CH617194A5 - - Google Patents

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CH617194A5
CH617194A5 CH1534474A CH1534474A CH617194A5 CH 617194 A5 CH617194 A5 CH 617194A5 CH 1534474 A CH1534474 A CH 1534474A CH 1534474 A CH1534474 A CH 1534474A CH 617194 A5 CH617194 A5 CH 617194A5
Authority
CH
Switzerland
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group
compounds
formula
light petroleum
compound
Prior art date
Application number
CH1534474A
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English (en)
Inventor
Deryck Rhodes
Roger Frank Newton
Original Assignee
Allen & Hanburys Ltd
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Publication date
Application filed by Allen & Hanburys Ltd filed Critical Allen & Hanburys Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
0
0
R
1
sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten, worin Ri eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, heterocyclische Aryl- oder substituierte Phenylgruppe, die einen oder mehrere der folgenden Substituenten, nämlich Halogenatome oder eine Hydroxygruppe, (Ci-C4)-Alkoxygruppe, (Ci-C4)-Alkyl-, Nitro-, Dialkyl-amino- oder Methylendioxygruppen enthält, R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit der Gruppe Ri und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 und einschliesslich 7 Kohlenstoffatomen, R3 die Gruppe RsCO- oder RsCH(OH), worin Rs eine Methyl- oder Äthylgruppe sein kann, und R4 eine (Ci-Cój-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, wenn R4 eine Alkylgruppe bedeutet, R3 und R4 aneinander gebunden sein können, um ein 5-, 6- oder 7-gliedriges spirocyclisches System mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxanrings zu ergeben,
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R.4 die oben angegebene Bedutung besitzt, mit einem is Aldehyd der Formel RiCHO oder einem Cycloalkylketon der Formel R1R2CO, worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert.
Die Erfindung betrifft ebenfalls mögliche Stereoisomeren der erfindungsgemässen Verbindungen. 20
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel I, worin Ri eine Cycloalkylgruppe, insbesondere eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder durch (Ci-C4)-Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder 25
Dialkylaminogruppen, wobei Ri eine heterocyclische Arylgruppe, insbesondere eine Thienyl- oder Furylgruppe, bedeutet, R3 eine Acetylgruppe und R4 eine (C1-C4)-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe bedeutet, oder worin R4 und Rs aneinander gebunden sind und ein 6-gliedri- 30 ges spirocyclisches System mit dem Dioxanring ergeben.
Wenn Ri eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, steht der Substituent im Phenylring bevorzugt in para-Stellung.
Eine besonders bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel: 35
so
Ri = Phenyl, substituiert durch Alk, OH, OAlk oder -NMe2, R3 = COCH3.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, worin Ri p-MeO • CóH4, p-Me2N • CóHt, p-MeCôHt ss oderp-HOCóH* bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:
[2-(p-Methylphenyl)-5-methyI-l,3-dioxan-5-yl]-methyl-keton, [2-(p-Hydroxyphenyl)-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl]- 60 methylketon, [2-(p-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3 -dioxan-5-yl]-methylketon, [2-(p-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl]-methylketon.
Die Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, 6S
wie Benzol oder Toluol, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Toluol-p-sulfonsäure, und gegebenenfalls unter Erwärmen durchgeführt werden.
617194
Wenn die Verbindungen nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden, werden sie als einziges Konfigurationsisomeres oder als Mischung aus Konfigurationsstereoisomeren erhalten. Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die Verbindungen der Formeln III und IV:
(III)
"eis"
(IV)
"trans"
Der Anteil an beiden Stereoisomeren III und IV kann aus dem kernmagnetischen Resonanzspektrum bestimmt werden. Das Stereoisomere (III), worin die Gruppen Ri und R3 auf der gleichen Oberfläche des Dioxanrings liegen, werden als «cis»-Isomere bezeichnet. Das Produkt der Formel IV wird als «trans»-Isomeres bezeichnet.
Gegebenenfalls können Mischungen der eis- und transisomeren nach Standardverfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Gasflüssigkeitschromatographie, getrennt werden.
Verbindungen, worin R3 RsCH(OH) bedeutet, können durch Reduktion aus Verbindungen hergestellt werden, worin R3 RsCO bedeutet. Diese Reduktion kann auf geeignete Weise unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
[2-(p-Fluorphenyl)-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl]-methylketon:
3,3-Bis(hydroxymethyl)-butanon (13,2 g), p-Fluorbenzaldehyd (12,4 g), Benzol (100 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (100 mg) werden am Rückfluss in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol wird entfernt und der rohe Ölrückstand wird mit leichtem Petroleum (Kp. 40 bis 60 °C) verrieben, wobei man einen fast farblosen kristallinen Feststoff erhält.
Die Kristallisation aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 80°C) ergibt Nadeln, Fp. 81°C.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon und dem Aldehyd RiCHO hergestellt.
617194
R.
Verhältnis von
Physikalische Konstante
cisrtrans-Isomeren
p-CH3C6H4
100:
0
Fp. 100°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80° EtOAc)
p-C1C6H4
100:
0
Fp. 126,5 °C(Diäthyläther)
3,4—CI2C6H3
100:
0
Fp. 70°C (leichtes Petroleum,
Kp. 40 bis 60°C/EtC)Ac)
m-CICôHU
64:
36
Fp. 65 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
m—BrCôH4
100:
0
Fp. 89 °C (leichtes Petroleum,
'
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
m—CH3C6H4
64
36
Kp. 138 bis 141°C/0,05 Torr m-N02CôH4
100
0
Fp. 79°C (Diäthyläther)
0-CH3C6H4
100
0
Fp. 102°C (Diäthyläther)
0-CIC6H4
100
0
Fp. 99 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
C2H5
75:
25
Kp. 73 bis 75°C/0,2Torr
CH(CH3)2
70:
30
Kp. 80 bis 81°C/0,05 Torr
Cyclo CeHu
74:
26
Kp. 106 bis 110°C/0,6 Torr
-C(CH)3S
94:
6
Fp. 60 bis 63 °C (leichtes Petroleum,
1 1
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
CH2C6H5
68
32
Kp. 134 bis 136°C/0,07Torr p-OHC6H4
100
0
Fp. 137 °C (Diäthyläther)
p-NO2C6H4
100
0
Fp. 102°C (Cyclo hexan/EtOAc)
p-Et2NCeH4
100
0
Fp. 73 bis 74 °C (Diäthyläther/
leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C)
p-EtOC6H4
82
18
Fp. 46 bis 54° C (Diäthyläther)
3,4-0CH20CéH3
100
0
Fp. 110 bis 111 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80 °C)
C(CH)3Ó
94
6
Fp. 79 bis 82° C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
Kp. 180°C/0,01 Torr
3,4—OMeCeHs
79
: 21
Fp. 56,5 bis 77°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
3,4—OH,OMeC6H3
100
: 0
Fp. 118 bis 119,5 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
Beispiel 2
[2-(p-MethoxyphenyI)-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl]-methylketon:
3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon (39,6 g), Benzol (200 ml), Anisaldehyd (40,8) und Toluol-p-sulfonsäure (200 mg)
werden am Rückfluss in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis die nötige Wassermenge abgeschieden ist. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der resultierende feste Rückstand wird aus Isopropylacetat kristallisiert. Man erhält einen farblosen kristallinen Feststoff, Fp. 112 bis 114°C, cis-Isomeres.
Beispiel 3
[2-(p-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl]-methylketon:
3,3-Bis-(hydroxymethyI)-butanon (29,0 g), p-Dimethyl-55 aminobenzaldehyd (29,8 g), Toluol-p-sulfonsäure (250 mg) und Toluol (140 ml) werden am Rückfluss in einer Dean-und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis die theoretische Wassermenge abgeschieden ist. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der rohe Rückstand wird mit 8 %iger wässriger so Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen und aus Petroläther (kp. 80 bis 100 °C)/Äthylacetat kristallisiert, wobei man einen kristallinen Feststoff (Fp. 118 bis 120 °C) erhält (cis:trans 96:4).
Beispiel 4
[2,2'-Spirocyclopentyl-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl]-methyl-keton:
5
617194
3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon (19,8 g), Cyclopentanon (12,6 g), Toluol-p-Sulfonsäure (100 mg) und Benzol (100 ml) werden am Rückfluss in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis die theoretische Wassermenge abgeschieden ist. Die Benzollösung wird mit 10%iger Natrium-carbonatlösung geschüttelt, getrocknet (NaaSCU) und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, wobei man ein farbloses bewegliches Öl erhält. Kp. 91 bis 93°C/0,05 Torr.
[2,2'-Spirocyclohexyl-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl]-methyl-keton, Kp. 94 bis 96°C/0,01 Torr, wird auf ähnliche Weise unter Verwendung von Cyclohexanon als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 5
[5-Pentyl-2-methyl-1,3-dioxan-5-yl]-methylketon :
(a) 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-2-octanon:
2n-Lithiumhydroxidlösung (1,0 ml) wird zu einer gerührten Lösung von 2-Octanon (4,5 g) und 36 %igem wässrigem Formaldehyd (6,0 ml) in Methanol (10 ml) zugegeben. Die Temperatur wird bei 10 bis 15°C während der Zugabe ge10
15
20
halten und dann allmählich auf Zimmertemperatur steigen gelassen. Nach 48 Std. Rühren werden Äther (50 ml) und Salzlösung (20 ml) zugegeben und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat (3 X 25 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2S04) und konzentriert. Der Rückstand wird destilliert und man erhält ein farbloses Öl, Kp. 100 bis 110°C/0,05 Torr.
(b) [5-Pentyl-2-methyl-l,3-dioxan-5-yl]-methylketon:
Eine Lösung von 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-2-octanon (9,4 g), Acetaldehyd (4,4 g) und Toluol-p-sulfonsäure (35 mg) in Benzol (175 ml) wird 4 Std. stehen gelassen. Die Lösung wird dann am Rückfluss in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die gekühlte Lösung wird mit 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SÖ4) und konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, wobei man ein farbloses Öl, Kp. 93 bis 100°C/0,7 Torr, erhält (cis:trans-Isomerenverhältnis 75:25).
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden Ketonen R5COCH2R4, Formaldehyd und dem entsprechenden Aldehyd RiCHO hergestellt.
Rr
Ri r4
Rs
Verhältnis von eis : trans-Isomeren
Physikalische Konstanten
Ph
Me
Et
100:
: 0
Fp. 57 bis 59°C (leichtes Petroleum, Kp. 40 bis 60 °C)
Ph
Et
Me
70:
: 30
Kp. 123 bis 130°C/0,05 Torr
Ph
Ph
Me
100:
: 0
Fp. 123 bis 124°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Äthylacetat)
Me
Ph
Me
73 :
27
Kp. 110 bis 115°C/0,05 Torr
CeHs
Ph
Me
100:
0
Fp. 123 bis 124°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtöAc)
3,4-0CH20CeH3
Ph
Me
100:
: 0
Fp. 117 bis 122,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtöAc)
p-(CH3)2NCeH4
Ph
Me
100:
: 0
Fp. 148 bis 1510 C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtöAc)
p-C1C6H4
Ph
Me
100:
: 0
Fp. 160 bis 166°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtöAc)
p-MeOC6H4
Ph
Me
100:
: 0
Fp. 125,5 bis 126,5 °C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
p-NO2C6H4
Ph
Me
100:
: 0
Fp. 146 bis 149 °C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtöAc)
p-OHC6H4
Ph
Me
100:
: 0
Fp. 172 bis 178,5 °C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtöAc)
CH(CH)3Ö
Ph
Me
85
: 15
Fp. 98 bis 100 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
CH(CH)3S
Ph
Me
71
: 29
Fp. 129 bis 134°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C:EtöAc)
CH2PH
Ph
Me
72
: 28
Kp. 180 bis 190°C/0,6 Torr
Beispiel 6
2'-Phenylspiro-[cycloheptan-l,5'-m-dioxan]-2-on:
2,2-Bis-(hydroxymethyl)-cycloheptanon (1,72 g), Benzaldehyd (1,06 g), Benzol (75 ml) und Toluol-p-sulfonsäure
617194
6
bis 120 °C (cisrtrans 23:77) wird auf ähnliche Weise hergestellt.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus Bis-(hydroxymethyl)-ketonen und den Aldehyden Ri-CHO hergestellt.
(CH2)n
R.
n
Verhältnis von eis : trans-Isomeren
Physikalische Konstanten
Me
5
27: 73
Kp. 116 bis 110°C/1,5 Torr
Ph
3
0:100
Fp. 92,5 bis 94,5°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C)
iPr
5
10: 90
Fp. 58 bis 60°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80 °C)
Me
3
0: 100
Kp. 60 bis 64°C/0,4Torr
—CH2PI1
5
44: 56
Kp. 152 bis 156°C/0,05 Torr
HOC6H4
5
0:100
Fp. 138,5 bis 140°C (Äthylacetat:
leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 °C)
HOC6H4
5
100: 0
Fp. 161 bis 163° C (Äthylacetat/
leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C)
(100 mg) werden am Rückfluss in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol wird entfernt und der Rückstand wird aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 80 °C) kristallisiert, wobei man farblose Pyramiden, Fp. 95 bis 97°C, erhält (cis:trans 2:98). 2'-Methylspiro-[cycloheptan-l,5'-dioxan]-2-on, Kp. 119
Beispiel 7
Dispiro-[cyclohexan-l,2'-m-dioxan-5',l"-cycloheptan]-2'-
on:
2,2-Bis(hydroxymethyl)-cycloheptanon (3,44 g), Cyclo-hexanon (1,96 g), Toluol-p-sulfonsäure (50 mg) werden am Rückfluss in trockenem Benzol (75 ml) in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die gekühlte Benzollösung wird mit 8 %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SCk) und konzentriert. Das zurückbleibende gelbe Öl, welches sich beim Stehen verfestigt, wird aus leichtem Petroleum (Kp. <40 °C) umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 52 bis 54°C, erhält.
CIÏ^CHOH
40
45
so
Beispiel 8
2-(p-Fluorphenyl)-a,5-dimethyl-l,3-dioxan-5-methanol:
2-(p-Fluorphenyl)-5-methyl-l,3-dioxan-5-yl-methyl-keton (11,85 g) in trockenem Äther (100 ml) wird zu einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben und die Mischung wird 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Feuchtes Tetrahydrofuran (20 ml) wird zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und das Rohprodukt wird aus Äthylacetat/ leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 80 °C) umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 78 °C, des reinen cis-Isomeren erhält.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt.
R,
Verhältnis von eis : trans-Jsomeren
Physikalische Konstanten
3,4—ClzCöHs m-CICôHU
CHs CH3
100: 0
100: 0
Fp. 84°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtOAc),
Fp. 72 °C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8Q°C/EtOAc)
7
617194
R>
R4
Verhältnis von
Physikalische Konstanten
eis : trans-Isomeren
m-CH3C6H4
CH3
100:
: 0
Fp. 79°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C)
0-CH3C6H4
CH3
100:
: 0
Fp. 119,5 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
0-C1C6H4
CH3
100:
: 0
Fp. 117°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
m-BrCöHU
CH3
100:
: 0
Fp. 74°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
CH3
CH3
82:
: 18
Kp. 73 bis 76°C/0,2Torr
C2H5
CHs
76:
: 24
Kp. 69 bis 71 °C/0,3 Torr
CH(CH3)2
CH3
70:
: 30
Kp. 86 bis 88 °C/1,5 Torr
Cyclo CöHn
CH3
74:
26
Kp. 110bisll6°C/0,3Torr
CH2C6H5
CH3
68:
32
Kp. 122 bis 125°C/0,1 Torr
C(CH3)S
CH3
100:
: 0
Fp. 87 bis 88 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
P-OHCSH4
CH3
100:
0
Fp. 164°C (leichtes Petroleum,
Kp. 40 bis 60°C/EtOAc)
P-CH3OC6H4
CH3
100:
; 0
Fp. 870 C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/Diäthyläther)
P-CH3C6H4
CH3
100:
0
Fp. 116°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80 °C)
P-C1C6H4
CHs
100:
0
Fp. 120°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 800 C/Diäthyläther
P-FC6H4
CHs
100:
0
Fp. 78 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80 °C)
C(CH)30
CH3
100:
0
Fp. 71,5 bis 73°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80 °C)
3,4-OMeC6H3
CH3
75":
25
Kp. 180 bis 210°C/0,05 Torr mit Zersetzung
3,4—OH, OMeCeHs
CHs
100:
0
Fp. 134 bis 136°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtC)Ac)
CöHs
Ph
100:
0
Fp. 138 bis 139° C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
3,4-0CH20CÔH3
Ph
100:
0
Fp. 125 bis 127°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
P-(CH3)2NC6H4
Ph
100:
0
Fp. 140,5 bis 145,5 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/Benzol)
P-C1C6H4
Ph
100:
0
Fp. 128,5 bis 130°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
p-MeOC6H4
Ph
100:
0
Fp. 131 bis 132°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
P-NO2C6H4
Ph
100:
0
Fp. 145,5 bis 148,5 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
P-OHC6H4
Ph
100:
0
Fp. 118 bis 221 °C (Methanol)
C(CH)3Ó
Ph
100:
0
Fp. 105 bis 106 °C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
C(CH)3S
Ph
100:
0
Fp. 125 bis 128,5°C (leichtesPetroleum,
Kp. 60 bis 80°C/EtOAc)
CH2C6H5
Ph
100:
0
Fp. 91,5 bis 92,5°C (leichtes Petroleum, Kr>. 60 hisRn°Ci
Beispiel 9
a,5-Dimethyl-2-(m-nitrophenyl)-l,3-dioxan-5-methanol:
Zu einer Lösung von 5-Methyl-2-(m-nitrophenyl)-l,3-dioxan-5-yl-methylketon (9,0 g) in Methanol (100 ml) wird eine Lösung von Natriumborhydrid (4,5 g) in Wasser (20 ml) zugefügt. Die Mischung wird am Rückfluss 1 Std. erwärmt und das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Äther (3 X100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden
60 getrocknet (Na2S04) und konzentriert und der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man schwachgelbe Kristalle, Fp. 97 °C, cis-Isomeres, erhält.
Beispiel 10
65 a,5-Dimethyl-2,2'-spiro(cyclohexyl)-l,3-dioxan-5-methanol:
Eine Lösung von [2,2'-Spirocyclohexyl-5-methyl-l,3-
617194
dioxan-5-yl]-methylketon (5,15 g) in trockenem Äther (50 ml) wird zu einer Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben und die Mischung wird am Rückfluss 4 Std. lang erwärmt. Feuchtes Tetrahydrofuran (20 ml) wird zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird getrocknet (Na2SC>4) und konzentriert und der Rückstand wird als farbloses viskoses Öl, Kp. 106 bis 110°C/0,3 Torr, destilliert.
Beispiel 11
2'-Phenylspiro-[cycloheptan-l,5'-m-dioxan]-2-ol:
2'-Phenylspiro-[cycloheptan-l,5'-m-dioxan]-2-on (2,35 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Mischung wird 4 Std. am Rückfluss erwärmt, feuchtes Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und das Rohprodukt wird aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 80°C/Äthylacetat kristallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 125 bis 127°C, erhält (cis:trans 1:99).
2'-Methylspiro-[cycIoheptan-l,5'-m-dioxan]-2-ol, Kp. 98 bis 100°C/1,5 Torr (cis:trans 23:77) und 2'-Phenylspiro-[cyclopentan-l,5-m-dioxan]-2-ol, Fp. 62 bis 70°C (Äthyl-acetat-Petroläther (Kp. 60 bis 80°C), trans-Isomere, werden s auf ähnliche Weise hergestellt.
Dispiro-fcyclohexan-1,2 '-m-dioxan-5 ', l"-cycloheptan]-2"-on (1,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zu einer Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Mischung wird am Rückfluss 4 Std. erwärmt und mit feuchtem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Rohprodukt erhält, welches aus leichtem Petroleum (Kp. <40 °C) umkristallisiert wird, wobei man farblose Kristalle, Fp. 61 bis 64°C, erhält.
Beispiel 12
io Dispiro-[cyclohexan-l,2'-m-dioxan-5'-l"-cycloheptan]-2"-ol:
15
20
B

Claims (7)

  1. 617194
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten, worin Ri eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, heterocyclische Aryl- oder substituierte Phenylgruppe, die einen oder mehrere der folgenden Substituenten, nämlich Halogenatome oder eine Hydroxy-, (Ci-C4)-Alkoxy-, (Ci-C-O-Alkyl-, Nitro-, Dialkylamino-oderMethylendioxygruppe enthält, R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit der Gruppe Ri und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 die Gruppe RsCO, worin Rs eine Methyloder Äthylgruppe sein kann, und R4 eine (Ci—Ce)-Alkyl-gruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, wenn R4 eine Alkylgruppe bedeutet, R3 und R4 aneinander gebunden sein können und ein 5-, 6- oder 7-gliedriges spirocyclisches System mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxan-rings ergeben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    R_CO
    OH
    HCf worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Aldehyd der Formel Ri CHO oder einem Cycloalkylketon der Formel R1R2CO, worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel II:
    Ri eine Phenylgruppe, substituiert durch eine (Ci-C4)-Alkyl-gruppe, eine Hydroxygruppe, eine (Ci-C4)-Alkoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe, und R3 die Gruppe COCH3 bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt als pharmazeutisch annehmbares
    Salz, wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten, isoliert wird.
  5. 5. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten.
  6. 6. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I), bei der R3 RsCO bedeutet, zu einer Verbindung reduziert wird, bei der R3 RsCHOH bedeutet.
  7. 7. Anwendung gemäss Patentanspruch 6 des Verfahrens nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.
    Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und Ia, die im folgenden näher erläutert werden, analgetische Aktivität aufweisen. In der Maus inhibieren sie die durch intraperitoneale Injektion von Phenylchinon induzierte Krämpfe (L.C. Hendershot und J. Forsaith, J. Pharmacol., 1959,125,237) und im Hund und Affen vermindern sie die Schmerzempfindlichkeit, die durch elektrische Stimulierung der Zahnpulpe hervorgerufen wird (C.L. Mitchell, J. Pharmacol., 1964,146,1). Bei den obigen Versuchen besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen Wirkungen, die vergleichbar sind mit der von Paracetamol. Sie induzieren keine Straub-Schwanzempfindlichkeit in der Maus und unterscheiden sich dadurch von narkotischen Mitteln. Sie besitzen keine beachtlichen Wirkungen auf die kardiovaskularen oder Kreislaufsysteme des anästhesierten Hundes und sind bei hohen Dosen im wesentlichen nicht toxisch. Sie unterscheiden sich von Paracetamol durch das Fehlen von antipyretischen Eigenschaften. Die Verbindungen dürften für Menschen zur Linderung von milden Schmerzen wie Bursitis, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen u. dgl. nützlich sein.
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