DE2454281A1 - Neue 1,3-dioxane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents
Neue 1,3-dioxane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE
D-8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON 089/1770 61
1067/WK/do
ALLEN & HANBURYS LIMITED, Three Colts Lane,-Bethnal Green,
London E. 2., England
Neue 1,3-Dioxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft neue 1,3-Dioxane, Verfahren zu ihrer
Herstellung und Mittel, worin diese neuen 1,3-Dioxane enthalten sind, und verwandte Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und Ia, die im folgenden näher erläutert werden, analgetische
Aktivität aufweisen. In der Maus inhibieren sie die durch intraperitonealen Injektionen von Phenylchinon induzierten
Krämpfe (L.C. Hendershot und J. Forsaith, J. Pharmacol., 1959, 125, 237) und im Hund und Affen vermindern
sie die Schmerzempfindlichkeit, die durch elek-
-2-
509 821/1093
trische Stimulierung der Zahnpulpe hervorgerufen wird (CL. Mitchell, J. Pharmacol., 1964, 146, 1). Bei den obigen
Versuchen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkungen, die vergleichbar sind mit der von Paracetamol.
Sie induzieren eine Straub-Schwanzempfindlichkeit in der Maus nicht und unterscheiden sich dadurch von narkotischen
Mitteln. Sie besitzen keine beachtlichen Wirkungen auf die kardiovaskulären oder Kreislaufsysteme des anaesthesierten
Hundes und sind bei hohen Dosen im wesentlichen nicht toxisch. Sie unterscheiden sich von Paracetamol
durch das Fehlen von antipyretisehen Eigenschaften.
Die Verbindungen sollten für Menschen für die Erleichterung von mildem Schmerz nützlich sein, beispielsweise bei
Bursitis, Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen
und dergleL chen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
χ:
(D
R1 R2
worin R^ eine Cycloalkyl-, Aralkyl·-, heterocyclische Aryl-
oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, worin die Substituenten an der Phenylgruppe einen oder mehrere der
Substituenten, wie Halogenatome, Hydroxygruppen, (C.-C^)-Alkoxygruppen,
(CL-C^J-Alkylgruppen, Nitro-, Dialkylamino-
oder Methylendioxygruppen bedeuten können, R«
ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit der Gruppe
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R,. und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 7 und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, eine Gruppe RcCO- oder RcCH(OH) bedeutet,
worin Rc eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,
R^ eine (C1-Cg)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet und worin, wenn R^ eine Alkylgruppe bedeutet, R,
und Ri zusammengebunden sein können, um ein 5-, 6- oder
7-gliedriges spirocyclisches System mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxanrings zu ergeben,
und sofern die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, die Ester solcher Verbindungen,
und sofern die Verbindungen basische Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze mit
organischen oder anorganischen Säuren solcher Verbindungen.
Wie angegeben, betrifft die Erfindung auch Ester von Verbindungen der Formel I und Ester von Alkancarbonsäuren
sind besonders bevorzugt. Als ein Beispiel eines Esters der Gruppe RcCH(OH) können beispielsweise die Acetylester
RcCH(OCOCH3) erwähnt werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls mögliche Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene der allgemeinen
Formel I, worin R* eine Cycloalkylgruppe, insbesondere
eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, oder
durch (Cj-C^)-Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro- oder
Dialkylaminogruppen, oder worin R^ eine heterocyclische
Gruppe, insbesondere eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet.
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R-, eine oO-Hydroxyäthylgruppe oder eine Acetylgruppe
bedeutet,
R^ eine (C1-C^)-Alkylgruppe,. insbesondere eine Methylgruppe,
bedeutet, oder worin R^ und R^ zusammengebunden
sind und ein 6-gliedriges spirocyclisches System mit dem
Dioxanring ergeben.
Wenn R1 eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, steht
der Substituent im Phenylring bevorzugt in para-Stellung.
Eine besonders bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel:
Rl H (II)
R1 = Phenyl, substituiert durch Alk, OH, OAIk oder -NMe2,
R, = COCH, oder CHOHCHx.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, worin R1 p-MeO.CgH^, P-Me2NXgH^, p-MeCgH^ oder p-HOC6H4
bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden: /2-(p-Methylphenyl)-5-methyl-1,^-dioxan-S-ylJ-methylketon,
/2-(p-Hydroxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon,
£2.-(p-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7~methylketon,
[λ-(p-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-1,J-thy!keton,
-5-509821/1093
2-(p-Hydroxyphenyl)- o(/,5-dimethyl-1,3-dioxan-5-methanol,
2-(p-Methoxyphenyl)- o(/,5-dimethyl-1,3-dioxan-5-methanol,
2-(p-Methylphenyl)- oi/,5-dimethyl-1,3-dioxan~5-methanol.
Die Erfindung betrifft ebenfalls, pharmazeutische Mittel,
die als aktiven Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel:
Ka)
enthalten, worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige
(P1-Gg)-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine
(C^-CO-Aralkylgruppe, eine heterocyclische Arylgruppe
oder eine Arylgruppe bedeutet, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen,
d.h. durch Halogenatome, Hydroxy-, (Cj-CV)-AIkOXy-,
(C.-CO-Alkyl-, Nitro-, Dialkylamino- oder Methylendioxygruppen,
substituiert sein kann, Rp ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit der
Gruppe R1 und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 7 und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R-x die Gruppe HOCH2, RcCO oder RcCH(OH) bedeutet, worin ,
Rc eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, R^ eine (C1-Cg)-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeu.tet,
und worin, wenn R^ eine Alkylgruppe bedeutet, R,
und R^ zusammengebunden sein können, um ein 5-, 6- oder
7-gliedriges spirocyclisches System zusammen mit dem
-6-509821/109 3 .
benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxanrings zu ergeben, und wenn die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, die
Ester solcher Verbindungen, und
wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze mit organischen
oder anorganischen Säuren, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die De inition der Verbindungen der Formel Ia ist weiter als bei If da gefunden wurde, daß einige Verbindungen
nicht neu sind, aber trotzdem die angegebenen pharmakologischen Eigenschaften besitzen, die für die Verbindungen
zuvor noch nicht beschrieben wurden. Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Mittel, die diese
Verbindungen enthalten.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel Ia, die bekannt sind, ist diejenige, worin R^ eine Alkylgruppe,
wie sie definiert wurde, bedeutet, insbesondere eine Methyl- oder eine tertiäre Butylgruppe oder eine unsubstituierte
Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe bedeutet, und R, RcCO oder RcCH(OH) bedeutet, worin Rc die
oben angegebene Definition besitzt*
Wenn die Verbindung bekannt ist, so umfaßt der Ausdruck
pharmazeutischer Träger oder Verdünnungsmittel im allgemeinen nicht einfache Lösungen in üblichen Lösungsmitteln,
ausgenommen, diese Lösungsmittel wurden auf eine Weise behandelt, die für ihre beabsichtigte pharmazeutische
Verwendung bestimmt ist.
Die pharmazeutischen Mittel können in irgendeiner geeigneten Form vorliegen und sie können je nach Bedarf
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als Flüssigkeiten, beispielsweise als Lösung, Dispersion oder Emulsion, oder als Feststoffe formuliert sein. Mittel
für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln und Suspensionen, sind Beispiele von bevorzugten Formulierungen.
Andere Formulierungen umfassen injizierbare Losungen und Suppositorien.. Die Verbindungen können in
Einheitsdosisform,' insbesondere als Tabletten, verabreicht
werden. Eine geeignete per-diem~Dosis liegt im Bereich von 500 bis 4000 mg. Die Dos.lseinheiten können
so formuliert sein, daß sie die ganze oder einen Teil der per-diem-Dosis in einer einzigen Einheit geben.
Andere pharmakologisch aktive Bestandteile, beispielsweise
Analgetika, Antipyretika, antiinflammatorische Mittel usw., können einen Teil dieser Mittel bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ia können durch Kondensation eines 1,3-Diols der allgemeinen Formel
III, worin R^ und R^ die oben gegebenen Bedeutungen
besitzei·, oder Gruppen bedeuten, die darin überführtar
sind, mit einem geeigneten Aldehyd (R^CHO) oder
einem Cycloalkylketon (R.-RpCO), worin R^ und Rp die
obigen Bedeutungen besitzen, hergestellt verden.
5V "If
HO 0Π HO OH
(III) (ITI) (a)
Wenn R, ^l3 Bedeutung HO.CH2 bQs.i1;t,. werden die en'rp'e
chenden TrIoIe (lila) als Ausk-niginnaterialien verwendet.
BAD ORIGINAL
5 0 9 8 2 1/10 9 3
Die Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Benzol oder Toluol, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie Toluol-p-sulfonsäure, und gegebenenfalls
unter Erwärmen durchgeführt werden. Dieses Verfahren ergibt Verbindungen, worin FU R-CO oder HOCH2 bedeutet.
Wenn die Verbindungen nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden, werden sie als einziges Konfigurationsisomeres
oder als Mischung aus Konfigurationsstereoisomeren erhalten. Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet, sind die Verbindungen der Formeln IV und V:
(IV)
"eis"
R4t\^3
(V)
"trans"
Der Anteil an "beiden Stereoisomeren IV und V kann aus dem
kernmagnetischen ResonanzSpektrum bestimmt werden. Das
Stereoisomere (IV), worin die Gruppen R^ und R, über
der gleichen Oberfläche des Dioxanrings liegen, werden als "cis"-Isomere bezeichnet. Das Produkt der Formel V
wird als "trans"-Isomeres bezeichnet.
Gegebenenfalls können Mischungen der eis- und trans-Isomeren
nach Standardverfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Gasflüssigkeitschromatographie, getrennt
werden.
-9-
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Verbindungen, /worin R3 R5CH(OH) bedeutet, können durch
Reduktion aus Verbindungen hergestellt werden, worin R,
Rp-CO bedeutet. Diese Reduktion kann auf -geeignete Weise
unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiuiahydrid
oder Natriumborhydrid, in einem geeigneten
Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen erfolgen. Bei einem umgekehrten Verfahren können Verbindungen,
worin R, RcCO bedeutet, hergestellt werden,
indem man eine Verbindung, worin R* RcCH(OH) bedeutet,
oxidiert, beispielsweise mit Chromtrioxid als Oxidationsmittel.
Bei einem anderen Beispiel können primäre Alkohole (R, =
HOCH2) mit Dicyclöhexylcarbodiimid in wäßrigem Bimethylsulfoxid
zu Aldehyden (R^ = H. CO) oxidiert werden, die
dann in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden,
worin R-, Rc-CH(QH) bedeutet, indem man mit einem
Grignard-Reagens R1-MgX oder einem Alkyllithium Rj=Li umsetzt»
Andererseits können diese Verbindungen zu erfindungsgemäßen Verbindungen oxidiert werden, worin R* R5CO
bedeutet, wie es oben erläutert wurde.
ο. erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in
andere erfindungsgemäße Verbindungen überführt werden, indem man iiasetzungen durchführt, durch die die Art von
einer oder mehreren der Gruppen R^ bis R^ innerhalb der
gegebenen Definition geändert wird. Beispiele dieser Umwandlungen sind solche, wie sie oben für die Gruppe
R-x ausgeführt wurden. Gegenstand der Erfindung ist eben
falls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I9 wie oben erläutert.
Die Biole der Formel III sind entweder bekannte Verbindungen
oder sie können aus dem Keton YI und Formalde-
-10-509821/1093
hyd erhalten werden.
R4 (VI)
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel in Anwesenheit
eines Katalysators mid gegebenenfalls unter Erwärmen
durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, wäßriges Äthanol und wäßriges Dimethylsulfoxid,
bevorzugte Katalysatoren sind Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid und Calciumhydroxid.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken. Die Beispiele erläutern ebenfalls die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, die nicht
unter die Formel I fallen.
5-Methyl-2-(p-tolyl)-1 t 3-dioxan-5-methanol:
1,1,1-1ErIs-(hydroxymethyl)-äthan (12,0 g), p-Tolualdehyd
(i2f0 g)f Benzol (1Q0 ml) und Toluol-p-sulfonsäure (100
mg) werden am Rückfluß im einer Dean- und Stark-Wasserfalle
erwärmt» bis sieJi kein Wasser mehr abscheidet. Das
Benzol wird entfernt umd das Rohprodukt wird aus leichtem
Petroleum (Siedepunkt 60 bis 8Q°C)/Äthylacstat kristallisiert, wobei man farblose Hadeln erhält, Fp. 104,5
bis 1O5S5°C (cisztrans-Isomerenverhältnis 82/18). Die
folgenden Verbindungen werden auf ähnliche WeJ se aus 1,1,1—Tris-(hydroxymethyl)-äthan und dem entsprechenden
Aldehyd R1CHO hergestellt.
-11-
S0S821/1093
■ /
CH2OH CH
R H
Verhältnis von eis:trans-Isomeren
Physikalische Konstanten
-C(CH)3S | 90 | : 10 |
P-OHC6H4 | 100 | : 0 |
P-CH3OC6H4 | 85 | : 15 |
P-FC6H4 | 84 | : 16 |
P-NO2C6H4 . | 90 | : 10 |
p-(CH3)2NC6H4 | 70 | : 30 |
P-ClC6H4 | 86 | : 14 |
3,4-Cl2C6H3
In-ClC6H4
Hi-CH3C6H4
Hi-CH3C6H4
50 : 50
78 : 22 76 : 24 Fp. 91 bis 920C (leichtes
Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/ EtOAc)
Fp. 149 bis 152°C (leichtes Petroleum,Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
Fp. 97 bis 1000C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/
Toluol)
Fp. 123 bis 125°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)
Fp. 100 bis 1010C (leichtes
Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)
Fp. 1060C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)
Fp. 103 bis 1040C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/
EtOAc) --■---,--Fp.
91 bis 94°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)
Fp. 73°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/EtOAc)
Fp. 52°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)
-12-
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Beispiel 2
/2~(p-Fluorphenyl)-5"methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon:
/2~(p-Fluorphenyl)-5"methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon:
3,3-Bis(hydroxymethyl)-butanon (13,2 g), p-Fluorbenzaldehyd
(12,4 g), Benzol (100 ml) und Toluol-p~sulfonsäure (100 mg) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle
erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Das Benzol wird entfernt und der rohe Ölrückstand
wird mit leichtem Petroleum (Kp. 40 bis 60°C) verrieben, wobei man einen fast farblosen kristallinen Feststoff
erhält.
Die Kristallisation aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 800C) ergibt Nadeln, Fp. 810C.
D^- ""Igenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus
3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon und dem Aldehyd PLCHO
liexgestellt.
CH3CO CH3
P-CH3C6H4
Verhältnis von Physikalische Konstanten eis:trans-Isomeren
100 : 0
100 : 0
50 9 821/109 3
Fp. 1000C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/
EtOAc)
Fp. 126,5°C (Diäthyläther)
-13-
Verhältnis von eis: trans-Isorneren
Physikalische Konstanten
3,4-Cl2C6H3
m-ClC6H4
m-BrC6H4
In-CH3C6H4
264 0-CH3C6H4
0-ClC6H4
C2H5
CH(CH3)2 Cyclo Cg
-C(CH)3S
P-OHC6H4
P-NO2C6H4
P-Et2NC6H4
P-EtOC6H4 3,4-0CH2OC6H3
C(CH)TO
100 :
64 :
100 : | 0 |
64 : | 36 |
100 : | 0 |
100 : | 0 |
100 : | 0 |
75 : | 25 |
70 : | 30 |
74 : | 26 |
94 : | 6 |
68 : | 32 |
100 : | 0 |
100 : | 0 |
100 : | 0 |
82 : | 18 |
100 : | 0 |
94 : | 6 |
Fp. 70 C (leichtes Petroleum, Kp. 40 bis 6O0C/
EtOAc)
Fp. 65°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
Fp. 890C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
Kp. 138 bis 141°C/O,O5 Torr Fp. 790C (Diäthyläther)
Fp. 102°C (Diäthyläther) Fp. 99°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
Kp. 73 bis 75°C/ 0,2 Torr Kp. 80 bis 81°C/0,05 Torr Kp. 106 bis 110°C/0,6 Torr
Fp. 60 bis 63°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/ EtOAc)
Kp. 134 bis 136°C/0,07 Torr
Fp.
Fp.
Fp.
137 C (Diäthyläther) 1020C (Cyclohexan/EtOAc)
Fp. 73 bis 74°C (Diäthyläther/leichtes
Petroleum, Kp. 60 bis 800C) Fp. 46 bis 54°C (Diäthyläther)
Fp. 110 bis 1110C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C)
Fp. 79 bis 82°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/ EtOAc)
Kp. 180°C/0,01 Torr
-14-
509821/1093
R1 Verhältnis von Physikalische Konstanten
eis:trans-Isomeren
3,4-OMeC6H, 79 : 21 Fp. 56,5 bis 77°C (leich-
tes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)
3,4-OH,OMeCgH, 100 ι 0 Fp. 118 bis 119,5°C (leichtes
Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac)
/2-(p-Methoxyphenyl)~5-methyl-1,3~dioxan-5-yl7-methylketon:
3,3-Bis-(hydroxymethyl)~butanon (39,6 g), Benzol (200 ml),
Anisaldehyd (40,8) und Toluol~p-sulfonsäure (200 mg) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt,
bis die nötige Wasserriienge abgeschieden ist. Die
Lösung wird im Vakuum konzentriert und der resultierende feste Rückstand wird aus Isopropylacetat kristallisiert.
Man erhält einen farblosen kristallinen Feststoff, Fp. 112 bis 1140C, cis-Isomeres.
-(p-Dimethylaminophenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon:
3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon (29,0 g), p-Dimethylamino
benzaldehyd (29,8 g), Toluol-p-sulfonsäure (250 mg) und
Toluol (140 ml) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis die theoretische Wassermenge
abgeschieden ist. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der rohe Rückstand wird mit 8%iger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen und aus PetrcTäther
(Kp. 80 bis 1000C)/Äthylacetat kristallisiert,
-15-
509821/1093
wobei man einen kristallinen Feststoff (Fp. 118 bis 1200C)
erhält (eis:trans 96 : 4).
/5,2f"Spirocyclopentyl~5-methyl-1 ^-dioxan-S-ylZ-methylketonr
3,3-Bis-(hydroxymethyl)-butanon (19,8 g), Cyclopentanon
(12,6 g), Toluol-p-Sulfonsäure (100 rag) und Benzol (100 ml)
werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle
erwärmt, bis die theoretische Wassermenge abgeschieden
ist. Die Benzollösung wird mit 1Obiger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, getrocknet (Na2SO^) und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, ,/obei man ein farbloses bewegliches Öl erhält. Kp. 91
bis 93°C/0,05 Torr.
ist. Die Benzollösung wird mit 1Obiger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, getrocknet (Na2SO^) und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird destilliert, ,/obei man ein farbloses bewegliches Öl erhält. Kp. 91
bis 93°C/0,05 Torr.
,2'-Spirocyclohexyl-S-methyl-i,3-dioxan-5-yl7~iaethylketon,
Kp. 94 bis 96°C/O,O1 Torr, wird auf ähnliche Wei
se unter. Verwendung von Cyclohexanon als Ausg.^ugsmaterial
hergestellt. ·
/5-Pentyl~2-methyl-1,3~dioxan-5-yl7~methylketon;:
(a) 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-2-octanon:
2n Lithiumhydroxidlösung (1,0 ml) wird zu einer gerührten Lösung von 2-Octanon (4,5 g) und 36%igem wäßrigem
Formaldehyd (6,0 ml) in Methanol (10 ml) zugegeben. Die Temperatur wird bei 10 bis 150C während der Zugabe gehalten und dann allmählich auf Zimmertemperatur steigen
Formaldehyd (6,0 ml) in Methanol (10 ml) zugegeben. Die Temperatur wird bei 10 bis 150C während der Zugabe gehalten und dann allmählich auf Zimmertemperatur steigen
-16-
50982 1/1093
gelassen. Nach 48 std Rühren werden Äther (50 ml) und Salzlösung (20 ml) zugegeben und die Schichten werden
getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden
getrocknet (Na^SCv) und konzentriert. Der Rückstand wird destilliert und man erhält ein farbloses Öl, Kp.
100 bis 110°C/0,05 Torr.
(b) ^5-Pentyl-2-methyl-1,3-dio;can-5-yl7-rce"ttiylketon:
Eine Lösung von 3,3-Bis-(hydroxymethyl)--2-octanon (9,4 g)»
Acetaldehyd (4,4 g) und Toluol-p-sulfonsäurc (35 mg) in
Benzol (175 ml) wird 4 std stehen gelassen. Die Lösimg wird dann am Rückfluß in einer Dean- und Si.nrk-Wasserfalle
erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die gekühlte Lösung wird mit 10biger" Natriumoa'.-V.onatlösung
gewaschen, getrocknet (NapSO^) und konzentriert. Der Rückstand
wird destilliert, wobei man ein fai'^oses Öl, Kp.
93 bis 100°C/0,7 Torr, erhält (cis:trant>-x&i.merenverhältnis
75 : 25).
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden Ketonen R1-COCHpR/.» Formaldehyd und
dem entsprechenden Aldehyd R^CHO hergestellt.
-17-
509821/1093
R/
Verhältnis von Cisrtrans-Isomoren
Physikalische Konstanten
C6H5
Me
Ph
Ph
Ph
P-NO2C6H4 Ph
P-OHC6H4
CH(CH)3O
CH(CH)3S
CH2PH
Ph
Ph
Ph
Ph
Et | Me |
Ph | Me |
Ph | Me |
Ph | Me |
p-(CH3)2NC6H4 Ph Me
100 : O
70 : 30 100 : 0
73 : 27
100 : 0
100 : 0
100 : 0
100 : 0
100 : 0
100 : 0
100 : 0
85 : 15
71 : 29
72 ι 28
Fp. 57 bis 59 C (leichtes Petroleum, Kp. bis 60°C)
Kp. 123 bis 1300C/ 0,05 Torr
Fp. 123 bis 1240C (leich
tes Petroleum, Kp. bis 80°C/Äthylacetat) Kp. 110 bis 1150C/
0,05 Torr
Fp. 123 bis 1; 4°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 117 bis 122,5°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 148 bis 1510C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80l C/EtOAc) Fp. 160 bis 166°C
(leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 125,5 bis 126,50C
(leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 146 bis 1490C
(leichtes Petrolciun, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 172 bis 178,5°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 98 bis 1000C
(leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 129 bis 134°C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 8O0C:EtOAc) Kp. 180 bis 1900C/
0,6 Torr
-18-
509821/1093
2~ (p-Fluorphonyl )~Φ, 5--d ii.io thyl-1, 3~dioxan--5--methanol:
2- (p-Fluorphenyl)-5~methyl~1,3~dioxan-5-yl~methylketon
(11,85 g) in trockenem Äther (100 ml) wird zu einer Aufschlämmung von Lithiumaliiminiuraliydrid (2,5 g) in trockenem
Äther (50 ml) gegeben und die Mischung wird 4 std am Rückfluß erhitzt. Feuchtes Tetrahydrofuran (20 ml)
wird zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das FiI-trat wird konzentriert und das Rohprodukt wird aus Äthylacetat/leichtem
Petroleum (Kp. 60 bis 800C) urnkristallisiert,
wobei man farblose Kristalle, Fp. 78°C, des reinen cis-Isomeren erhält.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt.
CII3CHOH
In-ClC6H4
In-CH3C6H4
0-CH3C6H4
0-CH3C6H4
R4 Verhältnis von eis: trans-Isomeren
Physikalische Konstanten
CH
CH
CH
CH
100 : 0
100 : 0
100 : 0
100 : 0
Fp. 84°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc),
Fp. 72°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
Fp. 790C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80pC)
Fp. 119,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/ EtOAc)
509821 /1093
m-BrC6H4
25
CH(CH3)
Cyclo C
CH(CH3)
Cyclo C
P-OHC6H4
P-CH3C6H4
P-ClC6H4
P-ClC6H4
P-FC6H4
C(CHUO
R4 Verhältnis von eis: trans-Isomeren
Physikalische Konstanten
CH
CH
CH
CH,
CH
CH,
CH,
CH,
3,4-OH1OMeC6H3 CH3
C6H5
Ph
100 : O
100 : O
82
76
70
74
68
100
76
70
74
68
100
18 24 30 26 32 O
100 : O
P-CH3OC6H4 CH3 100 : O
100 : O
100 : O
100 : O
100 : 0
75 : 25
100 : 0
100 : 0 ·
Fp. 117 C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
Fp. 74°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
Kp. 73 bis 76°C/0,2 Torr
Kp. 69 bis 71°C/0,3 Torr
Kp. 86 bis 88°C/1,5 Torr
Kp. 110 bis 116°C/O,3 Torr
Kp. 122 bis 125°C/0,1 Torr
Fp. 87 bis 880C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/
EtOAc)
Fp. 164°C (leichtes Petroleum, Kp. 40 bis 6O0C/
EtOAc)
Fp. 870C (leichtes0Petroleum,
Kp. 60 bis 8O0C/ Diäthyläther)
Fp. 1160C (leichtes Petroleum,
Kp. 60 bis 80 C) Fp. 1200C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
Diäthyläther)
Fp. 78°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C) Fp. 71,5 bis 73°C (leichtes
Petroleum, Kp. 60 bis 800C) _
Kp. 180 bis 210°C/0,05 Torr mit Zersetzung
Fp. 134 bis 1360C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/
EtOAc)
Fp. 138 bis 139°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/
EtOAc)
-20-
98 21/1093
R;
P-ClC6H4
C(CHUS
Ph
Ph
Ph
Verhältnis von eis:
trans-Isomeren
Physikalische Konstanten
3,4-OCH2OC6H3 Ph
100
p-(CH3)2NC6H4 Ph 100 :
P-MeOC6H4 | Ph | 100 | : 0 |
P-NO2C6H4 | Ph | 100 | : 0 |
P-OHC6H4 | Ph | 100 | : 0 |
0(CH)3O | Ph | 100 | : 0 |
100
100 i Fp. 125 bis 127 C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 8O0C/ EtOAc)
Fp. 140,5 bis 145,50C
(leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C/Benzol) Fp. 128,5 bis 130°C (leichtes Pebroleum, Kp. 60 bis
80°C/Et0Ac)
Fp. 131 bis 13^-°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80 C/
EtOAc)
Fp. 145,5 bis 148,50C (leichtes Petrolem, Kp.
60 bis 80°C/Et0Ac) Fp. 118 bis 221°C (llethanol)
Fp. 105 bis 1060C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis
80°C/Et0Ac)
Fp. 125 bis 128,50C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis
80°C/EtQAc)
Fp. 91,5 bis 92,5°C (leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 808C)
Beispiel 8
cC-, 5-Dimethyl-2- (m-nitrophenyl) -1,3-dioxan-5-methanol:
cC-, 5-Dimethyl-2- (m-nitrophenyl) -1,3-dioxan-5-methanol:
Zu einer Lösung von 5-Methyl-2-(m-nitrophenyl)-1,3-dioxan-
5-yl-methylketon (9,0 g) in Methanol (100 ml) wird eine
Lösung von Natriumborhydrid (4,5 g) in Wasser (20 ml) zu gefügt. Die Mischung wird am Rückfluß 1 std erwärmt und
das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand
-21-
509821/1093
245A281
wird mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wer den getrocknet (NapSO. ) i.nd konzentriert und der Rückstand
wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man schv.'ach-gelbe Kristalle, Fp. 97°C, cis-Isomeres, erhält.
φ,5-Dimethyl-2,2'-spiro(cyclohexyl)»1,3-dioxan-5-^ethanol:
Eine Lösung von £2,2f-Spirocyclohexyl-5"nethyl-1,3-dioxan-5-yl/~aethylketün
(5,15 g) in trockenem Äther (50 ml) wird
zu oiner Aufschl?.~^au.ig aus Lith !.ur.aluminiur.hydrid (2,0 ._,)
in trockenem Äther (50 nl) gegeben -und die Mischung wird
am Rückfluß 4 std lang ervärmt. Fouchtes Tetrahydrofuran
(20 ml) wird /Aigegaben und die Mischung wird filtriert.
Das Filtrat wird getrocknet (Na^SO») und konzentriert
und der Rückstand wird als farbloses viskoses Öl, Kp. bis 110°C/0,3 Torr, destilliert.
C' Phenylspiro-^cycloheptan-i,5!»n-dioxan7-2-on:
2,2-Bis-(hydroxymothyl)-cycloheptanon (1,72 g), Benzaldehyd
(1,06 g), Benzol (75 ml) und Toluol-p-sulfonsäure
(100 rag) werden am Rückfluß in einer Dean- und Stark-Wasserfalle erwärmt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet.
Das Benzol './ird entfernt und der Rückstand wird
aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 800C) kristallisiert,
wobei man farblos
(cis:trans 2:98).
(cis:trans 2:98).
wobei man farblose Pyramiden, Fp. 95 bis 97°C, erhält
2'-Methylspiro-^cycloheptan-1,5!--i-dioxan7-2-on, Kp. 119
bis 120°C (eis:trans 23:77) wird auf ähnliche Weise hergestellt.
BAD ORiG?NAfc22-
5 0 9 8 2 1/10 9 3
Die folgenden Verbindungen worden auf ähnliche Weise aus
Bis-(hydroxymethyl)«ketonen und den Aldehyden R^-CHO hergostellt.
Rl
η Verhältnis Physikalische Konsta it ^n
ve eis:
tr ns-Isomerc-n
Me 5 27 : 73 Kp. 116 bis 119°C/1,5 Tor
Ph 3 0 : 100 Fp. ^2,5 bis 94,5°C (leich
tes Pooroleum, Kp. 60 bis
800C)
iPr 5 10 : 90 Fp. 58 bis 60°C (leichtes
Petroleum, Kp. 60 bis 800C)
Kp. 60 bis 64°C/0,4 Torr Kp. 152 bis 156°C/O,O5 Torr
Fp. 138,5 bis 14O°C (Äthylacetat:
leichtes Petroleum, Kp. 60 bis 80°C) Fp. 161 bis 163°C (Äthylacetat/leichtes
Petroleum, Kp. 60 bis 800C)
Dispiro-^cyclohexan-1,2'-m-dioxan-5',1"-cycloheptan/-2'-on:
2,2-3is(hydroxymethyl)-cyc oheptanon (3,44 g), Cyclohexanon
(1,96 g), Toluol-p-sulfonsäure (50 mg) werden am Rück-
Me | 3 | 0 | : 100 |
-CH2Ph | 5 | 44 | : 56 |
KOC6H4 | VJl | 0 | : 100 |
HOC6H4 | 5 | 100 | : 0 |
-23-
509821/1093
fluß in trockenem Benzol (75 ml) in einer Dean- und Stark-Vassurfalle
erwärmt, bis sieh kein Wasser mehr abscheidet. Die gekühlte Benzollösung wird mit Seiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet (Na2SOr) und konzentriert.
Das zurückbleibende gelbe Öl, welches sich beim Stehen verfestigt, wird aus leichtem petroleum (Kp. <
40°C) uinkri.'stallisiert, wobei man farblose Kristalle, Fp. 52
bis 5'+0C, erhält.
Beiupiel 12
2·-Phenylspiro-^cycloheptan-i,5'-m--dioxan7~2-ol:
2l-Phenylspiro-/cycloheptan-1,5'-m-dioxan7-2-on (2,35 g)
in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wird tropf env/eise
unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus Lithiumalumiriiumhydrid
(0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Mischung wird 4 std am Rückfluß erwärmt, feuchtes
-Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und
das Rohprodukt wird aus leichtem Petroleum (Kp. 60 bis 8O0C)/Äthylacetat kristallisiert, wobei man farblose
Kristalle, Fp. 125 bis 127°C, erhält (cisrtrans 1:99).
2r-Methylspiro-^cycloheptan-1,5f· m-dioxan7~2-ol, Kp. 98
bis 100°C/1,5 Torr (clsitrans 23:77) und 2»-Phenylspiro-/Hyclopentan-T,5l-m-dioxan7-2-ol,
Fp. 62 bis 700C (Äthylacetat-Petroläther
(Kp. 60 bis 8O0C), trans-Isomere,
weiden auf ähnliche Weise hergestellt.
Beispiel 13 -
Dispiro-^cyclohexan-1,2'-m-dioxan-5 f-1"-cycloheptan7-2"-ol:
-24-
BAD OFtIQfNAL
509821/1093
Dispiro-^cyclohexan-1,2 '-m-dioxan-5f f 1 "-cycloheptanJ-21'-on
(1,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zu einer Aufschlämmung aus Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g)
in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Die Mischung wird am Rückfluß 4 std erwärmt und mit feuchtem
Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Die Mischung wird filtriert
und das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Rohprodukt erhält, welches aus leichtem Petroleum (Kp.
<40°C) umkristallisiert wird, wobei man farblose Kristalle, Fp. 61 bis 64°C, erhält.
. 2-/3-(Dimethylamine)pheny 17- o(/,5-dimethyl-1,3-dioxan-5-methanolacetat:
2-/Ά- (Dime thylamino)pheny 3j- &s, 5 -dimethyl-1, 3~dioxan-5-methanol
(195 mg), trockenes Pyridin (2,0 ml) und Acetylchlorid (1,0 ml) in Benzol (10 ml) werden 3 std am Rückfluß
erwärmt. Die gekühlte Mischung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^)
und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative DUnnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluie·
rung mit Benzol-Äthylacetat 5:1) und destilliert, wobei man ein Öl, Kp. 155 bis 1600C/0,05 Torr, erhält.
Beispiel 15
Pharmazeutische Mittel:
Pharmazeutische Mittel:
In diesen Mitteln ist die Verbindung, die als aktive Verbindung bezeichnet wird, /2-(p-Methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dioxan-5-yl7-methylketon,
hergestellt gemäß Beispiel 3.
-25-509821/1093
Tabletten:
Herstellung von 10000 Tabletten, die jeweils 500 mg aktive Verbindung enthalten;
5 kg gepulverte aktive Verbindung werden zusammen mit
1 kg Laktose und 0,5 kg Maisstärke vermischt. Dazu wird eine ausreichende Menge einer 2%lgen wäßrigen Lösung
von Natriumcarboxymethylcellulose gegeben, um einleuchte kohäsive Masse herzustellen. Die Masse wird granuliert,
indem man sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,05 mm gibt (Nr. 8 British Standard
B.S.S.-Sieb^ νηά bei 50°C in einem Wirbelschichttrockner
getrocknet. Die trockenen Körnchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,00 mm (Nr. 16 B.S. S,
Sieb) gegeben und mit 0,25 kg Maisstärke und 30 g Magnesiumstearat vermischt. Die beschmierten Körnchen werden in einer geeigneten Tablettierungsvorrichtung komprimiert,
so daß jede Tablette ungefähr 710 mg enthält und einen Durchmesser von 13 mm besitzt.
Herstellung von 10000 Tabletten, die jeweils 250 mg aktive
Verbindung enthalten:
2,5 kg gepulverte aktive Verbindung, 250 g mikrokristalline
Cellulose B.P.C. und 0,5 kg Encompress werden miteinander
vermischt. Encompress ist das Warenzeichen für ein sprühgetrocknetes Calciumphosphatdihydrat mit 30 g
Magnesiumstearat. Das gemischte Pulver wird auf einer geeigneten Tablettierungsvorrichtung^preßt, wobei man
Tabletten herstellt, die jeweils 330 mg wiegen und einen Durchmesser von 10 mm aufweisen.
509821/1093
Kapseln:
Herstellung von harten Gelatinekapseln, die jeweils 100 mg
aktive Verbindung enthalten:
Die erforderliche Menge an aktiver Verbindung wird mit ausreichender mikrokristalliner Cellulose vermischt, um
für eine Nr.-1-Hartgelatinekapsel die geeignete Füllung zu ergeben. Kapseln bis zu 250 mg können hergestellt werden.
Orale Suspension:
Ein 1%iges Gel aus Carbopol 934 wird hergestellt, welches
ein Warenzeichen für Carboxyvinylpolymer ist, indem man die erforderliche Menge an Carbopol 934 in Wasser
dispergiert und den pH-Wert mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 7 einstellt. In diesem Gel wird sorgfältig
ausreichend feingepulverte aktive Verbindung dispergiert, so daß je 5 ml 250 mg aktive Verbindung enthalten.
Das Gel- wird mit einem geeigneten Geschmacksund Süßstoff abgeschmeckt und enthält eine Mischung aus
Alkylparahydroxybenzoaten als Konservierungsstoff.
Die aktive Verbindung kann durch irgendeine Verbindung der Formel Ia ersetzt werden, beispielsweise durch (X,5-Dimethyl-2-phenyl-1t3-dioxan-5-methanol,
eine bekannte Verbindung, deren Herstellung von Morgan und Griffith, in J. Chem. Soc. 841, 1937, beschrieben wird.
-27-
509821/1093
Claims (34)
- R^ eine Cycloalkyl-, Aralkyl-, heterocyclische Aryl- oder substituierte Phenylgruppe, worin die Phenylgruppe einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthalten kann, wie Halogenatome, Hydroxy-j (C1-C^)-AIkO-xy-» (C1-C^,)-Alkyl-, Nitro-, Dialkylamino- oder Methyl endi oxy gruppe, bedeutet,Rp ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit, der Gruppe R^ und dem benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,R, eine Gruppe RcCO oder RcCH(OH) bedeutet, worin Rc eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,R^ eine (C^-CgJ-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,und worin, wenn R^ eine Alkylgruppe bedeutet, R, und R^ zusammengebunden sein können und ein 5-, 6- oder 7-gliedriges spirocyclisches System mit dem benachbarten. Kohlenstoffatom d5S Dioxanrings ergeben,-28-509821/1093und wenn die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, Ester solcher Verbindungen,und wenn die Verbindungen bosiuehe Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch mmehrabaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
- 2. Verbindungen nach .Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet , daß die Ester Ester mit Alkancarbonsäuren sind.
- 3. Verbindungen nach .Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß FL eine Cyclohexyl-, Thienyl- oder Furyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, bedeutet, wobei der Substituents in para-Stellung zu der Bindung zwischen dem Phenylkern und dem Dioxante.il steht.
- 4. Verbindungen nach tlnem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß R^ eine oG Hydroxyäthylgruppe oder eine Acetylgruppe bedeutet.
- 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß R» eine Me-Ihylgruppe bedeutet oder daß R; und R- zusammengebun-■:l-r>i sind und ein 6-gliedriges spirocyclisches System zumit dem Dioxanring ergeben.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:-29-509821/1093 BADworin R,. eine Phenylgruppe, bubstitniurt durch eine (Cj-Cr Alkylgruppe, eine Hydroxygi'uppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe oder eine Dimethylaminogruppe, bedeutet, und R3 COCH3 oder CHOHCH3 bedeutet.
- 7. Verbindungen nach /,nwpruch 6, wo:., in R^ ρ-·0Η-,0,Ό^Ηλ, ρ-(CH3)2N,C6H4, p--CH3C6H,+ orter■ P-HOCgH^ bedeutet.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich ^-(p-liethylphe nyl)-5"methyl-1,3~dioxan-5~yl7-inethylketon.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich /2-(p~Hydroxyphenyl) -5 -methyl-1,3-äioxan-5™yl7-niethylketon.
- 10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [ί~(p-Methoxyphenyl)-5--methyl-1,3~dioxan«5"-yl7--methylketon. .-.-- — '
- 11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich /2-(p-Dimethyl aminophenyl)-5~methyl-1,3-dioxan-5~yl/-methy!keton.
- 12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2~(p-H, droxyphenyl) - 06,5-dimethy 1-1,3-dioxan-5-inethanol.
- 13. VerbindUiig nach Anspruch 1, nämlich 2- (p--Methoxyphenyl)- <^5~dimethyl-1,3~dioxan~5--methanol.-30-BAD ORiQiNAL r ' 509 821/1093
- 14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2~(p-Methyl-phonyl) - d/,5~dimethyl-1,3--dioxan--5--methanol.
- 15. Verbindungen gemäß Anspruch 1, deren Herstellung in den Beispielen beschrieben ist, ohne die Verbindungen, die in den Ansprüchen 7 bis 14 beansprucht werden.
- 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß(a) für die Herstellung von Verbindungen, worin R^ R5CO bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel: ;worin R1- und R^ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, oder eine Gruppe, die darin überführbar ist, bedeuten, mit einem Aldehyd der Formel R^CHO oder einem Cycloalkylketon der Formel R.RpCO, worin R^ und Rp die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert oder ;(b) für die Herstellung von Verbindungen, worin R-* die Formel Rp-CH(OH) bedeutet, die entsprechende Verbindung, worin eine Gruppe RcCO in der R-,-Stellung steht, reduziert, oder(c) für die Herstellung von Verbindungen, worin R-, eine Gruppe RcCHOH bedeutet, worin Rc die oben50982 1/1093-31. OWOtNAWgegebene Bedeutimg besitzt, eine Verbindung der, Formel:H. CCJO OR1 R2mit einem Grignard-Reagens R1-MgX '-!-'gr einem Alkyllithium RprLi, worin Rc die eben gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder(d) für" die Herstellung von Verbindungen, worin R-, RcCO bedeutet, worin R1- die oben g^ebene Bedeutung besitzt, die entsprechenden Verbindungen, worin R^ R5CH(OH) bedeirtet, oxidie,. I;,wobei die Umsetzungen getrennt durchgeführt werden oder gewünschtenfalls zusammen und wobei das Produkt gewünschtenfalls als solches oder in Esterform ico-Mert wird.
- 17. Verfahren nach Anspruch I6(a), dadurch gekennzeichnet , daß die Kondensation in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wird.
- 18. Verfahren nach Anspruch I6(b), dadurch g e -k e η η ζ e i c h net, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.BADOBiQINAL 509 821/1093
- 19. Verfahren nach Anspruch I6(c), dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der angegebenen Formel mit der Gruppe H.CO in FU-Stellung durch Oxidation der entsprechenden Vorbindung hergestellt wird, worin die CHp OH--Gruppe in FU-Stellung steht.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß die Oxidation mit Dicyclohexylcarbodiimid in wäßrigem Dimethylsulfoxid durchgeführt wird.
- 21. Verfahren nach Anspruch 16, durchgeführt wie in den Beispielen beschrieben.
- 22. Verbindungen nach Anspruch 1, hergestellt gemäß einem Verfahren der Ansprüche 16 bis 21.
- 23. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteile eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel:0 0R,. eine geradkettig© oder verzweigte (C1-Cg)-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine (C^-C^)-Aralkylgruppe,-33-509821/109 3eine heterocyclische Arylgruppe oder eine Arylgruppe ■bedeutet, wobei dia Arylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren- der folgenden Gruppen, wie Halogenatome, Hydroxy-, (C1-C^)-Alkoxy-, (C1-C^)-Alkyl-, Nitro-, Dialkylamino- oder Methylendioxidgruppen, sub stituiert sein kann,R2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen mit der Gruppe R1 und dom benachbarten Kohlenstoffatom eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,R3 eine Gruppe HOCH^, R^CO oder RuCH(OH) bedeutet, worin R1- eine Methyl- oder Äthyl gruppe bedeutet,R/4 eine (C^-CgJ-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,und worin, wenn R^ eine"Alkylgruppe bedeutet, R, und R^ zusammengebunden sein können und ein 5-, 6·· oder 7-gliedriges spirocyclisehes System mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Dioxanrings ergeben, und wenn die Verbindungen Hydroxylgruppen enthalten, die Ester solcher Verbindungen,und wenn die Verbindungen basische Zentren enthalten, die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
- 24. Mittel nach Anspruch 23, dadurch g e k e η η ze i c h η et , daß R1 eine Alkylgruppe oder eine unsubstituierte Arylgruppe und R, eine Rj-CO · oder RcCH(0H)~Gruppe bedeuten, worin Rc die in Anspruch 23 gegebene Bedeutung besitzt.BAD509 821/109 3
- 25. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß R^ eine Methyl-, tertiäre Butyl- oder Phenylgruppe bedeutet.
- 26. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R. bis R,- die in
Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen. - 27. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R,. bis Rc die in
einem der Ansprüche 2 bis 5 gegebenen Bedeutungen besitzen. - 28. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 15 1st. - 29. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung nach Anspruch 22 ist. - 30. Mittel nach einem dor Ansprüche 23 bis 29, in
einer für die orale Verabreichung geeignetsn Form. - 31. Mittel nach Anspruch 30, in Form von Tabletten, Kapseln oder einer Suspension.
- 32. Mittel nach Anspruch 31, in Dosiseinheitsform,
wobei jede Dosiseinheit die gesamte oder einen Teil der per-diem-Dosis von 500 bis 4000 mg enthält. - 33. Mittel nach Anspruch 32, wobei jede Dosiseinheit 50 mg bis 1 g aktiven Bestandteil enthält.509821/1093
- 34. Mittel nach Anspruch 33, wobei jedes Dosiseinheit 100 bis 500 rag aktiven Bestandteil enthält.509821/10 9 3
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0065197A1 (de) * | 1981-05-14 | 1982-11-24 | BASF Aktiengesellschaft | Substituierte 1,3-Dioxane, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Herbizide und ihre Anwendung als Herbizide |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4322354A (en) * | 1979-03-05 | 1982-03-30 | Timex Corporation | 5-Substituted-2-(4-cyanophenyl)-1,3,-dioxanes |
US4298528A (en) * | 1980-03-28 | 1981-11-03 | Timex Corporation | Cyclohexyl-dioxane liquid crystalline compounds |
US4313878A (en) * | 1980-12-03 | 1982-02-02 | Timex Corporation | 4-Substituted phenyl 4'-(5-n-alkyl-1,3-dioxan-2-yl)benzoates |
US4325830A (en) * | 1980-12-24 | 1982-04-20 | Timex Corporation | Three ring dioxane liquid crystalline compounds |
JPS6036479A (ja) * | 1983-08-08 | 1985-02-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | 1,3−ジオキサン誘導体、本化合物を有効成分とする抗潰瘍剤及びその製造方法 |
GB8531892D0 (en) * | 1985-12-30 | 1986-02-05 | Ici Plc | Carboxylic acids |
US4861764A (en) * | 1986-11-17 | 1989-08-29 | Macro Chem. Corp. | Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use |
US5175143A (en) * | 1987-01-29 | 1992-12-29 | Unilever Patent Holdings B.V. | Perfumery materials |
US5292763A (en) * | 1989-11-03 | 1994-03-08 | Rohm And Haas Company | Synergistic microbicidal combinations containing 4,5-dichloro-2-octyl-3-isothiazolone and certain commercial biocides |
US5468759A (en) * | 1991-12-19 | 1995-11-21 | Rohm And Haas Company | Synergistic microbicidal combinations containing 4,5-dichloro-2-octyl-3-isothiazolone and certain commercial biocides |
US5620980A (en) * | 1995-02-22 | 1997-04-15 | Macrochem Corporation | Method for treating hair loss |
US5728848A (en) * | 1996-03-11 | 1998-03-17 | Council Of Scientific & Industrial Research | 9-hydroxymethyl-7,12 dioxaspiro 5,6!dodecane, novel 9-(2-hydroxyethyl-7,11-dioxaspiro 5,5!undecane and a process for preparing said 9-(2-hydroxyethyl-7,11 dioxaspiro 5,5!undecane |
CN102300856A (zh) * | 2009-01-30 | 2011-12-28 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 具有二噁烷结构的醇化合物及其制造方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA475546A (en) * | 1951-07-24 | Standard Oil Development Company | Metadioxanes produced from aldehydes and olefinic compounds | |
US3000905A (en) * | 1959-01-02 | 1961-09-19 | Atlantic Refining Co | Production of hydroxymethyl-dimethyl-meta-dioxanes |
US3454596A (en) * | 1964-06-03 | 1969-07-08 | Mobil Oil Corp | Addition reactions to carbonyl compounds |
JPS4320012Y1 (de) * | 1965-05-26 | 1968-08-22 | ||
SE323391B (de) * | 1967-01-25 | 1970-05-04 | Perstorp Ab | |
DE1905258A1 (de) * | 1969-02-04 | 1970-08-06 | Dynamit Nobel Ag | Ketonitrile und Verfahren zu deren Herstellung |
IT988012B (it) * | 1970-03-25 | 1975-04-10 | Dynamit Nobel Ag | Procedimento per la produzione di acetali ciclici di benzofenone |
FR2121459B1 (de) * | 1971-01-08 | 1973-11-30 | Pepro | |
GB1401978A (en) * | 1971-11-29 | 1975-08-06 | Shell Int Research | Substituted cyclic 1,3-diethers and their use as herbicides |
-
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- 1974-11-21 NL NL7415163A patent/NL7415163A/xx not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0065197A1 (de) * | 1981-05-14 | 1982-11-24 | BASF Aktiengesellschaft | Substituierte 1,3-Dioxane, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Herbizide und ihre Anwendung als Herbizide |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2251324B1 (de) | 1978-06-30 |
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CH617194A5 (de) | 1980-05-14 |
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SE7414595L (de) | 1975-05-22 |
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