DE2156094A1 - Verbindung der Pregnanreihe - Google Patents
Verbindung der PregnanreiheInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
GLAXO LABORATORIES LlZ-T1TED, Greenford, Middlesex/Großbritannien
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen A .:r Pregrv".reihe,
die nützliche anästhetische Wirkungen besitzen.
Es ist seit langer Zeit bekannt, daß eine Vielzahl von Steroiden eine erhebliche Depression des zentralen Nervensystems hervorrufen
und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Schlafmittel wirken. Derartige Verbindungen wurden mit dem Ziel, Anästhetika
oder Betäubungsmittel zu finden, mit denen man Verbindungen, die normalerweise verwendet werden, jedoch in gewissem Maße
Gefährdungen und Nachteile nach sich ziehen, wie Thiopentalnatrium, ersetzen kann, in breitem Maße untersucht.
Aus der Literatur ist ersichtlich, daß sehr viele Steroidverbindungen
in dieser Hinsicht untersucht worden sind. Zusammenfassungen und Diskussionen der durchgeführten Arbeiten sind z*B.
in "Methods in Hormone Research" (herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Band III, Teil A, Academic Press London und New York
209821/1067
AT geändert gemäß Eingab· tingegangen am .fä
BAD ORIGINAL
1964, Seite 415 bis 475); H. Witzel, "Z.Vitamin-Hormon-Ferment-Porsch."
1959, 10, Seite 46 bis 74; H. Selye, "Endocrinology", 1942, 3p_, Seite 437 bis 453; S.K.Figdor et al., "J.Pharmacol.
Exptl.Therap.", 1957, 119, Seite 299 bis 309 und Atkinson et al.,
"J.Med.Chem." 1965, 8^, Seite 426 bis 432, beschrieben.
Eine Durchsicht der Literatur ergibt, daß betäubende Steroide im allgemeinen eine geringe Wirksamkeit und/oder lange Induktionszeiten
besitzen. Es wurde ferner festgestellt, daß bei derartigen
Verbindungen eine Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen, wie Parästhesie und Venenschäden, hervorgerufen werden können.
^ Die bislang beschriebenen Steroide, die eine Betäubungswirkung
besitzen, sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate,
die häufig in der 3-Stellung hydroxyliert sind, wobei im allgemeinen bevorzugt die 3ß-Hydroxyverbindung«_n und nicht, die 3a—
Hydroxyverbindungen untersucht wurden.
Es wurde nun gefunden, daß gewisse 3a-Hydroxy-2ß-substituierte . Verbindungen der Pregnanreihen, die im folgenden genauer beschrieben
werden, bemerkenswerte anästhet-sehe Eigenschaften
aufweisen.
Die genannten 3a—Hydroxy—2ß-substituierten Pregnane sind im allgemeinen
Steroide der 5a-Pregnanreihe, die anästhetische Eigen-
|f schäften aufweisen und eine Hydroxygruppe in α-Konfiguration in
der 3-Stellung, eine Oxogrttppe in der 20-Stellung und entweder
zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung
aufweisen, wobei derartige Verbindungen weiter durch einen Sub— stituenten R der Art, wie er im folgenden beschrieben werden
wird, in ß-Konfiguration in der 2-Stellung gekennzeichnet sind.
Der hierin verwendete Ausdruck "Pregnan-Reihe" umfaßt nicht nur
Verbindungen mit der üblichen Pregnanringstruktur, sondern auch
die entsprechenden 19-nor-Verbindungen, da die Anwesenheit oder
Abwesenheit einer Methylgruppe in der 10-Ste/llung einen geringen
Einfluß auf die anästhetischen Eigenschaften ausübt.
BAD ORIGINAL 209821/1067
Die 3tt-Hydroxy—2ß-substituierten Pregnane, die eine besonders
wertvolle Betäubungswirkung besitzen, sind die 3cc-Hydroxysteroide
der Pregnan- und 19-nor-Pregnan-Reihe, die Wasserstoff atome in den 5a- und 17a-Stellungen, zwei Wasserstoffatome
oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, eine Oxogruppe
in der 2O-Stellung und einen Substituenten R, der eine Acyloxy-,
eine Äther—, eine Thioäther-, eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-,
eine Aryl—, eine Aralkyl-, eine Hydroxy-, eine Thiocyanato-,
eine Nitrooxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellt,
in der 2ß-Stellung aufweisen.
Die oben erwähnten 3a-Hydroxysteroidf können alternativ in
der 2ß-Stellung eine Azido—, Sulfonyloxy-(z.B. Tosyloxy-)-Gruppe
oder eine Acylthiogruppe tragen.
Der Substituent R üer oben definierten 3a-Hydroxy-2ß-substituierten
Pregnane in der 2ß-Stellung kann z.B. eine Acyloxygruppe,
eine Äthergruppe, eine Thioäthergruppe, eine Alkylgruppe
oder eine Cycloalkylgruppe, die z.k. bis zu 9 Kohlenstoffatome enthalten, eine monocyclische irylgruppe (z.B. eine
Phenylgruppe), eine monocyclische Aralkyl^ruppe (z,B. eine Benzylgruppe)
sein. Acyloxygruppen, die gesättigt oder ungesättigt
sein können, schließen niedrige Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gewünschtenfalls z.B. mit einem
oder mehreren Halogenatomen, z.B. Chloratomen, Hydroxygruppen, niedrig-Alkoxygruppen, Aminogruppen und substituierten Aminogruppen
substituiert sein können,Aroyloxygruppen, z.B. eine Benzoyloxygruppe, oder Aralkanoyloxygruppen, z.B. Phenylacetoxygruppen,
ein. Die Äthersubstituenten, die gesättigt oder
ungesättigt sein können, schließen Niedrig-alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrig-alkylenoxygruppen, z.B. eine
Allyloxygruppe, Cycloaükyloxygruppen, z.B. eine Cyclohexyloxygruppe,
Aryloxygruppen, ^.B. eine Phenoxygruppe, und Aralkoxygruppen,
z.B. eine Benzyloxygruppe, ein. Thioäthergruppen, die den zuletzt erwähnten sauerstoffhaltigen Gruppen entsprechen,
sind Beispiele für 2ß-Thioäthersubstituenten.
209821 /1 067 ^ bad OR1G1NAl
Beispiele für Alkylgruppen sind insbesondere Niedrig—alkylgruppen
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl-Gruppen. Ein Beispiel
für eine Cycloalkylgruppe ist die Cyclohexylgruppe.
Beispiele für Niedrig-alkanoyloxy-2ß-Substituenten umfassen
Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-,
Diäthylaminoacetoxy- und Chloracetoxy-Gruppen. Beispiele für niedrige Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-,
Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert.-Butoxy-Gruppen, wobei die entsprechenden Thioverbindungen Beispiele für die Niedrig-alkyl-thio-Substituenten
sind.
Die Niedrig-alkoxy- und Niedrig-alkylthio-Substituenten in der 2ß-Stellung können ihrerseits z.B. durch ein oder mehrere Halogenatome
(z.B. Chloratone), niedrige Alkoxygruppen, veresterte
Carboxylgruppen (z.B. Ätnoxycarbonylgruppen), Hydroxygruppen, Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen, z.B. Morpholinogruppen,oder
substituierte oder unsubstitvierte Acyloxygruppen, z.B. Morpholinoacetoxygruppen, Chloracetoxvgruppen oder Diäthylaminoacetoxygruppen,
oder heterocycl; sehe Gruppen, z.B. eine Tetrahydrofuranylgruppe, substituiert sein. Die Alkyl-,
Cycloalkyl- und die Arylgruppen können ihrerseits ebenfalls substutuiert sein.
Die oben angegebenen 3a-Hydroxy—2ß-substituierten Pregnan-Anästhetika
entsprechen im allgemeinen der folgenden allgemeinen Formel
CH3
CO
R 1
H0' I BAD ORIGINAL
2098JM/1067
worin R eine 2ß-Substituent der oben angegebenen Art und X zwei
Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeuten.
Es wurde gefunden, daß die oben definierten 3a-Hydroxy-2ß-substituierten
5a-Pregnan-Anästhetika die Anästhesie mit im allgemeinen kurzen Induktionszeiten induzieren, wobei im allgemeinen
die Betäubungswirkung bei geeigneter Dosierung augenblicklich eintritt. Diese Verbindungen sind somit ausgezeichnete Anästhetika
zum Induzieren der Betäubungswirkung, die z.B. durch ein Inhalationsanästhetikum, wie Äther, Halothan, Lachgas, Trichlor~
äthylen etc., aufrechterhalten werden soll. Die Verbindungen können jedoch die Anästhesie und Analgesie in ausreichendem Maß
aufrechterhalten, so daß verschiedene chirurgische Operationen
ohne Hilfe eines Inhalationsanästhetikums durchgeführt werden
können, wobei der erforderliche Betäubungsgrad gegebenenfalls
durch wiederholte Verabreichung (oder auch durch kontinuierliche Verabreichung) aufrechterhalten werden kann. Weiterhin führen
die erfindungsgemäßen Anästhetika im allgemeinen im Vergleich zu bisher beschriebenen Steroidanästhetika zu besonders geringen
unerwünschten Nebenwirkungen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die 3a-Ester der oben
angegebenen 3a-Hydroxy-2ß-substituierten 5a-20-Keto-Pregnan-Verbindungen,
insbesondere die Niedrig-alkanoylester, die z.B. in der Alkanoylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffe enthalten. Diese
Ester können Ester sein, die einen oder mehrere Substituenten im Alkanoylteil, z.B. Halogenatome (z.B. Fluor- und Chloratome),
Carboxygruppen oder Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen,
z.B. Diäthylaminogruppen etc., enthalten. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf 20-Ketale, z.B. Äthylenketale,
der oben erwähnten 3a-Hydroxyanästhetika und deren Ester. Im
allgemeinen ist die Induktionszeit mit einem 3-Ester oder einem ,20-Ketal langer als die der entsprechenden 3a-Hydroxy-20-ketopregnan-Verbindungen.
Sowohl die 3a-Hydroxyverbindungen als
auch die entsprechenden 3-Ester und 20-Ketale können als Zentral~Nervensystem-Depressoren
bezeichnet werden und können demzufolge in geeigneter Dosierung auch als Schlafmittel oder Sedati
va verwendet werden.
209871/1067 BAD ORIGINAL
Die oben definierten anästhetisch wirkenden 3a-Hydroxy-2ß-substituierten
5a-Pregnansteroide und die entsprechenden 3a-Ester und 20-Ketale werden im folgenden gemeinsam als 3a-sauerstoffhaltige
2ß—substituierte 5a-Pregnananästhetika bezeichnet.
Die oben definierten 3a-sauerstoffhaltigen 2ß-substituierten
5a-Pregnananästhetika können weitere Substituenten, z.B. in
den 16- und 21-Stellungen enthalten. Somit kann die 16—Stellung
durch eine oder zwei Niedrig-alkyl—Gruppen, z.B. Methylgruppen,
eine Niedrig-alkoxy—Gruppe, z.B. eine Methoxygruppe,
oder durch ein Halogenatom, z.B. ein Fluo^itom oder ein Chloratom,
substituiert sein. Der 16—Substituent kann in α— oder ß-"
Tionfigurat.i or« vorliegen. Die 21—Stellung kann z.B. durch Alkanoyloxygruppen
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Acetoxygruppe,
oder d.."~ch Ha log er atome, wie z.B. Bromatome, substituiert
sein.
Die verschiedenen Substituenten der erfindungsgemäßen Steroide
der Pregnan- und 19-nor-Pregnan-Reihen können gewünschtenfalls
ihrerseits durch ίubstituenten substituiert sein, die der Verbindung
eine Löslichkeit in Wasser verleihen, wie z.B. Aminogruppen und substituierte Aminogruppen in Salzform, oder Carboxyl
a tgruppen. ,
h Die 3a—sauerstoffhaitigen 2ß—substituierten 5a—Pregnananästhetika
können entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis mit Hilfe von einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien
oder Bindemitteln formuliert werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch" um^faßt sowohl Anwendungen für die Humanmedizin
als auch Anwendungen für die Veterinärmedizin. Für anästhetische Zwecke werden die Steroide im allgemeinen durch
Injektion verabreicht, und somit umfaßt die vorliegende Erfindung eine anästhetische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung,
die eine 3a-sauerstoffhaltige 2ß-substituierte Pregnanverbindung
der oben definierten Art und ein parenteral verträgliches Trägermaterial enthält.
BAD ORIGiNAL
209821/1067
Die 3ct--sauerstoffhaltigen 2ß-substituierten 5a-Pregnananästhetika
sind im allgemeinen, mit Ausnahme des 2ß-Thiocyanato-3ahydroxy-5a-pregnan—20-ons,
neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Im allgemeinen zeigen
die 1!-Oxoverbindungen hinsichtlich der Induktionszeit und/oder
des Ausmaßes der Wirkung bessere anästhetische Eigenschaften
als die entsprechenden 11-unsubstituierten Verbindungen.
Die auf Grund ihrer ausgezeichneten Betäubungswirkung und der
kurzen Induktionsdauer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen
Verbindungen sind die folgenden:
^ß-Methoxy-Su-hydroxy-Soc-pregnan-ll, 20-dion
2ß-Athoxy-3u-hydroxy-5u-pregnan-ll,20-dion
2ß-Iscpropoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-c*.ion
2ß-n-Propoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion
2ß-(2-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion
2ß-Methyl-3u-hydroxy-5tt-pregnan-ll,20-dion
2ß-Brom-3u-hydroxy-Su-pregnan-ll,20-dion
2ii-Chlor-3a-hydroxy-5u-pregnan-ll, 20-dion
2ß-Jod~3a-hydroxy—5a-pregnan-ll,20-dion
2ß-Thiocyanato-3u-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion
2ß-Acetoxy-3a-hydroxy-5ce—pregnan-11,20-dion
2ß-Athoxy-3a-hydroxy—19—nor-Sa-prcgnan-11,20-dion
2ß-Clilorpropovy-3tt-hydroxy-5a-pregnan-1'l, 20-dion
3a-Hydroxy—2ß-piperidinoacetoxy-5a-pregnan-ll,20-dion-citrat
3a-Hydroxy-2ß-propionyloxy—5a-pregnan-ll,20-dion
2ß-n-Butoxy-3u-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion urd
2ß-n-Butyl-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion.
BAD ORIGINAL 709871/VOR?
Viele der 3oc-sauerstoffhaltigen 2ß-substituierten 5a-Pregnananästhetika
sind in Wasser wenig löslich. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen für die parenterale Verabreichung
in einer wäßrigen Lösung eines parenteral verträglichen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden
können.
Die zu dem erfindungsgemäßen Zweck verwendeten nichtionischen oberflächenaktiven Mittel sind die wasserlöslichen Mittel, die
geeigneterweise einen HLB-Wert (Hydrophile Lipophile Balance, vgl."J.Soc.Cosmetic Chemists", 1949, Seite 311 bis 326) von
k mindestens 9, vorzugsweise mindestens etwa 12 und vorteilhaf- - terweise irindestens etwa 13 besitzen. Vorzugsweise ist der HLB-Wf»rt
des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als etwa 15, obwohl er beispielsweise bis zu 18 betragen kann. Das oberflächenaktive
Mittel muß natürlich ein Mittel sein, das physiologisch verträglich ist, d.h. seinerseits in der angewandten Dosierung
bei den zu behandelnden Subjekten (Menschen oder Tieren) nicht zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Erfindungsgemäß zu
verwendende oberflächenaktive Mittel sind z.B. die im folgenden angegebenen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel und Klassen
von oberflächenaktiven Mitteln:
Polyoxyäthylierte Derivate von Fettglyceridölen mit 12 bis 20
ψ Kohlenstoffatomen, z.B. Rizinusöl, die 35 bis 45 Oxyäthylengruppen
pro Mol fettiges Öl enthalten; Polyoxyäthylenäther, die
10 bis 30 Polyoxyäthylengruppen enthalten, langkettiger Alkohole, die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen;
Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-äther, die 15 bis 35 bzw. 15 bis
30 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylen-Gruppen enthalten; Polyoxyäthylenäther, die 6 bis 12 Oxyäthylengruppen enthalten, von Alkylpheno- '
len, deren Alkylgruppen vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome
aufweisen;
polyoxyäthylierte Fettsäureester, die 15 bis 30 Oxyäthylengruppen enthalten, deren Fettsäuren z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome
enthalten, von Zuckeralkoholanhydriden, z.B. Sorbitanhydrid
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oder Mannitanhydrid; langkettige (z.B. mit 10 bis 16 Kohlenstoffatomen)
Alkanoylmono- und -diälkanolamide (deren Alkanoiteile z.B. 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten), z.B. Laurylmono-
und -di-äthanolamide; Polyäthylenglykolester (die 6 bis 40 Äthylenoxydeinheiten enthalten) langkettiger Fettsäuren,
die z.B. 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Polyäthylenglykolmonooleat
(das z.B. 8 Äthylenoxydeinheiten enthält).
Beispiele für nicht-ionische oberflächenaktive Mittel der oben
genannten Art, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen:
Cremophor EL ~in polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das etwa 40
Äthyleneir^eiten pro Triglycerideinheit aufweist;
Tween 80, Polyoxy^!thylensorbitanmonooleat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten
enthält;
Tween 60, Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, das etwa 20
Äthylenoxydeinheiten enthält, und
Tween 40, Polyoxyiithylensorbitanmonopalmitat, das etwa 20
Äthyl enoxydeinh ei fen aufweist.
Der Ausdruck "Lösungen", wie er hierin verwendet wird, beschreibt Flüssigkeiten, die das Aussehen von echten Lösungen besitzen und
die somit optisch klar sind und z.B. durch ein mikroporöses Filter dringen, gleichgültig, ob diese Lösungen echte Lösungen im
klassischen chemischen Sinn sind, und gleichgültig, ob sie stabil oder metastabil sind. Somit kann das Steroid mit Mizellen
assoziiert sein. Unbeeinflußt von ihrer genauen physikalischen Natur, verhalten sich die erfindungsgemäßen Lösungen beim praktischen
Zweck der intravenösen Injektion wie echte Lösungen.
Der Anteil des in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ver-"wendeten
oberflächenaktiven Mittels hängt von seiner Art und der in der Endzusammensetzung angestrebten Konzentration des
Steroids ab.
BAD ORIGINAL 209871/1067
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise
mindestens 5 Gewichts-% und vorteilhafterweise mehr
als 10 Gewichts-% des oberflächenaktiven Mittels. Eine sehr geeignete Menge des oberflächenaktiven Mittels sind 20 Gewichts-%,
obwohl 30 und bis zu 50 Gewichts-% verwendet werden können. Die Anteile des oberflächenaktiven Mittels sind, auf das Gesamtvolumen
der Zusammensetzung berechnet und auf das Gewicht bezogen.
Es versteht sich, daß der Anteil des Steroids in der erfindungsgemäßen
wäßrigen Lösung von der Art und der Menge des verwendeten oberflächenaktiven- Mittels abhängt. Die Zusammensetzung
enthält im allgemeinen mindestens 1 mg/ml des Steroids, und es können Lösungen hergestellt werden, die z.B. bis zu 6 bis
7 mg/ml des Steroids oder sogar 10 mg/ml enthalten.
In einer bevorzugten Verfahrensweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Lösungen wird das Steroid zunächst r,-,B. unter
Erwärmen in dem ausgewählten oberflächenaktiven Mittel gelöst, und dann wird die entstehende Lösung in Wasser gelöst. Alternativ
kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise einen Siedepunkt von weniger als etwa
8^°C aufweist und das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar
ist, wie z.B.einemflüchtigen niedrigen aliphatischen Keton,
z.B. Aceton oder Methyläthylketon,oder einem flüchtigen haloge-P nierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid,
gelöst werden. Aceton ist zu diesem Zweck besonders bevorzugt. Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung gegeben,
das organische Lösungsmittel wird z.B. durch Verdampfen, z.B. durch Einleiten eines Inertgasstroms, z.B. eines Stickstoffstroms,
durch die Lösung, entfernt, worauf die erhaltene Lösung des Steroids in dem oberflächenaktiven Mittel mit Wasser
vermischt wird.
Die Lösungen können auch durch Schütteln des Steroids mit einer wäßrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden.
BAD ORiG^AL 209821/1067
In allen Fällen sind einfache Untersuchungen ausreichend, um
die relativen Mengenverhältnisse des oberflächenaktiven Mittels
zu bestimmen.
Natürlich können diejenigen 3a-sauerstoifhaltigen 3ß-substituierten
5oc-Pregnananästhetika, die in Wasser löslich sind, in
Abwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels für die Injektion in einem sterilen wäßrigen Medium formuliert werden.
Die erfindungsgemä^ßen anästhetischen Lösungen werden im allgemeinen
durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es bekannt ist, daß in gewissen Fällen, z.B. bei kleinen Kindern,
eine intramuskuläre Injektion bevorzugt sein kann.
Wie es für Betäubungsmittel üblich ist, hängt die Menge des zur Induktion der AnäsOieuie verwendeten Steroids von dem Gewicht
des zu betäubenden Individuums ab. Eine Dosis von 0,25 bis 3,5mg
pro kg ist im allgemeinen bei intravenöser Verabreichung für einen- durchschnittlichen Menschen ausreichend, um die Anästhesie
hervorzurufen, wobei die bevorzugten Dosen in einem Bereich von 0,4 bis 2,0 mg/kg liegen. Im allgemeinen ist eine Dosis von
1,0 mg/kg sehr zufriedenstellend. Die Dosis variiert natürlich in gewissem Ausmaß in Abhängigkeit von dem physischen Zustand
des Patienten und dem Grad und der Dauer der angestrebten Betäubung swirkung. Es ist somit durch Einstellen der Dosis möglich,
Betäubungsdauern von 10 Minuten bis zu 1 Stunde oder mehr zu erreichen. Wenn es erwünscht ist, eine längere Betäubungszeit
aufrechtzuerhalten, können wiederholte Dosierungen der erfindungsgemäßen Lösungen verwendet werden, wobei derartige wiederholte
Dosierungen im allgemeinen der ersten Dosis entsprechen oder in geringerer Dosis verwendet werden. Alternativ kann
eine kontinuierliche Verabreichung, z.B. in einer Menge von 0,09 bis 1,8 mg/kg/Minute, durchgeführt werden.
Wenn die anästhetischen Lösungen intramuskulär verabreicht werden,
sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich.
209821/106.7 BAD
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden der Pregnan-
und 19-nor-Pregnan-Reihen, die Wasserstoffatome in den 5a- und
17a-Stellungen, zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in
j der 11-Stellung, eine Oxogruppe in der 20-Stellung und einen
Substituenten R (der eine Acyloxygruppe, eine Äthergruppe, eine Thioäthergruppe, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe,
eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiocyanatgruppe, eine Nitrooxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet)
in der 2ß-Stellung aufweisen und deren 3ct-Ester (mit
Ausnahme der Verbindung 2ß-Thiocyanato-3a-hydroxy-5a-pregnan-
»20-on), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2a,3a—Epoxyd
der Pregnan- oder 19-nor-Preqnan-Reihe, das Wasserstoffatome
in den 5a- und 17a-Stellungen, zwei Wasserstoffatome
oder eine Oxogruppü in der 11-Stellung, eire Oxogruppe in der
20-Stellung und gev.'ünschtenf ells eine 16,17-Doppelbindung enthält,
mit einer Verbindung der Formel RH oder mit einem Reaktionssystem,
das ein Ion R~ und ein Kation ergibt, umsetzt und • man, wenn das Anfangsprodukt zu einer 3a-Fydroxygruppe in deprotonierter
Form führt, die erhaltene Verbindung mit einer Protonenquelle behandelt, um die gewünschte freie 3a-Hydroxygruppe
zu bilden, und man, wenn ein Ester des anfänglich gebildeten 3a-Hydroxysteroids hergestellt werden soll, eine Acylierung
der 3a-Hydroxysteroid-Verbindung durchführt und wobei man,
W wenn ein /\ -Steroid gebildet wird, die 16,17-Doppelbindung
hydriert.
Die Herstellung von Verbindungen, die einen 2ß-Halogen-Substituenten
aufweisen, erfolgt geeigneterweise durch Reaktion des 2a,3a-Epoxyds mit einer wäßrigen Lösung, vorzugsweise einer
konzentrierten Lösung einer Halogenwasserstoffsäure. Die Reaktion
kann auch in einem Zwei-Phasen-System durchgeführt werden, wobei das Steroidepoxyd in einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform,
gelöst ist. In einer weiteren Ausführungsform dieser Reaktion kann das Steroid-Ausgangsmaterial mit der Halogenwasserstoff
säure in einem organischen Lösungsmittel unter im we-
209821/1067 bad orig^al
sentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt werden. Geeignete
Lösxjngsmittel für die zuletzt erwähnte Reaktion schließen Methylenchlorid,
Chloroform, Äther und Dioxan ein.
Zur Herstellung von 2ß-Fluor-Verbindung en setzt man geeigneterweise
die Epoxyverbindung unter wasserfreien Bedingungen in Lösung mit Fluorwasserstoff oder einem Fluorwasserstoffkomplex mit
einer Carbaminsäure oder einer Thiocarbaminsäure oder Estern oder Amiden dieser Säuren, z.B. Harnstoff, um. Lösungsmittel, die für
diese Reaktion geeignet sind, sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwassei"stoffe, z.B. Chloroform, oder der
Fluorwasserstoffkomplex selbst, z.B. der Fluorwasserstoff-Harnstoff-Komplex.
Die allgemeine Verwendung von Fluorwasserstoffkomplexen der oben
beschriebenen Art zur Herstellung von Stero.idfluorhydrinen ist in der kanadischen Patentschrift 690 333 beschrieben.
Die Reaktion des Steroidepoxyds mit einer Halogenwasserstoffsäure
kann bei verschiedeil en Temperaturen, z.B. von -10 bis +100 C, z.B. bei Raumtemperatur. d,h. 20°C, erfolgen.
Die 2ß-Halogenverbindungen, insbesondere die 2ß~Chlor— und 2ß-Brom-Verbindungen,
können auch durch Umsetzen eines geeigneten Epoxyds mit einem geeigneten Halogenäthanol hergestellt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z.B. Schwefelsäure, durchgeführt. Wenn man Chloräthanol
verwendet, bildet sich, wie es im folgenden angegeben wird,gleichzeitig
etwas 2ß-Chloräthoxysteroid.
Die oben definierten 2ß-substituierten 3a-Hydroxy-5cc~pregnane,
die einen Äthersubstituenten in der 2ß-Stellung aufweisen, können
z-,B. durch Umsetzen eines entsprechenden 2a, 3a-Epoxy-5a-pregnans
mit einem wasserfreien Alkohol hergestellt werden, wobei der Alkohol derart ausgewählt ist, daß er den gewünschten 2ß-Substituenten
liefert.
BAD ORIGINAL 209821/1067
Wenn ein Chloralkoxyderivat hergestellt werden soll, kann das 2a, 3<x-Epoxyd mit einem Chloralkanol hergestellt werden, obwohl,
wie es bereits oben angegeben wurde, üblicherweise gleichzeitig eine geringe Menge des 2ß-Chlorderivats gebildet wird, wenn
Chloräthanol eingesetzt wird. 2ß-Chloralkoxyderivate dieser Art können zur Herstellung der entsprechenden 2ß-Aminoalkoxyderivate
durch Reaktion mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen, die cyclisch oder acyclisch sein können, z.B. Korpholin, verwendet
werden. Der Ersatz des Chloratoms erfolgt nur schwierig, z. B. durch Erhitzen während 24 Stunden auf 100 C, und es ist demzufolge
vorteilhaft, zunächst die 20-Ketogruppe durch Ketalbildung zu schützen. Die Ketalgruppe kann anschließend leicht durch
übliche Verfahrensweisen, wie z.B. dVi.cn saure Hydrolyse, entfernt
werden.
Im allgemeinen wire dia Reaktion mit einem Alkohol, vorzugsweise
in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, durchgeführt.
Geeignete Katalysatoren schließen die zur Herstellung • von Äthern durch Epoxydring-Öffnung mit Alkoholen verwendeten
ein. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Anwendung eines sauren Katalysators, wie z.B. Schwefelsäure, Perchlorsäure und
Oxalsäure, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, katalysiert.
Basische Katalysatoren, die verwendet werden können, schließen Alkalimetallalkoholate, die sich von dem bei der Reaktion ver—
ψ wendeten Alkohol ableiten, ein. Unter diesen basischen Bedingungen
kann die 3a-Hydroxygruppe des zunächst erhaltenen Produktes teilweise in deprotonierter Form vorliegen, und es kann
erforderlich sein, eine Protonenqueile zuzusetzen. Die Reaktion
wird normalerweise in einem Überschuß des Alkoholreaktionsteil—
nehmers als Lösungsmittel durchgeführt, jedoch kann gewünschtenfalls
ein aprotisches Lösungsmittel, z.B. ein Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ein Kohlenwasserstoff,
z.B. Benzol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff,
z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, vorhanden sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, obwohl erhöhte
Temperaturen, z.B. Temperaturen von etwa 500C, gewünschtenfalls
angewandt werden können.
209821/1067 ßAD
Zur Bildung der 2ß-(veresterten Carboxy-alkoxy)-3a-hydroxysteroide
kann ein 2a,3oc-Epoxyd mit einem Cyanalkanol unter
Bildung eines 2ß-Cyanoalkoxyderivats umgesetzt werden, das dann mit einem Alkohol unter sauren Bedingungen unter Bildung
eines Iminoestersalzes umgesetzt werden kann, das bei der Hydrolyse
zu dem gewünschten Ester führt.
Die Herstellung von 2ß-Acyloxy-substituierten 5oc-Pregnananästhetika
erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden 2a,3a-Epoxy-5a-pregnans mit einer Carbonsäure. Im allgemeinen
wirkt der Säurereaktionsteilnehmer als Katalysator für die Acylierungsreaktion, und wenn diese Säure bei der Reaktionstemperatur
flüssig ist, kann ein Überschuß dieses Materials als Lösungsmittel bei der Reaktionen dienen. Es können jedoch
andere Lösungsmittel, z.B. die oben in Be^ ig auf die Tß-Äther
genannten Lösungsmittel, verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Es ist besonders nützlich, das 2a,3oc-Epoxyd mit einer Chloralkancarbonsäure,
insbesondere Chloressigcäure, unter Bildung des entsprechenden 2ß-Chloralkanoyloxy-De::ivates umzusetzen.
Es zeigte sich im Fall der Chloressigsäure bei der Herstellung eines 3a-Hydroxysteroids als vorteilhaft, die Reaktion bei mäßigen
Temperaturen, z.B. bei 5O°C durchzuführen, da höhere Temperaturen,
z.B. die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, zu einem erheblichen Anteil des 2ß,3a-Dichloracetoxyesters
führten. Die 2ß-Chloralkanoyloxy-Verbindungen können z.B. unter
Bildung von 2ß-Jodalkanoyloxy-Derivaten einem Halogenaustausch unterzogen werden und können dann mit primären oder sekundären
Aminen unter Bildung der 2ß-Aminoalkanoyloxy-Derivate
umgesetzt werden.
Gewisse erfindungsgemä'Je 2ß-(a-Halogenacyloxybutoxy)-Verbindungen,
insbesondere 2ß-Chloracetoxybutoxy-Verbindungen, können durch Umsetzen des entsprechenden 2a,3a-Epoxyds mit einer
geeigneten a-Halogencarbonsäure in Gegenwart von Tetrahydrofuran,
das an der Reaktion teilnimmt, hergestellt werden. Im
209821/1067 MDORiCWAL
allgemeinen bildet sich das o-(a-Halogenacyloxy)~butoxy-Produkt
in überwiegendem Maße, obwohl auch eine gewisse Menge 2ß-(a-Halogenacyloxy)-steroid gebildet wird.
^So enthielten beispielsweise bei einem Experiment, bei dem 2a, 3a-Epoxyd
mit Chloressigsäure in Tetrahydrofuran umgesetzt wurde, die Produkte 20 % 2ß-Chloracetoxysteroid und 60 % 2R-(S -chloracetoxy)-butoxysteroid·
Die Reaktion kann im allgemeinen bei den oben beschriebenen, für die Herstellung der 2ß-Acyloxy-Verbindungen
geeigneten Bedingungen durchgeführt werden. Die 2ß-(ο-HalogenacyloxybutoxyJ-steroide können unter Bildung
^ der entsprechenden 2ß- o-Hydroxy-n—butoxy-steroide hydroly—
siert werden. Die 2ß-(ο-Chloracyloxy)-butoxy-steroide können
einem Halogenaustausch unterworfen werden, so daß man z.B. das entsprechende Jodacyloxybutoxysteroxd bildet, das dann mit Ammoniak
oder einem primären oder sekundären Amin umgesetzt werden kann, wodurch man ein entsprechendes Aminoacyloxybutoxysteroid
erhält.
Steroide, die eine Thioäthergruppe in der 2ß-Stellung aufweisen,
können durch Umsetzen des 2a,3a-Epoxyds mit einem entsprechenden Thiol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B.
einer Lewis-Säure, wie BF_, geeigneterweise in Form des Ätherates,
hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in ψ einem Ätherlösungsmittel.
Die 2ß-Acylthiosteroide können durch Umsetzen einer Thiocarbonsäure
mit dem 2a,3a-Epoxyd hergestellt werden. Vorzugsweise ist dabei ein saurer Katalysator, z.B. eine Lewis-Säure, wie BF^,
geeigneterweise in Form eines Ätherates, vorhanden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Ätherlösungsmittel durchgeführt.
Die 2ß-Nitrooxy-3a-hydroxy-5a~pregnane können durch Umsetzen der entsprechenden 2a,3a-Epoxyde mit konzentrierter Salpetersäure
in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Ätherlösungsmittel, z.B. Diäthyläther,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme und Äthylenglykol-
209821/1067 BAD original
monomethylather, ein. Die Reaktion kann z.B. bei Raumtemperatur
bewerkstelligt werden.
Die 2ß-Thiocyanato-3a-hydroxy-5a-pregnane können durch. Umsetzen
der entsprechenden 2a,3oc-Epoxyde mit Thiocyansäure oder
einem Alkalimetall-(z.B. Natrium- oder Kalium-)—thiocyanat
oder Aromoniumthiocyanat, geeigneterweise in einem Ätherlösungsmittel,
wie z.B. einem Lösungsmittel der- in dem vorausgegangenen Absatz beschriebenen Art, in Gegenwart eines sauren
Katalysators, z.B. in Gegenwart von Perchlorsäure, wenn Thiocyanate verwendet werden, hergestellt werden. Die Reaktion
kann z.B. bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die 2ß-Alkyl-, -Cycloalkyl-, -Aryl- oder -Aralkyl-Sa-hydroxy-5a—pregnane
können leicht aus den entsprechenden 2a,3a-Epoxyden durch Umsetzen mit einem Lithiumdi- (alJcyl-r -cycloalkyl-,
—aryl- oder -aralkyl-)-cuprat, geeigneterweise in einem Ätherlösungsmittel,
z.B. Diäthyläther, oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel,
z.B. Hexan, hergestellt werden. Die Reaktion kann in bekannter Weise, z.B. gemäß dem von Herr et al. (J.A.
CS. 197O; 92.1 3813) beschriebenen Verfahren, erfolgen. Das
anfänglich gebildete 2ß-substituierte Steroid besitzt in der 3a-Stellung einen O-Metall-Substituenten, der anschließend
durch Behandeln mit einer Protonenquelle, wie wäßrigem Ammoniumchlorid,
in eine OH-Gruppe überführt wird.
Die 3a—Acyloxyester der 3a—Hydroxy-2ß-substituierten Pregnananästhetika
können in an sich bekannter Weise durch Acylieren der entsprechenden 3u-Hydroxyverbindungen hergestellt werden.
Diese Acylierung kann z.B. unter Verwendung eines reaktiven Derivater, einer Carbonsäure, wie des Anhydrids oder Säurehalogenids,
erfolgen. Im allgemeinen wird die Acylierung in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenieren Kohlenwasserstoff,
z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, bewerkstelligt. Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, wie einer tertiären organischen Base, z.B. Pyr-
idin, durchgeführt.
+^(eine Mischung aus Alkyllithium und Kupfer-(I)-halogenid)
?098?1/1067
BAD ORIGINAL
Die 2ß,3a-DIhydroxy-5a-pregnane können z.B. durch KydrolyGe
des entsprechenden 2a,3a-Epoxy-5a-pregnans hergestellt werden.
Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in einem wäßrigen Medium,
das vorzugsweise an mit Wasser mischbares aprotisches organisches
Lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahydrofuran, enthält, das dazu dient, die Löslichkeit des Steroids zu verbessern. Vorzugsweise
erfolgt die Hydrolyse unter sauren Bedingungen, z.B„
unter Verwendung einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure,
z.B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R eine Azidogruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzen eines entsprechenden
Il 2a, 3a-Epoxysteroids mit einem Alkali irr.etallazid, z.B. Natriumazid,
in Gegenwart einer Protonenquelle hergestellt werden. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, ^.B. Dirnethylsulfoxyd
oder Dimethylformamid, erfolgen. Geeignete Protonenquellen umfassen Mineral^äuren, wie Schwefelsäure oder Borsäure.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Erfindungsgemäße 2ß-Azidoverbindungen könnan auch durch Umsetzen
einer entsprechenden 2ß-Tosyloxyverbindung mit einem Alkalimetallazid,
z.B. Natriumazid, geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, hergestellt werden. Die Reaktion
erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Ein derartiges Tosyloxyderivat kann durch Umsetzen des 2a,3a-Epoxyds mit im
wesentlichen wasserfreier p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.
Wie oben bereits erwähnt, kann die Einführung des gewünschten Substituenten durch geeignete Reaktion mit einem 2tt,3a-Epoxyd
unter Verwendung einer /[ -Verbindung erfolgen, worauf die
Doppelbindung unter Bildung der angestrebten gesättigten Ringstruktur reduziert wird und wobei die Einführung des gewünschten
2ß-Substituenten in der Weise erfolgt, wie sie für die entsprechenden
gesättigten Verbindungen beschrieben wurde. Die Reduktion der /J -Doppelbindung erfolgt in bequemer Weise durch
Hydrieren, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie
209821/1067 BAD
z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid oder Äthylacetat. Als Hydrierkatalysator
können Palldiumkatalysatoren, z.B. Palladium auf Aktivkohle,
Raney-Nickel und Platinkatalysatoren, verwendet v/erden.
Die Hydrierung erfolcjt weiterhin vorzugsweise in Gegenwart einer
tertiären Base, wie z.B. Triethylamin.
Beim Hydrieren der oben erwähnten 5a-Pregn-16-ene sollten die Bedingungen derart ausgewählt werden, daß es vermieden wird,
bereits im Kolekül vorhandene Substituenten zu reduzieren.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die in der 16-Stellung eine Alkylgruppe
aufweisen, können nach bekannten Verfahrensweisen hcr.jostellt
werden. I6a-Alkyl-Verbindungen können ebenfalls durch Umsetzen
eines entsprechenden ^ -Steroids mit einem geeigneten Lithiumdialkylcuprat, vorzugsweise in Gegenwart eines Ätherlösungsmittels,
z.B. Diäthyläther, hergestellt werder.. Diese Reaktion kann gewünschtenfalls gleichzeitig mit der Einführung
einer 2ß-Alkylgruppe, wie es oben beschrieben wurde, erfolgen, d.h. durch Umsetzen eines 2a,3a-Epoxy-20-keto-5a-pregn-16-ens
mit dem Lithiumdialkylcuprat-Reagens.
Die 5tt-Pregn-16-ene sind ebenfalls nützliche Zwischenprodukte
zur Herstellung von Verbindungen, die einen Substituenten in der 16-Stellung, z.B. ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe,
besitzen. Derartige Substituenten können in bekannter Weise eingeführt werden.
21-Acyloxy-Substituenten können nach bekannten Verfahrensweisen
in die oben definierten 2ß-substituierten 3a-Hydroxy-5a-pregnan-Verbindungen
oder in die Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen eingeführt werden. Diese Verfahren schließen
die Acyloxylierung und insbesondere die Ac^toxylierung der entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung mir einem Bleitetraacylat,
vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, ein. Die 3α-Hydroxygruppe der Ausgangsverbindungen kann gewünschtenfalls
in bekannter Weise geschützt werden.
209821/1067 BAD ORIGINAL
21-Acyloxy-Verbindungen können ferner in bekannter Weise über
die entsprechenden 21-Chlor-, 21-Brom- oder 21-Jod-Verbindungen,
wie es in der belgischen Patentschrift 752 165 beschrieben
ist, hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die eine 3a-Amino- oder -substituierte
Amino-alkanoyloxy-Gruppe enthalten, können z.B. aus
den entsprechenden Sa-Halogenalkanoyloxy-Verbindungen durch
Umsetzen mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin erhalten werden. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel,
wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid,
durchgeführt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die ein basisches Zentrum enthalten,
z.B. die 2ß-Aminoalkoxy- oder -Alicanoyloxy- oder 3a-Aminoalkanoyloxy-Vc'rbindungen
können gewünschtenfalls in die Säureadditionssalze überführt werden. Zur Herstellung derartiger
Salze können bekannte Verfahrensweisen verwendet werden, wobei anorganische Säuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure) oder organische Säuren (z.B. Essigsäure,
Propionsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure) angewandt wercen können.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung wei-
ter erläutern. Alle optischen Drehwerte wurden an Lösungen in * Chloroform (bei einer Konzentration von 1 Gewicht/Volumen-%,
wennnicht anders angegeben) bei Raumtemperatur bestimmt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde unter Anwendung
von Platten durchgeführt, die mit einer 2 mm dicken Schicht von Siliciumdioxyd, das bei 254 m/u und 366 m/u fluoreszierte,
überzogen waren. Der angewandte Petroläther besaß einen Siedebereich von 60 bis 80°C. '
BAD ORIG[NAL
209871/1067
Beispiel 1 2ß-Fluor-3a-hydroxy-5a-preqnan-ll,20-dion
50 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure wurden langsam zu 40 g
Harnstoff unter Bildung einer farblosen Flüssigkeit gegeben» Zu 11 ml der Flüssigkeit gab man 650 mg 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan-11,20-dion,
und die klare Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Diese Lösung wurde in 250 ml einer gesättigten Natrxumbicarbonatlosung gegossen, und der weiße Niederschlag
wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
Bildung eines weißen Schaums (565 mg) eingedampft. Die Umkristallisation aus Aceton/Petroläther eugab die Titelverbindung
vom F = 174 bis 178°C, [a]D + 114°.
Verschiedene erfindungsgeinäße Verbindungen wurden gemäß den im
folgenden angegebenen Verfahren A bis D hergestellt, wobei die Mengen der verschiedenen Reaktionsteilnehirnr und die Einzelheiten
der Produkte in den folgenden Tabellen zusammengefaßt sind.
Herstellung von 2ß-IIaloqen-3a-hydroxy-5a-preqnanen
Das 2ix,3a-Epoxy-5a-pregnan wurde in Chloroform gelöst, und die
Lösung wurde mit der geeigneten Halogenwasserstoffsäure behandelt»
Die Mischung wurde heftig während etwa l/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Chloroform gegossen. Die
organische Lösung wurde mit Wasser, dann mit verdünnter llatriumbicarbonatlöcung
und dann wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines kristallinen
Rückstands eingedampft, der durch Umkristallisation gereinigt wurde.
BAD ORIGtNAL 209821/1067
Das 2a,3a-Epoxy-4a-pregnan wurde in dem geeigneten Alkohol gelöst,
und dann wurde konzentrierte Schwefelsäure als Katalysator
zugesetzt. Die Lösung wurde während etwa l/2 Stunde gerührt und dann in Wasser gegossen, wodurch man einen weißen kristallinen
Niederschlag erhielt, der abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd unter Bildung des Produktes getrocknet wurde.
Das 2a,3a-Epoxy-5a-pregnan wurde in Äther mit dem geeigneten
Alkohol behandelt. Dann wurde Bortrifluorid-ätherat zu der Lösung zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur während 1
Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Natriuvibi-arbonatlösung
neutralisiert. Dann wurde die organische Schicht ™χ\. Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
Eindampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther
gereinigt wurde.
2ß-substituiertes 3a-Hydroxy~5a-pregn-16-en wurde in Äthylacetat und Triethylamin über 5% Palladium auf Aktivkohle als
Katalysator bei atmosphärischem Druck während 3O Minuten hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Bildung eines weißen Feststoffs eingedampft. Die Umkristallisation
ergab das kristalline Produkt.
BAD ORiGIMAL
209821/1067
AtOAc = Äthylacetat verr. = verrieben
allgemeine Formel
HO
C=O
Z | X | Y | Her- | Gewicht | Menge | Lösungs | Kristalli- | Aus | F | r τ CX |
Kata- | |
Bei | stel- | des Ep | des Re | mittel | sationslö- | beu | lysa- | |||||
spiel | lungs- | oxy ds | agens | menge | sungsmit- | te | C°C) | } tormen- | ||||
Nr. | verf. | (mg) | HY(ml) | (ml) | tel | (mg) ' | ge(ml) | |||||
5
5
5
7
8
9
8
9
10
11
H =0 Cl H =0 Br
H =0
H -H,
H -H
H =0 H =0 H =0
H =C H -H,
A' A
Cl Br
CH3O-
C2H5O-
1C3H7O-
A A
B B B
8 3,4
ClC2H4O- B
CH3O-
682 502
600
303 | 6 |
356 | 7 |
200 | 20 |
500 | 30 |
500 | 25 |
500 | 25 |
500 | 25 |
25 | AtOAc | 413 | 137 | 360 | 185-189 | + | 117 | - |
30 | Aceton/ Äther |
483 | 144 | 3 85 | 106-210 | + | 106 | - |
25 | ÄtOAc/ 395 Petrolather |
175 | 108-109 (Zers.) |
+ | 109 | - | ||
10 | ÄtOAc | 340 | 175-179 | + | 105 | — | ||
20 | ÄtOAc/ Äther |
■ Aceton/ 300 Petrolather |
171-175 | + | 117 | - | ||
- | - | - | 163-164 | + | 109 | 0,1 | ||
- | - | 74-78 | + | 100 | 0,1 | |||
- | 154-158 | + | 103,5 | 0,5 | ||||
- | - | + | 87,5 | 0,5 | ||||
_ | 176-179 | + | 102 | 0,1 |
Fortsetzung/
sp. Z X
Her- Gewicht Menge Lö- Kristallisteldes
Ep- d.Re- sungs- sationslungsoxyds agens mittel- lö&ungsverf.
(mg) HY(ml) menge mittel
(ml)
Ausbeute (mg) |
44 g | 114-121 | +84° | Kataly sator- menge (ml) |
1, | 24 g | 108-110 | +96 | 0,42 |
ι, | 41 g | +95,5 | 0,5 | |
ι, | 0,5 |
12 | H | -H2 | C | 0- |
13 N) |
H | =0 | :2H5 | 11C3H7O- |
O | ||||
cd 14 CD |
H | =0 | CH3OC2H4O- | |
ro | H | =0 | O- | |
O | ||||
cnl6 | H | =0 | W4H9O- | |
17 | H | =0 | ||
^CH2O- |
B 1,4 g B3'4'8 2,0 g
3,4
3,4
,3,5
H =0 CH2=CHCH2O- B
2,0 g
519
90 60 50
25
1,0 g 50
1,0 g 30
660
Äther/ Petr jlc'.ther
Aceton/ Petroläther 188
Äther/ 90
Petroläther
verr.
wäßriges 430 Aceton
316
+98
196-202
0,5
0,25
165-171 +83,5 0,3
+59,5, 3 Tropfen
Portsetzung/
Bei-
sp. Z X
Her- Gewicht Menge Lös.- Kristalli-
stel- des Ep- d.Re- mittel- sations-
lungs- oxyds agens menge lösungs- ' Ausbeute
verf. (mg) HYCmI) (ml) mittel (mg)
(0C)
Katalysator-[ct] menge D (ml)
19 aMe =0
Cl
20 aMe =0 MeO-
3,5
f? 21 H =0 2-Cl(CHo)o0- C
^ 22 H =0 nC4H90- C£
200
200
330
500
23 H =0
-7,4
10
25
100 ÄtOAc/
Petroläther
Petroläther
ÄtOAc/
Petroläther
Petroläther
Aceton/ 130 216-224 +99
160 206-210 +97,5 0,05
310 - +87,5 5 Tropfen 480 - +99 10 Tropfen
1,0 g 6 g - J^roläther 325 229-231 +79,2 1,0 ml
24 H =0
/ V-CH2O-
B*
500
Acecon
225 197-202 +91,3"O,2
25 H =0 C1(CH2)3O- C 1,0 g"
50 6 80
+82,7 10 Tropfen
O) O CO
1. Das Produkt wurde vor der UmkristalIisation durch präparative
Dünnschichtchromatographie über Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.
2. Die organische Lösung wurde statt mit Natriumbicarbonat mit
Natriumbisulfit gewaschen.
3. Die Reaktionsmischung wurde vor dem Verdünnen mit Wasser mit 10%-iger Kaliumbicarbonatlosung verdünnt.
4. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Ein-
^ dampfen des Äthers ergab ein Produkt, das durch präparative
Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxyd mit Äthylacetat Petroläther als Elutionsmittel gereinigt wurde.
5. Das Produkt wurde irit Äther extrahiert.
6. Nach 1 Stunde war die Reaktion unvollständig abgelaufen, und
es wurde ein weiterer Teil des BF^-Ätherats zugesetzt.
7. Die Lösung wurde statt mit Natriumbicaj.bcnat mit Kaliumhydroxyd
neutralisiert.
8. Die Lösung wurde,um das Steroid in Lösung zu halten, mäßig
erwärmt.
9. Die bei der Reaktion verwendeten Säuren besaßen die folgende Konzentration: HCl konzentriert, HJ 55%-ig und HBr 48%-ig.
BAD ORIGINAL
209821/1067
Verbindunqen gemäß Verfahren D herqestellt
HO '
•"° spiel
° Nr.
° Nr.
26 Cl
27 CH3O- =1
2 8 Cl
=0
29 CH3O- =0
Gewicht des Aus gangsma terials (mg) |
Menge an ÄtOAc (ml) |
NÄto (ml) |
Kata lysa tor (mg) |
Kristal- lisati- onslö- sungs- Ausbeute mittel (mg) |
36 | (°C) | [c | 105 | I |
50 | 5 | 0,1 | 10 | ÄtOAc/ Petroläther |
42 | 178-183 | + | 102 | |
50 | 10 | 0,1 | 10 | ÄtOAc/ Petroläther |
55 | 178-180 | + | 117 | |
65 | 20 | 0,15 | 15 | ÄtOAc | 135 | 189-193 | + | 108 | |
150 | 35 | 0,2 | 20 | ÄtOAc/ Petroläther |
161-163 | + | |||
3cx-Hydroxy-2ß-methoxy-5«-pregnan-11,20-dion
(a) Bei einer Reihe von Reaktionen wurden 100 mg, (0,3 mMol) 2cx-3o<Epoxy-5^-pregnan-11,20-dion
bei Raumtemperatur mit 5 ml Methanol j.n Gegenwart verschiedener Katalysatoren umgesetzt. Der verwendete
Katalysator, die verv/endete Katalysatormenge und die Reaktionszeit
sind für jeden Fall in der folgenden Tabelle angegeben. Mit Ausnahme der durch AlCl., katalysierten Reaktion wurde die Reaktionsmischung
nach der in der Tabelle angegebenen Zeit mit Kaliumbikarbonatlösung neutralisiert. Dann wurde zu der neutralisierten
Reaktionsmischung Wasser zugesetzt und die ausgefallene Tit el Verbindung wurde abfiltriert und ~'..i Vakuum über Phosphorpentoxyd
getrocknet.
Die durch AlCl, katalysierte Reaktionsmischung wurde mit verdünnter,
wäßriger Chlorwassersto.^fsaure verdünnt und die entstehende
Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, worauf der Extrakt eingedampft
und das rohe Produkt unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert wurde.
Reaktion von 2«,3^-Epoxy-5fx-pregnan-11,20-dion mit Methanol in
Gegenwart verschiedener Katalysatoren.
Reaktion Katalysator Menge Moläqui- Reaktions- Ausbeute
No. . valente zeit %
1 H2SO4(konz.) 0,01 ml
2 H2SO4(konz.) 0,1 ml
3 H2SO4(2N) 0,1 ml
4 HClO (7O5S) 0,01 ml
5 HCl(konz.) 0,01 ml
6 P2O5 15 mg
7 (CO2H)2.2H2O 40 mg
8 TsOH.H2O 55 mg
209821/1067 bad original
0,6 | 10 Min. | 57 |
6 | 5 Min. | 64 |
0,3 | 1 Std. | 56 |
0,3 | 20 Min. | 61 |
0,4 | 20 Min. | 68 |
0,3 | 25 Min. | 60 |
1 | 72 Std. | 76 |
1 | 10 Min. | 70 |
Reaktion No. |
Katalysator | Menge | Moläqui valente |
Reaktions zeit |
Ausbeute |
9 | BF3.Ät20 | 0,01 ml | 0,6 | 45 Min. | 71,5 |
10 | AlCl5 | 40 mg | 1 | 40 Min. | 70 |
11 | SOCl2 | 0,025 ml | 1 | 10 Min. | 69 |
12 | POCl3 | 0,01 ml | 0,4 | 10 Min. | 63 |
13 | Me2SO4 | 0,015 ml | 0,5 | 2,5 Std. | 69 |
14 | CH5COCl | 0,01 ml | 0,5 | 10 Min. | 73 |
(b) Reaktion von 2<*,3«-Epoxy-5«"-pregn8:i-11, | 20-dion mit | Natrium- | |||
methylat | |||||
70 mg Natrium wurden in 5 ml trockenem Methanol gelöst und die
entstehende Lösung ron Natriummethylat (etwa 166 mg) wurde au
100 mg 2a,3c*-Epoxy-5«-pregnan-· i1,20-dion gegeben. Die Lösung wurde
5 Tage am Rückfluß gehalten und dann wurde Wasser zugesetzt
und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über
Natriumsulfat getrocknet und dann unter BiJdung eines braunen
Öles eingedampft, das durch präparat!ve Düi:nsc;iichtahromatcgraphäe
mit Hilfe von Äthylacetat/Petroläther (l/l) gereinigt wurde. Die
Titelverbindung wurde aus einer Äthylacetat/Petroläther-Mischung
umkristallisiert (21 mg).
3cx-Hydroxy-2ß-methyl-5c*-pregnan-11120-dion
30 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in ither wurde
zu einer gerührten Suspension von 4,56'g Kupfer-I-jodid in 100 ml
trockenem Äther unter Stickstoff bei -200C gegeben. Dann wurde
eine kalte Lösung von 1,33 g 2<x,3<x-Epoxy-5<x-pregnan~11,20-dion in
20 ml trockenem Äther zugesetzt und die Mischung wurde während 40 Stunden bei O0C und dann während 4 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Die Mischung wurde dann in eine wäßrige Ammoniumchlofidlösung
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische
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Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wurde durch präparative
DünnschichtChromatographie gereinigt und die Umkristallisation
aus Methylacetat/Petroläther ergab 0,5 g der Titelverbindung.
P 142-1460C, fi.]^ = +121 (c = 0,8).
Beispiel 32 21-Brom-3or.-hydroxy-2ß-methoxy-5o<-pregnan-11 ,20-dion
Eine Lösung von 2 g 3cx-Hydroxy-2ß-methoxy-5<*-pregnan-11,20-dion
in 15 ml Methanol wurde mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig (3
P Tropfen) behandelt. Die Mischung wurdr' oei Raumtemperatur gerührt
und dann wurden 530 mg Brom in 1,45 ml Methanol tropfenweise im
Verlauf von 30 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde "/ährend weiterer
30 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen, gerührt, filtriert, mit V/asser gev/asohen und getrocknet. Die Reinigung
durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von einer . Umkris.tallisation aus Äthylacetat und Petroläther, ergab die Titelverbindung
(250 mg) in Form von farblosen Plättchen. F 185-1880C, /c<7B +104°.
21-Acetoxy-3«-hydroxy-2ß-methoxy-5c*-pregnan-11,20-dion
t 600 mg 21-Brom-3*x-hydroxy-2ß-methoxy-5(X-pregnan-11,20-dion wurden
in 15 ml trockenem Aceton gelöst und zu einer Mischung von 2 ml Eisessig und 3 ml Triäthylamin gegeben und die Mischung wurde
dann 4 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
unter Bildung eines Schaumes eingedampft. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von einer Umkristallisation
aus Äthylacetat und Petroläther, ergab die Titelverbindung (230 mg) in Form von farblosen Plättchen. F 177-1800C
+112°.
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2ß t3<*-Dihydr oxy- 5<x- pregnan-11,2 O- d ion
207 mg 2«, 3<x-Epoxy-5a-pregnan-11,20-dion wurden in 6 ml heißem
Tetrahydrofuran mit 0,05 ml 60$-iger Perchlorsäure in 2 ml Tetrahydrofuran
und 2 ml Yfösser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde
auf 5 ml eingeengt, während 15 Minuten stehen gelassen und 30 Minuten unter gleichzeitiger Zugabe von Y/asser gekocht. Die Mischung
wurde in Äthylacetat gegossen und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer kristallinen Masse eingedampft, die durch präparative DünnschichtchroinpüOgraphie
gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (70 mg) in Form von farblosen Kristallen erhielt.
P 194-198°C, ßJ-Q +103,5°.
35
3^-Hyd-roxy-2ß-thiocyanato-5o<--pregnan-11,20-dion
500 mg 2<x,3^-Epoxy-5ot-pregnan-11,20-dion und 2 g Kaliumthiocyanat
in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit etwa 2 ml Tetraphosphorsäure behandelt und die Reaktionsmischung wurde während
2 Stunden bei Raumtemperatar gerührt. Dann wurden 0,1 ml 60^-ige
Perchlorsäure zugesetzt und nach weiteren 30 Minuten wurde die Lösung mit Y/asser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines farblosen Öles eingedampft, das durch präparative
Dünnschichtchromatographie und durch TJmkristallisation aus
Aceton/Petroläther gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung
in Form von weißen Prismen erhielt. F 165-17O°C, ßj-^ +78°.
2ß, 3«-Dihydroxy-5c\-pregnan-11,20-dion-2-nitrat
1,0 g 2<N,3(\-Epoxy-5ix-pregnan-11,20-dion wurden in 50 ml Äther gelöst
und zu der gerührten lösung gab man langsam 0,5 ml rauchende Salpetersäure. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
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gerührt und dann in 100 ml Äther und 100 ml Wasser gegossen. Die Ätherschicht vrarde mit Wasser, mit verdünnter Kaliumbikarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines gelben Öles (tr?4 g) eingedampft. Das
^Produkt wurde durch präparative Dünnsehichtohromatographie gereinigt,
so daß man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
P 170-176°C, ^iZ0 +74°.
-i1,20-dion
500 mg 2ß-Äthaxy-3oc-hydroxy-5;x-pregnan-11,20-dion wurden in 5 ml
^ trockenem HcV^-lenchlorid bei O0C mit 2,0 ml Pyridin und 2,0 ml
™ Essigaäureanhydric1 behandelt. Nach 24 Stunden wurde Methylenchlorid
zugesetzt und iie Lösung wurde mit verdünnter Öhlorwaoaerstofföäure
und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlöoung
wur-le dann über Katriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft.
Man erhielt die Titelverbindung (350 mg) in Form eines
farblosen Schaumes. /^7τ» +132 .
2ß-Ätlioxy-3^-pro))ionyloxy-5tx-prognan-11 ,gO-dion
500 mg 2ß-Äthoxy-3i>;-h,ydroxy-5:<-priegnan-11,20-dion wurdendn 2,5 ml
Pyridin mit 2,5 ml Propionsäureanhydrid behandelt und die Lösung
wurde bei Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde ^ Wasser zugesetzt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wurde mit verdünnter ChlorwasseiOtoffsäure gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das
durch präparative Dünnochichtehromatographio gereinigt wurde, so
daß man die Titelverbindung (295 mg) in Form eines farblosen Schaumes erhielt. &J-Q +107°.
2ß-Methoxy-3i*-trif luoracetoxy-5o<-pregnan-11 ,20-dion
Eine Lösung von 500 mg in 3Ä-Hydroxy-2ß-methoxy-5cx.-pregnan-11 ,20-
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dion in 20 ml Methylenehlorid wurde mit einer lösung von 0,6 ml
l'rifluoressigsäure in 10 ml Methylenchlorid bei 0 C "behandelt..
Dann ließ man die Mischung sich auf Baumtemperatur erwärmen und
rührte während 2 1/2 Stunden. Die Lösung wurde dann mit Methylenchlorid
verdünnt, mit Wasser, mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und wiederum mit Y/asser gewaschen, getrocknet und unter
Bildung eanes Schaumes eingedampft. Die Reinigung durch präparative
Dünnschichtchromatographie ergab die Titelverbindung (440mg)
/«7-q +109°.
3oi-Acetoy_y· 2.1'— brom-5*-prognan-11,20-dion
750 mg 2ß-Brom-3«-liydTuxy-5£X-pregnan-11,20-dlon in 2 ml Pyridin
wurden mit 1 ml Εοκ-igsäureaiihydrid behandelt und die Mischung
wurde über Nacht bei Baumtemperatur stehen gelassen. Sie wurde (iaiL.1 unter Bildung eines weißen Peststoffes (720 mg) in Wasser
gegossen, der aus Methanol umkristallisiert wurde, so daß man die Titelverbindung (471 mg) in Form von weißen Kristallen erhielt.
F 154-156°C, ßj^ !-128,5°.
2ß, i6e<-Diqhlor-3tx-hydroxy~5ft-prep,nan-11 ,20-dioj.)
600 mg 2«/;,3<x-Epoxy--5cx-pregn-i6-en-11 ,20-dion wurden in 25 ml
Chloroform mit 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure während
2 Stunden geschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft,
das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, so daß man 2ß-Chlor-3fx-hydroxy-5cx-pregn-i6-en-11 ,20-dion
als Hau ptprodukt erhielt. Man erhielt ferner 75 mg der Titelverbindung
in Form von feinen, weißen Kristallen. F 192-1940C,
+98°.
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2ß, 1 6<x-pichll or-3<x-hydroxy-5f>-i-j»regnan-11 ?2O-d:i or
660 mg 2cx,3;v-Epoxy-5.x~pregn-i6-en-11,20-dion wurden in 40 ml
Dioxan gelöst und die Lösung wurde mit trockenei:! Chlorwasserstoff
gesättigt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung in Wasser gegossen und der Niederschlag mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser bis zur Neutralität der V/aschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der durch
präparative Dünnschichtchromatographie und durch Umkristallisation
aus ithylacetat/Petroläther gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (426 mg) in Form von farblosen Kadeln erhielt.
F 192-1960C, ßg +98°.
Reaktion von 2c\t 3'-<--1 'Poyy-?yx-prognan-11,20-dion mit Chloressigsäure in Tetrahydrofuran.
8 g Chloressigaäure wurden in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran bei
50—55°C gelöst und zu der gerührten Lösung gab man 1,0 g 2cnr3c<Epoxy-5cx-pregnan-11,20-dion.
Die R eakt ions lösung v/urde v/ührend 4 Stunden bei 50 C gerührt. Die Realcfeionsmj schung wurde dann mit
50 2nl eisgekühltem Wasser verdünnt und mit 2 χ 50 lul Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Kaliumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
zu einem Öl (etwa 1,3 g) eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie
über 120 g Siliciumdioxyd mit Äthylacetat/ Petroläther (1/1) als Elutionsniit üel durch dreifache Chromatographie
gereinigt wurde, wobei zwei eng beieinanderliegende Banden getrennt wurden. Die obere Bande (R-,, = 0,35 - 0,45) ergab
307 mg 2i3-Chloracetoxy-3(X-hydroxy-5cx-pregnan-11,20-dion in Form
eines weißen Schaumes. ß*7j>
+79,0° (c = 0,85). Die untere Bande der Dünnschichtplatten (R„ = 0,15 - 0,35) ergab
735 mg 2ß-(4'--Chloracetuxy-n-butoxy)-3^-hydroxy-5;x-pregnan-11 ,20-dion
in Form eines instabilen Schaumes, der sich beim Stehen in ein Harz verwandelte, /^/-q +69,0° (c = 0,683).
BAD ORIGiMAL 209821/1067
PoJiIL"-- fiJL· 4.4
2ß-Ch"! fv-Mf»,->iovy-*j..<.-h.ydroxy~Il.-<-j)refinnii-11 ?20-dion
is.) Eine Lösung von 5 g ChloroHsigsäure in 40 ml Benzol wurde unter
Vorwc:!.dun,1; eines.: Dean-Stark-Destillationskopfes während 15
Minuten ai-i Rückfluß erhitzt. Dann wurde 1 g 2(/.,3;-<-Epoxy~5c!.-pregn;~n-11
,20-dion zugesetzt und das Erhitzen am Rückfluß während
weiterer 2 Stunden fortgesetzt. Daraufhin wurden 40 ml Äther zu
dor abgekühlten Lösung gegeben und die organische Mischung wurde
in j t Ha i;ri tuübikarbonat lösung bis zur Beendigung des Aufschäumeiis
/'/.•witKchen. Die organische Schicht wurde mit 2 χ 100 in! Wasser
gcv/anc'ben, ül·.-"· wurüerfreicni Natriumsxilfat getrocknet und im
linier Bildung eines schwachgelbon Schaunies (1,29 ß) eingo-
der über />(.<
g Sil.i c:· imdioxydsfiulen Chromatograph j sch unter
Verwendung von Chloroform als Elutionsmittei chromatograplrir-rfc
v.nwCe, Die Fraktionen 4 - 12 (jeweils 50 ml) ergaben
500 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes.
Die Fraktionen. 1 i.nd 2 wurden durch präparat]ve Dünnschiohtchronial;ograji})ie
unter Verwendung von Chloroi'orm/Ätbylacetat (1/1) als ]]lutionsmittel g&vuiirlgl, so J'iß man 530 mg 2ß,3<x-Di-(-chloracetoxy)-5
N-jn-egnaii-11 ,20-dion in Form eines weißen Schaumes erhielt.
/V11 «91,5°.
b) In äl-iiljeher V/eise erhielt man unter Anwendung ähnlicher Mengen
der verschiedenen Reaktionsteilnehmer wie in a) beschrieben,
wobei d:ie Reaktionsiaischung während 5 Stunden bei 5O0C gehalten
wurde und nach dem Isolieren des Produktes, wie es unter a) bosobriebcn
wurde, y00 mg der Titelverbindung.
5^-Hydroxy-2ß-.iodc-]cetox.y-5cK-pregnan-11 ,20-dion
300 ji.g 2ß-Chloraoetoxy-3o(.-hydroxy-5c<.-pregnan-11,20-dion wurden
in 30 ml Aceton gelöst. Dann wurden 310 mg Natriumiodid zugesetzt und die Mischung wurde 40 Minuten am Rückfluß erhitzt, wobei ein
209821/1067 BADORIGiNAL
- 56 -
kristalliner Peststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert
und das Piltrat zu einem hellgrünen Peststoff eingedampft, der
zwischen Äther und Y/asser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum su
■tier Titelverbindung (325 mg) in Form eines weißen Schaumes eingedampft,
/pj^ +67° (c = 1,01).
2ß-N,N-Diäthylaminoacetoxy-3(*~hydroxy-5?x-pregnan-11,20-dion
385 mg 3«--Hydroxy-2ß-;jodacetoxy-5o<-pregnan-11 ,20-dion wurden in
30 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und dann wurde 1 ml Diäthylamin zu der gerührten Lösung zugesetzt. Die Mischung wur^uwährend
40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 ml
Methyl .^nchlorid zugesetzt und die Mischung wurde mit 100 ml V/asser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul/at getrocknet und zu
345 mg eines orangefarbenen Öles eingedampft, das durch präparative
Dünnschichtchromatographie mit Hilfe von Aceton gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (290 mg) als weißen Schaum
erhielt, fcj^ +72,9° (c = 0,94).
3cx-Hydroxy~2ß-morpholinoacetoxy-5c*-pregnari~11 ,20-dion
578 mg 3«-Hydroxy-2ß-jodacetoxy-5w-pregnan-11,20-dion wurden in
getrocknetem Methylenchlorid gelöst und es wurde 1 ml Morpholin zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde während einer halben
Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Die Mischung wurde abfiltriert und das FiItrat
im Vakuum zu einem gelben öl (340 mg) eingedampft, das durch präparative
Dünnschichtchromatographie zweimal unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt wurde, so daß man die Titelverbindung (200
mg) in Form eines weißen Schaumes erhielt, /^7-^ +65° (c = 0,48).
BAD ORIQfNAL
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3c<-Hydroxy-2ß-piperidinoacetoxy-5c<-prornan~11 ,20-dion
550 mg 3o>-Iiydroxy-2ß-;jodacetoxy-5<*-pregiian-11,20-dion wurden in
25 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurde 1 ml PipeD^idin zu der
Lösung zugegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann zu einem schv/achgelben
Feststoff eingedampft, der zwischen Äther und Y/asser verteilt
wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum (460 mg) eingedampft,
der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Aceton/Petroläther (1/1) als Elutii :-.nsmittel gereinigt wurde.
Die Hauptbande (R^ = 0,4 - 0,5) erg^b 420 mg der Titelverbindung
als weißen Schaum. &7-Q +80,4° (c = 0,99).
3c\-Hydroxy-2ß-(4'-.iodacetoxy-n-butoxy)--5c<.-pregnan-11 ,20-dion
450 mg 2ß-(4'-Chloracetoxy-n-butoxy)-3a-hydroxy-5cx-pregnaii-11,20-dion
wurden in 30 ml Aceton gelöst und dann wurden 460 mg Natriumiodid zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde
am Rückfluß erhitzt, wobei sich ein weiter llisdarschlag bildete.
Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zu einem gelblichen Peststoff eingedampft, der zwischen Äther und Wasser
verteilt wurde. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung
(467 mg) in Form eines schwachgelben Schaumes, der praktisch sofort zu einem Harz zusammenfiel, eingedampft. Dieses unstabile
Produkt wurde sofort bei den folgenden Beispielen 50 und 51 eingesetzt.
3tx-Hydroxy-2ß-(4'-morpholinoacetoxy-n-butoxy)-5c-<-pregnan-11,20-dion
467 mg 3cx-Hydroxy-2ß-(4'-jodacetoxy-n-butoxy)-50(-pregnan-11,20-dion
wurden in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid gelöst und dann
209821/1067 BAD ORIGINAL
- 58 -
wurde 1 ml Morpholin zu dieser Lösung gegeben. Die Mischimg wurde
während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein
Niederschlag bildete. Die Mischung wurde dann filtriert und das
Filtrat zu einem gelben Öl eingedampft, aas durch präparative
Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat (s'.veir^-lige Chromatographie)
unter Bildung der Titelverbindung (220 i;^-) als farbloses
Öl gereinigt wurde. /°s7-n +57» 1 (c = 0,49)·
2ß-( 4' -N, N-Diäthylaminoacetoxy-n-butoxy) -^-hydroxy- 5<x-pr-egnan-11,20-dion
355 mg 3(X-Hydroxy-2ß-(4f-Dodacetoxj-i.-butoxy)-5^-pregnan-11 ,20-dion
wurden in 30 ml getrockneten Methyle:iclilorid gelöst und
dann wurden 1,5 ml Diäthylamin zu der gerührten Lösung ^ugeoetzt.
Die Mischung wurde während 1 -Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methylenchlorid zugesetzt und die Lösung zweimal mit
100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zu einem orangefarbenen Öl (400 mg) eingedampft, das durch präparative Dünnschi cntchromatographri e mit Hilfe von Äthylacetat
gereinigt wurde, so daß man die unreins Tite!verbindung
(260 mg) erhielt.
2ß- (4' -Hydroxy-n-butoxy )-3cx-hydroxy-5o<-pref';nan-11,20-diori
380 mg 2ß-(4'-Chloracetoxy-n-butoxy)-3Ä-hydroxy-5;v-pregnan-11,20-dion
wurden in 40 ml Methanol gelöst und die gerührte Lösung wurde auf 500G erhitzt. Dann wurden 0,5 ml Perchlorsäure zugesetzt
und die Mischung während 5 Stunden bei 500G gerührt. Die Mischung
wurde mit Hatriumbikarbonatlösung neutralisiert, in Y/asser gegossen
und mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 270 mg eines weißen Schaumes
eingedampft, der durch präparative Dünnechichtcliromatographie
mit Aceton/Petroläther (1/1) als Elutionamittel unter Bildung
der Tit elver bindung gereinigt wurde (170 mg), /^/-n +79»5 ·
209821/106-7 BAD 0RIG/NAL
Reaktion von 2<x,5<*-Epoxy-5*-pref!;nan-11 ,20-dion mit 2-Bromäthanol
660 mg 2«,3o--Epoxy-5'X-pregnari-11,20-dion wurden in 70 ml Äther
gelöst und dann wurde 1 ml 2-Bromäthanol zu der Lösung gegeben. Dann wurden 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die
Mischung während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurden 18 ml einer 10?fe-igen Kaliumbikarbonatlösung zugesetzt
und nach der Beendigung des AufSchäumens v/urde die wäßrige
Schicht abgetrennt und mit 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem
schwachgeüberi Öl (794 mg) eingedampft, das durch präparative
Dünnsciiichtclirome tographie gereinigt wurde. Die Hauptbande (R™/"^
0,3) ergab 230 mg ^ß-Brom-3(x-t7droxy-5iX-pregnan-11,20-dion.
F 17"--173°C. Dieses Material war identisch mit einer zuvor hergestellten
Probe.
2ß-(2 ' -Chloräthoxy)-3:v-hydroxy-5fx-pregnan-11,20-dion
1 g 2ά,3c\-Epoxy-5i/-pi-3gnan-11 ,20-C3IOn wurde in 50 ml 2-Chloräthanol
gelöst und dann wurden 6 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt, mit Hatriumbikarbonatlösung neutralisiert
und in 500 ml V/asser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte
wurden in 2 χ 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl (1,5 g) eingedampft, und durch präparative Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1/1), wobei dreifach chromatographiert wurde, gereinigt. Die
Hauptbande (Rj, ~ 0,2-0,3) ergab 640 mg der Tit el verbindung in
Porir· eines fast weißen Schaumes, wobei die Titelverbindung mit
einer zuvor hergestellten Probe identisch war.
209821/,1067 bad original
Die zweite Bande (Ep r^ 0,35) ergab 205 mg 2ß-Chlor-3*-hydroxy-5cx.-pregnan-11,20-dion
in Form eines weißen kristallinen Feststoffes,
F 185-1890C, der mit einer authentischen Probe identisch war.
3o-Hydroxy-2ß-(2 '~morpholinoäthoxy)-5x-pregnan-11 ,20-dion
100 mg 2ß-(2'-Chloräthoxy )~3oc-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion wurden
in 10 ml Morpholin gelöst und die Lösung wurde während 24 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, wobei eine vollständige Reaktion
eintrat. Das Morpholin wurde im Vakuum verdampft und das P erhaltene orangefarbene Öl wurde durch präparat!ve Dünnschichtchromatοgrt.phie
unter Verwendung von Äthylacetat als EIutionsmittel
unter Bildung der Titelverbindung (40 mg) in Form eines
schwachgelben Öles gereinigt.
2ß-(2' -Chloräthoxy)-20>20-äthylendioxy73tx-hydroxy-5cv-pregnan-11--on
600 mg 2ß-(2'-Chlo?-äthoxy)-3cx-hydroxy-5^-pregnan-11,20-dion wurden
in 50 ml Benzol und 5 ml Äthylenglykol gelöst und dann wurden 2 mg p-Toluolsulfo.isäure zugesetzt und die heftig gerührte Mischung
wurde unter Verwendung einer Dean+Stark-Vorrichtung während 20 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurk
de mit 5 ml einer Natriumbikarbonatlösung,mit 2 χ 100 ml V/asser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete
Lösung wurde im Vakuum unter Bildung eines schwachgelben Schaumes der Titelverbindung (605 mg) eingedampft.
+47,2° (c = 1,11).
3iX-Hydroxy-2ß-(2' -morpholj noäthoxy)-5-x-pregnan-11,20-dion
500 mg 2ß-(2'-Chloräthoxy)-20,20-äthylendioxy-3iX-hydroxy-5ix-pregnan-1^-en
wurden in 15 ml Morpholin gelöst und die Lösung wurde während 24 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Morpholin wurde
durch Eindampfen im Vakuum abgetrennt und das sich ergebende
BAD ORIQ/NAL
209821/1067
rote Öl wurde in 25 ml 35^-iger, wäßriger Essigsäure gelöst. Diese
Lösung wurde während 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbade erhitzt.
Dann wurden 50 ml Wasser zugesetzt und die schwachtrübe Lösung durch Kieselgur filtriert. Das FiItrat wurde mit einer 1On-KaIiumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und der Niederschlag mit 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser bis zur
Neutralität der Wasserschicht gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung in Form
eines v/eißeii Schaumes (250 mg) eingedampft. /pJ-γ* +82° (c = 0,98).
2ßr-(5' -Ghlorpropoxy )-20,20-äthylendioxy-3«-hydroxv»-5o:-pre^naTi
1 t-on
470 mg 2ß-(3'-0hlorpropoxy)~3a-hydroxy-5«-prognan-11,20-dion
wurden zu einer Mischung von 4 ml Äthyleriglykol, ?■ mg p-Toluolsulfonsäure
und 50 ml Benzol gegeben. Die heftig gerührte Mischung wurde während 17 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung
am Eückfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wurde dann mit einer Natriumbikarbonatlösung neutralisiert, mit
50 ml Ätli ύώ versetzt und dann wurde die organische Mischung mit
250 ml -Wasser gev/aschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, worauf man die Titelverbindung (520 mg) in Form eines weißen Schaumes erhielt.
[a]D +37,5° (c = 1,03).
3«-Hydrory-2ß-(3'-morpholinopropoxy )-5a-pre^nan-11,20-dion
500 mg 2ß-(3'-Chlorpropoxy)-20,20-äthylendioxy-3a-hydroxy-5apregnan-11-on
wurden in 5 ml Morpholin gelöst und die Lösung wurde während 8 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung
wurde dann in Wasser gegossen und der Niederschlag mit 70 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gev/aschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu " einem v/elßen Schaum (480 mg) eingedampft, der in 35^-iger wäß-
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riger Essigsäure gelöst wurde. Die Lösung wurde dann während 3 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die .Lösung wurde
eisgekühlt und es wurde eine eisgekühlte Lösung 1On-KaIiukhydroxyd-Lösung
in Gegenwart von 100 ml Äther zu der gerührten Lösung gegeben, bis die wäßrige Schicht "basisoh war. Die wäßrige
Schicht wurde mit 50 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Was.«3er gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum (390 mg) eingedampft. Dieses Material wurde durch preparative
ψ Dünnschicht Chromatographie mit Aceton gereinigt, so daß eine
litelverbir...· ι ng (250 mg) in Form eines weißen Schaumes erhielt.
Ca]33 +65,0° (c - 1,02).
3K-Hydroxy-2ß-piOeridinoaceto.gy-5a-pregnan -11,20-dion-citratsalz
95 mg 3a-Hydroxy-2ß-piperidinoacetoxy-5a-pregnan-11,20-dion
wurden in 2 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung wurden 2 ml einer 0,1 molaren, wäßrigen Zitrorvensäurelösung zugefügt. Die
Mischung wurde dann bei 40°C eingedampft und der Rückstand wurde in Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Dann
P wurden 2 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit 2 ml Wasser gewaschen, dann in Chloroform
gelöst und die Lösung wurde in Vakuum eingedampft und getrocknet, so daß man 10 mg eines weißen Feststoffes erhielt.
Es. wurde daher angenommen, daß die wäßrigen Filtrate 85 mg der Steroidbase enthielten und so wurden sie vereinigt und
mit Wasser auf 8,5 ml verdünnt, so daß sich eine Konzentration vom 10 mg freie Steroidbase pro ml ergab.
2ß-Äthoxy-3a-hydroxy-19-nor-5a-prepian-11,20-dion
Eine gerührte Lösung von 1,0 g 3«-Hydroxy-19-nor-5cc-pregnan-11,20-dion
in 5 ml Pyridin wurde mit 1,0 g p-Toluol-sulfonyl-
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chlorid über ITacht "bei Raumtemperatur behandelt. Die erhaltene
Lösung wurde zwischen 100 ml Wasser, das 12 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure
und Chloroform enthielt, verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen, über liapSO. getrocknet und unter Bildung
des rohen Tosylates (1,2g) eingedampft.
Eine Lösung des rohen Tosylates in 35 ml Benzol wurde über Alluminiumozyd (Qualität "H") gegossen und über ITacht stehen
gelassen. Die Elution der Kolonne mit Benzol und das Eindampfen
des Lösungsmittels ergab 0,58 g des rohen 19-2ior-5ccpregn-2-pn-1ι,
20-dions.,
Eine Lösung von 0,58 g 19-nor-5a-pregn-2-en-11,20-dion in
8 ml "äthanolfreiem" Chloroform wurde mit 0,5 g m-Chlorperbensoesäure
über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Die entstehende Lösung wurde zwischen Chloroform und verdünnter
wäßriger iTatriumbilrarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde ge-.'asjhen, über ITapSO^ getrocknet und eingedampft,
so daß inr.n 0,7 g des rohen 2a,3a-Epoxy-19-nor-5apregnan-11,20-dions
erhielt.
Eine Lösung von 0,7 g des rohen 2a,3a-Epoxy-19~nor-5a-pregnan-11,20-dions
in 30 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur während 15 Minuten mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure
behandelt. Die sich ergebende Mischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, die organische Schicht wurde mit
Wasser gewaschen, über Ka2SO. getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde einer präparativen Dünschichtchromatographie (Äthylacetat/CHCl., : 3) unterzogen, so daß man die
Titelverbindung (0,2g) in Porm eines weißen Schaumes erhielt. [a]D +162° (c = 0,6).
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2ß~n~Butyl~3o·--hy droxy«-5'.x~ Pregnan-11,20-dion
30 ml (60 mMol) einer 2-molaren Lösung von n-Butyl-lithium in
•»Hexan wurde zu einer gerührten Suspension von 5,7 g (30 mMol)
Kupfer-I-jodid in 90 ml trockenem Äther unter Stickstoff bei
-200C gegeben. Dann wurde eine kalte Lösung von 1,65 g (5 mMol)
2cx.,3cx-Epoxy-5o^-pregnan-11,20-dion in 260 ml trockenem Äther zugegeben
und die Mischung wurde während 70 Stunden bei 00C gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde dann in eine wäßrige Ammoniuiuchloridlösung
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (2,23 g) wurde durch wiederholte präparative Dünnschichtchromatogr-^phifc gereinigt,
so daß man 0,21 g ei er !Eitelverbindung erhielt.
+102,5° (c = 0,5).
2ß-Acetoxy-3.A-hydroxy-5cA-pregnan-11 ,20-dion
500 mg 2(X,3o;-Epoxy-5cx-pregnan-11 ,20-dion vuroun in 25 ml Eisessig
gelöst und die Lösung wurde während 3 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Eindampfen der Lösung unter vermindertem
Druck ergab ein Öl, das durch präparative Dümisehichtchromatographie
in Äthylacetat/Petroläther gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes erhielt.
/£7D +93,5°.
3cx-Acetoxy-2ß-brom-5x-pregnan-20-on
Eine Lösung von 8,5 g 3<x-Hydroxy-2ß-brom-5<x-pregnan~20-on in 25
ml Pyridin wurde mit 12,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und das Produkt
wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit
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Wasser gewaschen, über NapSO. getrocknet und. eingedampft. Ein
Teil (582 mg) des Rückstandes (8,5 g) wurde durch präparative
Dünnschichtchromatographie und durch Kristallisation aus Isopropyläther gereinigt, so daß man 70 mg der Titelverbindung erhielt.
F 142-1460C, /ZxJ^ +120,9°.
2ß-Äthoxy~5o<—hydroxy-1 6»x-methyl--5cx-pregnan-11 t20-dion
Eine Lösung von Methyllithium in Äther (c = 2m, 4 ml) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von 630 mg Kupfer-I-jodid in 60 ml
trockenem Äther unter trockenem Stickstoff gegeben, bis sich dor anfänglich gebildete gelbe Niederschlag gelöst hat. Dann wur&o
bei O0C eine Lösung von 420 mg 2ß-Äthoxy-3a-hydrox;y~5c\-pregn-i6-en-11,20-dion
in 35 ml trockenem Tetrahydro/uran zu der gerührten Lösung gegeben und das Rühren wurde während 30 Minuten bei O0C
fortgesetzt. Die Mischung wurde dann in 150 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen, worauf 150 ml Äther zugesetzt,
die organische Schicht abgetrennt, mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 150 ml Wasser gewaschen und über Na2SO.
getrocknet wurde. Die Lösung wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DünnschichtChromatographie (CHCl^ χ
4) gereinigt. Die am wenigsten polare Komponente wurde aus Aceton/Petroläther
umkristallisiert, so daß man die Titelverbindung (130 mg) in Form von weißen Nadeln erhielt. I» 178-179°G,
+112° (c = 0,3).
2ß-(2-Cyanoäthoxy)-3<x-hydroxy-5ix-pregnan-11,20-dion
2 g 2(x,3<x-Epoxy-5<x-pregnan-11,20-dion, 50 ml trockener Äther und
10 ml 2-Cyanoäthanol wurden bei Raumtemperatur verrührt bis sich .der Peststoff gelöst hatte. Dann wurden 10 Tropfen Bortrifluoriddiäthylätherat
zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Ravmtemperatur wurden
weitere 10 Tropfen des Ätherats zugegeben. Nach einer weiteren
Stunde wurden wiederum 10 Tropfen Ätherat zugesetzt, bis nach
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einer weiteren Stunde die Mischung mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung
neutralisiert, mit 50 ml Äthylacetat Versetzt
und die organische Schicht mit 3 x 200 ml Wasser gewaschen wurde. Die gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet
und zu einem weißen Schaum eingedampft, der unter Verwendung von Äthylacetat durch präparative Dünnschichtchromatographie
gereinigt wurde. Die Haupt bande (Rr, 0,4) ergab die Titelverbindung
(740 mg). F 194-1960C, /SJ^ +85°.
2ß-(2-Äthoxyfarbonyläthoxy)-3tx-hydroxy-5c<-pregnan-11 ,20-dion
430 mg 2ß-(2-Cyanoäthoxy)-3<x-hydroxy~5ix-pregnan-11,20-dion wurden
in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und dann wurde trockener
Chlorwasserstoff bis zur Sättigung durch die Lösung geleitet.
Dio Kischurg wurde während I/4 Stunde stehen gelassen und dann
in 25O ml Wasser gegossen. Nach 1/2 Stunde wurde der gebildete
Niederschlag mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung
mit Wasser gev/asclien und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet wurde. Die getrocknete Lösung wurde zu 320 mg eines weißen Schaumes eingedampft, der i.urch präparative Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (4/1) durch zweimalige Wiederholung gereinigt wurde. Die Hauptbande
(Rn^ 0,4) ergab HO mg der Titelverbindung in Form eine.3
Öles. /&7D +61° (c = 0f5#).
3<x-Hydroxy-2ß-propionoyl-5o<.- pregnan-11,20-dion
500 mg 2α,3oc-Epoxy-5o<-pregnan-11,20-dion wurden in 10 ml Propionsäure
gelöst und die Lösung wurde während 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde in 200 ml V/asser gegossen
und der weiße Niederschlag wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösuiig
wurde mit 2n-Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen, bis die wäßrige Schicht basisch blieb, dann wurde mit Was so:- gewaschen
und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die
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getrocknete lösung wurde zu 560 mg eines weißem Schaumes eingedampft,
der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (2/1) gereinigt wurde«
Die Hauptbande (Rj, = 0,4-0,5) ergab 393 mg der Titelverbindung
in Form eines weißen Schaumes. /pJ-q +84,4° (c = 1,05).
3c*--Hyaroxy-2ß-O-toluol-Bulfonyl oxy-^-.-pregnan-1 1 ,20-dion
550 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 20 ml Benzol unter Verwendung
einer Dean-Stark-Vorrichtung während 1/2 Stunde am Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei
die Säure auskristallisierte, dann wurden 20 ml Äther auge j e r, ζ b
und die Mischung gerührt, bis sich die Kristalle wieder gelöst hatten. Datm wurde eine Mischung von 1 g 2o;,3cv-Epoxy-5vX-pregnan-11,20-dion
und 10 ml Äther zugesetzt und dj.fi KuaktionsTiischung
bei Raumtemperatur während 14 Stunden gerührt. Dio L'iischung wurde
dann in Wasser gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit 50 ml Äther extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte wurden mit Katriumbikarbonatlösung
und 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft, wobei
man 1,32 g der Titelver Irindung in Form eines weißen Schaumes
erhielt. /«7D +52° (c = 0,94).
2ß-Ag-.ido-3':<-hydroxy-5c*-pregnan-11120-dion
a) 500 mg 2<x,3c\-Epoxy-5<x-pregnan-11,20-dion wurden in 25 ml Dimethylsulfoxyd
gelöst und dann wurden 1,5 g NatriumaEdd zu der
Lösung gegeben. Anschließend wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung während 48 Stunden auf
einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wurde in 600 ml Eisv/asser gegossen
und der Niederschlag mit 100 ml Äther er.trahicrt. Per
Ätherextrakt 'wurde mit 4 x 250 ml V/asser, dann mit 250 ml gesättigter
Natriumbikarbonatlösung und schließlich mit 250 ml V/asser
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2156Q94
gewaschen. Die organische Lösung wurde über· wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem weißan Schaum eingedampft, der
durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (l/l) durch zweimalige Wiederholung gereinigt
wurde. Die Hauptbande ergab 290 mg der Titelverbindung in
Form eines Schaunies, /τΐ/γ. +95° (c = 0,98).
b) 1 g 2cx, 3cx-Epoxy-5o<.-pregnan-1 1 ,20-dion wurde zu einer Mischung
von 1 g Natriumazid, 1 g Borsäure und 20 ml Dimethylformamid gegeben
und die Mischung wurde während 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mia ellung wurde dann abgekühlt, in Wasser gegossen und die
entstehende Emulsion wurde mit 2 χ 150 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden mit 2 χ 300 ml Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einen·
roten Öl eingedampft, das durch präparative Dünairvchichtchrotfatographie
unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1/1) gereinigt wurde, wobei man in der Hauptbande 580 mg 2ß-Azido-3cx-hydroxy-5c/--pregnan-11,20-dion
in Form eines Schaumes erhielt.
c) 500 mg ^"-Hydroxy^ß-p-toluol-sulfonyloxy-Sc.-pregnan-H ,20-dion
wurden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und dann wurden 1,5 β
Natriumazid zur Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 30
P Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, dann abgekühlt und in Wasser
gegossen. Der gebildete Niederschlag \vurde abfiltriert, in Äther gelöst und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wurde zu 300 mg eines Schaumes eingedampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
von Äthylacetat/Petroläther (l/l) gereinigt wurde. Die Hauptbande
(Rp = 0,2-0,3) ergab 200 mg der Titelverbindung, die mit der obigen
Verbindung identisch war, in Form eines Schaumes. /^7-^ +104°
(e = 0,93)
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_ 49 -
2ß-Äthoxy— 3α—hydroxy—5a—pregnan—11, 20~dion-3-heniisuccinat
220 rag Bernsteinsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 220 mg
2ß-Athoxy-3u-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion in 2,2 ml trockenem
Pyridin gegeben. Die gerührte Lösung wurde mäßig während 5 Stunden
am Rückfluß erwärmt (Ölbadtemperutur 130 C) und dann in 20 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zu einem Öl eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt
wurde;, so daß man 129 mg der Titel verbindung in Form eines
Schaums erhielt, der sich beim Stehen in ein Harz umwandelte. [a]D +89° (c 0,4i;.
Qe!spiel 72
3a-N, N-Diäthylaminoacetoxy-2ß-äthoxy-5u-prF.gnari~'.l 1, 20--dion
1 g 2ß-Äthoxy-3a-hycroxy-Sa-pregnan-ll,20-dion wurde in 5 ml
Methylenchlorid υ.id 1 ml Pyridin gelöst. Dann wurde 1 g Chloressigsäureanhydrid
zu der Mischung gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, wobei die Lösung sich dunkelrot verfärbte,· und ein brauner Niederschlag ausfiel. Die Mischung
wurde in Wasser gegossen, dann wurde Methylenchlorid zugegeben, und die organische Schicht wurde mit sehr verdünnter
Schwefelsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde zu einem gelben Schaum eingedampft, der über 30 g Siliciumdioxyd
einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform unterzogen wurde, wobei die ersten 150 ml 910 mg 3a-Chloracetoxy-2ß-äthoxy-5a-pregnan-ll,20-dion
in Form eines weißen Schaums enthielten.
450 mg 3a-Chloracetoxy-2ß-äthoxy-5a-pregnan-ll,20-dion wurden
in 50 ml Aceton gelöst, und dann wurden 460 mg Natriumjodid "zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde l/2 Stunde am Rückfluß
erwärmt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete.
209821/1067
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Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem gelben Schaum eingedampft, der zwischen Äther und Wasser verteilt
wurde. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 46 0 mg 2ß-Äthoxy-3a-jodacetoxy-Sa-pregnan-ll,20-dion
in Form eines schwachgelben Schaums erhielt.
460 mg 2ß-Äthoxy-3a-jodacetoxy-Sa-pregnan-ll,20-dion wurden
in 25 ml Methylenchlorid gelöst, und es wurde 1 ml Diäthylamin
zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde dann während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösung
^ in Wasser gegossen und die organische Schicht mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfrei err. ;!atriumsulfat getrocknet
und zu 410 mg eines roten Öls eingedampft wurde. Dieses Öl wurde durch präparative Dünnschichtchrom<^~ographie "lpter Verwendung
von Äthylace^at/Petroläther (2/l) unter zweimaliger
Wiederholung gereinigt. Di ο Hauptbande (R,- 0,4) ergab 230 mg
der Titelverbindung in Form eines schwach-gelben Öls. [a]D +100° (c = 0,9).
Beispiel 73
3a-Hydroxy-2ß-methoxy-16ß~methyl-5g-preqnan-ll,20-dion
187 mg 3u-Hydroxy-2ß-methoxy-16- methyl-5a-pregn-16~en~ll,20-
* dion wurden in 50 ml Äthylacetat über 10 % Palladium auf Aktivkohle
als Katalysator (60 mg) bei atmosphärischem Druck während 20 Minuten hydriert, wobei während dieser Zeit 11 ml Wasserstoff
aufgenommen wurden. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu 190 mg eines weißen Schaums eingedampft,
der durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Hilfe von Äthylacetat/Petroläther (3/2) dreifach gereinigt wurde,
wobei man 88 mg eines unreinen Produktes erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von
Äthylacetat und Benzol (l/l) als Elutionsmittel und durch Umkristallisation
aus Äther/Petroläther gereinigt wurde, worauf man die Titelverbindung (68 mg) in Form von feinen weißen Kristallen
erhielt. F = 180 bis 182°, [aJD + 69,5° (c 0,2).
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Beispiel 74 2ß-Acetylthio-3a--hydroxy-5a-preqnan-ll,20-dion
450 mg 2tt,3u-Epoxy-5u-pregnan~ll,20»dion wurden in 4 ml trockenem
Äther und 1 ml Thioessigsäure mit 2 Tropfen BF~--Atherat
behandelt. Die sich ergebende gelbe Lösung wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen
20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser verteilt, und die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen, über Katriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das durch preparative Dünnschichtchrornatographie untx/ Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (l/l)
gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums erhielt. [(Jn + 93° (c 0,56); Rf 0,1b; NMR-Spektrum 7,65 T (UI3COS-); 6, 16 -c (2- und 3-H).
behandelt. Die sich ergebende gelbe Lösung wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen
20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser verteilt, und die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen, über Katriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, das durch preparative Dünnschichtchrornatographie untx/ Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (l/l)
gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums erhielt. [(Jn + 93° (c 0,56); Rf 0,1b; NMR-Spektrum 7,65 T (UI3COS-); 6, 16 -c (2- und 3-H).
0,011 g 3a-Hydroxy-2ß-methoxy-5a-pregnan-ll,20-dion wurden in
2 ml Aceton bei .'00C gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde
zu 1 g Cremophor UL bei 20 C gegeben und bis zur Homogenität
verrührt. Dann wurde das Aceton d;<Lch einen starken Stickstoffstrom
entfernt. Die Lösung wurde dann mit sterilem destillierten
Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 5 ml verdünnt.
0,028 g 2ß,Sa-Dihydroxy-Su-pregnan-ll,20-dion wurden in 2 ml
Aceton bei 20'C gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde bei
20 C zu 1 g Cremophor EL gegeben und bis zur Homogenität verrührt. Das Aceton wurde durch einen starken Stickstoffstrom
entfernt, und die Lösung wurde mit sterilem destillierten Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolurnen von 5 ml verdünnt.
20 C zu 1 g Cremophor EL gegeben und bis zur Homogenität verrührt. Das Aceton wurde durch einen starken Stickstoffstrom
entfernt, und die Lösung wurde mit sterilem destillierten Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolurnen von 5 ml verdünnt.
0,0148 g 2ß-Chlor-3a-hydroxy-5o.-pregnan-ll, 20-dion wurden bei
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2O°C in 2 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei 20 C
zu 1 g Cremophor EL gegeben und bis zur Homogenität verrührt.
Dann wurde das Aceton durch einen starken Stickstoffstrom entfernt
und die Lösung mit sterilem destillierten Wasser, das 0,025 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 5 ml
verdünnt.
Die folgenden Herstellungen erläutern die Herstellung der Ausgangsmaterialien,
die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden.
2a,3a-Epoxy-5a-preqn-16-en-n,20-dion
Zij einer Lösung von 2,5 g 5cx-Pregna-2,16-dien-ll, 20-dion in
50 ml Chloroform gab man 1,8 g 85%-ige m-C'hlorperoxybenzoesäure
und rührte die Mischung bei Raumtemperatur r.ier Naclit.
Dann wurde weiteres Chloroform zugesetzt und die Lösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft,
das mit Äther/Petroläther unter Bildung von 1,9g der Titelverbindung
in Form von farblosen Nadeln verrieben wurde. F = 154 bis 156°C, [a]D + 100°.
Herstellung 2 2ß-Chlor-3g-hydroxy-5a-pregn-l6-en-ll,20-dion
250 mg 2a,Sa-Epoxy-Sa-pregn-lG-en-ll,20-dion in 10 ml Chloroform
wurden während 30 Minuten mit 8 ml konzentrierter Chlorwasserstoff
säure geschüttelt. Dann wurde weiteres Chloroform zugesetzt, und die organische Lösung wurde mit Wasser, Katriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen
Öl eingedampft, das aus Methanol umkristallis'->rV wurde, vobei
man 160 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Prismen erhielt. F = 209 bis 212°C (Zers.), [aJD + 83°,
UV-Spektrum \m v 234 nm (£=8350) (ÄtOH).
IHaX ·
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Herstellung 3 3a-Hydroxy-2ß-methoxy~5a-preqn-16-en-ll, 20-dlon
500 mg 2a, Sa-Epoxy-öa-pregri-lG-en-ll, 20-dion wurden in 25 rnl
Methanol gelöst, und dann gab man zu der gerührten Lösung 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur
v.'ährend 15 Minuten gerührt, worauf 5 ml 10%-ige Kaliurnbicarbonatlösung zugesetzt und die Mischung in Wasser
gegossen wurde. Der Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt
wurde dann zu einem Öl eingedampft, das aus Äthylacetat/
Petroläther umkristallisiert wurde, so daß man 370 mg der Titelverbindung in Form von feinen weiten Kristallen erhielt.
F = 159 bis 163°C, [a]ß + 82,0°.
Herstellunct 4 2a,3a-Epoxy-5a-preqn-lo~er -2 0-οη
a) 3ß-Toluol--p-sulf onyloxy-5a-preqn-16-cn-20-on
10 g 3ß-Hydroxy-5a-pregn-lG-en-20-on wuroen in SO ml Pyridin
mit 10 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt, und die Lösung
wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerür.rt j.nd dann in verdünnte
Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Niederschlag wurde
mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das beim
Stehen auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Athylacetat/Petrolüther
ergab 13,3 g 3ß-Toluol-p~sulfonyloxy-5apregn-16-en-20-on
in Form von fast weißen Prismen vom F = 146 bis 148°C, [aJD 4 24,0°, UV-Spektrum \max (AtOH) 226,5 nm
D
( £ = 18 600), 240 nm (Infl. ) ( t. = 9550), 272,5 nm ( e = 518).
( £ = 18 600), 240 nm (Infl. ) ( t. = 9550), 272,5 nm ( e = 518).
k) 5a-Preqna-2,16-dien-20-on
6 g 3ß-Toluol-p-sulfonyloxy-5a-pregn-16-en-20-on wurden zu 12 rnl heißem Kollidin gegeben, und dann wurde die Lösung während
30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann ließ man die Lösung sich abkühlen und goß sie an kalte verdünnte Chlorwasserstoff-
209821/1067 BAD ORIGINAL
säure. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und in Kothylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Silicagel-Kolonne
(50 g) filtriert. Das Methylenchlorideluat (etwa 150 ml) wurde eingedampft, wobei man 3,29 g 5a~Prcgna-2,16-dien-20-on
in Form von
[u]D + 110,5
[u]D + 110,5
in Form von weißen Kristallen erhielt. F = 143 bis 145°C,
-O
c ) 2uc, 3g-Epoxy-5α-proqn- 16-en-20-on
3,0 g 5a-Pregna-2, lG-dien-20-on wurden in 50 ml Chloroform mit
2,0 g 85%-igor m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Lösung wurde
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Chloroform verdünnt, mit verdünnter Kaliumbi~arbonatlösung und mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft,
da:; bein Stehen auskristallisierte. Die Umkristallisation
aus Äthylacetat/Petrcläther ergab 2,75 g der Titelverbindung
in Form von farblosen Plättchen vom F = 145 bis 149°C, [<x]D 4- 74,5°. UV-Spektrum: \max 238 nm ( ζ = 8970).
BAD ORIGINAL
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- 55 - ■
Herstellung 5 2 1 5 6 O 9 A
Herstellung 5 2 1 5 6 O 9 A
2ß-Ch!or-3i'< -hydroxy-5 o<
-prcgn-16~en~2O~on
500 mg 2 « , 3<x--Epoxy-5 *x-pregn-16-en-2O-on wurden in 15 ml
Methylenchlorid gelost und dann wurden 12 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Mischung wurde während
20 Minuten geschüttelt und dann in 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
gut mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Umkristallisation aus Äthylacetat
ergab 447 mg der Titelverbinduiig in Form von farblosen Kristallen
F. 246-2520C, M D = +65,8° (c = 1,10), UV-Spektrum λ max.
(ÄtOH) 239 nm (fe 8770).
Herste!]_ur;-, 6
3 p< ~Hydroxy-2ß-^<3tlioxy~5"· ;-pragn-16-en~20-on
Γ>00 mg 2<κ ,3^-Epoxy-5^<--pregn-16-en-20-on wurden in 30 ml
Methanol mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur während 10 Min.
gerührt und dan.i warden 6 ml 1O$ige Kaliumbicarbonatlösung
und Wasser zuge^et^t und der Kiedersohlag mit Chloroform
extrahiert. Die Chloiof'-rmlösung wurde zu einem Öl eingedampft,
das durch präparative Dünnschichtchromato^raphie
unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1/2) gereinigt wurde, wobei man als Hauptprodukt die Olitelverbindung
(255 mg) in Form von farblosen Plättchen (aus Äthylacetat/ Petroläther) erhieJ*, P. 186-1890C1[^l0 = 62° (c = 0,82),
UV-Spektrum /Imax. (ÄtOH) 239 nm (£8370). Es wurden ferner 42 mg 2ß,16i* -Dimethoxy-3 öC-hydroxy-5 &*-
pregnan-20-cn in Form von farblosen Nadeln (aus Äthylacetat/ Petroläther) isoliert, F. 183-187°C.
a) 3ß-Hydroxy-5 <K -pregn-16en-11,20-dion
25,7 g 3ß~Aeetoxy-5c* -pregn-16-en-11,20-dion (Chamberlin
et al., J. Amer. Chem. Soc,, 73. (1951) 2396) in 500 ml
Dioxan wurden mit 10 g Kaliumhydroxyd und 250 ml Wasser
209871/1067
BAD ORIGINAL
behandelt und dann ließ man die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach einer v/eiteren
Stunde bei 40 C wurde die Mischung mit Wasser verdünnt
und das Produkt abfiltriert. Das rohe Material wurde in Chloroform gelöst und durch eine mit neutralem Aluminiumoxyd
(Qualität III) (ca. 100 g) gefüllte Kolonne filtriert. Das erhaltene Material wurde aus Aeeton/Petroläther
umkristallisiert, so daß man die reine 2itelverbindung (17j65 g) in Form von kleinen Plättchen erhielt.
P. 217ρ50C,L0Q3) = 82,9° (c = 1,1), UV-Spektrum Λ max.
234 nm (<£_ 10 100).
b) 3ß-Ioluol-p-sulfonyloxy- 5*>
-pregn-16-en-11, 20-dion
Eine Lösung von 39,6 g 3ß-Hydroxy.5oc-pregn-16-en-11,20-dion
in 165 ml trockenem Pyridin wurde mit 43»9 g p-Toluolsulfonsäurechlorid
behandelt, so daß man das Tcluolsulfonat
(56,7 g )fc147-l51°C erhielt. Ein Teil UO,7 g) dieaes
Materials wurde aus ÄtlrKLacetat/Petroläther umkristallisiert,
so daß man 9,2g des reinen Toluolsulfonats in
Form von Plättchen, F. 154«1550C erhielt. D5Q3) = 42,8°
(c = 1,2) UV-Spektrum: λ max. 226 11m \ L· 20 780).
c) 3 d-Hydroxy-5 t* -pregn-16-en-11,20-cLioi.-. and 5 <x -preraa-2,16-dien-11,2o-dion
Eine gerührte Mischung von 627 g 3ß-p-Töluolsulfonyloxy-5d-pregn-16-en-11,20-dion,
918 g Kaliumacetat, 4,25 1 Dimethylformamid und 425 ml Wasser wurde während 4 Stunden
auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wurde die Hauptmenge des Dimethylformamids unter vermindertem Druck entfernt und
zu dem Rückstand unter Rühren Wasser gegeben. Der Feststoff (420 g) wurde gesammelt, gewaschen und bei 400C im Vakuum
getrocknet. Dieses Material wurde in 7 1 peroxydfreiem Dioxan mit Stickstoff gespült und mit einer Lösung von
200 g Kaliumhydroxyd in 2 1 Wasser versetzt. Die Mischung wurde während 7 Stunden bei 50 bis 600C gerührt und dann
bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Schließlich wurden 50 ml Essigsäure zugesetzt und der ausgefallene
Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
209821/1067 bad original
Der trockene feststoff wurde mit 2 1 Benzol während 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt, worauf die Mischung abgekühlt und filtriert wurde, so daß man 215 g 3°^-Hydroxy-5D( -pregn-16-en~11,20-dion
erhielt.
Benzolextrakte aus verschiedenen ähnlichen Ansätzen wurden vereinigt und eingedampft. Der rohe Feststoff wurde erneut
in heißem Benzol gelöst und es wurde Petroläther zugesetzt, bis die Lösung bei Raumtemperatur gerade klar war (in dieser
Stufe wurde ein unlöslicher Rückstand durch Filtration entfernt). Die klare Lösung wurde über eine mit Aluminiumoxyd
gefüllte Kolonne (Woelm-Aluminiumnxyö Qualität I), die
zuvor mit einer Mischung von Benzol/Petrolätlier im Verhältnis von 6:4 hergestellt worden v;ar, geführt. Die Elution
mit dem gleichen Lösungsmittel cr^ab das Dier. Die Elution
wurde beendet, als die Dünnschiclitchronatographie die Anwesenheit
von langsamer laufenden Besttu dteilen in. ^Cluat
anzeigte. Die voreinigten Fraktionen wurden eingedampft und zweimal aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, so
daß man 5^-Pregna-2,16-dien-11,20~dion in Form von farblosen
Kristallen erhielt. F. 176-1770CjM1) = 159°,
1) UV-Spektrum: λ max. (AtOH) 233,5 nm (£.9150).
Hers bellung 8
2ß-A'thoxy-3 O<-hydroxy-5 &-pregn-16-en-11,20-dion
3 g 2<x ,3<3^~Epoxy-5<A -pregn-16-en-11,20-dion wurden unter
Erwärmen in 00 ml trockenem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde gerührt und dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen.
Schließlich wurden 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Daraufhin wurden 35 ml 10$iger Kaliumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung in 1 1 eiskaltes Wasser
gegossen und mit 2 χ 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über !Tatriumsulfat getrocknet und zu 2,73 g
eines farblosen Öles eingedampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/
Petroläther (1/1) gereinigt wurde, wobei die Platten 3 mal chromatographiert wurden und die hauptsächlich im UV-absorbierende
Bande abgetrennt und aus Ithylacetat/Petroläther
209821/1067 BAD ORDINAL
215609A
umkristallisiert wurde, so da... man 950 mg der Titelverbindung in Form von feinen v/eißen Kristallen erhielt.
F. 89-910C OQD = 77° (o = 0,3).
a) (16B-H)-1'-Pyrazolino-^}-' ,5' ;16« ,170^-5 ti-pregn-2-en-11,20-dion
2,0 g 5<*-Pregna-2,16-dien-11,20-dicn wurden in 40 ml
trockenem Tetrahydrofuran mit einem Überschuß ätherischem Diazomethans behandelt und die gelbe Lösung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nicht umgesetzte Diazomethan wurde durch Zugabe von 2 Tropfen Eisessig
beseitigt. Die Lösung wurde zu. einem kristallinen Rückstand eingedampft, der aus Aoebon/Petroläther umkristallisiert
wurde, so daß man 2,07 g der TiJ,cilverbindung in Form
von weißen Radeln erhielt. IV 160-161"1C (unter St .Loks t offentwioklung)^DtJ1J
= 200° (c = 1,17).
b) 1 6-Methyl-5oC -pregna-2,16-dien-11,20-dion
2,29 g (I6ß-I]^1'-Pyrazolino-Vt· ,3'; 16 <* . 17*)-5^-pregn-2-en-11,20-dion
wurden nach und nach be? 1500G unter Stickstof
fentv/icklung zu 10 ml Dimethylformamid gegeben. Dit?
Realctionslösung v/urde während 10 Minuten bei 150 C gehalten
und dann abgekühlt. Dann wurden 20 ml \7asser zugegeben und die weiße Suspension wurde mit 3 x 25 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 75 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zu einem eremefarbigen Feststoff eingedampft. Die
Umkristallisation aus Petroluther, der eine geringe Menge
Aceton enthielt, ergab 840 mg der Titelverbindung in Forin von weißen Kristallen, F. 191-1940C^CKl0 = 75°, UV-Spektrum:
λ max. (ÄtOH) 247 nin (S 250).
BAD ORfGlNAL
2098?1/1067
c) 2(^3(V-EpQXy-I 6-metliyl-!5o:-T?re^n--1 6-en-11, 20-öj,.pn
800 mg 16 Methyl-5a-pregna-2,16-dien-11,20-dion v/urden in
50 ml Metliylenclilorid mit 535 mg 85/'iger m-Chlorperbensoesäure
behandelt und die Lösung wurde über 1-Iacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Dann wurden v/eitere 50 ml Kothylen
chlorid zugesetzt und die lösung mit 100 ml 5/'iger Kaliumbicarbonatlösung
und mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu etwa 1 g eines kristallinen
Peststoffs eingedampft, der durch preparative Dimnschicht—
Chromatographie unter Verwendung von Zthylacetat/Petroläther
(1/1) zweimal gereinigt wurde. Die ITauptbande ergab 650 mg
eines weißen Peststoffs, der aus Aceton/PetrolHther unter
Bildung von 515 mg der Titelverbindung in Porra von weißen
Kristallen umkristallisiert wurde. P. 155-1570CjHaI1, =
57,8° (c = 0,9), UV-Spektrum: A. max. (ItOH) 246,5 um
(£9150).
d) 3a-Hydrox.v-2i3-mGthoxv-16
500 mg 2a, 3a-Epoxy-16~methyl~5a~pregn~1 6-en-11,20-dioii
wurden in 25 ml trockenem Methanol gelöst und zu der gerührten Lösung gab man 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure.
Nach 10 Minuten wurde eine Kaliumbicarbonatlösung und Eisv/asser
zugesetzt und 600 ing des feinen Niederschlags wurden
abfiltriert und cknxh. xaräparative Dünnsohichtchromatographie
unter Verwendung von Äthylacetat gereinigt, wobei die Hauptbande (Rf = o,5) aus Aceton/Petroläther umkristallisiert
v/urde, so daß man 365 mg der Titelverbindung in Porm von weißen Kristallen erhielt. P. 184-1860C, α D = 51,6°,
UV-Spektrum: Λ max. (ÄtOH) 247 nm (t 9100).
11 a-H.ydroxy-19-norpregna-4 <
1 6-dien-3,20-dion
Eine Lösung einer Mischung von 4 g 11o:,17a-iUhydroxy-19-norpregn-4-en-3,20-dion
und 4 g Semicarbazid-hydrochlorid in 200 ml Methanol v/urde während 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Dann wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und es wurde Wasser zu dem Rückstand
gegeben. Der ausgefallene Peststoff wurde durch
• 209821/1067 BAD original
Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über P^(V
im Vakuum getrocknet.
Eine Lösung dieses Feststoffs in einer Mischung ·<γοιι
80 ml Eisessig, 28 ml Wasser und 4 ml Brenztraubensäure wurde während 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die sich
ergebende lösung wurde unter verminderten Druck eingeengt und zwischen gesättigter-ITatriumbiearbonaclösung und Äthyl
acetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Ha9SO. getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht Chromatographie (CH01~/(CH^)2C0) (1?/1) r^ei-nlft und au π
Aceton/Petroläther umlcristallisiert, so daß man 1,6g der
Titelverbindung in Form von weißen !Tadeln erhielt. F. HP0C-
•|9-Hor-;5c/-pref;na-3>11 , 20-trio.n hergestellt über 3 v»
20 f ~trihyflro:>:y~1 9
Eine Lösung vjn 2,5 g 11a-Hydroxy-19~norpregnaH-,16-*dlen~
3,20-dion in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde im Verlaufe von j Mi.i. zu einer lösung von 5 g Lithium in
2,5 1 flüssigem Ammoniak gegeben. Die Lösung wurde dann während 30 Mn. stehengelassen. Dann wurden ca. 100 ml
Äthanol zugegeben, bis die blaue Farbe verschwand und dann k ließ man den Ammoniak abdampfen. Der Rückstand vmrde zwi—
sehen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen, über ITapSO. getrocknet und zu 1,5 g
des rohen 3 y ,11 α,20^.-Trihydroxy-IS-nor-pa-pregnan eingedampft.
Die rohe Trihydroxyverbiiidung wurde gemäß zwei
Verfahren oxydiert.
a) Hit saurera ICaliumdichromat
Eine Lösung von 4 g 3\ ,11a,20 \ -Trihydroxy-19'-nor-5ccpregnan
in 280 ml Aceton wurde mit einer Lösung von 8,0 g Ealiumdichromat in 38 ml 2-n-Scliwefelsäure bei Raumtemperatur
während 1 Stunde behandelt. Dann wurden weitere 8 g
209821/1067
-ei- 215609A
Kaliumdiehromat in 38 ml 2n~Schwefelsäure zugegeben und
die Mischung während 15 Mn. bei Raumtemperatur stehen-.
gelassen. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,
über Na2SO. getrocknet und eingedampft. Ds,s burück
bleibende Öl wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (CHCl-) unterzogen und aus Aceton/Petroläther
umkristallisiert, so daß man 1,04 g der Titelverbindung in Form von weißen Prismen erhielt. ΊΡ. 1510C, \_αΊτ) =
240° (c 1,0).
b) Mit dem Jones Reagens
Eine Lösung von 1,5 g des rohen "*\ ,11α,2θ1 -Trihydroxy-19-nor-5a~pregnans
in 40 m'( Aceton wurde tropfenweise mit 5 ml Jones Reagens (eine Lösung von 267 g Chromtrioxyd.
in eine?.- Mischung von 230 ml konzentriertet Sohweielsäure
und 400 ml v/asser-, die mit Wasser (8if w-rs*?-*.Sauerstoff)
auf einen Liter aufgefüllt wurde) bei Raumtemperatur behandelt. Die sich ergebende Lösung wurde zwischen Wasser
und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über UapSO^ getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (CITCl-) unterzogen und aus Aceton/Petroläther
umkristallisiert, so daß man 0,44 g der Titelverbindung
erhielt.
Herstellung 12
Eine Lösung von 0,9 g 19-iTor-5a-pregnan-3,11,20-trion
in 75 ml einer Chloriridium-IY-Säurelösung (hergestellt
durch Behandlung einer Mischung von 0,9 g ChloriridiumrV-Säure, 300 ml 90#igem Isopropy!alkohol und 16 ml Iriuiii
phosphit während 16 Stunden, worauf die Lösung direkt
vor der Verwendung mit ^iäth/lamin neutralisiert wurde)
wurde während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt, zwischen Wasser und Äther verteilt,
und die organische Schicht v/urde mit Wasser gewaschen,
über HagSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
209821/1067 ■£££ £%,£££.
bad
wurde einer präparativen Ktmischielrtchromatographie
(ÄtOH) unterzogen und umkrisballiniort, so daß man die
Titelverbindung (0,6 g) in Form von weißen !Tadeln erhielt. P. 154°O,[a3D = 200° (c 1,0).
2ß~Äthylthio-3 a-liydrppcy-g a-iire^nr^-i 1., gO-dlon
50 mg 2a,3cc-Epox3r-5a-pregnan-11,20-dion wurden in trockenem
Äther mit 0,8 ml Äthanthiol und 3 Tropfen BIV-Ätherat
behandelt. Die Reaktionsmicchung wurde wahrend 20 Min. bei
Raumtemperatur gerührt, de-nn wurden 5 ml Äther und 2,5 ml
einer 10bigen ZaliumbicarbonatlöHum:'; sugesetat. Die AtLe^
schicht viurde auf etv/a 5 Eil eingedampft und durch präparafc.'ve
D'innscliichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther
(2/1) gereinigt, ßo iai nan 200 mg
eines farblosen Öles erhielt, das mit Aceton imv Petroläther
verrieben vmrde, so daß man 174 mg der Titelverbindung
in Form von weißen Kristallen erhielt. J1. 170-1730O,
3D = S30 (c 0,6).
BAD ORIGINAL
209821/1067
Claims (1)
- - 63 PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden der Pregnan- und 19-lTorp regnanreihen, die Wasserstoff«- atorae in den 5a- und ^«-Stellungen, 2 Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, eine Oxogx-uppe in der 20-Stellung und einen Substituenten R, der eine Acyloxygruppe, eine A'thergruppe, eine Thioäthergruppe, eine Alley !gruppe, eine Cy cloalky !gruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thioeyanatgruppe, eine Mtrooxygruppe oder einen Halogensubßtituenten bedeutet, in der 2ß-Stellung enthalten und deren 3cc~Ester, daduroi ^ekemiseichnet, daß man ein 2a,'3a---Epoxydsteroid der Pregnan- )der 19-Horpregnan~Reihen, die Wasseret ο ffatome in den 5a- und 17a~üi;ulluiigen, 2 Wasccrstoffatome oder eine Oxogruppe in der 11-Stellung, eine Oxogruppe in der 20-Stellung und gewünschtenfalls eine 16,17-Doppelbindung enthalten, mit einer Verbindung der Formel EH oder einen Realctionssystem, das au R~-Ionen und einem Kation führt, umsetzt, v/orauf man, wenn das Anfangsprodukt eine 3&-Lyd.cc::;ygrupi>e in ^.eprotonierter 3?orm enthält, diese Verbindung mit einer Protononquelle unter Bi7.dung der freien 3«-IIydroxygruppe behandelt, und man, wenn ein Ester des anfänglieh gebildeten 3«-Hydroxysteroids hergestellt werden soll, diese Verbindung acyliert und man, wenn ein ZV -Steroid gebildet wird, die 16,17-Doppelbindung dieser Verbindung hydriert.2. Verfaliren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die G-ruppe R eine Acyl oxy gruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Äther- oder Thioäthergruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mit ];iß su 9 Kohlenstoffatomen, eine Plienylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet.209821/1067 ■ BAD- 64 -3. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden .Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die 2a,3a-Epoxydsteroidverbindung in dor 16-Stellung Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen oder ein Wasserstoffatom und eine Niedrigalky!gruppe oder ei2ie ITiedrigalkoxygruppe oder ein Halogenatom und in der 21-Stellung Wasserstoffatome, ein Halogenatom oder einen Acyloxysubstituenten trägt.4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden, worin R ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3a~Epoxydstoroid mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a~ Hydroxysterciden, worin R ein Fluoratom bedeutet, dadurch gekennzeichne-,·, daß man Flaoruasserstoff in Form einer ■wasserfreien Lösung oder in Form einer wasserfreien Lösung eines Komplexes von !Fluorwasserstoff mit Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure oder Estern, oder Amiden die per* Verbindungen verwendet.6. Verfahren £-:voäß Anspruel· 1 zur Herstellung von ,"5'v~ Hydroxy steroiden, worin R ein Ilalogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3a-Epoxydsteroid mit einem entsprechenden Halogenäthanol umsetzt.7. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiäen, worin R eine Äthergruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3c-:-Epoxydstoroid mit einem geeigneten Alkohol, der der einzuführenden Äthergruppe entspricht, umsetzt.8. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3«- Hylroxysteroiden, worin R eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2a,3«-Epoxydsteroid mit einer geeignetenCarb ons äu re ums etat.BAD 209821/10679. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden, worin R eine Mtrooxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignetes 2a,3a-Epoxydsteroid mit konzentrierter Salpetersäure umsetzt.10. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hy&roxysteroiden, worin R eine -Thiocyanatgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geeignetes 2α,3α~ Epoxydsteroid mit Thiocyansäure oder mit einem Alkalimet allthiοcyanat oder Ammoniumthiocyanat in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt.11 . Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Hernteilung von 3oc-Hydrcxi'Gooroiden, worin R eine Alky!gruppe, eine Cycloalky!gruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, daG/ireh gekennzeichnet, daß man das 2α,3α~ Epoxydsteroid mit einer Lithiuin-di-(alkyl-, cycloalkyl-, aryl- oder aralkyl-)lcuprat umsetzt und anschließend eine Protonenquelle zugibt.12. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroi-de7'\, worin R eine Hydroxy gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß mau ein entsprechendes 2a,3a-Epoxydstoroid in wäßrigem Medium hydrolysiert.13. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden, die eine 16 a-Alley !gruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendos 3a-Hydroxysteroid, das eine 16,17-Doppelbindung enthält, mit einem Litliiumdialliylkuprat umsetzt.14· Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3a-Hydroxysteroiden, die einen 21-Halogensubstituenten enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 21-unsubstituierten 3a-Hydroxyverbindungen halogeniert.BAD ORIGINAL 209821/106715. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3z~ , Hydroxysteroiden, worin R eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe, eine Alkoxy grux>pc, eine Alkanoylo:.y~ gruppe oder eine a~Aeyloxybutoxygrupi:>e bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendos 3«~-nydrcxysteroid, worin R eine Halogen-substituierte Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder Acyloxyalkoxygruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin umsetzt.16. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3c-Hydroxysteroiden, worin R eine Azidogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2o:,3oc-Epoxydsteroid mit einem-Alkalimetallazid umsetzt.17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung deo anfänglich erhaltenen 3a-IIydrozysteroides unter Verwendung eines reaktiven Derivates einer Alkane arb ons au re als AcylierungSiuittel dvrüigeführt wird.18. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche? dadurch gekennzeichnet, daß ein zunächst gebildetes^ -Produkt katalytisch hydriert v/ird.19. Verfahren zur Herstellung von 3o:-I3ydroxy;Tbcroidon gemäß Anspruch 1, die eine 21-Acyloxygrui;pe aufv/Gieeri, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 21-unsubstituiertes 3a-Hydro3nysteroid halogenierb und das erhaltene 21-Halogenprodukt mit einen Salz einer Carbonsäure umsetzt.20. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die 20-Eetosteroiö-Ausgangsverbindung in Form eines 20-Ketals umgesetzt v/ird.21. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn die erhaltene Verbindung ein basisches Zentrum aufweist, das in oin Säure-2 0 9 8 2 1/10 6 7 BAD ORIGINAL— ο/ —additionssals überführi; -werde}.! kann, dices Verbindung in · ein Säureadditionssals überführt.22. Abänderung des Verfahrens gemäß einom der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von 3o;--Steroiden geniäß Anspruch 1 , worin R eine Niedrigallqy-leno^ygruppo, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppo, die cu.rch eine Aminogruppe oder eine substituierte Acmiosruppe, eine Aeylthiogruppe, eine Azidogruppe, eine .viilfcnyloxygruppe oder eine veresterte Carboxyalkoxygruppe substituiert ißt, bedeutet.23· 3<x-Bydroxysteroide der Pregnan- und 19-Horpregnan--Reihen, die 2 ViasseratoiiatoDo ir .'en 5rc- und 17a-Stellunsen, 2 Y/asserstoffatome oder eine Cbvogruppe in der 20-Stellung und einen Substituenten R, der eine Atylory--, Äther-, Thioäther-, Allqyl-. CjOioalkyl-, Aryl-, Aralli3rl-, Jlydroxy-, ITitro-oxy-gruppe oder ein Halogaiiaton bedeutet; in der 2ß-Stellung auf\-;eiGen sowie die 3a-Ester und Salae diesen? Verb indungen.24. 3a-Hydroxysteroide gemäß Aiißpruel? 23, dadurch gekemiKeicImet, daß R eine substituierte odoi· ursubstitua "o^te AciJ-lorygruppe mit 1 bis 9 Kohlenstofiatomen, eine Ätheroder Thioiitliergruppe mit 1 bis S ICohlcu3toffa,toiaon, eine Al]c3>-lgrupxje oder eine Cycloalkylgruppe rait bis su 9 Kohlenstofiatomeri, eine PhGnylgruijpe, eine BencjKLgruppe, ein Pluoratom, eine Aminogruppe, eine substituierte iiminograppe, eine Alkoxy^ruppe, eine Alkanoylorygruppe, eine a-Acyloxybutoxygriippe oder eine Asidograispe bedeutet, die gegebenenfalls in tier 16α-Stellung einer Aliij-lgrappe und in der 21-Stellung einen iralcgunsubstituGnten tragen sovio die 3oc-Ester und J^eta'Jf <l\e-per25. 3a-ITyclro;rysteroide gemäß Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß R eine ITiedi^Lgal-rc^yvln^v^^vrr.p, eine iilko;:ygruppe oder eine Acyloxygruppe, die durch eine2G9821/1067 BADORiGINALAminogruppe odor eine {substituierte Aminogruppe, cine Acyl tliios rupp«, eine Azidogruppe, eine Sulfonyloxygruppe oder eine verenterte Oarboxyallcoxygruppe substituiert ist, bedeutet und die 3<x-Ester und Ketale diener Verbindungen.26. 2ß-Hetlioxy-3a~}iydroxy--5a-pregnan-11 f 20~dion.27. 2ß-A'tho3^~3c-hydro3jy-5a-pregnan-11, 2o~dion.20. 2ß-Isopropoxy~3a-]iydroxy-5a-pregnan~11,20-dion.29. 2ß-(2-Ciaorätlioxy)--3a-hydroxy-5a-preGiiaii-11,20-dion.30. 2ß-Metbyl-3a~laydroxy-5a-pregnan-11,20-öion. 71. 2ß-Brom-3c-=liydroxy-5o:-pregnan-11,20-dion.32. 2ß-Glilor-3a~liydrory-5a-pregnan-11,20-dio»..33. 2ß~Jod-3a-hydrox£r-5a~pregnan-11,20-dion.34. 2ß-Tliiocyanat-3a-hydro2cy-5a-pregnan-11,20-dion.35. 2ß-Acetoxy-3a-liydrox5r-5a-pregnan-11,20-dion.36. 2β-Α'ο·1ιθ3ζ7-3α-1^άΓο:^-19-nor-5cc-pregnan-11,20-dion.37. 2ß-Chlori}ropo25y-3a~!oydroxy-5a"pregnan-11,20-dion.38. 3a-Hydroxy~2ß-piperidinacetory-5ct-pregnan-11,20-dion citrat.39. 3a-Hydroxy-2ß-propionyloxy-5a-pregnan-11,20-dion.40. 2ß-n-Butyl-5a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-iIion.41. 2ß-Buto3ry-3a-liydroxy-5o:-pregnan-11,20-dion.42. 2ß-Propoxy-3a-hydro:xy-5a-pregiian-11,20-dion.BAD 209821/106743. Pharmazeu tische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein 3a-Ilydroxysteroid gemäß Anspruch 23 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.44. Zusammensetzungen /yoiaSß Αηρ-ρτ-uph /\.~λ,. zeichiiot, daß als Wirkstoff ein Steroid der 3a-IIydro::ypregnan- oder der 3oc-Hydro:xy-i9-norpregnan~ileihen oder ein 3a-Ester diesor Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 23 bis 43 verwendet v/ird.45- ^uSiiimaensetZungen gemäß Anspruch 43 oder 44, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Porm einer zur parenteralen Verabreichung geeigneten anäßtlioi;Isehen Zusaimuo]isetcun£ vorliegen, v/obe.i das Trägermaterial oder da3 Bindemittel parenteral verträgliches Material ±:->'c.46. Zusammensetzungen gemäß einem der Aiispiüolie 43 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid ein Steroid Anspruch 25 ißt.BAD ORIGINAL
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