsweise BF,, zweckmiissigerweise in Form seines Ätherats, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Äthers als Lösungsmittels ausgeführt. 2ß-Acylthiosteroide können durch Umsetzung einer Thiocarbonsäure mit dem 2«,3a-Epoxyd hergestellt werden. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise einer Lewissäure wie BF,, zweckmässigerweise in Form eines Ätherats, gearbeitet. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Äther als Lösungsmittel ausgeführt.

2ß-Nitro-oxy-3«-hydroxy-5«-pregnane können durch Umsetzung der entsprechenden 2u,3oc-Epoxyde mit konzentrierter Salpetersäure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Äther wie Di-iithyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglycoldime-thylätherund Äthylenglycolmonomethyläther. Die Umsetzung kann beispielsweise bei Raumtemperatur ausgeführt werden.

2ß-Thiocyanato-3u-hydroxy-5a-pregnane können durch Umsetzung der entsprechenden 2a,3u-Epoxyde mit Thiocyan-säure oder einem Alkalimetallthiocyanat, beispielsweise Natrium- oder Kaliumthiocyanat oder Ammoniumthiocyanat, zweckmässigerweise in einem ätherischen Lösungsmittel wie im vorhergehenden Absatz angegeben, und bei Verwendung von Thiocyanaten in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Perchlorsäure hergestellt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise bei Raumtemperatur ausgeführt werden.

2ß-Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, oder Aralkyl-3a-hydroxy-5«-pregnane können durch Umsetzung der entsprechenden 2«, 3a-Epoxyde mit einem Lithium-di-(alkyl-, cycloalkyl-, aryl-oder aralkyl)-cuprat, zweckmässigerweise in einem ätherischen Lösungsmittel wie Diäthyläther oder einem Kohlenwasserstoff wie Hexan, hergestellt werden. Die Umsetzung kann nach bekannten Methoden, beispielsweise wie sie von Herr et al. (J.A.C.S. 1970, 92, 3813) beschrieben wird, ausgeführt werden. Zuerst wird ein 2ß-substituiertes Steroid, das in der 3«-Stellung einen Substituenten mit Sauerstoff Metallbindung aufweist, erhalten, das dann durch Behandlung mit einem Protonendonator, z.B. wässriges Ammoniumchlorid, in eine OH-Gruppe übergeführt werden kann.

3u-Acyloxyester der in 2ß-Stellung substituierten 3«-Hydroxypregnan-Anästhetika können aus den entsprechenden 3(t-Hydroxyverbindungen durch Acylierung nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Acylierung kann beispielsweise durch Verwendung eines reaktiven Derivats der Carbonsäure, wie ein Anhydrid oder ein Säurehalogenid, ausgeführt werden. Im allgemeinen wird die Acylierung vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid ausgeführt. Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie einer tertiären organischen Base, beispielsweise Pyridin, ausgeführt.

2ß,3u-Dihydroxy-5«-pregnane können beispielsweise durch Hydrolyse des entsprechenden 2«,3u-Epoxy-5u-pre-gnans hergestellt werden. Diese Hydrolyse wird im allgemeinen in einem wässrigen Medium, das vorzugsweise ein mit Wasser mischbares aprotisches organisches Lösungsmittel wie Aceton oder Tetrahydrofuran, um die Löslichkeit des Steroids zu erhöhen, enthält, ausgeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen, beispielsweise in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Perchlor- oder Schwefelsäure, ausgeführt.

Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen, in denen R eine Azidogruppe bedeutet, können beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 2u,3u-Epoxysteroids mit einem Aikalimetallazid wie Natriumazid in Gegenwart eines Protonendonators hergestellt werden. Die Umsetzung kann zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsuiphoxyd oder Dimethylformamid, ausgeführt werden. Geeignete Protonendonatoren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Borsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt.

Die 2ß-Azidoverbindungen können auch durch Umsetzung einer entsprechenden 2ß-TosyloxyVerbindung mit einem Aikalimetallazid wie Natriumazid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Ein solches Tosyloxyderivat kann durch Umsetzung des 2u,3u-Epoxyds mit einer im wesentlichen wasserfreien p-Toluolsulfonsäure erhalten werden.

Wie oben angegeben, kann die Einführung des erwünschten Substituenten durch geeignete Umsetzung mit einem 2«,3«-Epoxyd über eine Alf>-Verbindung erfolgen, wonach die Doppelbindung zur Herstellung des erwünschten gesättigten Ringes katalytisch hydriert wird. Die Einführung des erwünschten 2B-Substituenten erfolgt wie oben für die entsprechenden gesättigten Verbindungen beschrieben ist. Die Hydrierung der A"'-Doppelbindung wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylaeetat ausgeführt. Als Katalysator für die Hydrierung kann Palladium, beispielsweise auf Aktivkohle, Raneynickel und Platin, eingesetzt werden. Weiterhin wird die Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base wie Triäthyl-amin ausgeführt.

Für die Hydrierung der oben genannten 5«-Pregn-16-ene sollten Bedingungen gewählt werden, bei denen die Reduktion anderer Substituenten in dem Molekül vermieden wird. Ausgangsverbindungen, die in der 16-Stellung Methylgruppen aufweisen, können nach bekannten Methoden hergestellt werden. 16a-Methy!verbindungen können auch durch Umsetzung eines entsprechenden A"'-Steroids mit einem geeigneten Lithiumdi-methylcuprat, vorzugsweise in Gegenwart eines Äthers wie Diäthyläther als Lösungsmittel, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann gewünschtenfalls gleichzeitig mit der Einführung einer 2ß-Alkylgruppe, wie oben angegeben, d.h. durch Umsetzung eines 2«,3a-Epoxy-20-keto-5«-pregn-16-ens mit dem Lithiumdialkylcuprat, ausgeführt werden.

Die 5«-Pregn-l 6-ene sind auch nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von in der 16-Stellung, beispielsweise mit Chlor substituierten Verbindungen. Solche Substituenten können nach bekannten Methoden eingeführt werden.

21-Acyloxy-Substituenten können nach bekannten Methoden in die oben definierten in 2ß-SteIiung substituierten 3u-

S

in

15

2ii

25

30

.15

40

45

50

55

fiO

65

620 226

Hydroxy-5a-pregnan-Verhindungen oder in Zwischenprodukten, die zu ihrer Herstellung dienen, eingeführt werden. Fine solche Methode ist beispielsweise die Acyloxylierung, insbesondere die Einführung der Acetoxygruppe in die 21 -Stellung der entsprechenden unsubstituierten Verbindung mit einem Bleite-traacylat, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure.

Die 3a-Hydroxygruppe der Ausgangsverbindungen können, wenn erforderlich, nach bekannten Methoden geschützt werden.

21-Acyloxyverbindungen können auch nach bekannten Methoden über die entsprechenden 21 -Chlor-, 21 -Brom- oder 21-Jodverbindungen, wie es in der belgischen Patentschrift Nr. 752 165 beschrieben ist, hergestellt werden.

Verbindungen, die eine 3«-Amino- oder substituierte Ami-noalkanoyloxygruppe aufweisen, können beispielsweise aus den entsprechenden 3a-Halogenalkanoyloxyverbindungen durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeführt.

Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen, die ein basisches Zentrum aufweisen, beispielsweise 2ß-Aminoalkoxy-oder 2ß-Aminoalkanoyloxy- oder 3«~Aminoalkanoyloxyver-bindungen, können gewünsehtenfalls nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze können mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure gebildet werden.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen werden in ° C angegeben. Die optischen Drehungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in 1 Gew./Vol.-Tiger Chloroformlösung bei Raumtemperatur bestimmt. Präparative Dünnschichtchromatographie wurde mit Platten, die eine 2 mm Silikagelschicht aufweisen und bei 254 und 366 mji fluoreszieren, ausgeführt. Der verwendete Petrol-äther hatte einen Siedepunkt von 60 bis 80" C.

Beispiel /

2ß-Fluor-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion

50 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure werden langsam 40 g Harnstoff zugesetzt, wodurch eine farblose Flüssigkeit entsteht. Zu 11 ml der Flüssigkeit werden 650 mg 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan-l 1,20-dion zugegeben und die klare Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird dann in 250 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und der weisse Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 565 mg eines weissen Schaumes eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton/Petroläther ergibt die Titelverbindung, Schmelzpunkt 174° bis 178° C, [a]u= + 114°.

Reis pi eh' 2 bis 20 Verschiedene Verbindungen, die gemäss der Erfindung nach den nachstehend angegebenen Verfahren A bis D hergestellt worden sind, werden in den folgenden Tabellen angegeben:

Verfahren A

Herstellung von 2a-Halogen-3a-hydroxv-5a-pregnanen

Das 2a,3a-F.poxy-5u-pregnan wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit einer entsprechenden Halogenwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch wird etwa 1 : Stunde kräftig bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Chloroform gegossen. Die organische Lösung wird mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der durch Umkristallisation gereinigt wird.

Verfahren Ii

Herstellung von 2ß-Alkoxy-3a-hydroxy-5a-pregnanen

Das 2a,3a-F.poxy-5a-pregnan wird im entsprechenden Alkohol gelöst und konzentrierte Schwefelsäure, die als Katalysator dient, zugegeben. Die Lösung wird etwa 1 : Stunde gerührt und dann in Wasser gegossen. Man erhält einen weissen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert und im Vakuum über Phos-phorpentoxyd getrocknet wird. Man erhält das oben angegebene Produkt.

Verfahren C

Herstellung von 2ß-Alkoxy-3a-hydroxy->a-pregnanen

Das in Äther gelöste 2a,3u-F.poxy-5a-pregnan wird mit dem entsprechenden Alkohol behandelt. Bortrifluoridätherat wird zu der Lösung zugegeben und die Mischung 1 Stimile bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat /Petroläther gereinigt wird.

Verfahren l)

Herstellung von 2ß-Alkoxy(halogen)-3a-hydroxy-5a-pre-gnanen.

Das in Äthylacetat und Triäthylamin gelöste 2[}-substitu-ierte 3a-Hydroxy-5a-pregn-16-en wird über 5-'? igem Palla-dium-auf Aktivkohle-Katalysator bei atmosphärischem Druck 30 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu einem weissen Feststoff eingedampft. Nach Umkristallisation erhält man das kristalline Produkt.

5

Ml

20

2 s

30

35

40

45

50

Allgemeine Formel

Beispiel

Z

X

Y

Herstel-

Gewicht

Menge

Menge

Nr.

lungs-

des des des

Methode

Epoxyds

Reagens

Lösungs

(mg)

HY (ml)

mittels

(ml)

2

H

=o

Cl

A'

682

15"

25

3

H

=o

Br

A

502

10"

30

4

H

=o

I

A2

600

5"

25

5

h

-h2

Cl

A

303

6g

10

6

H

-H2

Br

A

356

T

20

7

h

=o ch3o-

B

200

20

_

8

h

=o c2h5o-

B8

500

30

-

9

H

=o iC3HvO-

B3-4

500

25

-

10

h

=o cic2h4o-

B4

500

25

-

11

h

-h2

ch3o-

B

500

25

-

12

H

-h2

c2h5o-

B

1,4 g

90

-

13

h

=o nC3H70-

B3.4.8

2,0 g

60

-

14

H

=o ch3oc2h4o-

B34

2,0 g

50

-

15

H

=o o~°~

B4

519

25

-

16

H

=o tC4HyO-

B34

1,0 g

50

-

17

H

=o

1 \

k0^> ch2o-

B3-5

1,0 g

30

„

H

OH

d= Zersetzung

Ov o hi

0\

Zur Kristal- Aus- Fp. [u]D Katalisator lisationver- beute (° C) menge (ml)

wendetes Lö- (mg)

sungsmittel

Äthylacetat

413

185-

-189

+ 117

-

Aceton/Äther

483

206-

-210

+ 106

-

Äthylacetat-'

395

108-

-109

+ 109

-

Petroläther

(d)

Äthylacetat/

137

175-

-179

+ lo5

-

Äther

Äthylacetat/

144

171-

-175

+ 117

-

Äther

—

175

163-

-164

+ 109

0,1

_

340

74-

-78

+ 100

0,15

Aceton/

300

154-

-158

+ 103,5

0,5

Petroläther

-

360

+ 87,5

0,5

-

385

176-

-179

+ 102

0,1

Äther/

1,44 gl 14-

-121

+ 84°

0,42

Petroläther

Aceton/

1,24 gl08-

-110

+ 96

0,5

Petroläther

-

1,41 g

+ 95,5

0,5

-

188

+ 98

0,5

Äther/Petrol-

90

196-

-202

0,25

äther (verrie-

wässriges Aceton

430 165-171

+ 83,5 0,3

11

620 226

r. — _ - fìemerkuneen:

£ S c c "3J +>

«g w £ £ ^ ^ |, Vor der Unikristallisation wird das Produkt durch priipa-

■jg m g" "Ë rat ivo Dünnschichtchromatographie an Silicagcl in Chloroform

5 u E- c; f- c c rj gereinigt.

r<~' ' c v, — ~ >— — 2. Die organische Lösung wird mit Natriumbisulfit anstelle von Natriumbicarbonat gewaschen.

3. Das Reaktionsgemisch wird mit 10r?igem Kaliumbicar-bonat vordem Verdünnen mit Wasser verdünnt.

4. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und der Fxtrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man ein Produkt, das durch vc \c o- ri präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagcl in Äthyl-

i rî <?i i i oi — i acetat/Petroläther gereinigt wird.

_ 5. Das Produkt wird mit Äther extrahiert.

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<<• E — <■<-. ve — oc ri ri cc ^ 6. Nach 1 Stunde ist die Reaktion noch nicht beendet und

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eine weitere Menge Bortrifluoridätherat wird zugegeben. 7. Die Lösung wird mit Kaliumhydroxyd anstelle von

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S u 5 S 5 . ,

■u -£ "j ■£ Natriumbicarbonat neutralisiert.

£ J |j | -^^5 -2^5 o ~ o 8. Die Lösung wird vorsichtig erhitzt, um das Steroid in

3

«ge £ £ .c b Juö Lösung zu halten.

N :s ? w | :< a, :< o, i i a. l <) pie bei der Reaktion verwendeten Säuren haben fol li M gende Stärke: HCl konzentriert, HJ 55%ig und HBr 48^ig.

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II

ri

O

II

X

V, ri

620 226

12

Nach dem Verfahren D hergestellte Verbindungen

Beispiel

Y

X

Gewicht d.

Menge

Triäthyl-

Kataly

Lösungs

Ausbeute

Srnp.

[«]»

Nr.

Ausgangs-

Äthylace amin (ml)

sator mittel f.

(mg)

C

materials tat (ml)

(mg)

Kristalli

(mg)

sation

26

Cl

= H:

50

5

0,1

10

Äthylacetat /

36

178-

•183

+ 105

Petroläther

27

CH,0-

= H2

50

10

0,1

10

Äthylacetat/

42

178-

180

+ 102

Petroläther

28

Cl

= o

65

20

0,15

15

Äthylacetat

55

189-

193

+ 1 17

2')

CH,Q-

=o

150

35

0,2

20

Äthylacetat/

135

161-

163

+ 108

Petroläther

Beispiel 30

3 a- Hydroxy-2ß-methoxy-5apregnan-! 1,2 0-dion a) Bei einer Serie von Reaktionen werden 100 mg (0.3 mMol) 2a,3a-Fpoxy-5a-pregnan-11,20-dion bei Zimmertemperatur mit 5 ml Methanol in Gegenwart verschiedener Katalysatoren umgesetzt. Der verwendete Katalysator, seine Menge und die Reaktionszeit sind für jeden Fall in der folgenden Tabelle angegeben. Mit Ausnahme der Reaktion, bei der mit AIC1, katalysiert wird, wird das Reaktionsgemisch mit

Kaliumbicarbonatlösung nach der in der Tabelle angegebenen Zeit neutralisiert. Zu dem neutralisierten Reaktionsgemisch wird dann Wasser zugegeben, die ausfallende Titelverbindung abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.

Das AlCl.t als Katalysator enthaltende Reaktionsgemisch wird mit verdünnter wiissriger Salzsäure verdünnt und die erhaltene Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Fxtrakt wird eingedampft und das Rohprodukt zurTitelverbindung umkristallisiert.

Reaktion von 2a,3a-F.poxy-5a-pregnan-11,20-dion mit Methanol in Gegenwart verschiedener Katalysatoren

Reaktion

Katalysator

Menge

Moläquiv.

Reaktions

Ausi-

Nr.

zeit

1

H2S04 (konz.)

0,01 ml

0,6

10 Min.

57

2

H2S04 (konz.)

0,1 ml

6

5 Min.

64

3

FLS04(2n)

0,1 ml

0,3

1 Std.

56

4

HC104(70%ig)

0,01 ml

0,3

20 Min.

61

5

HCl (konz.)

0,01 ml

0,4

20 Min.

68

6

P,Os

15 mg

0,3

25 Min.

60

7

(C0,H)22H20

40 mg

1

72 Stunden

76

8

Toluolsulfonsäure

55 mg

1

10 Min.

70

9

BF.,- (C2H,)20

0,01 ml

0,6

45 Min.

71,5

10

A1C1,

40 mg

1

40 Min.

70

11

soci2

0,025 ml

1

10 Min.

69

12

POC1,

0,01 ml

0,4

10 Min.

69

13

Me2SÖ4

0,015 ml

0,5

2 'AStd.

69

14

CHjCOCl

0,01 ml

0,5

10 Min.

73

6(1

b) Umsetzung von 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan-11,20-dion mit wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen öl Natriummethoxyd eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatogra-

70 mg Natrium werden in 5 ml trockenem Methanol gelöst phie in Äthylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt wird. Die Titel-und zu der erhaltenen Lösung von Natriummethoxyd (etwa Verbindung wird aus Äthylacetat/Petroläther (21 mg) umkri-

166 mg) werden 100 mg 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan-l 1,20-dion f,s stallisiert.

zugegeben. Die Lösung wird 5 Tage unter Rückfluss erhitzt, Beispiel31

dann Wasser zugesetzt und die Mischung mit verdünnter Salz- 3a-Hydroxy-2ß-methyl-5a-pregnan-l 1,20-dion säure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt Eine 1,6molare Lösung von Methyllithium in Äther (30 ml)

13

620 226

wird zu einer gerührten Suspension von 4,56 g Kupferjodid in 100 ml trockenem Äther unter Stickstoff bei —20° C zugegeben. I-ine kalte Lösung von 1,33 g 2u,3<t-Fpoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion in 20 ml trockenem Äther wird dann eingebracht und das Gemisch 40 Stunden bei 0° C und dann 4 Stunden bei Zimmer-temperatur gehalten. Die Mischung wird in wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Fxtrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wird durch präparative Diinnschichtchroma- m trographie und Kristallisation aus Methylacetat'Petroliither gereinigt und ergibt 0,5 g derTitelverbindung, Schmelzpunkt 142" bis 146° C, [»][)= + 121" (c = 0,8).

Beispiel 32 ,,

2ß,3 a-Dihydroxy-5a-pregnan-11,2 0-dion

207 mg 2u,3u-Fpoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion in 6 ml lieis-sem Tetrahydrofuran werden mit 0,05 ml 60r? iger Perchlor-säure in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5 ml konzentriert, 15 Minuten ste-lien gelassen und 30 Minuten unter fortwährender Zugabe von Wasser gekocht. Die Mischung wird in Äthylacetat gegossen und die wiissrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte organische Fxtrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer kristallinen Masse cinge- ^ dampft, die nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie 70 mg derTitelverbindung als farblose Kristalle ergibt, Schmelzpunkt 194° C, («)D = + 103,5°.

Beispiel 33 ,,,

2ß,3a-f)i/tydroxy-5a-pregnan-l1,20-dion-2-nitrat

1,0 g 2«,3u-Fpoxy-5«-pregnan-l 1,20-dion wird in 50 ml Äther gelöst und zu der gerührten Lösung vorsichtig 0,5 ml rauchende Salpetersäure zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 100 ml Äther H und 100 ml Wasser gegossen. Die Ätherschicht wird mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 1,24 g eines gelben Öls eingedampft. Das Produkt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und liefert die Titel-4() Verbindung als einen weissen Feststoff, Schmelzpunkt 170° bis 176" C, [u][j= +74" .

Beispiel 34

2ß, lha-Dichlor-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion 4*

600 mg 2u,3u-Fpoxy-5u-pregn-16-en-11,20-dion in 25 ml Chloroform werden mit 25 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden lang geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nach Reinigung durch präparative Dünn- 511 schichtchromatographie 2ß-Chlor-3«-hydroxy-5u-pregn-16-en-11,20-dion als Hauptprodukt ergibt. Auch 75 mg der Titelverbindung werden als feine weisse Kristalle isoliert, Schmelzpunkt 192° bis 194° C, [ct]u = +98° .

Beispiel 35

2fi, 16a-Dichlor-3a-hydroxy-5a-pregH(in-11,20-dion

660 mg2(t,3«-Fpoxy-5«-pregn-16-en-l 1,20-dion werden in 40 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit trockenem Chlor- , Wasserstoff gesättigt. Nach 2 Stunden wird die Lösung in Wasser gegossen und der Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Der Fxtrakt wird mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral sind, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der durch präparative Diinnschichtchro- , matographie und Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther gereinigt wird. Man erhält 426 mg der Titelverbindung als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 192° bis 196" C, [u]D= +98°.

Beispiel 3 fi

Umsetzung von 2a,3a-Hpoxy-5a-pregnan-l ! ,20-dion mit Chloressigsäure in Tetrahydrofuran

8 g Chloressigsäure werden in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 50° bis 55° C gelöst und zu der gerührten Lösung gibt man 1,0 g 2(ï,3u-Fpoxy-5u-pregnan-1 1,20-dion. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden bei 50" C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml eiskaltem Wasser verdünnt und zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Fxtrakt wird mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu etwa 1,3 g eines Öls eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie auf 120 g Silicagcl mit Äthylacetat/Petroläther 1:1 (dreimal, die beiden nahe beieinanderliegenden Hauptbande werden getrennt) gereinigt wird. Die obere Bande (Rf-Wert = 0,35 bis 0,45) ergibt 307 mg 2ß-Chloracctoxy-3(i-hydroxy-5(t-pregnan-11,20-dion als einen weissen Schaum, [et] 13 = +79,0" (e = 0,85).

Die untere Bande aus den Dünuschiehtplatten (RrWert = 0,15 bis 0,35) ergibt 735 mg 2ß-(4'-Chloracetoxy-n-butoxy)-3u-hydroxy-5»-pregnan-1 1,20-dion als einen unbeständigen Schaum, der nach dem Stehenlassen zu einem harzartigen Stoff zusammenfällt, = +69,0° (e = 0,683).

Beispiel 37

2ß-Chloracetoxy-3a-hydroxy-3 a-pregnan-/ ! ,20-dion a) Fine Lösung von 5 g Chloressigsäure in 40 ml Benzol wird unter einer Dean und Stark-Haube 15 Minuten unter Riickfluss erhitzt. 1 g2u,3u-Fpoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion wird zugesetzt und das Frhitzen unter Riickfluss weitere 2 Stunden fortgesetzt. 40 ml Äther werden zu der gekühlten Lösung zugegeben. Die organische Mischung wird mit Natrium-bicarbonatlösung gewaschen, bis das Aufschäumen aufgehört hat. Die organische Schicht wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Matriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 1,29 g eines hellgelben Schaumes eingedampft, der an einer Silicagelsäule (50 g) unter Verwendung von Chloroform als Fluierungsmittel Chromatographien wird. Die Fraktionen 4-12 (je 50 ml) ergeben 500 mg der Titelverbindung als einen weissen Schaum.

Die Fraktionen 1 und 2 werden durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform/ Äthylacetat 1:1 gereinigt und liefern 330 mg 2ß,3«-Di-(chlor-acetoxy)-5u-pregnan-1 1,20-dion als einen weissen Schaum, ■ [h]d=+9I,5°.

b) In ähnlicher Weise erhält man 900 mg der Titelverbin-dung unter Verwendung der gleichen Mengen der verschiedenen Reagentien wie unter a) oben angegeben mit dem bei einer Temperatur von 50° C während 5 Stunden gehaltenen Reak-

i tionsgemisch und nach Isolierung wie unter a) oben angegeben.

Beispiel 3 H

Umsetzung von 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan-11,20-dion mit 2-Bromäthanol

660 mg 2u,3u-Fpoxy-5u-pregnan-11,20-dion werden in 70 ml Äther gelöst und 1 ml 2-Bromäthanol wird zu der Lösung zugegeben. Anschliessend bringt man 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure ein und rührt das Gemisch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur. 18 ml I0r?ige Kaliumbicarbonatlösung i werden zugesetzt, und wenn das Aufschäumen aufgehört hat, wird die wässrige Schicht entfernt und mit 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 794 mg eines hellgelben Öls eingedampft, ; das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wird. Die Hauptbande (RrWert~0,3) liefert 230 mg 2ß-Brom-3«-liydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dion, Schmelzpunkt 172" bis 173° C, das mit einer früher hergestellten Probe identisch ist.

620 226

14

Beispiel 3f)

2ß-(2"-ChUmithoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-l 1,20-dion

1 g2u,3«-Fpoxy-5«-pregnan-l 1,20-dion wird in 50 ml 2-Choriithanol gelöst und fi Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu der Ixisung zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde hei * Zimmertemperatur gerührt, mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und in 500 ml Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem m Matriumsulfat getrocknet und zu 1,5 g eines gelben Öls eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther 1:1 in drei Durchlaufen gereinigt wird. Die Hauptbande (RrWert~-0,2 bis 0,3) ergibt fi40 mg derTitelverbindung als einen schmutzigweis- i? sen Schaum, der mit einer früher hergestellten Probe identisch ist.

Die zweite Hauptbande (Rt-Wert~0,35) liefert 205 mg2ß-Chlor-3«-hydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dion als einen weissen kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 185" bis 189" C, der mit :» einer authentischen Probe identisch ist.

Beispiel 40

3a-Hydroxy-2ß-piperidinoacetaxy-5a-pregnan-11,20-dion-Zi-lratsalz

95 mg 3«-Hydroxy-2ß-piperidinoacetoxy-5«-pregnan-11,20-dion werden in 2 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung 2 ml 0,1 molare wässrige Zitronensäurelösung zugegeben. Die Mischung wird bei <40" eingedampft und der Rückstand im Vakuum zu einem konstanten Gewicht getrocknet. 2 ml Wasser i(i werden zugesetzt und die Mischung wird filtriert. Der Feststoff wird mit 2 ml Wasser gewaschen, dann in Chloroform gelöst und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 10 mg eines weissen Feststoffs. Es wird daher vermutet,

dass die wässrigen Filtrate 85 mg der Steroidbase enthielten, !■=. und so werden diese vereinigt und mit Wasser auf 8,5 ml verdünnt. Die Konzentration beträgt 10 mg/ml mit Bezug auf die steroidfreie Base.

Beispiel 4! -in

2ß-Athoxy-3a-hydroxy-li)-nor-5a-pregnan-l 1,20-dion

Fine gerührte Lösung von 1,0 g 3«-f fydroxy-19-nor-5«-pregnan-11,20-dion in 5 ml trockenem Pyridin wird mit 1,0 g p-Toluolsulfonylchlorid über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wird zwischen 100 ml Wasser, 45 das 12 ml 2n-Salzsäure enthält, und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zu 1,2 g des rohen Tosylats eingedampft.

Eine Lösung des rohen Tosylats in 35 ml Benzol lässt man über Ahiminiumoxyd Grad «H» laufen und über Nacht stehen. ■ Nach Eluierung der Säule mit Benzol und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,58 g rohes 19-Nor-5«-pregn-2-en-11,20-dion.

Eine Lösung von 0,58 g des rohen 19-Nor-5«-pregn-2-en-11,20-dion sin 8 ml äthanolfreiem Chloroform wird mit 0, Hi-Chlorperbenzoesätire über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wird zwischen Chloroform und verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zu 0,7 g rohem 2«,3«-Epoxy-19-nor-5u-pregnan-l 1,20-dion ein- , gedampft.

Eine Lösung von 0,7 g des rohen 2u,3«-Epoxy-19-nor-5u-pregnan-11,20-dions in 30 ml Äthanol wird in 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die erhaltene Mischung wird zwischen Wasser . und Äther verteilt, und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat : CHCl, = 1:3) unterworfen und ergibt 0,2 g derTitelverbindung als einen weissen Schaum, [«lu = + 162" (c = 0,6).

Beispiel 42

2ß-n-Butyl-3a-hydroxy-5a-pregnan-l / ,20-dion

30 ml (fit) mMol) einer 2-moIaren Lösung von n-Butylli-thium in Hexan werden zu einer gerührten Suspension von 5,7 g (30 mMol) Kupferjodid in 90 ml trockenem Äther unter Stickstoff bei -20° C zugegeben. Dann wird eine kalte Lösung von 1,65 g (5 mMol) 2a,3«-Epoxy-5«-pregnan-l 1,20-dion in 260 ml trockenem Äther eingebracht und die Mischung 70 Stunden bei 0" C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird darauf in wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.

Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,23 g) wird durch wiederholte präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergibt 0,21 g der Titelverbindung, [u]D = + 102,5" (c = 0,5).

Beispiel 43

2ß-A cetoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,2 0-dion

500 mg2«,3u-Fpoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion werden in 25 ml Eisessig gelöst und die Lösung an einem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man ein Öl, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat 'Petroläther gereinigt und im Vakuum geschäumt wird. Die Titelverbindung fällt als ein weisser Schaum an, [u]D = +93,5"

Beispiel 44

2ß-(2-Cyanoäthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregn<m-l 1,20-dion

2 g 2u,3u-Fpoxy-5u-pregnan-11,20-dion, 50 ml trockener Äther und 10 ml 2-Cyanoäthanol werden bei Zimmertemperatur gerührt, bis sich der Feststoff gelöst hat. 10 Tropfen Bortri-fluoridätherat und nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitere 10 Tropfen Ätherat werden zugesetzt. Nach einer Stunde werden weitere 10 Tropfen Ätherat eingebracht und nach einer weiteren Stunde wird die Mischung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, 50 ml Äthylacetat zugegeben und die organische Schicht dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weissen Schaum eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt wird. Die Hauptbande (RrWert = 0,4) liefert 740 mg der Titelverbindung, Schmelzpunkt 194" bis 196"C,[«]U = +85°.

Beispiel 45

3a-Hydroxy-2ß-propionoyl-5a-pregnun-l / ,20-dion

500 mg 2«,3u-Fpoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion werden in 10 ml Propionsäure gelöst und die Lösung 5 Stunden an einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird in 200 ml Wasser gegossen und der weisse Niederschlag in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 2n-Natriumhydroxydlösung, bis die wässrige Schicht basisch bleibt, und mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu 560 mg eines weissen Schaumes i eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther 2:1 gereinigt wird. Die Hauptbande (RrWert 0,4 Iiis 0,5) liefert 393 mg der Titelverbindung als einen weissen Schaum, [u]D = + 84,4° (c= 1,05).

Beispiel 46

3a-Hydroxy-2ß-p-toluolsidfonyloxy-5a-pregnan-l 1,20-dion 550 mg p-Toluolsulfonsiiure werden unter einer Dean und

15

620 226

Slark-Haube eine halbe Stunde lang in 20 ml Benzol unter Riickfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, die Säure auskristallisiert, 20 ml Äther zugegeben und die Mischung gerührt, bis die Kristalle sich wieder gelöst haben. F.ine Mischung von 1 g2u,3(t-Fpoxy-5«-pregnan-I1,20-dion in 10 ml Äther wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Fs wird dann in Wasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Fxtrakte werden mit Natriumbiearbonatlösung sowie 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird eingedampft und ergibt 1,32 g derTitelverbindung als einen weissen Schaum, [«]„ = + 52° (c = 0,94).

Beispiel 47

2ß-Azido-3a-hydroxy-5a-pregnan-I / ,20-dion a) 500 mg 2u,3u-Epoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion werden in 25 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und 1,5 g Natriumazid zur Lösung zugegeben. Dann gibt man 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt die Mischung 48 Stunden auf einem Dampfbad. Die Lösung wird in 600 ml Eiswassergegossen und der Niederschlag mit 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird viermal mit je 250 ml Wasser, dann mit 250 ml gesättigter Natriumbiearbonatlösung und schliesslich nochmals mit 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weissen Schaum eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/ Petroläther 1:1 (zwei Durchläufe) gereinigt wird. Die Hauptbande ergibt 290 mg der Titelverbindung als einen Schaum, [«lu = +95" (c = 0,98).

b) 1 g2u,3«-Epoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion wird zu einer Mischung von 1 g Natriumazid, 1 g Borsäure und 20 ml Dime-thylformamid zugegeben und die Mischung 5 Stunden unter Riickfluss erhitzt. Sie wird darauf gekühlt, in Wasser gegossen und die erhaltene Emulsion zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium-sulfat getrocknet und zu einem roten Öl eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt wird. Die Hauptbande ergibt 580 mg2ß-Azido-3«-hydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dion als einen Schaum.

Zum Nachweis der Struktur

500 mg 3u-Hydroxy-2ß-p-toluolsulfonyloxy-5«-pregnan-11,20-dion werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und 1,5 g Natriumazid zur Lösung zugesetzt. Die Mischung wird auf einem Dampfbad 30 Stunden lang erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Äther gelöst und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu 300 mg Schaum eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt wird. Die Hauptbande (RrWert 0,2 bis 0,3) ergibt 200 mg derTitelverbindung als einen Schaum, [«]u = + 104" (c = 0,93), welcher mit der obigen Verbindung identisch ist.

Beispiel 48

3a-Hydroxy-2ß-methoxy-l6ß-methyl-5a-pregnan-l 1,20-dion

187 mg 3a-Hydroxy-2ß-methoxy-16-methyI-5u-pregn-16-en-11,20-dion in 50 ml Äthylacetat werden über 60 mg eines 10r? igen Palladium-auf Aktivkohle-Katalysators 20 Minuten bei atmosphärischem Druck hydriert. Während dieser Zeit werden 11 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu 190 mg eines weissen Schaumes eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther 3:2 (dreimaliger Durchlauf) gereinigt wird. Man erhält 88 mg unreines Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Ben-s zol 1:1 und Ilmkristallisation aus Äther/Petroläther gereinigt wird. Es fallen 68 mg derTitelverbindung als feine weisse Kristalle an, Schmelzpunkt 180° bis 182" C, [<t]D = +69,5° (c = 0,2).

m Beispiel 40

2ß-Acetylthio-3a-hydroxy-5a-pregnan-l ! ,20-dion

450 mg 2u,3u-Fpoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion in 4 ml trok-kenem Äther und 1 ml Thioessigsäure werden mit Bortri-fluoridätherat (2 Tropfen) behandelt. Die erhaltene gelbe \=, Lösung wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wird dann zwischen 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird mit weiteren 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat :i> getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung als einen hellgelben Schaum, [u]D = +93" (c = 0,56), R(-Wert 0,15, Kernresonanzspektrum: - 7.65 r (CH;COS -): 6, 16t (2- und 3-H).

Beispiel 50

2ß-Athylthio-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion

50 mg 2a,3«-Epoxy-5u-pregnan-l 1,20-dion in trockenem „) Äther werden mit 0,8 ml Äthanthiol und 3 Tropfen Bortrifluo-ridätherat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 5 ml Äther und 2,5 ml 10rrige Kaliumbicarbonatlösung zugegeben. Die Ätherschicht wird auf etwa 5 ml eingedampft und durch präparative ls Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther (2:1) gereinigt. Man erhält 200 mg eines farblosen Öls, das nach Verreiben mit Aceton und Petroläther 174 mg derTitelverbindung ergibt, feine weisse Kristalle, Schmelzpunkt 170> bis 173" C, [u]D = +93" (c = 0,6).

4(1

Beispiel 51

2ß-ChIor-3a-hydroxy-5a-prcgn-16-en-1 1,20-dion

250 mg 2u,3u-Epoxy-5«-pregn-16-en-l 1,20-dion in 10 ml Chloroform werden 30 Minuten mit 8 ml konzentrierter Salz-45 säure geschüttelt. Weiteres Chloroform wird zugegeben, die organische Lösung mit Wasser, Natriumbiearbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Sie wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl eingedampft, das nach Umkristallisieren aus Methanol 160 mg derTitelverbindung als 5o farblose Prismen ergibt, Schmelzpunkt 209" bis 212" C (Zers.),

i«lu - +83" ,X„.

234 nm (f = 8350) (Äthanol).

Beispiel 52

3a-Hydroxy-2ß-methoxy-5a-pregn-/ 6-en-11,20-dion 55 500 mg 2«,3a-Epoxy-5«-pregn-16-en-11,20-dion werden in 25 ml Methanol gelöst und zu der gerührten 0,1 ml konzentrierten Schwefelsäure zugegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann 5 ml HKfige Kaliumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung in Wasser gegos-sen. Der Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, der Fxtrakt über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther 370 mg der Titelverbindung als feine weisse Kristalle liefert, Schmelzpunkt 159° bis 163" C, [«],, = +82,0" .

fiS

Beispiel 53

2ß-C'hlor-3a-hydmxy-5a-pregn- f fì-en-20-on

500 mg 2u,3«-Fpoxy-5u-pregn-16-en-20-on werden in

620 226

16

15 ml Methylenchlorid gelöst und 12 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird 20 Minuten geschüttelt und dann in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 447 mg der Titelvcrbindung als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 246" bis 252° C, [ulD = +65,8° , (c = l,10),X„nx (Äthanol) = 23e) nm (e =8770).

Beispiel 54

3a-Hydroxy-2ß-methoxy-5a-pregn-I6-en-20-on

500 mg2(t,3u-Epoxy-5u-pregn-16-en-20-on in 30 ml Methanol werden mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die Reaktionslösung wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf werden 6 ml 10rfige Kaliumbicarbonatlösung und Wasser zugesetzt. Anschliessend wird der Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zu einem Öl eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther 1:2 gereinigt wird und als Hauptprodukt 255 mg der Titelverbindung als farblose Plättchen (aus Äthylacetat/Petroläther) ergibt, Schmelzpunkt 186° bis 189" C, [«]„ = +62° (c = 0,82), X.n.ix (Äthanol) = 239 nm (e = 8370).

Ferner werden 42 mg 2p, 16u-Dimethoxy-3u-hydroxy-5u-pregnan-20-on als farblose Nadeln (aus Äthylacetat/Petroläther) isoliert, Schmelzpunkt 183° bis 187° C.

Beispiel 55

2ß-Athoxy-3a-hydroxy-5a-pregn-16-en-11,20-dion

3 g2u,3«-Epoxy-5u-pregn-16-en-l 1,20-dion werden unter Erwärmen in 80 ml trockenem Äthanol gelöst. Die Lösung wird gerührt, dann lässt man sie auf Zimmertemperatur abkühlen. 0,7 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben, und die I .ösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. 35 ml 10rf ige Kaliumbicarbonatlösung werden eingebracht, die Mischung in 1 Liter eiskaltes Wasser gegossen und zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl (2,73 g) eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther 1:1 gereinigt wird, wobei die Platten dreimal eluiert werden und die Hauptbande, die Ultraviolettlieht absorbiert, abgetrennt und aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 950 mg der Titelverbindung als feine weisse Kristalle, Schmelzpunkt 89° bis 91 " C,

Md = +77" (<-• = ">3)-

Beispiel 56

3a-Hydroxy-2ß-methoxy-/6-methyl-5a-pregn-/6-en-11,20-dion

500 mg 2u,3u-Fpoxy-16-methyI-5(i-pregn-16-en-11,20-dion werden in 25 ml trockenem Methanol gelöst. Zu der gerührten Lösung gibt man 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure. Nach 10 Minuten werden Kaliumbicarbonatlösung und Eiswasser zugesetzt, 600 mg des feinen Niederschlags abfiltriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat gereinigt. Die Hauptbande (RrWert 0,5) wird aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert und ergibt 365 mg der Titelverbindung als weisse Kristalle, Schmelzpunkt 184° bis 186"C, [«]„ = + 51,6°, >.max (Äthanol) = 247 nm (f = 9100).

Die folgenden Verfahren veranschaulichen die Herstellung von Ausgangsmaterialien, die erfindungsgemäss eingesetzt werden.

Verfuhren I

2a,3a- Epoxy-5a-pregn-16-en-1 / ,20-dion

Zu einer Lösung von 2,5 g 5«-Pregna-2,16-dien-l 1,20-dion in 50 ml Chloroform gibt man 1,8 g 85 Tige m-Chlorper-

oxybenzoesäure und rührt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Weiteres Chloroform wird eingebracht und die Lösung mit verdünnter Natriumbiearbonatlösung sowie Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nach Verreiben mit Äther'Petroläther l g derTitelverbindung als farblose Nadeln ergibt, Schmelzpunkt 154° bis 156° C, [<t]D = +100°.

Verfahren 2

2a,3n-Epoxy-5a-pregn- / 6-en-20-on a) 3ßp-T(>li<olsidfonyloxy-5a-pregn-/fì-en-20-on

10 g3ß-Hydroxy-5«-pregn-16~en-20-on in 50 ml Pyridin werden mit 10 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in verdünnte Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert und der Fxtrakt mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehen kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther erhält man 13,3 g 3ß-p-ToIuoIsitlfonyIoxy-5u-pregn-16-en-20-on als schmutzig-weisse Prismen, Schmelzpunkt 146° bis 148° C,

[cxju = + 24,0°, X[Uax (Äthanol) = 226,5 nm (r = 18600), 240 nm (Infi.) (r = 9550 ), 272,5 nm (e = 518).

b) 5a-Pregna-2,16-dien-20-on

6 g 3ß-p-ToluoIsuIfonyIoxy-5u-pregn-16-en-20-on werden zu 12 ml heissem Colliditi zugegeben und die Lösung 30 Minuten unter Riickfluss erhitzt. Man lässt die Lösung abkühlen und giesst sie dann in kalte verdünnte Salzsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenelilorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann durch eine kurze Silicagelsäule (50 g) filtriert. Das Methy-lenehlorideluat (etwa 150 ml) wird eingedampft und ergibt 3,29 g 5«-Pregn-2,16-dien-20-on als weisse Kristalle, Schmelzpunkt 143° bis 145° C, [u]D = + 110,5° .

c) 2a,3a-Epoxy-5a-pregn-16-en20-on-

3,0 g 5«-Pregna-2,16-dien-20-on in 50 ml Chloroform werden mit 2,0 g 85rf iger m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehen kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat 'Petroläther erhält man 2,75 g der Titelverbindung als farblose Plättehen, Schmelzpunkt 145° bis 149° C, [«]„ = +74,5° , = 238 nm (r = 8970).

Verfahren 3

a) 3ß-Hydroxy-5a-pregn-16-en-l /,20-dion

Eine Lösung von 25,7 g 3ß-Aeetoxy-5u-pregn-16-en-11,20-dion (Chamberlin et al., J.Amer.Chem.Soe. 1951, 73, 2 396) in 500 ml Dioxan wird mit 10 g Kaliumhydroxyd und 250 ml Wasser behandelt. Man lässt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Nach einer weiteren Stunde bei 40° C wird die Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Das Rohmaterial wird in Chloroform gelöst und durch eine Säule neutralen Aluminiumoxyds Grad III (ca. 100 g) filtriert. Das erhaltene Material wird aus Aceton'Petroläther kristallisiert und liefert 17,65 g reine Titelverbindung als Plättchen, Schmelzpunkt 217,5° C, [u]D = +82,9° (e = 1,1), = 234 nm (e = 10100).

b) 3ß-p-Toluolsulfonyloxy-5a-pregn-/6-en-11,20-dion

Eine Lösung von 39,6 g 3ß-Hydroxy-5«-pregn-16-en-11,20-dion in 165 ml trockenem Pyridin wird mit 43,9 gp-Toluolsulfonylchlorid behandelt, worauf man 56,7 g des Toluol-sulfonatserhält, Schmelzpunkt 147° bis 151° C. 10,7 gdieses Materials werden aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert und ergeben 9,2 g reines Toluolsulfonat als Plättchen vom Schmelzpunkt 154° bis 155° C,[u]u = +42,8° (c = 1,2),

= 226 nm (t =20 780).

S

10

15

20

25

30

35

40

45

50

SS

fiS

17

620 226

c) 3a-Hydroxy-5a-pregn-l6-en-l 1,20-dion und 5a-Pregna-2,16-dien-11,20-dion

Eine gerührte Mischung von 627 g 3ß-p-Toluolsulfonyloxy-5«-pregn-16-en-11,20-dion, 918g Kaliumacetat, 4,25 Liter Dimethylformamid und 425 ml Wasser wird 4 Stunden auf dem Dampfbad erhizt. Dergrösste Teil des Dimethylformamids wird unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand unter Rühren Wasser zugesetzt. Es werden 420 g Feststoff gesammelt, gewaschen und bei 40° C im Vakuum getrocknet. Dieses in 7 Liter peroxydfreiem Dioxan gelöste Material wird mit Stickstoff gespült und eine Lösung von 200 g Kaliumhydroxyd in 2 Liter Wasser zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden bei 50° bis 60" C gerührt und erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. 50 ml Essigsäure werden eingebracht und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der trockene Feststoff wird mit 2 Liter Benzol 2 Stunden lang unter Riickfluss erhitzt, die Mischung gekühlt und filtriert. Man erhält 215g 3«-Hydroxy-5«-pregn-16-en-11,20-dion.

Benzolextrakte aus verschiedenen ähnlichen Versuchen werden vereinigt und eingedampft. Der rohe Feststoff wird nochmals in heissem Benzol gelöst und Petroläther zugegeben, bis die Lösung bei Zimmertemperatur gerade klar ist (ein unlöslicher Rückstand wird bei dieser Arbeitsstufe durch Filtrieren entfernt). Die klare Lösung wird in eine Aluminiumoxydsäule (Woelm Aluminiumoxyd Wirkungsgrad I) gegeben, die vorher mit Benzol/Petroläther im Verhältnis 6:4 präpariert worden ist. Die Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittel ergibt das Dien. Die eluierung wird beendet, wenn die Dünnschichtchromatographie die Gegenwart von langsamer laufenden Komponenten im Eluat anzeigt. Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und zweimal aus Benzol/Petroläther kristallisiert. Man erhält 5a-Pregna-2,lfi-dien-l 1,20-dion als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 176° bis 177"C, [u]D = +159°, (Äthanol) = 233,5 nm (e = 9150).

Verfahren 4

a) ( 16ß-H-PyrazoIino-4", 3"-16a, 17a)-5a-pregn-2-en-l 1,20-dion

2,0 g 5cx-Pregna-2,l 6-dien-11,20-dion in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit überschüssigem ätherischem Dia-zomethan behandelt, und die gelbe Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das nichtumgesetzte Dia-zomethan wird durch Zugabe von zwei Tropfen Eisessig entfernt. Die Lösung wird zu einem kristallinen Rückstand eingestampft, der nach Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther 2,07 g der Titelverbindung als weisse Nadeln ergibt, Schmelzpunkt 160° bis 161° C (unter Stickstoffentwicklung), [u]u = 4-200° (c = 1,17).

b) 16-Methyl-5a-pregna-2,16-dien-11,20-dion

2,29 g (16ß-H)-l '-Pyrazolino-(4',3'-16a, 17«)-5«-pregn-2-en-l 1,20-dion werden nach und nach zu 10 ml Dimethylformamid bei 150° C zugesetzt, wodurch eine Stickstoffentwicklung erfolgt. Die Reaktionslösung wird 10 Minuten bei 150° C gehalten und dann abkühlen gelassen. 20 ml Wasser werden zugegeben, worauf die weisse Suspension dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Die Extrakte werden vereinigt, mit 75 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem cremefarbigen Feststoff eingedampft. Durch Kristallisieren aus Petroläther, der wenig Aceton enthält, werden 840 mg der Titelverbindung als weisse Kristalle erhalten, Smp. 191° bis 194° C, [<x]D = +75° ,Xmax.

(Äthanol) = 247 nm (e = 9250).

c) 2a,3a-Epoxy-16-methyl-5a-pregn-l 6-en-l 1,20-dion

800 mg 16-Methyl-5a-pregn-2,l 6-dien-11,20-dion in 50 ml Methylenchlorid werden mit 535 mg 85 %iger m-Chlor-

perbenzoesäure behandelt und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Weitere 50 ml Methylenchlorid werden zugesetzt, die Lösung wird mit 100 ml 5Tiger Kaliumbicarbonatlösung und mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Feststoff (~ I g) eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther 1:1 (zweimal) gereinigt wird. Die Hauptbande liefert 650 mg eines weissen Feststoffes der nach Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther 515 mg der Titelverbindung als weisse Kristalle ergibt, Schmelzpunkt 155° bis 157" C, [«]u = +57,8" (c = 0,9), Xmm (Äthanol) = 246,5 nm (f = 9150).

Verfahren 5

11 a-Hydroxy-/ V-norpregna-4,16-dien-3,20-dion

Eine Lösung eine Mischung von 4 g 11 et, 17«-Dihydroxy-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion und 4 g Semiearbazid-hydrochlo-rid in 200 ml Methanol wird 2 Stunden unter Riickfluss erhitzt. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und zum Rückstand Wasser zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Piö5 im Vakuum getrocknet.

Eine Lösung dieses Feststoffes in einer Mischung von 80 ml Eisessig, 28 ml Wasser und 4 ml Brenztraubensäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (CHCI,, (CH3);CO ; 15 : 1) unterworfen und aus Aceton-Petrolätherzu 1,6 g der Titelverbindung als weisse Nadeln kristallisiert, Schmelzpunkt 149° C.

Verfahren 6

19-Nor-5a-pregna-3,11,20-trion via 3Ç, 1 In-20'^- tri hydroxy -19-nor-5a-pregrtan

Eine Lösung von 2,5 g 11 «-Hydroxy-19-norpregna-4,16-dien-3,20-dion in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in 5 Minuten zu einer Lösung von 5 g Lithium in 2,5 Liter flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Lösung wird dann 30 Minuten stehen gelassen. Etwa 100 ml Äthanol werden darauf zugesetzt, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Das Ammoniak lässt man verdampfen. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 1,5 g rohem 3^,1 l«,20|-Trihydroxy-19-nor-5«-pregnan eingedampft. Die rohe Trihydroxyverbin-dung wird nach zwei Methoden oxydiert:

a) Saures Kaliumdichromat

Eine Lösung von 4 g rohem 3§, 11 «,20'5-Trihydroxy-19-nor-5«-pregnan in 280 ml Aceton wird mit einer Lösung von 8,0 g Kaliumdichromat in 38 ml 2n-Schwefelsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Weitere 8 g Kaliumdichromat in 38 ml 2n-Schwefelsäure werden daraufhin zugesetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann zwischen Wasser und Äther verteilt, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (CHC13) unterworfen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,04 g der Titelverbindung als weisse Prismen, Schmelzpunkt 151° C, [«]u= +240° (c = 1,0).

b) Jones-Reagens

Eine Lösung von 1,5 g rohem 3^,1 l«,20§-Trihydroxy-19-nor-5«-pregnan in 40 ml Aceton wird tropfenweise mit 5 ml Jones-Reagens [eine Lösung von 267 g Chromtrioxyd in einer

S

1(1

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20

25

30

35

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45

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55

60

65

620 226

18

Mischling von 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Wasser, auf 1 Liter mit Wasser (8n w.r.t.Sauerstoff) aufgefüllt] bei Zimmertemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der präparative n Dünnschichtchromatographie (CHCI,) unterworfen und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 0,44 g der Titelverbindung.

Verfahren 7

Eine Lösung von 0,9 g 19-Nor-5a-pregnan-3,l 1,20-trion in

75 ml Iridiumchloridlösung wird 24 Stunden unter Riickfluss erhitzt. (Die Iridiumchloridlösung wird durch Erhitzen einer Mischung von 0,9 g Iridiumchloridsäure, 200 ml 90Tigem Iso-propylalkohol lind 16 mlTrimethylphosphit unter Riickfluss < während 16 Stunden hergestellt. Diese Lösung wird unmittelbar vor der Verwendung mit Triäthylamin neutralisiert. Die Lösung wird dann abgekühlt, in Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird der präparati-III ven Dünnschichtchromatographie (Äthanol) unterworfen und ergibt nach Umkristallisation 0,6 g der Titelverbindung als weisse Nadeln, Schmelzpunkt 154°C, [aJD= +200" (e = 1,0).

C

Claims (18)

1. 620 226

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von unästhetisch wirksamen Steroiden der Formel:

   ch2r2

   (Ia)

   worin bedeuten:

   R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe; R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;

   R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkanoyl-oxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;

   X zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe ;

   Z zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom oder zwei Methylgruppen ; und

   Z' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   (II)

   gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-0xogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem, welches R~ und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung reagiert, umsetzt und, sofern die erhaltene Verbindung die 3a~Hydroxygruppe in deprotonierter Form aufweist, diese mit einer Protonenquelle behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet.
3. 3

   620 226

   eine Äther- oderThioäthergruppe mit 1 bis9 Kohlenstoffato-men bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Cyclohexylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel RH bzw. als Reaktionssystem, welches R~ und ein Kation abgibt, ein Lithium-di-(alkyl-, cykloalkyl-, aryl- oder aralkyl )-cuprat, zweckmässigerweise in einem ätherischen Lösungsmittel oder einem Kohlenwasserstoff, verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia katalytisch zu der entsprechenden gesättigten Verbindung der Formel 1 hydriert.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von anästhetisch wirksamen 50 Steroiden der in Anspruch 1 gegebenen Formel I bzw. Ia, worin

   R eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acyloxy-, Äther-, Thioäther-, Hydroxy-, Thiocyanato-, Nitroxy- oderTosyloxy-gruppe oder eine Alkanoylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1, R2, X, Z und Z' die in Anspruch 1 55 angegebenen Bedeutungen haben, ausgenommen 2ß-Thiocy-anato-3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II bzw. IIa, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-Oxogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit 60 einem Reaktionssystem, welches R und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Sauerstoff- bzw. Kohlenstoff-Schwefel-Bindung reagiert, umsetzt und, sofern die erhaltene Verbindung die 3«-Hydroxygruppe in deprotonierter Form auf-65 weist, diese mit einer Protonenquelle behandelt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Acyloxygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder
8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkanoyloxygruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; eine Benzoyloxy-oder Phenylacetoxygruppe; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Cyclohexyloxy-, Phenoxy- oder Ben-zyloxygruppe; eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Cyclohexylthio- oder Phenylthiogruppe bedeutet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydrofuranyloxygruppe bedeutet.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Oxalsäure, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder einem Alkalimetallalkoholat als Katalysator durchführt.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:

    worin Y zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, welche ein zur Bildung eines Säureadditionssalzes geeignetes basisches Zentrum aufweist, beispielsweise eine 2ß-Aminoalko-xyverbindung, in ein Säureadditionssalz überführt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia katalytisch zu der entsprechenden gesättigten Verbindung der Formel I hydriert.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von anästhetisch wirksamen Steroiden der in Anspruch 1 gegebenen Formel I bzw. Ia, worin R eine Azidogruppe bedeutet und R\ R2, X, Z und Z' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II bzw. IIa, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-0xogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem, welches R~ und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung reagiert, umsetzt und, sofern die erhaltene Verbindung die 3a-Hydroxygruppe in deprotonierter Form aufweist, diese mit einer Protonenquelle behandelt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel RH bzw. als Reaktionssystem, welches R~ und ein Kation abgibt, ein Alkalimetallazid,

    zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, verwendet.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia katalytisch i zu der entsprechenden gesättigten Verbindung der Formel I hydriert.
16. 16. Verfahren zur Herstellung von anästhetisch wirksamen Steroiden der in Anspruch 1 gegebenen Formel I bzw. Ia, worin R ein Halogenatom bedeutet, und R1, R2, X, Z und Z' die in i Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II bzw. IIa, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 20-0xogruppe, mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem, welches R und ein Kation abgibt, welche bzw. welches mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung unter Bildung einer Kohlenstoff-Halogen-Bindung reagiert, umsetzt und, sofern die erhaltene Verbindung die 3a-Hydroxygruppe in deprotonierter Form aufweist, diese mit einer Protonenquelle behandelt.

    i
17. 17. Verfahren nach Anspruch I (\ dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel RH bzw. als Reaktionssystem, welches R und ein Kation abgibt, eine vorzugsweise konzentrierte, wassrige Lösung einer Halogenwasserstoffsäure, oder dasselbe Reagens in einem Zweiphasensystem, wobei das Steroidepoxyd in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, oder einen Halogenwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen verwendet.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia katalytisch zu der entsprechenden gesättigten Verbindung der Formel I hydriert.