DE2727367C2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Kortikoide, ein Verfahren zu ihrer
Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Kortikoide
als Wirkstoff enthalten.
Die neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine
Formel I
worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Unter einer Alkoxygruppe R soll eine 1 bis 6 Kohlen
stoffatome enthaltende Alkoxygruppe, wie zum Beispiel die
Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propyloxygruppe oder Butyloxygruppe
verstanden werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Kortikoide
ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
die Methylendioxygruppen einer Verbindung der allgemeinen
Formel II
hydrolytisch abspaltet,
gegebenenfalls die 21-Hydroxygruppe zur Aldehyd
gruppe oxidiert und den erhaltenen Aldehyd in Gegenwart eines
Alkohols der Formel ROH, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt,
mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.
Die Abspaltung der Methylendioxygruppen und die Acylierung des
entstandenen 21-Hydroxysteroids kann beispielsweise unter den
Bedingungen durchgeführt werden, wie sie in der
DE-PS 10 72 622 beschrieben sind. Zur Überführung des
21-Hydroxysteroids in den 21-Aldehyd und die 21-Säureester sind
beispielsweise die Reaktionsbedingungen geeignet, wie sie in der
DE-OS 24 41 284 beschrieben sind.
Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I sind pharmakolo
gisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch aus
zeichnen, daß sie bei topischer Anwendung eine ausgeprägte anti
inflammatorische Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch
unwirksam sind. Darüber hinaus zeichnen sich
diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine
hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie
haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zube
reitungen eine relativ gute Stabilität.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der
galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behand
lung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedenen Art, Neu
rodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani,
Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus
et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die
gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen,
Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten
Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikations
form abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine
Wirkstoffkonzentration von 0,01% bis 1% verwendet.
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kom
bination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut
zur Herstellung von Hinhalationsmitteln geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
- a) Eine Lösung von 5,0 g 11b -Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α ,20; 20- 21-bismethylendioxy-4-pregnen-3-on in 50 ml konzentrierter Essigsäure wird mit 1,0 h Natriumacetat und 2,4 g 4-Fluor phenylhydrazin-hydrochlorid versetzt und 5 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird neu tralgewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rück stand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Pentan-Äther (1 : 4) erhält man 1,80 g 2′-(4-Fluorphenyl)-17α ,20; 20,21-bis methylendioxy-2H′-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-11β -ol vom Schmelzpunkt 176°C.
- b) 3,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts werden 3 Minuten mit 20 ml 37%iger Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt. Das Ge misch wird unter Eiskühlung in 100 ml 25%iger Ammoniumhydroxyd lösung eingegossen, der ausgefällte Niederschlag wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Mit 37-48% Aceton-Hexan erhält man 901 mg 2′-(4-Fluorphenyl)-11β ,17α ,21-trihydroxy- 2H′-2,4-pregnadieno-[3,2-c]pyrazol-20-on vom Schmelzpunkt 224°C.
- c) Eine Lösung von 1,7 g 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α ,21-trihydroxy 2H′-2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-20-on in 40 ml Methanol wird mit 800 mg Kuper(II)-acetat versetzt und 4 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan ver setzt und mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1,8 g 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4- pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-al.
- d) 1,3 g des so hergestellten Aldehyds löst man in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 10 ml Methanol und versetzt nach einander mit 4,5 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 2,1 ml konzentrierter Essigsäure und 455 mg Kaliumcyanid. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stark gerührt und anschließend über eine Glasfilternutsche abgesaugt. Das Filtrat wird in Eiswasser eingerührt. Der entstandene Niederschlag wird mit Dichlormethan isoliert und an Kieselgel mit Aceton-Hexan chromatographiert. Man erhält 251 mg 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′- 2,4-pregnadieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-methylester. Schmelzpunkt 192°C (umkristallisiert aus Aceton-Hexan).
1,2 g 2′-(4-Fluor-phenyl)11b ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregna
dieno[3,2-c]pyrazol-21-al werden unter den im Beispiel 1d be
schriebenen Bedingungen, jedoch mit Butanol anstelle von Methanol,
in 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregna
dieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 150°C
(umkristallisiert aus Aceton-Hexan).
Die topische Wirksamkeit der Verbindungen wird mit Hilfe
des Vasokonstriktionstestes wie folgt bestimmt:
Der Test wird an je 8 gesunden Probanden beider Geschlechter
durchgeführt, die in den letzten zwei Wochen keine lokale
Corticosteroidbehandlung erhalten hatten. Nach dem Entfernen
des Stratum corneum bis zum Stratum lucidum auf dem Rücken
der Probanden (20-40 Tesafilm-Abrisse) werden je 0,1 g der
Zubereitungen auf 4 cm2 große Felder ohne Okklusionsverband
aufgetragen. Um zu vermeiden, daß die gleiche Zubereitung
jeweils auf identische Hautareale appliziert wird, wird
in rotierender Folge aufgetragen.
Die Vasokonstriktion wird visuell nach 4 und 8 Stunden durch
den Prüfer nach folgenden Wirkungsgraden beurteilt:
1 = absolute Abblassung, 2 = geringes Resterythem, 3 = mittel
gradiges Erythem, Röntgenintensität im mittleren Bereich
von gestrippter, unbehandelter und nicht geschädigter Haut,
4 = Erythem mit geringen Aufhellungen, 5 = keine Abblassung
oder Verstärkung des Erythems.
Die Einzelbeurteilungen werden gemittelt.
In jeder Versuchsreihe wird als Referenzsubstanz der 6a -Fluor-
11β -hydroxy-16α -methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butyl
ester ( = Fluocortin-butyl, DFV) verwendet.
Es wird jeweils die Differenz Δ der in den einzelnen Unter
suchungsreihen ermittelten mittleren Wirkungsgraden von
DFV und Testsubstanz ermittelt. Positive Abweichungen Δ
zeigen eine günstigere, negative Abweichungen zeigen eine
ungünstigere Beurteilung der Testsubstanz im Vergleich zu
DFV an.
In den nachfolgenden Tabellen sind die beobachteten Tester
gebnisse aufgeführt, die bei der Behandlung der Probanden
mit einem Wirkstoff enthaltenden Zubereitung erzielt wird.
Die systemischen Nebenwirkungen werden mit Hilfe des Adju
vans Ödem Test bestimmt, der wie folgt durchgeführt wird:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung
eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium
butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen
Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der
Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden
nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung
des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend
appliziert man den Ratten i. V. unterschiedliche Mengen der
Testsubstanz. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen
erneut ermittelt.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise
die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich
ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Der Rezeptorbindungstest wird in bekannter Weise durchgeführt
(Lübbke et. al. Angur.Ch. (Engl. Ed.) 15, 1976, 741-748.)
Die in den genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in
der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Claims (5)
1. Kortikoide der allgemeinen Formel I
worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregnadien-
[3,2-c]pyrazol-21-säure-methylester.
3. 2′-(4-Fluor-phenyl)-11β ,17α -dihydroxy-20-oxo-2H′-2,4-pregna
dieno[3,2-c]pyrazol-21-säure-butylester.
4. Verfahren zur Herstellung von Kortikoiden der allgemeinen
Formel I
worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise die Methylendioxy
gruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
hydrolytisch abspaltet, die 21-Hydroxygruppe zur Aldehyd
gruppe oxydiert und den erhaltenen Aldehyd in Gegenwart eines
Alkohols der Formel ROH, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt,
mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.
5. Arzneimittel enthaltend eines oder mehrere Kortikoide gemäß
Anspruch 1 bis 3 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
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