DE2838276A1 - Beta -substituierte diketone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Beta -substituierte diketone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2838276A1 DE19782838276 DE2838276A DE2838276A1 DE 2838276 A1 DE2838276 A1 DE 2838276A1 DE 19782838276 DE19782838276 DE 19782838276 DE 2838276 A DE2838276 A DE 2838276A DE 2838276 A1 DE2838276 A1 DE 2838276A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue ß-substituierte Diketone.
ß-Substituierte Diketone, in denen der ß-Substituent Phenylalkyl ist, sind in der US-PS 3 917 718 beschrieben, und solche, in denen der Substituent Phenoxyalkyl ist, sind in der US-PS 4 031 246 beschrieben.
Die Erfindung betrifft ß-Diketone, die an dem Kohlenstoffatom zwischen den Carbonylgruppen substituiert sind durch eine arylaliphatische Gruppe, in der die aliphatische Kette unterbrochen ist durch eine cyclische Gruppe. Die Verbindungen weisen folgende allgemeine Formeln auf:
R1 R
I2-CH C=O
ι r/
C=O
CH2^CH oder Ar-Y
C=O
R R
II
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oder
Ar-CH,
III
283827a
Ar Phenyl ist oder Phenyl, substituiert durch Methylendioxy oder durch einen bis zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogen, ist;
Y die Bedeutung von CH2, CH2CH2, CH=CH, 0 oder OCH2 hat; Y1 die Bedeutung von CH2, CH2CH2 und OCH2 hat;
R die Bedeutung von Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat und
R1 Wasserstoff oder Chlor darstellt.
Man kann die Verbindungen der Formeln I, II und III herstellen durch Reaktion einer Verbindung der Formel
Ar-Y
IV
Ar-Y1
oder
Ar-CH
VI
909811/0 9 U
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worin X Brom oder Jod darstellt und Ar, Y, γ», R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalimetallsalz eines Diketons der Formel
Die antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III kann im Gemisch mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden zur Bildung einer Zusammensetzung zur Bekämpfung von Viren. Man kann Viren durch Kontakt der Stelle, die mit diesen Viren befallen ist, mit einer antiviral wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I, II oder III bekämpfen.
Sind zwei einwertige Substituenten an dem Phenylring von Ar der Verbindungen I, II oder III vorhanden, so können . sie gleich oder verschieden sein. Falls Halogensubstituenten vorhanden sind, können sie jegliche der üblichen vier Halogene Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein. ' -
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formeini, II und III erfolgt die Umsetzung der Halogenid-Zwischenprodukte der Formeln IV, V und VI mit einem Alkalimetallsalz eines Diketons, CH2 in einem inerten Lösungsmittel unter wasserfreien
Bedingungen bei Raumtemperatur oder darüber (20-1000C). Das Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, kann in situ in einer Lösung des Diketons mit der entsprechenden Base, beispielsweise Lithiumhydrid oder Kaliumcarbonat, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formeln IV, V und VI werden hergestellt durch Standard-Synthese-Methoden. Ein Weg führt über die Verbindungen, in denen die Haiοgenmethyigruppe (-CHpX) durch Carboxy oder Carboalkoxy ersetzt wird» Die Säure oder der Ester werden mittels eines Metallhydrids„ wie Lithium= aluminiumhydrid, zu dem entsprechenden Methanol-Derivat (-CHpOH) reduziert, und letzteres wird mit Bromwasserstoff zur Bildung der Brommethylverbindung behandelte
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2838275
Die Verbindungen der Formel IV, worin Y die Bedeutung von CH=CH hat, werden zweckmäßig hergestellt durch Bromieren der entsprechenden Verbindungen der Formel
ArCH=CH // ' V> CH3.
mit N-Bromsuccinimid.
Die Verbindungen der Formel IV oder V, worin Y1 die Bedeutung von OCHp hat, werden hergestellt durch Umsetzung von 1,4-Bis-(brommethyl)-benzol oder l,4-Bis-(brommethyl)-cyclohexan mit einem molaren Äquivalent eines Phenols, ArOH, in Gegenwart einer Base.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y die Bedeutung von CHpCHp hat, können auch hergestellt werden durch katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel I, worin Y = CH=CH.
Die Verbindungen der Formeln I, II oder III, in denen die Ar-Gruppe substituiert ist durch Hydroxyl, werden zweckmäßig hergestellt aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln I, II oder III, worin die Gruppe Ar substituiert ist durch Alkoxy, wobei man sich üblicher Dealkylierungs-Verfahren bedient. Es ist jedoch möglich, die Umwandlung von Verbindungen der Formeln IV,' V oder VI, worin Ar substituiert ist durch Hydroxyl, in Verbindungen der Formeln I, II oder III durchzuführen, worin Ar durch Hydroxyl substituiert ist. Es ist auch möglich, das Alkalimetallsalz eines Diketons, (RCO)2CH2, in situ während der Reaktion mit der Verbindung der Formel IV, V oder VI zu bilden, z.B. das Kaliumsalz aus dem entsprechenden Diketon und Kaliumcarbonat und das Lithiumsalz aus dem entsprechenden Diketon und Lithiumhydrid. Die in-situ-Reaktion ist geeignet zur direkten Herstellung der Verbindungen, worin Ar substituiert ist durch Hydroxy.
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Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden aufgestellt nach den Synthesemethoden, der Elementaranalyse und
durch die Bestimmung der Infrarot- und kernmagnetischen Resonanz-Spektren.
Die biologische Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigte, daß sie eine antivirale Wirksamkeit besitzen. Sie sind so geeignet zur Bekämpfung von Viren, die auf unbelebten Oberflächen vorhanden sind, sowie von Virusinfektionen in tierischen Organismen. Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro gegen Herpes simplex-Viren Typen 1 und 2
und den Pferde-Rhinovirus zeigte, daß sie das Virenwachstum
bei minimalen Konzentrationen CMIC) inhibierten, die bei etwa 0,6 bis etwa 50 jug/ml liegen. Die MIC-Werte wurden durch
Standard-Reihen-Verdünnungs-Versuche bestimmt.
Die antiviralen Zusammensetzungen werden formuliert durch Bereiten einer verdünnten Lösung oder Suspension in einem organischen oder wäßrig-organischen Medium, beispielsweise Äthylalkohol, Aceton, DimethylsuIfoxid und dergleichen, und werden aufgetragen auf den zu desinfizierenden Ort in üblicher Weise, wie Sprühen, Auftupfen oder Eintauchen. Alternativ können die Verbindungen formuliert werden als Salben oder Cremes durch
Einbringen in übliche Salben- oder Creme-Grundlagen, wie Alkylpolyätheralkohole, Cerylalkohol,- Stearylalkohol und dergleichen; als Gelees durch Einarbeitung in übliche Gelee-Basen, wie
Glycerin und Tragant; oder als Aerosolsprays oder -schäume«>
Die antiviral wirksame Menge der Zusammensetzung liegt in einer Konzentration von etwa 0,6 Teilen pro Million ois etwa 5%
(Gew.) vor, je nach der verwendeten chemischen Species, dem zu behandelnden Objekt und der Art der zu verwendenden Formulierung. Zur Desinfektion von leblosen Oberflächen mit wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungen sind Konzentrationen im
unteren Teil des Bereichs wirksam. Für die topische Anwendung für medizinische oder veterinärmedizinische Zwecke in der Form von Salben, Cremes oder Aerosolen sind Konzentrationen im oberen Teil des Bereichs bevorzugt.
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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
a) Äthyl-4-(4-methoxybenzoyl)-benzoat
Ein Gemisch von 120 g 4-(4-Methoxybenzoyl)-benzonitril (Fp. 131-132°C, CH-PS 475 242), 750 ml lOn-Chlorwasserstoffsäure in Äthanol und 750 ml Äthanol wurde 5,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Äthanol wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 130 g eines halbfesten Produkts. Das so erhaltene Äthyl-4-(4-methoxybenzoyl)-benzoat wies nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 74-81 C auf.
b) Äthyl-4-(4-methoxybenzyD-benzoat
Eine Lösung von 130 g Äthyl-4-(4-methoxybenzoyl)-benzoat· in 1100 ml Äthanol wurde in Anwesenheit von 10 g 10% Palladiumauf-Kohle-Katalysator bei 600C und einem Anfangsdruck von 3,lbar (45 psi) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt unter Bildung von 120 g Äthyl-4-(4-methoxybenzyD-benzoat in Form eines Öls.
c) 4-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäure
Ein Gemisch von 120 g Äthyl-4-(4-methoxybenzyl)-benzoat, 500 ml 2n-Natriumhydroxidlösung und 250 ml Äthanol wurde unter Rückfluß während 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die Ausfällung, die sich bildete, wurde gesammelt und getrocknet unter Bildung von 100 g 4-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäure vom Fp. 152-153°C beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol«
d) 4-(4-Methoxybenzyl)-benzylalkohol
Eine Lösung von 110 ml (0,11 Mol) lm-Borhydrid (BH3) in Tetrahydrofuran wurde langsam zu einer Lösung von 24,2 g (0,10 Mol)
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4-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäure in 110 ml Tetrahydrofuran bei OC gefügt» Nach 20 Minuten war die Zugabe beendet, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt, und die ätherische Schicht wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert unter Bildung von 22,2 g 4-(4-Methoxybenzyl)-benzylalkohol vom Fp. 68-72 C nach Umkristallisieren aus Cyclonexan.
e) 4-(4-Methoxybenzyl)-benzylbromid
Bromwasserstoff wurde durch eine Lösung von 22,2 g 4-(4-Methylbenzyl)-benzylalkohol in 100 ml Benzol, das bei 2O-3O°C gehal-' ten wurde, während 20 Minuten geblasen. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung und anschließend mit 2n-wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter Bildung von 27,5 g 4-(4-Methoxybenzyl)-benzylbromid in Form eines Öls.
f) 4-f4-(4-Methoxybenzyl)-benzyl!-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-CH3OC5H4, Y = CH2, R = C3H5, R1 = H)
Ein Gemisch von 27,5 g (0,095 Mol) 4-(4-Methoxybenzyl)-benzylbromid und 20 g (0,15 Mol) des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion in 300 ml Dimethylformamid wurde 2,5 Tage bei 60 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert unter Bildung von 20,3 g 4-[4-(4-Methoxybenzyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion in Form eines gelben Öls vom Kp. 193-199°C (0,053 mbar bzw. 0,04 mm).
4-[4-(4-Methoxybenzyl)—benzyl]-heptan-3,5-dion zeigte bei der Untersuchung in vitro gegen den Pferde-Rhinovirus eine antivirale Aktivität bei einer minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) von 6 pg/ml.
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Durch Ersatz des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion bei der vorstehenden Herstellungsweise durch eine molar-äquivalente Menge des Lithiumsalzes von Pentan-2,4-dion, Nonan-4,6-dion, Undecan-5,7-dion oder 1,1,7,7-Tetramethylheptan-3,5-dion können erhalten werden 3-[4-(4-Methoxybenzyl)-benzyl]-pentan-2,4-dion (I; Ar = 4-CH3OC6H4, Y = CH2, R = CH3, R« = H); 5-[4-(4-Methoxybenzyl ) -benzyl ]-nonan-4,6-dion (I; Ar = 4-CH3OCgH4, Y = CHp, R = CH2CH2CH39 R' = H), 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-benzyl]-undecan-5,7-dion (I; Ar = 4-CH3OC5H4, Y = CH2, R = (CH2)3CH3, R1· = H); bzw. 4-[4-(4-Methoxybenzyl)-benzyl]-l,1,7,7-tetramethylheptan-3,5-dion (I; Ar = 4-CH3OC6H4, Y = CH2, R = C(CH3)3, R· = H).
Durch Ersatz des 4-(4-Methoxybenzoyl)-benzonitrils im vorstehenden Beispiel 1, Teil a) durch eine moläquivalente Menge an 4-Benzoylbenzonitril, 4-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-benzonitril, 4-(4-Chlorbenzoyl)-benzonitril, 4-(2-Chlor-4-methoxybenzoyD-benzonitril, 4-(4-Brombenzoyl)-benzonitril oder 4-(4-Jodbenzoyl)-benzonitril und Durchführung der Umwandlung des Beispiels 1, Teile a) bis f) kann man erhalten 4-(4-Benzylbenzyl)-heptan-3,5-dion (I; Ar = C5H5, Y = CH2, R = C3H5, R« = H); 4-[4-(3,4-MethylendioxybenzyD-benzyl )-heptan-3,5-dion (I; Ar = 3,4-
-CH2O2C6H3, Y = CH2, R = C2H5, R« = H); 4-[4-(4-Chlorbenzyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-ClC5H43 Y = CH2, R = C3H5, R' = H]; 4-[4-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 2-Cl-4-CH3OC5H3, Y = CH2, R = C3H5, R" = H); 4-[4-(4-Brombenzyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-BrC5H4, Y = CH2, R = C2H5, R1 = H) bzw. 4-[4-(4-Jodbenzyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-IC5H4, Y = CH2, R = C3H55 R' = H).
Die Zwischenprodukt-Benzonitrile, ArCOC5H4CN, lassen sich bequem nach einer Reaktion des Friedel-Crafts-Typs zwischen p-Brombenzoylchlorid und ArH herstellen, gefolgt von einer Umsetzung der resultierenden Benzophenon-Derivats Ar-COC5H4Br mit Kupfer(I)-cyanid zum Ersatz des Bromatoms durch eine Cyanogruppe«
Die Umwandlung des Beispiels 1 f) kann alternativ bewirkt werden durch Erwärmen des 4-(4-Methoxybenzyl)-benzylbromids mit Heptan-3,5-dion in Anwesenheit von Kaliumcarbonat und Kalium-
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- 13 —
jodid in einem inerten Lösungsmittel, wie 2-Butanone
Beispiel 2
4-f 4-(4-Hydroxybenzyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-HOC6H4, Y = CH2, R = C2H5, R· = H) 11 ml einer Lösung von 29,15 g (0,116 Mol) Bortribromid in 160 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 26 g (0,077 Mol) 4-[4-(4-Methoxybenzyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (Beispiel 1) in 160 ml Methylenchlorid bei -65°C gefügt» Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 500 ml Eiswasser wurden anschließend zugesetzt, und es wurde weitere 30 Minuten gerührte. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natrxumcarbonatlosung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther unter Zusatz einer Spur von Chlorwasserstoff säure aufgeteilt. Das Gemisch wurde 30 Minuten geschüttelt, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die 22 g des nach Entfernen • des Äthers erhaltenen Öls wurden an 1 kg Siliciumdioxid, naß gepackt mit Äthyläcetat:Hexan 1:4, chromatographiert und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert, wobei man Fraktionen von 500 ml entnahm. Die Fraktionen 7-15 ergaben 17,5 g 4-[4-(4-Hydroxybenzyl )-benzyl]—heptan-3, 5-dion, das umkristallisiert wurde aus Hexan-Äther unter Bildung von 6,5 g farbloser Platten vom Fp. 65-660C; MIC = 3 jag/ml (Pferde-Rhinovirus).
Alternativ kann die Verbindung des Beispiels 2 hergestellt werden durch Entmethylierung von 4-(4-Methoxybenzyl)-benzylbromid (Beispiel 1 e) mit Bortribromid nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 und Erwärmen des resultierenden 4-(4-Hydroxybenzyl)-benzylbromids mit Heptan-3,5-dion in Anwesenheit von Kaliumcarbonat und Kaliumiodid in einem inerten Lösungsmittel, wie 2-Butanon.
Beispiel 3
a) 4-Benzylbenzylbromid wurde hergestellt aus 20 g 4-Benzylbenzylalkohol (Maqui'n et al., Compt.rend. , 234, 629-31, 1952)
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und Bromwasserstoff nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil e). Man erhielt 25,7 g eines Öls, das direkt bei der näch sten Reaktion verwendet wurde«
b) 4-(4-Benzylbenzyl)-heptan-3,5-dion (I; Ar = C5H5, Y = CH2, R = CpH5, R' = H) wurde hergestellt aus 25,7 g 4-Benzylbenzylbrornid und 20 g des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Teil f)„ Man erhielt 18,1 g eines Produkts in Form eines hellgelben Öls vom Kp0 160 C (0,053 mbar bzw. 0,04 mm); MIC = 6 pg/ml (Pferde-Rhinovirus)ο
Beispiel 4
a) 4-(4-Methoxyphenoxy)-benzylalkohol wurde hergestellt aus 10,5 g 4-(4-Methoxyphenoxy)-benzoesäure [Langham et al», J.Am. Chem.Soc« 6_3_, 545-9 (1941)] und 60 ml lm-Borhydrid (BH3) in Tetrahydrofuran nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil d), wobei man 9,4 g Feststoff erhielt, der direkt in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
b) 4-(4-Methoxyphenoxy)-benzylbromid wurde hergestellt aus 9,4 g 4-(4-Methoxyphenoxy)-benzylalkohol und Bromwasserstoff nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil d) unter Bildung von 11,2 g eines Öls, das direkt für die nächste Reaktion verwendet wurde.
c) 4-f4-(4-Methoxyphenoxy)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-CH3OC6H4, Y = 0, R = C2H59 R' = H) wurde hergestellt aus 11,2 g 4-(4-Methoxyphenoxy)-benzylbromid und 8 g des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion in 100 ml Dimethylformamid durch Erwärmen während etwa 15 Stunden auf 90 C. Man erhielt 7,6 g eines Produkts als blaßgelbes Öl vom Kp. 182-186°C (0,066 mbar bzw. 0,05 mm); MIC = 3 ug/ml (Pferde-Rhinovirus).
Beispiel 5
a) Äthyl-4-(4-ni ethoxystyryl )-benzoat
72,5 g 4'-Methoxystilbennitril [Neher et al., Helv.Chim.Acta 2_9, 449-67 (1946)] in 1 1 5n-Chlorwasserstoff in Äthanol wurden unter Rückfluß 8 Stunden lang erwärmt» Zusätzliche 100 ml lOn-Chlor-
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wasserstoff in Äthanol wurden zugesetzt, und es wurde weiter etwa 17 Stunden unter Rückfluß gehalten. Weitere 100 ml 1On-Chlorwasserstoff in Äthanol wurden anschließend zugefügt, und es wurde weitere 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt« Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 1 Wasser verdünnt, und das feste Produkt wurde abgetrennt und durch Filtrieren gewonnen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 73 g Äthyl-4-(4-methoxystyryD-benzoat vom Fp. 191-192 C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.
b) 4-(4-Methoxystyryl)-benzylalkohol
67 g Äthyl-4-(4-methoxystyryl)-benzoat in 600 ml Tetrahydrofuran wurden allmählich zu einer Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran in einer derartigen Geschwindigkeit gefügt, daß ein sanfter Rückfluß erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend gekühlt,und 24 ml Wasser in 24 ml Tetrahydrofuran wurden langsam zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, auf Rückflußtemperatur erwärmt und heiß durch einen Trichter mit Dampfmantel filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt unter Bildung von 55 g 4-(4-Methoxystyryl)-benzylall
Äthanol.
benzylalkohol vom Fp. 2OO-2O2°C nach dem Umkristallisieren aus
c) 4-(4-Methoxystyryl)-benzylbromid wurde hergestellt aus 55 g 4-(4-Methoxystyryl)-benζalalkohol und Bromwasserstoff in 750 ml Methylenchlorid nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil e); Ausbeute 50
Äthylacetat.
Ausbeute 50 g, Fp. 147-148°C nach dem Umkristallisieren aus
d) 4-[4-(4-Methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I: Ar = 4-CH3OC6H4, Y = CH=CH, R = C2H5, R' = H) wurde hergestellt aus 50 g 4-(4-Methoxystyryl)-benzylbromid und 35 g des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion in 500 ml Dimethylformamid, wobei man nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil f) arbeitete; Ausbeute 60 g, blaßgelber Feststoff vom Fp0 1O5-1O7°C nach Umkri-
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stallisieren aus Äther. Das Ultraviolettspektrum zeigte, daß es sich bei der Verbindung um das trans-Isomere handelte.
4-[4-(4-Methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion zeigte bei der Untersuchung in vitro gegen Pferde-Rhinovirus und Herpes-Virus Typ 1 eine antivirale Aktivität bei einer minimal inhibitorischen Konzentration (MIC) von weniger als 0,6 und 0,7 ug/ml. Es zeigte auch eine 95%-ige Verringerung des Virus-Titers einer Pferde-Rhinovirus-Kultur auf einem Trachea-Gewebe des Rhesusaffen.
Beispiel 6
4~r4-(4-Methoxyphenäthyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = CH3OC6H4, Y = CH2CH2, R = C3H5, R' = H) Eine Lösung von 25 g 4-[4-(4-Methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (Beispiel 5 d) in 175 ml Äthylacetat wurde in Anwesenheit von 2,5 g eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und das zurückbleibende Öl (23,5 g) wurde destilliert unter Bildung von 7 g 4-[4-(4-Methoxyphenäthyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion in Form einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 19O-196°C (0,10 mbar bzw. 0,08 mm); MIC = 3 jug/ml (Pferde-Rhinovirus) .
Beispiel 7
4-f4-(4-Hydroxystyryl)-benzyll-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-HOCgH4, Y = CH=CH, R = C2H5, R1 = H) wurde hergestellt aus 14,8 g 4-[4-(4-Methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (Beispiel 5 d) und Bortribromid in Methylenchlorid nach der Arbeitsweise des Beispiels 2. Das Rohprodukt wurde mit heißem Methanol trituriert und aus Acetonitril umkristallisiert unter Bildung von 2,7 g 4-[4-(4-Hydroxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion, trans-Isomeres, Fp. 166-167°C; MIC = l,5jig/ml (Herpes 2).
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Beispiel 8
a) 4-(4-Chlorstyryl)-benzylbroTnid
Ein Gemisch von 5,7g (0,025 Mol) 4-Chlor-4«-methylstilben (Fp. 196-197°C) und 4,43 g(0,025 Mol) N-Bromsuccinimid in 124 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert, abkühlen und über Nacht stehen gelassen und erneut filtriert, um eine geringe Menge eines amorphen Materials zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert unter Bildung von 4-(4-Chlorstyryl)-benzylbromid vom Fp. 13O-132°C; Ausbeute 85 %.
b) 4-Γ4-(4-Chlorstyryl)-benzyll-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-ClC6H4, Y = CH=CH, R = C2H5, R' = H)
Eine Lösung von 6,4 g (0,05 Mol) Heptan-3,5-dion in 10 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise während 15 Minuten zu einer Suspension von 0,4 g (0,05 Mol) Lithiumhydrid in 40 ml Dimethylformamid gefügt. Zu diesem Gemisch wurden 13,2 g (0,043 Mol) 4-(4-Chlorstyryl)-benzylbromid gefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 40 C 4 Stunden lang gerührt und anschließend in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde gewonnen und nacheinander aus Äthanol, Cyclohexan und Acetonitril umkristallisiert unter Bildung von 6,1 g 4-[4-(4-Chlorstyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion in Form von farblosen Flocken vom Fp. 132-133 C.
Durch Ersatz des 4-Chlor-4'-methylstilbens in Beispiel 8, Teila) durch eine moläquivalente Menge an 4-Fluor-4'-methylstilben, 4-Brom-4«-methylstilben oder 4-Jod-4'-methylst-ilben und Durchführung der Umwandlung des Beispiels 8, Teile a) und b) erhielt man 4-[4-(4-Fluorstyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-FC5H4, Y = CH=CH, R = C2H5i Rl = H); 4-[4-(4-Bromstyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-BrC5H4, Y = CH=CH, R= C3H5, R· = H) oder 4-[4-(4-Jodstyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 4-IC6H4, Y = CH=CH, R = C3H5, R· = H).
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Beispiel 9
a) 4-Styrylbenzylbromid wurde hergestellt aus 35,4 g 4-Methylstilben und 35,6 g N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff nach der Verfahrensweise des Beispiels 8 a); Ausbeute 35,5 g, Fp. 125-127 C nach dem Umkristallisieren aus Benzo1-Cyclohexan und Acetonitril.
b) 4-(4-Styrylbenzyl)-heptan-3,5-dion (I; Ar = C5H5, Y = CH=CH, R = C2H5, R1 = H) wurde hergestellt aus 38,5 g 4-Styrylbenzylbromid, 25,6 g Heptan-3,5-dion und 1,6 g Lithiumhydrid nach der Verfahrensweise des Beispiels 8, Teil b); Ausbeute 10,1 g transisomeres, Fp. 1O6-1O7°C nach Umkristallisieren aus Acetonitril und anschließend aus Methanol.
Beispiel 10
a) 2-Chlor-4-methoxy-4'-methylstilben
Ein Gemisch von 62,5 g (0,4 Mol) 2-Chlor-4-methoxyanilin, 120 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Wasser wurde zum Sieden erhitzt und anschließend in Eis gekühlt. Man fügte anschließend 120 g Eis, gefolgt von einer Lösung von 28 g (0,4 Mol) Natriumnitrit in 60 ml Wasser, während 15 Minuten zu. Dieses Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, filtriert, und 88 g Natriumacetat wurden zugesetzt. Die resultierende Lösung der diazotierten Verbindung wurde zu einer gerührten Suspension von 65 g (0,4 Mol) 4-Methylzimtsäure in 1200 ml Aceton gefügt. 20 g Kupfer (II)-chlorid wurden anschließend zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt und 2,5 Tage stehengelassen. Das Reaktionsgemicch wurde mit Wasser verdünnt und das feste Produkt gewonnen und aus Toluol umkristallisiert unter Bildung von 35,2 g 2-Chlor-4-methoxy-4'-methylstilben vom Fp. 144-145°C.
b) 4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)-benzylbromid
Ein Gemisch von 35,2 g (0,136 Mol) 2-Chlor-4-methoxy-4'-methylstilben, 30,0 g (0,158 Mol) N-Bromsuccinimid, 0,5 g Benzoylperoxid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktiοnsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, anschließend filtriert und das Lö-
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sungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und anschließend aus einem Methylisobutylketori-Äther-Gemisch umkristallisiert unter Bildung von 26,0 g 4-(2-Chlor-4-methoxystyryl )~benzylbromid vom Pp. 9"9-10O0C.
c) 4-[4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion
(I; Ar = 2-01-4-CH3OC6H3, Y = CH=CH, R= C2H5» R1 = H) wurde hergestellt aus 28,3 g 4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)—benzylbromid, 12,8 g Heptan-3,5-dion und 0,8 g Lithiumhydrid nach der Verfahrensweise des Beispiels 8, Teil b); Ausbeute 14,6 g; trans—Isomeres; gelbe Kristalle vom Fp. 93-95 C nach Umkristallisieren aus Methanol, MIC =1,5 pg/ml (Herpes 2).
Beispiel 11
4-Γ4-(2-Chlor-4-hydroxystyrvl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 2-01-4-HOC6H3, Y = CH=CH, R = C3H5, R1 = H) wurde hergestellt aus 16,8 g■4-[4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (Beispiels 10 c) und 32,8 g Bortribromid in Methylenchlorid nach der Verfahrensweise des Beispiels 2; Ausbeute 4,8 g; transisomeres, blaßgelb-weiße Kristalle vom Fp. 124-125°C nach, wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol; MIC = 1,5 jig/ml (Herpes 2),
Beispiel 12
a) 2-Chlor-4-methoxybenzyldiäthylphosphonat
Ein Gemisch von 6 7,Og (0,286 Mol) 2-Chlor-4-methoxybenzylbromid und 50,0 g (0,3 Mol) Triäthylphosphit wurde unter Rückfluß erwärmt, wobei gleichzeitig Äthylbromid bei 12O-13O°C während einer Stunde herausdestillieren konnte. Das Produkt wurde destilliert, wobei die Fraktion gesammelt wurde, die bei 14O-149°C (0,4 mbar bzw. 0,3 mm) siedete, und direkt für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
b) 2,3l-Dichlor-4-methoxy-4'-methylstilben
Zu einer Lösung von 7,4 (0,154 Mol) 50%-igem Natriumhydrid in 180 ml Dimethylformamid wurden 6,5 ml absolutes Methanol, gefolgt von 45,1 g (0,154 Mol) 2-Chlor-4-methoxybenzyldiäthylphosphonat, gefügt. Das Gemisch wurde auf 7°C gekühlt, und 23,7 g (0,154 Mol)
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3-Chlor-4-methylbenzaldehyd in 20 ml Dimethylformamid wurden
portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in 1 1 Wasser gegossen* Der erhaltene Feststoff wurde gewonnen und zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde nacheinander aus
Äthanol, Äthanol-Acetonitril und Cyclohexan-n-Hexan umkristallisiert unter Bildung von 27,8 g 2,3'-Dichlor-4-methoxy-4'-methylstilben vom Fp. 77-79°C.
c) 4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)-2-chlorbenzylbromid wurde hergestellt aus 27,8 g 2,3'-Dichlor-4-methoxy-4'-methylstilben,
17,8 g N-Bromsuccinimid und 0,5 g Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff nach der Arbeitsweise des Beispiels 10 b); Ausbeute 23,0 g, Fp. 1O6-1O8°C.
d) 4-Γ4-(2-Chlor-4-methoxystyry3)-2-chlorbenzyl]-heptan-3 , 5-dion (I; Ar = 2-01-4-CH3OCgH3, Y = CH=CH, R = C3H5, R1 = 2-Cl) wurde hergestellt aus 23,Og 4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)-2-chlorbenzylbromid, 15,9 g Heptan-3,5-dion und 0,8 g Lithiumhydrid nach der Arbeitsweise des Beispiels 8, Teil b); Ausbeute 16, 7g; trans-Isomeres, blaßgelbe Kristalle vom Fp. 89-9O°C nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther und aus Isopropylacetat; MIC = 1,5 ug/ml (Herpes 2).
Beispiele
a) 1-Brommethyl-4-C 2-chlor-4-methoxyphenoxymethyl)-cyclohexan
Ein Gemisch von 23,8 g (0,15 Mol) 2-Chlor-4-methoxyphenol,
162,0 g (0,60 Mol) l,4-Bis-(brommethyl)-cyclohexan, 62,1 g
Kaliumcarbonat, 3,0 g Kaliumiodid und 1000 ml 2-Butanon wurde
24 Stunden unter Rückfluß erwärmt«, Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde destilliert bei 163-165 C (0,0066 mbar bzw, 0,005 mm) unter Bildung von 33,8 g eines Produkts, das kristallisierte ο Dieses wurde aus Äther umkristalli-
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siert unter Bildung von 20,8 g l-Brommethyl-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxymethyD-cyclohexan, trans-Isomeres, Fp. 74-78°C.
Durch Ersatz des l,4-Bis-(brommethyl)-cyclohexans bei der vorstehenden Herstellung durch eine moläquivalente Menge an 1,4-Bis-(brommethyl)-benzol erhält man 4-(^^2-Chlor-4-methoxyphenoxymethyl)-benzylbromid.
b) 4-[1-(2-Chlor-4-methoxyphenoxymethyl)-4-(cyclohexylmethyl)]-heptan-3,5-dion (II: Ar = 2-Cl-4-CH3OC5H3, Y' = OCH2, R = C3H
Ein Gemisch von 19,2 g (0,055 Mol) l-Brommethyl-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxymethyD-cyclohexan, 16,3 g (0,127 Mol) 3,5-Heptandion, 4,6 g Kaliumiodid, 16,0 g Kaliumcarbonat und 200 ml 2-Butanon wurde 43 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und zu 480 ml Eiswasser gefügt, die 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure enthielten. Das wäßrige Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die ätherische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert, um überschüssiges Diketon zu entfernen, und das verbleibende Material wurde nacheinander aus Pentan, Heptan und Cychlohexan-Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 5,3 g 4-[l-(2-Chlor-4-methoxyphenoxymethyl)-4-(cyclohexylmethyl)]-heptan-3,5-dion, trans-Isoneres, Fp. 60-62 C; MIC = 6 jug/ml (Herpes 2).
Durch Ersatz des l-Brommethyl-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxymethyl) cyclohexans bei der vorstehenden Herstellung durch eine moläquivalente Menge an 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxymethyl)-benzylbromid kann man 4-[4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxymethyl)-benzyl]-heptan-3,5-dion (I; Ar = 2-01-4-CH3OCgH3, Y = OCH2, R = C3H5, R· = H) herstellen.
Beispiel 14
a) 4-(4-Methoxybenzyl)-cvclohexancarbonsäure
Eine Lösung von 49,5 g 4-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäure (Beispiel. 1 c) in 1000 ml Isoamylalkohol wurde unter Rückfluß er-
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wärmt, und 109 g Natrium wurden in Stückform während 40 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß während 3 Stunden erwärmt, anschließend gekühlt und dampfdestilliert, bis 2,5 1 Destillat erhalten waren. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 34 g eines kristallinen Rückstands, bestehend aus einem Gemisch der gewünschten Verbindung mit der entsprechenden Cyclohex-1-en-carbonsäure. Dieses Gemisch wurde in 170 ml Äthanol gelöst und in Anwesenheit von 3 g eines 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt unter Bildung von 34 g 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexancarbonsaure, die direkt in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
b) 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexanmethanol wurde hergestellt durch Reduktion von 34 g 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexancarbonsaure mit 180 ml Im-Borhydrid (BH,) in Tetrahydrofuran nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Teil d). Das Produkt wurde destilliert unter Bildung von 25,4 g 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexanmethanol, Fp. 132-136°C (0,04 mbar bzw. 0,03 mm).
c) 4-(4-Methoxybenzyl )-cyclohexylrnethylbromid
10 g (0,37 Mol) Phosphortribromid wurden tropfenweise während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 23,4 g (0,10 Mol) 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexanmethanol in 75 ml Benzol, gekühlt in einem Eisbad, gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 C während 1,5 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur während 2,5 Tagen gerührt. 100 ml Äther und 50 ml Wasser wurden zugesetzt, worauf 50 ml 2n-Natriumhydroxidlösung langsam unter Kühlen zugefügt wurden. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und der Äther wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert unter Bildung von 22 g eines Öls, das destilliert wurde unter Bildung von 17,5 g 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexylmethylbromxd, Kp. 126-128°C (0,04 rabar bzw. 0,03 mm).
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d) 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexy!methyljodid
Ein Gemisch von 17,5 g (0,065 Mol) 4-(4-Methoxybenzyl )-cyclohexylmethylbromid, 11 g (0,073 Mol) Natriumiodid und 100 ml Aceton wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Losungsmittel wurde entfernt, der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt, und die ätherische Schicht wurde getrocknet und konzentriert unter Bildung von 19,8 g eines Öls, das direkt in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
e) 4-14-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexylmethyll-heptan-3,5-dion (II; Ar = 4-CH3OC6H4, Y· = CH2, R= C3H5)
Ein Gemisch von 19,8 g 4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexylmethyljodid, 13 g des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion und 150 ml Dimethylformamid wurden 2 Tage auf 60-80 C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das verbleibende Öl wurde destilliert unter Bildung von 12,7 g 4-[4—(4-Methoxybenzyl)-cyclbhexylmethyl]-heptan-3,5-dion als farblose Flüssigkeit vom Kp. 182-186°C (0,027 mbar bzw. 0,02 rom); MIC = 6 ug/ml (Pferde-Rhinovirus).
Durch Ersatz des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion bei der vorstehenden Herstellung durch eine moläquivalente Menge des Lithiumsalzes von Pentan-2,4-dion, Nonan-4,6-dion, Undecan-5,7-dion oder 1,1,7,7-Tetramethylheptan-3,5-dion ist es möglich, 3-[4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexylmethyl]-pentan-2,4-dion (II; Ar = 4-CH3OC6H4, Y« = CH2, R = CH3); 5-[4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexylmethyl]-nonan-4,6-dion (II; Ar = 4-CH3OC6H4, Y· = CH2, R = CH2CH2CH3); 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexylmethyl]-undecan-5,7-dion [il; Ar = 4-CH3OC6H4, γ» = CH2, R = (CH2J3CH3] bzw«, 4_[4_(4_Methoxybenzyl)-cyclohexylmethyl]-l,1,7,7-tetramethylheptan-3,5-dion [il; Ar = 4-CH3OC5H4; Y1 = CH2, R= C(CH3X3] herzustellen.
Durch Ersatz des 4-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäure-Ausgangsmaterials des Beispiels 14, Teil a) durch eine moläquivalente Menge
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an 4-Benzylbenzoesäure, 4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-benzoesäure, 4-(4-Chlorbenzyl)-benzoesäure, 4-(4-Brombenzyl)-benzoesäure oder 4-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)-benzoesäure und Durchführung der Umwandlungen des Beispiels 14, Teil a) bis Teil e) ist es möglich, folgende Verbindungen herzustellen: 4-(4-Benzyleyelohexylmethyl)-heptan-3,5-dion (II; Ar = C5H5, Y1 = CH2, R = C3H5); 4-[4-(3,4-Methylendioxybenzyl)-cyclohexylmethyl]-heptan-3,5-dion (II; Ar = 3,4-CH2O2CgH3, Y1 = CH2, R = C3H5); 4-[4-(4-Chlorbenzyl)-cyclohexylmethyl]-heptan-3,5-dion (II; Ar = 4-ClCgH4, Y1 = CH2, R = C2H5); 4-[4-(4-Brombenzyl)-cyclohexylmethyl]-heptan-3,5-dion (II; Ar = 4-BrCgH4, Y1 = CH2, R = C2H5); bzw. 4-[4-(2-Chlor-4-methoxybenzyD-cyclohexy!methyl]-heptan-3,5-dion (II; Ar = 2-Cl-4-CH3OC5H3, Y' = CH2, R = C3H5).
Ferner kann man 4-[4-(4-Methoxybenzylcyc lohexylmethyl]-heptan-3,5-dion mit Bortribromid nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 entmethylieren unter Bildung von 4-[4-(4-HydroxybenzyD-cyclohexylmethyl]-heptan-3,5-dion (II; Ar = 4-HOCgH4, Y1 = CH2, R = C2H5).
Ferner kann man 4-(4-Methoxystyryl)-benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse des Äthylesters des Beispiels 5, Teil a) als Ausgangsmaterial anstelle von 4-(4-Methoxybenzyl)-benzoesäure in Beispiel 14, Teil a) verwenden und die nachfolgenden Umwandlungen des Beispiels 14, Teile a) bis f) durchführen unter Bildung von 4-[4-(4-Methoxyphenäthyl)-cyclohexylmethyl]-heptan-3,5-dion (II; Ar = 4-CH3OCgH4, Y« = CH2CH2, R = C3H5).
Beispiel 15
a) Äthyl-5-(3,4-rti ethylendioxybenzyl)-2-furoat
Eine Lösung von 60 g 3,4-Methylendioxybenzylbromid in 200 ml Schwefelkohlenstoff wurde langsam während 45 Minuten zu einer Lösung von 260 g Äthyl-2-furoat und 20 g Zinkchlorid in 600 ml Schwefelkohlenstoff gefügt, die bei -10°C gehalten wurde= Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde filtriert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand destilliert un-
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ter Bildung von 27 g Äthyl-5-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-furoat vom Kp. 162-166 C (0,67 mbar bzw. 0,5 mm), das zu einem Feststoff kristallisierte, Fp. 67-68°C.
b) 5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-furfurylalkohol
Eine Lösung von 15,3 g Äthyl-5-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-furoat in 75. ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml Tetrahydrofuran in einer derartigen Geschwindigkeit gefügt, daß ein Rückfluß erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 45 Minuten gerührt, und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweisen Zusatz von 50%-igem wäßrigen Tetrahydrofuran und Rühren während 30 Minuten zersetzt. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Äther-Pentan umkristallisiert unter Bildung von 9,8 g 5—(3,4-Methylendioxybenzyl )-furfurylalkohol vom Fp. 68-69 C.
c) 5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-furfurylbromid
Eine Lösung von 6,6 g Phosphortribromid in 50 ml Äther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 15 g 5-(3,4-Methylendioxybenzyl )-furfurylalkohol in 150 ml Äther, die bei 0 C gehalten wurde, gefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20 ml 50%-igem wäßrigen Natriumhydroxid während 15 Minuten geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Ka-. liumhydroxid getrocknet und konzentriert. Das resultierende Produkt wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
d) 4-Γ 5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3,5-dion (III; Ar = 3,4-CH2O2C6H3, R = C2H5)
Das Reaktionsprodukt des vorstehenden Teils c) wurde in 175 ml Dimethylformamid gelöst, und 15 g des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion wurden zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden bei 50-60 C gehalten. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert un-
90981 1 /09U
ter Bildung von 13 g 4-[5-(3, 4-Methyl endioxyber.zyl)-2-furfuryl]» heptan-3,5-dion in Form eines gelben Öls vom Kp. 191-193 C (0,67 mbar bzw. 0,5 mm); MIC = 6 pg/ml (Pferde-Rhinovirus).
Durch Ersatz des Lithiumsalzes von Heptan-3,5-dion bei der vorstehenden Herstellung durch eine moläquivalente Menge des Lithiumsalzes von Pentan-2,4-dion, Nonan-4,6-dion, Undecan-5,7-dion oder 1,1,7,7- Tetramethylheptan-3,5-dion ist es möglich, folgende Verbindungen herzustellen: 3-[5-(3,4-Methylendioxybenzyl )-2-furfuryl]-pentan-2,4-dion (III; Ar = 3,4-CH2OpC6H3, R = CH3); 5-[5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-2-furfuryl]-nonan-4,6-dion (III; Ar = 3,4-CH2O2CgH3, R = CH2CH2CH3); 6-[5-(3,4-Methylendioxybenzyl)-2-furfuryl]-undecan-5,7-dion [ill; Ar = 3,4-CH2O2C6H3, R = (CH2J3CH3]: bzw. 4-[5-(3,4-Methylendioxybenzyl )-2-furfuryl]-1,1,7,7-tetramethylheptan-3,5-dion [ill; Ar = 3,4-CH2O2C6H3, R = C(CH3J3].
Durch Ersatz des 3,4-Methylendioxybenzylbromid-Ausgangsmaterials des Beispiels 15, Teil a) durch eine moläquivalente Menge an Benzylbromid, 4-Chlorbenzylbromid, 4-Brombenzylbromid, 4-Fluorbenzylbromid, 2-Chlor-4-methoxybenzylbromid oder 4-Äthoxybenzylbromid und Durchführung der Umwandlungen des Beispiels 15, Teile a) bis d) ist es möglich, folgende Verbindungen herzustellen: 4-(5-Benzyl-2-furfuryl)-heptan-3,5-dion fill; Ar = C5H5, R = C2H5); 4-[5-(4-Chlorbenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3,5-dion (III; Ar = 4-ClC6H4, R = C3H5); 4-[5-(4-Brombenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3, 5-dion (III; Ar = 4-BrC5H4, R = C3H5); 4-[5-(4-Fluorbenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3,5-dion (III; Ar = 4-FC5H4, R = C2H5); 4-[5-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3,5-dion (III; Ar = 2-Cl-4-CH3OCgH3, R = C2H5); bzw. 4-[5-(4-Äthoxybenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3,5-dion (III; Ar = 4-C2H5OC5H4, R = C2H5).
Ferner kann man 4-[5-(2-Chlor-4-methoxybenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3, 5-dion mit Bortribromid entmethylieren nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 unter Bildung von 4-[5-(2-Chlor-4-hydroxybenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3,5-dion (III; Ar = 2-Cl-4-H0C6H3, R = C2H5). _ ^
90981 1 /0914

Claims (28)

  1. 203*276'
  2. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmonn : Dr. *=<. Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-I'ng, F. KKngscisen - Dr. F. 2'umstein jun.
  3. PATENTANWÄLTE
  4. 80OO München 2 · BräuhausstraOe 4 · Telefon Sarrnel-Nr. 22.5341 · Telegramme Zumpat -Telex 529979
  5. 12/W
  6. Case 4557-A
  7. Pa t e η t a η s ρ r ü c h e
  8. ' 1.) Verbindungen der Formeln
  9. R1 R
  10. I \
  11. /Τ~Λ C=0
  12. Ar-Y^ ' V^CH2-CH
  13. J C=O
  14. Ar-Y
  16. R
    \
    C=O
  17. CH0-CH 2 /
  18. oder Ar-CH,
  19. II
  21. III
  22. R
    \
  23. C=O
  24. CH
  25. worin
  26. Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert durch 3,4-Methylendioxy oder durch einen bis zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogen, bedeutet\
  27. 909811/0914
  28. 28.3827«
    Y = CH2,CH2CH2, CH=CH, O oder OCH2;
    Y1 = CH2, CH2CH2 oder OCH2;
    R = Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und
    R1 = Wasserstoff oder Chlor.
    2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel I, worin R = Äthyl und R1 = Wasserstoff.
    3. 4-[4-{4-Methoxybenzyl)-benzyl}-heptan-3,5-dion.
    4. 4-< 4 - Benzylbenzyl^—heptan-3,5—dion.
    5. 4-[4—(4-Methoxyphenoxy)-benzyl]-heptan-3,5-dion.
    6. 4-[ 4- (4-Methoxyph.enäthyl )-benzyl ] -heptan-3,5-dion.
    7. 4-[4-(4-Methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion. β« 4-[4-(-4-Hydroxybenzyi)-benzyl]-heptan—3,5-dion.
    9. 4-[4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion.
    10. 4-[4-(4-Hydroxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion.
    11. 4-[4-(2-Chlor-4-hydroxystyryl)-benzyl]-heptan-3,5-dion.
    12. 4-[4-(2-Chlor-4-methoxystyryl)-2-chlorbenzyl]-heptan-3,5-dion«
    13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II, worin R = Äthyl,
    14. 4-[4-(4-Methoxybenzyl)-cyclohexylmethyl]-heptan-3,5-dion.
    15. 4-[1-(2-Chlor-4-methoxyphenoxymethyl)-4-(cyclohexylmethyl )-heptan-3,5-dion.
    16. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel III, worin R = Äthyl.
    909811/09U
    383827$
    17. 4-[5 -(3,4-Methylendioxybenzyl)-2-furfuryl]-heptan-3r5-dion«
    18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man. eine Verbindung der Formel
    Ar-Y
    IV
    Ar-Y ·
    CH2X
    oder Ar-CH,
    CH2X
    VI
    worin X Brom oder Jod bedeutet, mit einem Alkalimetallsalz eines Diketons der Formel (RCO KCHp umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Y CH=CH bedeutet, einer katalytischen Hydrierung unterzieht unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin Y « CH2CH2, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, II oder III, worin Ar Phenyl, substituiert durch eine oder zwei ÄIRöxygfüppeh,ist, zur Her Stellung der enrtdprechenden Verbindung, worin Ar Phenyl, substituiert durch eine oder zwei Hydroxygruppen, ist, umwandelt, wobei gegebenenfalls das Kaliumsalz eines Diketons der Formel (RCO)2CH2 in situ während der Reaktion mit der Verbindung der Formel IV, V oder VI gebildet wird.
    0 9 811/0914
    2838271
    19·. Zusammensetzung zur Bekämpfung von Viren, enthaltend eine antiviral wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I, II oder III nach einem der Ansprüche 1 bis 17 im Gemisch mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel, gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen.
    20. Verfahren zur Bekämpfung von Viren bei Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stelle dieser Viren mit einer Zusammensetzung in Kontakt bringt, die eine antivial wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I, II oder III nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält.
    9 8 11/0914
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093516A (en) * 1986-04-04 1992-03-03 L'oreal Aromatic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and for cosmetic compositions

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256659A (en) * 1977-03-28 1981-03-17 Union Carbide Corporation Method of preparing 2-aryl-1,3-cyclohexanedione compounds
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW527186B (en) * 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
US20080253967A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Kung Hank F Halo-Stilbene Derivatives And Their Use For Binding And Imaging Of Amyloid Plaques

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3721704A (en) * 1967-02-17 1973-03-20 Geigy Chem Corp Esters of (dialkyl-4-hydroxy-phenyl)malonic acid and related compounds
US3917718A (en) * 1972-06-22 1975-11-04 Sterling Drug Inc Cyclopropyl carbinol derivatives
US3829475A (en) * 1972-06-22 1974-08-13 Sterling Drug Inc 2-(carboxyphenyl)ethyl and 2-(carboxyphenyl)vinyl cyclopropyl carbinols
US3878200A (en) * 1973-01-17 1975-04-15 Sterling Drug Inc Aryl substituted tertiary carbinols
US4082807A (en) * 1973-07-23 1978-04-04 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the manufacture of aromatic 1,3-diketones
DE2412582A1 (de) * 1974-03-15 1975-10-02 Thiemann Chem Pharm Fab 11h,12h- eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzopyrano eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzopyran-11,12-dion- und 11h,12h- eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothiopyrano eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothiopyran-11,12-dion-verbindungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093516A (en) * 1986-04-04 1992-03-03 L'oreal Aromatic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and for cosmetic compositions

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