DE2727367C2

DE2727367C2 -

Info

Publication number: DE2727367C2
Application number: DE19772727367
Authority: DE
Inventors: Henry Dr. Laurent; Rudolf Prof. Wiechert; Hans Dr. 1000 Berlin De Wendt
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-06-14
Filing date: 1977-06-14
Publication date: 1988-12-29
Also published as: EP0000471A1; DE2727367A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Kortikoide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Kortikoide als Wirkstoff enthalten.

Die neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.

Unter einer Alkoxygruppe R soll eine 1 bis 6 Kohlen stoffatome enthaltende Alkoxygruppe, wie zum Beispiel die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propyloxygruppe oder Butyloxygruppe verstanden werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Kortikoide ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Methylendioxygruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel II

hydrolytisch abspaltet, gegebenenfalls die 21-Hydroxygruppe zur Aldehyd gruppe oxidiert und den erhaltenen Aldehyd in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.

Die Abspaltung der Methylendioxygruppen und die Acylierung des entstandenen 21-Hydroxysteroids kann beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der DE-PS 10 72 622 beschrieben sind. Zur Überführung des 21-Hydroxysteroids in den 21-Aldehyd und die 21-Säureester sind beispielsweise die Reaktionsbedingungen geeignet, wie sie in der DE-OS 24 41 284 beschrieben sind.

Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I sind pharmakolo gisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch aus zeichnen, daß sie bei topischer Anwendung eine ausgeprägte anti inflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch unwirksam sind. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zube reitungen eine relativ gute Stabilität.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behand lung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedenen Art, Neu rodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikations form abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,01% bis 1% verwendet.

Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kom bination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Hinhalationsmitteln geeignet.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 5,0 g 11b -Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α ,20; 20- 21-bismethylendioxy-4-pregnen-3-on in 50 ml konzentrierter Essigsäure wird mit 1,0 h Natriumacetat und 2,4 g 4-Fluor phenylhydrazin-hydrochlorid versetzt und 5 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird neu tralgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Pentan-Äther (1 : 4) erhält man 1,80 g 2′-(4-Fluorphenyl)-17α ,20; 20,21-bis methylendioxy-2H′-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-11β -ol vom Schmelzpunkt 176°C.
b) 3,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts werden 3 Minuten mit 20 ml 37%iger Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das Ge misch wird unter Eiskühlung in 100 ml 25%iger Ammoniumhydroxyd lösung eingegossen, der ausgefällte Niederschlag wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Mit 37-48% Aceton-Hexan erhält man 901 mg 2′-(4-Fluorphenyl)-11β ,17α ,21-trihydroxy- 2H′-2,4-pregnadieno-[3,2-c]pyrazol-20-on vom Schmelzpunkt 224°C.
c) Eine Lösung von 1,7 g 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α ,21-trihydroxy 2H′-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-20-on in 40 ml Methanol wird mit 800 mg Kuper(II)-acetat versetzt und 4 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan ver setzt und mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1,8 g 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4- pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-al.
d) 1,3 g des so hergestellten Aldehyds löst man in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 10 ml Methanol und versetzt nach einander mit 4,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 2,1 ml konzentrierter Essigsäure und 455 mg Kaliumcyanid. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stark gerührt und anschließend über eine Glasfilternutsche abgesaugt. Das Filtrat wird in Eiswasser eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird mit Dichlormethan isoliert und an Kieselgel mit Aceton-Hexan chromatographiert. Man erhält 251 mg 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′- 2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 192°C (umkristallisiert aus Aceton-Hexan).

Beispiel 2

1,2 g 2′-(4-Fluor-phenyl)11b ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregna dieno[3,2-c]pyrazol-21-al werden unter den im Beispiel 1d be schriebenen Bedingungen, jedoch mit Butanol anstelle von Methanol, in 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregna dieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 150°C (umkristallisiert aus Aceton-Hexan).

Die topische Wirksamkeit der Verbindungen wird mit Hilfe des Vasokonstriktionstestes wie folgt bestimmt:

Der Test wird an je 8 gesunden Probanden beider Geschlechter durchgeführt, die in den letzten zwei Wochen keine lokale Corticosteroidbehandlung erhalten hatten. Nach dem Entfernen des Stratum corneum bis zum Stratum lucidum auf dem Rücken der Probanden (20-40 Tesafilm-Abrisse) werden je 0,1 g der Zubereitungen auf 4 cm² große Felder ohne Okklusionsverband aufgetragen. Um zu vermeiden, daß die gleiche Zubereitung jeweils auf identische Hautareale appliziert wird, wird in rotierender Folge aufgetragen.

Die Vasokonstriktion wird visuell nach 4 und 8 Stunden durch den Prüfer nach folgenden Wirkungsgraden beurteilt: 1 = absolute Abblassung, 2 = geringes Resterythem, 3 = mittel gradiges Erythem, Röntgenintensität im mittleren Bereich von gestrippter, unbehandelter und nicht geschädigter Haut, 4 = Erythem mit geringen Aufhellungen, 5 = keine Abblassung oder Verstärkung des Erythems.

Die Einzelbeurteilungen werden gemittelt.

In jeder Versuchsreihe wird als Referenzsubstanz der 6a -Fluor- 11β -hydroxy-16α -methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butyl ester ( = Fluocortin-butyl, DFV) verwendet.

Es wird jeweils die Differenz Δ der in den einzelnen Unter suchungsreihen ermittelten mittleren Wirkungsgraden von DFV und Testsubstanz ermittelt. Positive Abweichungen Δ zeigen eine günstigere, negative Abweichungen zeigen eine ungünstigere Beurteilung der Testsubstanz im Vergleich zu DFV an.

In den nachfolgenden Tabellen sind die beobachteten Tester gebnisse aufgeführt, die bei der Behandlung der Probanden mit einem Wirkstoff enthaltenden Zubereitung erzielt wird.

Die systemischen Nebenwirkungen werden mit Hilfe des Adju vans Ödem Test bestimmt, der wie folgt durchgeführt wird:

SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend appliziert man den Ratten i. V. unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.

Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.

Der Rezeptorbindungstest wird in bekannter Weise durchgeführt (Lübbke et. al. Angur.Ch. (Engl. Ed.) 15, 1976, 741-748.)

Die in den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Claims

1. Kortikoide der allgemeinen Formel I worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregnadien- [3,2-c]pyrazol-21-säure-methylester.

3. 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregna dieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-butylester.

4. Verfahren zur Herstellung von Kortikoiden der allgemeinen Formel I worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Methylendioxy gruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel II hydrolytisch abspaltet, die 21-Hydroxygruppe zur Aldehyd gruppe oxydiert und den erhaltenen Aldehyd in Gegenwart eines Alkohols der Formel ROH, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.

5. Arzneimittel enthaltend eines oder mehrere Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 3 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.