DE2454281A1

DE2454281A1 - Neue 1,3-dioxane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2454281A1
Application number: DE19742454281
Authority: DE
Inventors: Roger Frank Newton; Deryck Rhodes
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1973-11-21
Filing date: 1974-11-15
Publication date: 1975-05-22
Also published as: FR2251324B1; DK604574A; AU7536474A; CH617194A5; BE822345A; ZA747219B; NL7415163A; SE407575B; JPS5083377A; IE40539B1; FR2251324A1; IE40539L; US4085222A; GB1448458A; SE7414595L

Description

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D-8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON 089/1770 61

1067/WK/do

ALLEN & HANBURYS LIMITED, Three Colts Lane,-Bethnal Green,

London E. 2., England

Neue 1,3-Dioxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft neue 1,3-Dioxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel, worin diese neuen 1,3-Dioxane enthalten sind, und verwandte Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und Ia, die im folgenden näher erläutert werden, analgetische Aktivität aufweisen. In der Maus inhibieren sie die durch intraperitonealen Injektionen von Phenylchinon induzierten Krämpfe (L.C. Hendershot und J. Forsaith, J. Pharmacol., 1959, 125, 237) und im Hund und Affen vermindern sie die Schmerzempfindlichkeit, die durch elek-

-2-

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trische Stimulierung der Zahnpulpe hervorgerufen wird (CL. Mitchell, J. Pharmacol., 1964, 146, 1). Bei den obigen Versuchen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkungen, die vergleichbar sind mit der von Paracetamol. Sie induzieren eine Straub-Schwanzempfindlichkeit in der Maus nicht und unterscheiden sich dadurch von narkotischen Mitteln. Sie besitzen keine beachtlichen Wirkungen auf die kardiovaskulären oder Kreislaufsysteme des anaesthesierten Hundes und sind bei hohen Dosen im wesentlichen nicht toxisch. Sie unterscheiden sich von Paracetamol durch das Fehlen von antipyretisehen Eigenschaften. Die Verbindungen sollten für Menschen für die Erleichterung von mildem Schmerz nützlich sein, beispielsweise bei Bursitis, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und dergleL chen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

χ:

(D

R₁ R₂

worin R^ eine Cycloalkyl-, Aralkyl·-, heterocyclische Aryl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin die Substituenten an der Phenylgruppe einen oder mehrere der Substituenten, wie Halogenatome, Hydroxygruppen, (C.-C^)-Alkoxygruppen, (CL-C^J-Alkylgruppen, Nitro-, Dialkylamino- oder Methylendioxygruppen bedeuten können, R« ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit der Gruppe

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R,. und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, eine Gruppe RcCO- oder RcCH(OH) bedeutet, worin Rc eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R^ eine (C₁-Cg)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und worin, wenn R^ eine Alkylgruppe bedeutet, R, und Ri zusammengebunden sein können, um ein 5-, 6- oder 7-gliedriges spirocyclisches System mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxanrings zu ergeben, und sofern die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, die Ester solcher Verbindungen,

und sofern die Verbindungen basische Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren solcher Verbindungen.

Wie angegeben, betrifft die Erfindung auch Ester von Verbindungen der Formel I und Ester von Alkancarbonsäuren sind besonders bevorzugt. Als ein Beispiel eines Esters der Gruppe RcCH(OH) können beispielsweise die Acetylester RcCH(OCOCH₃) erwähnt werden.

Die Erfindung betrifft ebenfalls mögliche Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel I, worin R* eine Cycloalkylgruppe, insbesondere eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder durch (Cj-C^)-Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder Dialkylaminogruppen, oder worin R^ eine heterocyclische Gruppe, insbesondere eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet.

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R-, eine oO-Hydroxyäthylgruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet,

R^ eine (C₁-C^)-Alkylgruppe,. insbesondere eine Methylgruppe, bedeutet, oder worin R^ und R^ zusammengebunden sind und ein 6-gliedriges spirocyclisches System mit dem Dioxanring ergeben.

Wenn R₁ eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, steht der Substituent im Phenylring bevorzugt in para-Stellung.

Eine besonders bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel:

^Rl ^H (II)

R₁ = Phenyl, substituiert durch Alk, OH, OAIk oder -NMe₂, R, = COCH, oder CHOHCH_x.

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, worin R₁ p-MeO.CgH^, P-Me₂NXgH^, p-MeCgH^ oder p-HOC₆H₄ bedeutet.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden: /2-(p-Methylphenyl)-5-methyl-1,^-dioxan-S-ylJ-methylketon, /2-(p-Hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon, £2.-(p-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7~methylketon, [λ-(p-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-1,J-thy!keton,

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2-(p-Hydroxyphenyl)- o(/,5-dimethyl-1,3-dioxan-5-methanol, 2-(p-Methoxyphenyl)- o(/,5-dimethyl-1,3-dioxan-5-methanol, 2-(p-Methylphenyl)- oi/,5-dimethyl-1,3-dioxan~5-methanol.

Die Erfindung betrifft ebenfalls, pharmazeutische Mittel, die als aktiven Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel:

Ka)

enthalten, worin R₁ eine geradkettige oder verzweigtkettige (P₁-Gg)-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine (C^-CO-Aralkylgruppe, eine heterocyclische Arylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen, d.h. durch Halogenatome, Hydroxy-, (Cj-CV)-AIkOXy-, (C.-CO-Alkyl-, Nitro-, Dialkylamino- oder Methylendioxygruppen, substituiert sein kann, Rp ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit der Gruppe R₁ und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R-x die Gruppe HOCH₂, RcCO oder RcCH(OH) bedeutet, worin , Rc eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R^ eine (C₁-Cg)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeu.tet, und worin, wenn R^ eine Alkylgruppe bedeutet, R, und R^ zusammengebunden sein können, um ein 5-, 6- oder 7-gliedriges spirocyclisches System zusammen mit dem

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benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxanrings zu ergeben, und wenn die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, die Ester solcher Verbindungen, und

wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die De inition der Verbindungen der Formel Ia ist weiter als bei I_f da gefunden wurde, daß einige Verbindungen nicht neu sind, aber trotzdem die angegebenen pharmakologischen Eigenschaften besitzen, die für die Verbindungen zuvor noch nicht beschrieben wurden. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel Ia, die bekannt sind, ist diejenige, worin R^ eine Alkylgruppe, wie sie definiert wurde, bedeutet, insbesondere eine Methyl- oder eine tertiäre Butylgruppe oder eine unsubstituierte Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe bedeutet, und R, RcCO oder RcCH(OH) bedeutet, worin Rc die oben angegebene Definition besitzt*

Wenn die Verbindung bekannt ist, so umfaßt der Ausdruck pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel im allgemeinen nicht einfache Lösungen in üblichen Lösungsmitteln, ausgenommen, diese Lösungsmittel wurden auf eine Weise behandelt, die für ihre beabsichtigte pharmazeutische Verwendung bestimmt ist.

Die pharmazeutischen Mittel können in irgendeiner geeigneten Form vorliegen und sie können je nach Bedarf

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als Flüssigkeiten, beispielsweise als Lösung, Dispersion oder Emulsion, oder als Feststoffe formuliert sein. Mittel für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln und Suspensionen, sind Beispiele von bevorzugten Formulierungen. Andere Formulierungen umfassen injizierbare Losungen und Suppositorien.. Die Verbindungen können in Einheitsdosisform,' insbesondere als Tabletten, verabreicht werden. Eine geeignete per-diem~Dosis liegt im Bereich von 500 bis 4000 mg. Die Dos.lseinheiten können so formuliert sein, daß sie die ganze oder einen Teil der per-diem-Dosis in einer einzigen Einheit geben.

Andere pharmakologisch aktive Bestandteile, beispielsweise Analgetika, Antipyretika, antiinflammatorische Mittel usw., können einen Teil dieser Mittel bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia können durch Kondensation eines 1,3-Diols der allgemeinen Formel III, worin R^ und R^ die oben gegebenen Bedeutungen besitzei·, oder Gruppen bedeuten, die darin überführtar sind, mit einem geeigneten Aldehyd (R^CHO) oder einem Cycloalkylketon (R.-RpCO), worin R^ und Rp die obigen Bedeutungen besitzen, hergestellt verden.

5V "If

HO 0Π HO OH

(III) (ITI) (a)

Wenn R, ^l3 Bedeutung HO.CH₂ b^Qs.i1;t,. werden die en'rp'e chenden TrIoIe (lila) als Ausk-niginnaterialien verwendet.

BAD ORIGINAL

5 0 9 8 2 1/10 9 3

Die Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Toluol-p-sulfonsäure, und gegebenenfalls unter Erwärmen durchgeführt werden. Dieses Verfahren ergibt Verbindungen, worin FU R-CO oder HOCH₂ bedeutet.

Wenn die Verbindungen nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden, werden sie als einziges Konfigurationsisomeres oder als Mischung aus Konfigurationsstereoisomeren erhalten. Verbindungen, worin R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die Verbindungen der Formeln IV und V:

(IV)

"eis"

^R4t\^3

(V)

"trans"

Der Anteil an "beiden Stereoisomeren IV und V kann aus dem kernmagnetischen ResonanzSpektrum bestimmt werden. Das Stereoisomere (IV), worin die Gruppen R^ und R, über der gleichen Oberfläche des Dioxanrings liegen, werden als "cis"-Isomere bezeichnet. Das Produkt der Formel V wird als "trans"-Isomeres bezeichnet.

Gegebenenfalls können Mischungen der eis- und trans-Isomeren nach Standardverfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Gasflüssigkeitschromatographie, getrennt werden.

-9-

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Verbindungen, /worin R₃ R₅CH(OH) bedeutet, können durch Reduktion aus Verbindungen hergestellt werden, worin R, Rp-CO bedeutet. Diese Reduktion kann auf -geeignete Weise unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiuiahydrid oder Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen erfolgen. Bei einem umgekehrten Verfahren können Verbindungen, worin R, RcCO bedeutet, hergestellt werden, indem man eine Verbindung, worin R* RcCH(OH) bedeutet, oxidiert, beispielsweise mit Chromtrioxid als Oxidationsmittel.

Bei einem anderen Beispiel können primäre Alkohole (R, = HOCH2) mit Dicyclöhexylcarbodiimid in wäßrigem Bimethylsulfoxid zu Aldehyden (R^ = H. CO) oxidiert werden, die dann in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden, worin R-, Rc-CH(QH) bedeutet, indem man mit einem Grignard-Reagens R₁-MgX oder einem Alkyllithium Rj=Li umsetzt» Andererseits können diese Verbindungen zu erfindungsgemäßen Verbindungen oxidiert werden, worin R* R₅CO bedeutet, wie es oben erläutert wurde.

ο. erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in andere erfindungsgemäße Verbindungen überführt werden, indem man iiasetzungen durchführt, durch die die Art von einer oder mehreren der Gruppen R^ bis R^ innerhalb der gegebenen Definition geändert wird. Beispiele dieser Umwandlungen sind solche, wie sie oben für die Gruppe R-x ausgeführt wurden. Gegenstand der Erfindung ist eben falls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I₉ wie oben erläutert.

Die Biole der Formel III sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus dem Keton YI und Formalde-

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hyd erhalten werden.

R₄ (VI)

Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators mid gegebenenfalls unter Erwärmen durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, wäßriges Äthanol und wäßriges Dimethylsulfoxid, bevorzugte Katalysatoren sind Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid und Calciumhydroxid.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Beispiele erläutern ebenfalls die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, die nicht unter die Formel I fallen.

Beispiel 1

5-Methyl-2-(p-tolyl)-1 _t 3-dioxan-5-methanol:

1,1,1-¹ErIs-(hydroxymethyl)-äthan (12,0 g), p-Tolualdehyd (i2_f0 g)_f Benzol (1Q0 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (100 mg) werden am Rückfluß im einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt» bis sieJi kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol wird entfernt umd das Rohprodukt wird aus leichtem Petroleum (Siedepunkt 60 bis 8Q°C)/Äthylacstat kristallisiert, wobei man farblose Hadeln erhält, Fp. 104,5 bis 1O5_S5°C (cisztrans-Isomerenverhältnis 82/18). Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche WeJ se aus 1,1,1—Tris-(hydroxymethyl)-äthan und dem entsprechenden Aldehyd R₁CHO hergestellt.

-11-

S0S821/1093

■ /

CH₂OH CH

R H

Verhältnis von eis:trans-Isomeren Physikalische Konstanten

-C(CH)₃S	90	: 10
P-OHC₆H₄	100	: 0
P-CH₃OC₆H₄	85	: 15
P-FC₆H₄	84	: 16
P-NO₂C₆H₄ .	90	: 10
p-(CH₃)₂NC₆H₄	70	: 30
P-ClC₆H₄	86	: 14

3,4-Cl₂C₆H₃

In-ClC₆H₄
Hi-CH₃C₆H₄

50 : 50

78 : 22 76 : 24 Fp. 91 bis 92⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/ EtOAc)

Fp. 149 bis 152°C (leichtes Petroleum,Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Fp. 97 bis 100⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ Toluol)

Fp. 123 bis 125°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Fp. 100 bis 101⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Fp. 106⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 103 bis 104⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc) --■---,--Fp. 91 bis 94°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Fp. 73°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/EtOAc) Fp. 52°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)

-12-

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Beispiel 2
/2~(p-Fluorphenyl)-5"methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon:

3,3-Bis(hydroxymethyl)-butanon (13,2 g), p-Fluorbenzaldehyd (12,4 g), Benzol (100 ml) und Toluol-p~sulfonsäure (100 mg) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol wird entfernt und der rohe Ölrückstand wird mit leichtem Petroleum (Kp. 40 bis 60°C) verrieben, wobei man einen fast farblosen kristallinen Feststoff erhält.

Die Kristallisation aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 80⁰C) ergibt Nadeln, Fp. 81⁰C.

D^- ""Igenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon und dem Aldehyd PLCHO liexgestellt.

CH₃CO CH₃

P-CH₃C₆H₄

Verhältnis von Physikalische Konstanten eis:trans-Isomeren

100 : 0

50 9 821/109 3

Fp. 100⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Fp. 126,5°C (Diäthyläther)

-13-

Verhältnis von eis: trans-Isorneren Physikalische Konstanten

3,4-Cl₂C₆H₃

m-ClC₆H₄

m-BrC₆H₄

In-CH₃C₆H₄

₂₆₄ 0-CH₃C₆H₄ 0-ClC₆H₄

C₂H₅

CH(CH₃)₂ Cyclo Cg -C(CH)₃S

P-OHC₆H₄ P-NO₂C₆H₄ P-Et₂NC₆H₄

P-EtOC₆H₄ 3,4-0CH₂OC₆H₃

C(CH)TO

100 :

64 :

100 :	0
64 :	36
100 :	0
100 :	0
100 :	0
75 :	25
70 :	30
74 :	26
94 :	6
68 :	32
100 :	0
100 :	0
100 :	0
82 :	18
100 :	0
94 :	6

Fp. 70 C (leichtes Petroleum, Kp. 40 bis 6O⁰C/ EtOAc)

Fp. 65°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Fp. 89⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Kp. 138 bis 141°C/O,O5 Torr Fp. 79⁰C (Diäthyläther) Fp. 102°C (Diäthyläther) Fp. 99°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Kp. 73 bis 75°C/ 0,2 Torr Kp. 80 bis 81°C/0,05 Torr Kp. 106 bis 110°C/0,6 Torr Fp. 60 bis 63°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Kp. 134 bis 136°C/0,07 Torr

Fp.
Fp.

137 C (Diäthyläther) 102⁰C (Cyclohexan/EtOAc)

Fp. 73 bis 74°C (Diäthyläther/leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80⁰C) Fp. 46 bis 54°C (Diäthyläther)

Fp. 110 bis 111⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C) Fp. 79 bis 82°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Kp. 180°C/0,01 Torr

-14-

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R₁ Verhältnis von Physikalische Konstanten eis:trans-Isomeren

3,4-OMeC₆H, 79 : 21 Fp. 56,5 bis 77°C (leich-

tes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)

3,4-OH,OMeCgH, 100 ι 0 Fp. 118 bis 119,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)

Beispiel__3

/2-(p-Methoxyphenyl)~5-methyl-1,3~dioxan-5-yl7-methylketon:

3,3-Bis-(hydroxymethyl)~butanon (39,6 g), Benzol (200 ml), Anisaldehyd (40,8) und Toluol~p-sulfonsäure (200 mg) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis die nötige Wasserriienge abgeschieden ist. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der resultierende feste Rückstand wird aus Isopropylacetat kristallisiert. Man erhält einen farblosen kristallinen Feststoff, Fp. 112 bis 114⁰C, cis-Isomeres.

Beispiel 4

-(p-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon:

3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon (29,0 g), p-Dimethylamino benzaldehyd (29,8 g), Toluol-p-sulfonsäure (250 mg) und Toluol (140 ml) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis die theoretische Wassermenge abgeschieden ist. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der rohe Rückstand wird mit 8%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen und aus PetrcTäther (Kp. 80 bis 100⁰C)/Äthylacetat kristallisiert,

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wobei man einen kristallinen Feststoff (Fp. 118 bis 120⁰C) erhält (eis:trans 96 : 4).

Beispiel 5

/5,2^f"Spirocyclopentyl~5-methyl-1 ^-dioxan-S-ylZ-methylketonr

3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon (19,8 g), Cyclopentanon (12,6 g), Toluol-p-Sulfonsäure (100 rag) und Benzol (100 ml) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis die theoretische Wassermenge abgeschieden
ist. Die Benzollösung wird mit 1Obiger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, getrocknet (Na₂SO^) und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, ,/obei man ein farbloses bewegliches Öl erhält. Kp. 91
bis 93°C/0,05 Torr.

,2'-Spirocyclohexyl-S-methyl-i,3-dioxan-5-yl7~ⁱaethylketon, Kp. 94 bis 96°C/O,O1 Torr, wird auf ähnliche Wei se unter. Verwendung von Cyclohexanon als Ausg.^ugsmaterial hergestellt. ·

Beispiel 6

/5-Pentyl~2-methyl-1,3~dioxan-5-yl7~methylketon;:

(a) 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-2-octanon:

2n Lithiumhydroxidlösung (1,0 ml) wird zu einer gerührten Lösung von 2-Octanon (4,5 g) und 36%igem wäßrigem
Formaldehyd (6,0 ml) in Methanol (10 ml) zugegeben. Die Temperatur wird bei 10 bis 15⁰C während der Zugabe gehalten und dann allmählich auf Zimmertemperatur steigen

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gelassen. Nach 48 std Rühren werden Äther (50 ml) und Salzlösung (20 ml) zugegeben und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na^SCv) und konzentriert. Der Rückstand wird destilliert und man erhält ein farbloses Öl, Kp. 100 bis 110°C/0,05 Torr.

(b) ^5-Pentyl-2-methyl-1,3-dio;can-5-yl7-rce"ttiylketon:

Eine Lösung von 3,3-Bis-(hydroxymethyl)--2-octanon (9,4 g)» Acetaldehyd (4,4 g) und Toluol-p-sulfonsäurc (35 mg) in Benzol (175 ml) wird 4 std stehen gelassen. Die Lösimg wird dann am Rückfluß in einer Dean- und Si.nrk-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die gekühlte Lösung wird mit 10biger" Natriumoa'.-V.onatlösung gewaschen, getrocknet (NapSO^) und konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, wobei man ein fai'^oses Öl, Kp. 93 bis 100°C/0,7 Torr, erhält (cis:trant>-x&i.merenverhältnis 75 : 25).

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden Ketonen R₁-COCHpR/.» Formaldehyd und dem entsprechenden Aldehyd R^CHO hergestellt.

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R/

Verhältnis von Cisrtrans-Isomoren

Physikalische Konstanten

^C6^H5

Me

Ph

P-NO₂C₆H₄ Ph

P-OHC₆H₄

CH(CH)₃O

CH(CH)₃S

CH₂PH

Ph

Et	Me
Ph	Me
Ph	Me
Ph	Me

p-(CH₃)₂NC₆H₄ Ph Me

100 : O

70 : 30 100 : 0

73 : 27

100 : 0

85 : 15

71 : 29

72 ι 28

Fp. 57 bis 59 C (leichtes Petroleum, Kp. bis 60°C)

Kp. 123 bis 130⁰C/ 0,05 Torr

Fp. 123 bis 124⁰C (leich tes Petroleum, Kp. bis 80°C/Äthylacetat) Kp. 110 bis 115⁰C/ 0,05 Torr

Fp. 123 bis 1; 4°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 117 bis 122,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 148 bis 151⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80^l C/EtOAc) Fp. 160 bis 166°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 125,5 bis 126,5⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 146 bis 149⁰C (leichtes Petrolciun, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 172 bis 178,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 98 bis 100⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 129 bis 134°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C:EtOAc) Kp. 180 bis 190⁰C/ 0,6 Torr

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2~ (p-Fluorphonyl )~Φ, 5--d ii.io thyl-1, 3~dioxan--5--methanol:

2- (p-Fluorphenyl)-5~methyl~1,3~dioxan-5-yl~methylketon (11,85 g) in trockenem Äther (100 ml) wird zu einer Aufschlämmung von Lithiumaliiminiuraliydrid (2,5 g) in trockenem Äther (50 ml) gegeben und die Mischung wird 4 std am Rückfluß erhitzt. Feuchtes Tetrahydrofuran (20 ml) wird zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das FiI-trat wird konzentriert und das Rohprodukt wird aus Äthylacetat/leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 80⁰C) urnkristallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 78°C, des reinen cis-Isomeren erhält.

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt.

CII₃CHOH

In-ClC₆H₄

In-CH₃C₆H₄
0-CH₃C₆H₄

R₄ Verhältnis von eis: trans-Isomeren

Physikalische Konstanten

CH

100 : 0

Fp. 84°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc),

Fp. 72°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Fp. 79⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80^pC) Fp. 119,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

509821 /1093

m-BrC₆H₄

₂₅
CH(CH₃)
Cyclo C

P-OHC₆H₄

P-CH₃C₆H₄
P-ClC₆H₄

P-FC₆H₄

C(CHUO

R₄ Verhältnis von eis: trans-Isomeren Physikalische Konstanten

CH

CH,

CH

CH,

3,4-OH₁OMeC₆H₃ CH₃

^C6^H5

Ph

100 : O

82
76
70
74
68
100

18 24 30 26 32 O

100 : O

P-CH₃OC₆H₄ CH₃ 100 : O

100 : O

100 : 0

75 : 25

100 : 0

100 : 0 ·

Fp. 117 C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Fp. 74°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Kp. 73 bis 76°C/0,2 Torr

Kp. 69 bis 71°C/0,3 Torr

Kp. 86 bis 88°C/1,5 Torr

Kp. 110 bis 116°C/O,3 Torr

Kp. 122 bis 125°C/0,1 Torr

Fp. 87 bis 88⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Fp. 164°C (leichtes Petroleum, Kp. 40 bis 6O⁰C/ EtOAc)

Fp. 87⁰C (leichtes₀Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ Diäthyläther)

Fp. 116⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C) Fp. 120⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ Diäthyläther)

Fp. 78°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C) Fp. 71,5 bis 73°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80⁰C) _

Kp. 180 bis 210°C/0,05 Torr mit Zersetzung

Fp. 134 bis 136⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Fp. 138 bis 139°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

-20-

98 21/1093

R;

P-ClC₆H₄

C(CHUS

Ph

Verhältnis von eis:

trans-Isomeren Physikalische Konstanten

3,4-OCH₂OC₆H₃ Ph

100

p-(CH₃)₂NC₆H₄ Ph 100 :

P-MeOC₆H₄	Ph	100	: 0
P-NO₂C₆H₄	Ph	100	: 0
P-OHC₆H₄	Ph	100	: 0
0(CH)₃O	Ph	100	: 0

100

100 i Fp. 125 bis 127 C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O⁰C/ EtOAc)

Fp. 140,5 bis 145,5⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Benzol) Fp. 128,5 bis 130°C (leichtes Pebroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)

Fp. 131 bis 13^-°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)

Fp. 145,5 bis 148,5⁰C (leichtes Petrolem, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 118 bis 221°C (llethanol)

Fp. 105 bis 106⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)

Fp. 125 bis 128,5⁰C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/EtQAc)

Fp. 91,5 bis 92,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80⁸C)

Beispiel 8
cC-, 5-Dimethyl-2- (m-nitrophenyl) -1,3-dioxan-5-methanol:

Zu einer Lösung von 5-Methyl-2-(m-nitrophenyl)-1,3-dioxan- 5-yl-methylketon (9,0 g) in Methanol (100 ml) wird eine Lösung von Natriumborhydrid (4,5 g) in Wasser (20 ml) zu gefügt. Die Mischung wird am Rückfluß 1 std erwärmt und das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand

-21-

509821/1093

245A281

wird mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wer den getrocknet (NapSO. ) i.nd konzentriert und der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man schv.'ach-gelbe Kristalle, Fp. 97°C, cis-Isomeres, erhält.

φ,5-Dimethyl-2,2'-spiro(cyclohexyl)»1,3-dioxan-5-^ethanol:

Eine Lösung von £2,2^f-Spirocyclohexyl-5"nethyl-1,3-dioxan-5-yl/~aethylketün (5,15 g) in trockenem Äther (50 ml) wird zu oiner Aufschl?.~^au.ig aus Lith !.ur.aluminiur.hydrid (2,0 ._,) in trockenem Äther (50 nl) gegeben -und die Mischung wird am Rückfluß 4 std lang ervärmt. Fouchtes Tetrahydrofuran (20 ml) wird /Aigegaben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird getrocknet (Na^SO») und konzentriert und der Rückstand wird als farbloses viskoses Öl, Kp. bis 110°C/0,3 Torr, destilliert.

Beispiel 10

C' Phenylspiro-^cycloheptan-i,5^!»n-dioxan7-2-on:

2,2-Bis-(hydroxymothyl)-cycloheptanon (1,72 g), Benzaldehyd (1,06 g), Benzol (75 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (100 rag) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol './ird entfernt und der Rückstand wird aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 80⁰C) kristallisiert, wobei man farblos
(cis:trans 2:98).

wobei man farblose Pyramiden, Fp. 95 bis 97°C, erhält

2'-Methylspiro-^cycloheptan-1,5^!--i-dioxan7-2-on, Kp. 119 bis 120°C (eis:trans 23:77) wird auf ähnliche Weise hergestellt.

BAD ORiG?NAfc22-

5 0 9 8 2 1/10 9 3

Die folgenden Verbindungen worden auf ähnliche Weise aus Bis-(hydroxymethyl)«ketonen und den Aldehyden R^-CHO hergostellt.

^Rl

η Verhältnis Physikalische Konsta it ^n ve eis:

tr ns-Isomerc-n

Me 5 27 : 73 Kp. 116 bis 119°C/1,5 Tor

Ph 3 0 : 100 Fp. ^2,5 bis 94,5°C (leich

tes Pooroleum, Kp. 60 bis 80⁰C)

iPr 5 10 : 90 Fp. 58 bis 60°C (leichtes

Petroleum, Kp. 60 bis 80⁰C)

Kp. 60 bis 64°C/0,4 Torr Kp. 152 bis 156°C/O,O5 Torr Fp. 138,5 bis 14O°C (Äthylacetat: leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C) Fp. 161 bis 163°C (Äthylacetat/leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80⁰C)

Beispiel 11

Dispiro-^cyclohexan-1,2'-m-dioxan-5',1"-cycloheptan/-2'-on:

2,2-3is(hydroxymethyl)-cyc oheptanon (3,44 g), Cyclohexanon (1,96 g), Toluol-p-sulfonsäure (50 mg) werden am Rück-

Me	3	0	: 100
-CH₂Ph	5	44	: 56
KOC₆H₄	VJl	0	: 100
HOC₆H₄	5	100	: 0

-23-

509821/1093

fluß in trockenem Benzol (75 ml) in einer Dean- und Stark-Vassurfalle erwärmt, bis sieh kein Wasser mehr abscheidet. Die gekühlte Benzollösung wird mit Seiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SOr) und konzentriert. Das zurückbleibende gelbe Öl, welches sich beim Stehen verfestigt, wird aus leichtem petroleum (Kp. < 40°C) uinkri.'stallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 52 bis 5'+⁰C, erhält.

Beiupiel 12

2·-Phenylspiro-^cycloheptan-i,5'-m--dioxan7~2-ol:

2^l-Phenylspiro-/cycloheptan-1,5'-m-dioxan7-2-on (2,35 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wird tropf env/eise unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus Lithiumalumiriiumhydrid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Mischung wird 4 std am Rückfluß erwärmt, feuchtes -Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und das Rohprodukt wird aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 8O⁰C)/Äthylacetat kristallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 125 bis 127°C, erhält (cisrtrans 1:99).

2^r-Methylspiro-^cycloheptan-1,5^f· m-dioxan7~2-ol, Kp. 98 bis 100°C/1,5 Torr (clsitrans 23:77) und 2»-Phenylspiro-/Hyclopentan-T,5^l-m-dioxan7-2-ol, Fp. 62 bis 70⁰C (Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60 bis 8O⁰C), trans-Isomere, weiden auf ähnliche Weise hergestellt.

Beispiel 13 -

Dispiro-^cyclohexan-1,2'-m-dioxan-5 ^f-1"-cycloheptan7-2"-ol:

-24-

BAD OFtIQfNAL

509821/1093

Dispiro-^cyclohexan-1,2 '-m-dioxan-5^f _f 1 "-cycloheptanJ-2¹'-on (1,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zu einer Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Mischung wird am Rückfluß 4 std erwärmt und mit feuchtem Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Rohprodukt erhält, welches aus leichtem Petroleum (Kp. <40°C) umkristallisiert wird, wobei man farblose Kristalle, Fp. 61 bis 64°C, erhält.

Beispiel 14

. 2-/3-(Dimethylamine)pheny 17- o(/,5-dimethyl-1,3-dioxan-5-methanolacetat:

2-/Ά- (Dime thylamino)pheny 3j- &s, 5 -dimethyl-1, 3~dioxan-5-methanol (195 mg), trockenes Pyridin (2,0 ml) und Acetylchlorid (1,0 ml) in Benzol (10 ml) werden 3 std am Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Mischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluie· rung mit Benzol-Äthylacetat 5:1) und destilliert, wobei man ein Öl, Kp. 155 bis 160⁰C/0,05 Torr, erhält.

Beispiel 15
Pharmazeutische Mittel:

In diesen Mitteln ist die Verbindung, die als aktive Verbindung bezeichnet wird, /2-(p-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon, hergestellt gemäß Beispiel 3.

-25-509821/1093

Tabletten:

Herstellung von 10000 Tabletten, die jeweils 500 mg aktive Verbindung enthalten;

5 kg gepulverte aktive Verbindung werden zusammen mit 1 kg Laktose und 0,5 kg Maisstärke vermischt. Dazu wird eine ausreichende Menge einer 2%lgen wäßrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose gegeben, um einleuchte kohäsive Masse herzustellen. Die Masse wird granuliert, indem man sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,05 mm gibt (Nr. 8 British Standard B.S.S.-Sieb^ νηά bei 50°C in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Die trockenen Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,00 mm (Nr. 16 B.S. S, Sieb) gegeben und mit 0,25 kg Maisstärke und 30 g Magnesiumstearat vermischt. Die beschmierten Körnchen werden in einer geeigneten Tablettierungsvorrichtung komprimiert, so daß jede Tablette ungefähr 710 mg enthält und einen Durchmesser von 13 mm besitzt.

Herstellung von 10000 Tabletten, die jeweils 250 mg aktive Verbindung enthalten:

2,5 kg gepulverte aktive Verbindung, 250 g mikrokristalline Cellulose B.P.C. und 0,5 kg Encompress werden miteinander vermischt. Encompress ist das Warenzeichen für ein sprühgetrocknetes Calciumphosphatdihydrat mit 30 g Magnesiumstearat. Das gemischte Pulver wird auf einer geeigneten Tablettierungsvorrichtung^preßt, wobei man Tabletten herstellt, die jeweils 330 mg wiegen und einen Durchmesser von 10 mm aufweisen.

509821/1093

Kapseln:

Herstellung von harten Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg aktive Verbindung enthalten:

Die erforderliche Menge an aktiver Verbindung wird mit ausreichender mikrokristalliner Cellulose vermischt, um für eine Nr.-1-Hartgelatinekapsel die geeignete Füllung zu ergeben. Kapseln bis zu 250 mg können hergestellt werden.

Orale Suspension:

Ein 1%iges Gel aus Carbopol 934 wird hergestellt, welches ein Warenzeichen für Carboxyvinylpolymer ist, indem man die erforderliche Menge an Carbopol 934 in Wasser dispergiert und den pH-Wert mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 7 einstellt. In diesem Gel wird sorgfältig ausreichend feingepulverte aktive Verbindung dispergiert, so daß je 5 ml 250 mg aktive Verbindung enthalten. Das Gel- wird mit einem geeigneten Geschmacksund Süßstoff abgeschmeckt und enthält eine Mischung aus Alkylparahydroxybenzoaten als Konservierungsstoff.

Die aktive Verbindung kann durch irgendeine Verbindung der Formel Ia ersetzt werden, beispielsweise durch (X,5-Dimethyl-2-phenyl-1_t3-dioxan-5-methanol, eine bekannte Verbindung, deren Herstellung von Morgan und Griffith, in J. Chem. Soc. 841, 1937, beschrieben wird.

-27-

509821/1093

Claims

R^ eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, heterocyclische Aryl- oder substituierte Phenylgruppe, worin die Phenylgruppe einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthalten kann, wie Halogenatome, Hydroxy-j (C₁-C^)-AIkO-xy-» (C₁-C^,)-Alkyl-, Nitro-, Dialkylamino- oder Methyl endi oxy gruppe, bedeutet,

Rp ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit, der Gruppe R^ und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R, eine Gruppe RcCO oder RcCH(OH) bedeutet, worin Rc eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,

R^ eine (C^-CgJ-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,

und worin, wenn R^ eine Alkylgruppe bedeutet, R, und R^ zusammengebunden sein können und ein 5-, 6- oder 7-gliedriges spirocyclisches System mit dem benachbarten. Kohlenstoffatom d5S Dioxanrings ergeben,

-28-

509821/1093

und wenn die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, Ester solcher Verbindungen,

und wenn die Verbindungen bosiuehe Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch mmehrabaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verbindungen nach .Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß die Ester Ester mit Alkancarbonsäuren sind.
3. Verbindungen nach .Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß FL eine Cyclohexyl-, Thienyl- oder Furyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, bedeutet, wobei der Substituents in para-Stellung zu der Bindung zwischen dem Phenylkern und dem Dioxante.il steht.
4. Verbindungen nach tlnem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R^ eine oG Hydroxyäthylgruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß R» eine Me-Ihylgruppe bedeutet oder daß R; und R- zusammengebun-■:l-r>i sind und ein 6-gliedriges spirocyclisches System zumit dem Dioxanring ergeben.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:

-29-

509821/1093 BAD

worin R,. eine Phenylgruppe, bubstitniurt durch eine (Cj-Cr Alkylgruppe, eine Hydroxygi'uppe, eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe, bedeutet, und R₃ COCH₃ oder CHOHCH₃ bedeutet.
7. Verbindungen nach /,nwpruch 6, wo:., in R^ ρ-·0Η-,0,Ό^Ηλ, ρ-(CH₃)₂N,C₆H₄, p--CH₃C₆H,₊ orter■ P-HOCgH^ bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich ^-(p-liethylphe nyl)-5"methyl-1,3~dioxan-5~yl7-inethylketon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich /2-(p~Hydroxyphenyl) -5 -methyl-1,3-äioxan-5™yl7-niethylketon.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [ί~(p-Methoxyphenyl)-5--methyl-1,3~dioxan«5"-yl7--methylketon. .-.-- — '
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich /2-(p-Dimethyl aminophenyl)-5~methyl-1,3-dioxan-5~yl/-methy!keton.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2~(p-H, droxyphenyl) - 06,5-dimethy 1-1,3-dioxan-5-inethanol.
13. VerbindUiig nach Anspruch 1, nämlich 2- (p--Methoxyphenyl)- <^5~dimethyl-1,3~dioxan~5--methanol.

-30-

BAD ORiQiNAL r ' 509 821/1093
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2~(p-Methyl-

phonyl) - d/,5~dimethyl-1,3--dioxan--5--methanol.
15. Verbindungen gemäß Anspruch 1, deren Herstellung in den Beispielen beschrieben ist, ohne die Verbindungen, die in den Ansprüchen 7 bis 14 beansprucht werden.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß

(a) für die Herstellung von Verbindungen, worin R^ R₅CO bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel: _;

worin R₁- und R^ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, oder eine Gruppe, die darin überführbar ist, bedeuten, mit einem Aldehyd der Formel R^CHO oder einem Cycloalkylketon der Formel R.RpCO, worin R^ und Rp die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert oder ^;

(b) für die Herstellung von Verbindungen, worin R-* die Formel Rp-CH(OH) bedeutet, die entsprechende Verbindung, worin eine Gruppe RcCO in der R-,-Stellung steht, reduziert, oder

(c) für die Herstellung von Verbindungen, worin R-, eine Gruppe RcCHOH bedeutet, worin Rc die oben

50982 1/1093

-31. OWOtNAW

gegebene Bedeutimg besitzt, eine Verbindung der, Formel:

H. CCJ

O O

R₁ R₂

mit einem Grignard-Reagens R₁-MgX '-^!-'gr einem Alkyllithium RprLi, worin Rc die eben gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

(d) für" die Herstellung von Verbindungen, worin R-, RcCO bedeutet, worin R₁- die oben g^ebene Bedeutung besitzt, die entsprechenden Verbindungen, worin R^ R₅CH(OH) bedeirtet, oxidie,. I;,

wobei die Umsetzungen getrennt durchgeführt werden oder gewünschtenfalls zusammen und wobei das Produkt gewünschtenfalls als solches oder in Esterform ico-Mert wird.
17. Verfahren nach Anspruch I6(a), dadurch gekennzeichnet , daß die Kondensation in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wird.
18. Verfahren nach Anspruch I6(b), dadurch g e -

k e η η ζ e i c h net, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.

BADOBiQINAL 509 821/1093
19. Verfahren nach Anspruch I6(c), dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der angegebenen Formel mit der Gruppe H.CO in FU-Stellung durch Oxidation der entsprechenden Vorbindung hergestellt wird, worin die CHp OH--Gruppe in FU-Stellung steht.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß die Oxidation mit Dicyclohexylcarbodiimid in wäßrigem Dimethylsulfoxid durchgeführt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 16, durchgeführt wie in den Beispielen beschrieben.
22. Verbindungen nach Anspruch 1, hergestellt gemäß einem Verfahren der Ansprüche 16 bis 21.
23. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteile eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel:

0 0

R,. eine geradkettig© oder verzweigte (C₁-Cg)-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine (C^-C^)-Aralkylgruppe,

-33-

509821/109 3

eine heterocyclische Arylgruppe oder eine Arylgruppe ■bedeutet, wobei dia Arylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren- der folgenden Gruppen, wie Halogenatome, Hydroxy-, (C₁-C^)-Alkoxy-, (C₁-C^)-Alkyl-, Nitro-, Dialkylamino- oder Methylendioxidgruppen, sub stituiert sein kann,

R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit der Gruppe R₁ und dom benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₃ eine Gruppe HOCH^, R^CO oder RuCH(OH) bedeutet, worin R₁- eine Methyl- oder Äthyl gruppe bedeutet,

R/₄ eine (C^-CgJ-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,

und worin, wenn R^ eine"Alkylgruppe bedeutet, R, und R^ zusammengebunden sein können und ein 5-, 6·· oder 7-gliedriges spirocyclisehes System mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxanrings ergeben, und wenn die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, die Ester solcher Verbindungen,

und wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
24. Mittel nach Anspruch 23, dadurch g e k e η η ze i c h η et , daß R₁ eine Alkylgruppe oder eine unsubstituierte Arylgruppe und R, eine Rj-CO · oder RcCH(0H)~Gruppe bedeuten, worin Rc die in Anspruch 23 gegebene Bedeutung besitzt.

BAD

509 821/109 3
25. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R^ eine Methyl-, tertiäre Butyl- oder Phenylgruppe bedeutet.
26. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R. bis R,- die in
Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.
27. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R,. bis Rc die in
einem der Ansprüche 2 bis 5 gegebenen Bedeutungen besitzen.
28. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 15 1st.
29. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung nach Anspruch 22 ist.
30. Mittel nach einem dor Ansprüche 23 bis 29, in
einer für die orale Verabreichung geeignetsn Form.
31. Mittel nach Anspruch 30, in Form von Tabletten, Kapseln oder einer Suspension.
32. Mittel nach Anspruch 31, in Dosiseinheitsform,
wobei jede Dosiseinheit die gesamte oder einen Teil der per-diem-Dosis von 500 bis 4000 mg enthält.
33. Mittel nach Anspruch 32, wobei jede Dosiseinheit 50 mg bis 1 g aktiven Bestandteil enthält.

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34. Mittel nach Anspruch 33, wobei jedes Dosiseinheit 100 bis 500 rag aktiven Bestandteil enthält.

509821/10 9 3