Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Amino-alkyl-benzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I,
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in welcher m 2 oder 3, R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffato men, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2
Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Chloralkylgrup pe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 8
Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe oder eine
Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe von höch stens 10 Kohlenstoffatomen, wobei die als R5 bzw.
in R3 vorliegende Phenylgruppe durch Halogen bis
Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Alkylgrup pen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl gruppen, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit höch stens 2 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substi tuiert sein kann und R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Diese neuen Verbindungen, insbesondere das 1 j[p-(2- Butyramidoäthyl) -phenylsulfonyll -2-imino-3- -propyl-imidazolidin, 1 - {p-f2-(m-Methoxy-benzamido) -äthyl] -phenylsullonyl - -2-imino-3 -propyl-imidazolidin, 1 -Cp-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 - -isopropyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -isopropyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -butyl-imidazolidin, 1 - {p- [2-(2-Methyl-butyramido)- äthyU-phenylsulfonyl} - -2-imino-3-n-butyl-imidazolidin, 1-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -butyl-imidazolidin, l;
;[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -isobutyl4midazolidin, 1 - {p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido-äthyU-phenyl- sulfonyl} -2-imino-3 -isobutyl-imidazolidin, 1 - {p--(Cydohexan-carhoxamido)-äthyl]-phenylsul- fonyl'1 -2-imino-3 -isobutyl-imidazolidin, 1 -fp-(2-Acetamido -äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino - 3-sec.
butyl-imidazolidin, 1 4p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyU-2-imino-3- -sec.butyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- sec.butyl-imidazolidin, 1 [p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsullonyl]-2-imino-3- -tert.butyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -tert.butyl-imidazolidin, 1 [p-(2-Butyramido -äthyl) -phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclopentyl-imidazolidin, 1-[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclopentyl-imidazolidin, 1 [p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)-phenylsulfonyl]- -2-imino-3 -cyclopentyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Formamido-äthyl) -phenylsulfonyl]-24mino-3 -cyclohexyl-imidazolidin,
1 -p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin, 1 {p-L2-(N-Methyl-acetamido) -propyl] -phenylsulfonyl)- -2-imino-3 -cyclohexylimidazolidin, 1 -1-Cp-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- -3 -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -(p-(2-Butyramido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin,
1 fp-(2-Valeramido-äthyi) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin,
1 -[p-(24sovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin,
1 -Ep-(2-Benzamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 - -cyclohexyl-imidazolidin,
1 - {p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl] -phenylsulfonyl} - -24mino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Cyclohexan-carboxamid-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyU -2-imino-3 -cycloheptyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Butyramido-äthyl) -phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cycloheptyl-imidazolidin,
1 .[p-(2-Butyramido.äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -n -butyl-4-äthyl-imidazolidin und das
1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-n -butyl-5-methyl-imidazolidin,
zeigen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankeit charaktersieren.
Die hypoglykämische Wirkung wurde in Standardversuchen an Warmblütem, z.B. an Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann Rl beispielsweise folgende Bedeutungen haben. Als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu tyl- sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl-,
1,2-Dimethyl-propyl-, die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, tert.
Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe; als Alkenylgruppe: die Allyl-, 1-Methyl-allyl-, 2-Methyl-allyl-, Butenyl- oder Pentenyl; als Cycloalkylgruppe: die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4-Methylcyclohexyl, Cyclohexyl- oder die Cycloheptylgruppe; als Cycloalkenylgruppe: die 2-Cyclopenten-l-yl-, 2-Cyclohexen-l-yl, 3 -Cyclohexen- 1 -yl, 2-Methyl-2-cyclohexen- 1 - -yl oder die 3-Cyclohepten-l-ylgruppe; als Phenylalkylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl- oder die a-Methylphen- äthylgruppe.
Der Substituent R2 als Alkylgruppe kann die Methyloder Äthylgruppe bedeuten und der Substituent R3 als Alkylgruppe die unter R1 aufgezählten Alkylgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen; als Chloralkylgruppe beispielsweise: die l-Chloräthyl-, 1-Chlorpropyl-, 1 -Chlorbutyl-, l-Chlorpentyl-, l-Chlorhexyl-, 2-Chlor- hexyl- oder die l-Chlorheptylgruppe als Cycloalkylgrup- pe;
Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-, Cycloheptyl-, Cycloheptylmethyl- oder die Cyclooctylgruppe; als Cycloalkenylgruppe: die 2-Cyclopenten- 1 -yI-, 2-Cyclohexen-l- -yl-, 3-Cyclohexen-l-yl, l-Methyl-3-cyclohexen-1-yl-, 2 -Methyl-2-cyclohexen- 1 -y1-, 3 -Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl-, 2-Cyclohepten- 1 -yl-, 3-Cyclohepten-l-yl-, die 2-Cycloocten-l-yl-, oder die 3-Cycloocten-l-ylgruppe; als Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe: die Benzyl-, Phen äthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder beispielsweise die Styrylgruppe.
Der als Substituent R8 vorkommende Phenylrest oder die im R3 vorliegende Phenylgruppe können einfach bis dreifach substituiert sein.
Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein. Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die tert.Butylgruppe und als Alkoxy- oder Alkylthiogruppe: die Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder die Äthylthiogruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher m, R2, R2 und RA die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel III,
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in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und cyclisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Geeignete reaktionsfähige Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II sind z.B. Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, oder Sulfonsäureester. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit von Wasser. Als Lösungsmittel können Alkanole, z.B. Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Dioxan, Diäthylenglykol-monomethyl äther, Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, verwendet werden.
Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen. Als säurebindende Mittel eignen sich vorzugsweise anorganische Basen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, aber auch tertiäre organische Basen. Anstatt separate säurebindende Mittel zu verwenden, kann man auch die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III in Form ihrer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivate, wie der Natrium-, Kalium, Lithium- bzw. Calciumderivate, einsetzen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Sulfochloride der allgemeinen Formel IV,
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in welcher m, R2 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Aziridin oder einem 2-Alkyl -aziridin in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt.
Die Sulfochloride der allgemeinen Formel IV können ihrerseits durch Umsetzung von N-acylierten Phenylalkylaminen mit Chlorsulfonsäure dargestellt werden, wobei der N-Acylrest von einer vom Rest R3 abgeleiteten Carbonsäure stammt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansul fonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milch- säure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propylharnstoff, p - f2-(2-Methoxy-5-chlorbenz- amido)-äthyl]-phenylsulfonyl- cyclohexylharnstoff.
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,1 und 100 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 32-300 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) In eine Lösung von 10,6 g Bromcyan in 100 ml abs. Äther wird bei -50 eine Lösung von 15,0 g tert.
Butylamin in 40 ml abs. Äther eingetropft. Nach beendigter Zugabe rührt man 30 Minuten nach, filtriert vom ausgefallenen tert.Butylaminhydrochlorid ab und trägt in das Filtrat unter Feuchtigkeitsausschluss bei -50 5,3 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl portionsweise ein. Man rührt nach beendigter Zugabe noch 30 Minuten bei -50 und lässt die Temperatur dann auf 200 steigen. In die so erhaltene Suspension von tert.Butylcyanamid-Natrium tropft man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 30,4 g N-(2-Chlor -äthyl)-p-2-acetamido-äthyl)-benzolsulfonamid in 100 ml Dioxan ein, rührt die erhaltene Suspension 15 Stunden bei Raumtemperatur und kocht dann 5 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur tropft man 100 ml Wasser zu und dampft im Vakuum zur Trockene ein.
Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform, filtriert vom unlöslichen Anteil ab und trennt die beiden Phasen. Die Chloroform-Phase wird mit 2-n. Salzsäure extrahiert, der wässrig-saure Extrakt unter Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchlorid-Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Das zurückbleibende, rohe 1 --(2-Acetamido -äthyl) -phenylsulfonyl] -2- imino-3 -tert.
butyl-imidazolidin wird aus Essigester-Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei 125-1270.
b) Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-Chlor äthyl)-p-(2-acetamido-äthyl)-benzosulfonamid kann folgendermassen hergestellt werden:
In eine Suspension von 11,6 g 2-Chlor-äthylamin-hydrochlorid und 26 g p-(2-Acetamido-äthyl) -benzolsulfochlorid in 100 ml Aceton und 25 ml Wasser tropft man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser ein, kocht die erhaltene Mischung 45 Minuten am Rückfluss und dampft zur Trockene ein. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand an 100 g Silicagel (Korngrösse 0,05-0,2 mm) chromatographiert. Das mit Chloroform + 5% Methanol eluierte N- (2 -Chloräthyl) - p - (2- acetamido- -äthyl)-benzolsulfonamid wird noch aus Essigester-Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei 79-810.
c) Analog a) erhält man mit jeweils 10,6 g Bromcyan und 5,3 g Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension (50%ig): aus 11,8 g Propylamin und 34,7 g N-(2-Chloräthyl) -p-(2-isovaleramido-äthyl) -benzolsulfonamid das 1 -fp-(2- -Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino- 3 - propyl -imidazolidin vom Smp. 135-1360; aus 19,4 g Cyclohexylamin und 31,9 g N-(2-Chlor äthyl)-p- (2-propionamido-äthyl) -benzolsulfonamid das 1 -[p-(2.Propionamido.äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cy- clohexyl-imidazolidin vom Smp. 110-1120 (enthält 1/2 Mol Kristallwasser);
aus 19,4 g Cyclohexylamin und 33,4 g N-(2-Chlor äthyl)-p-(2-butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1 -fp-(2.Butyramido - äthyl)-phenylsulfonyl] - 2 - imino-3-cy- clohexyl-imidazolidin vom Smp. 149-1500 (enthält 1,4 Mol Kristallwasser); aus 19,4 g Cyclohexylamin und 39,5 g N-(2-Chlor äthyl)-p-f2.(m-methoxy - benzamido)äthyl] -uzolsulfon- amid das 1-[p-(2-m-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenyl- sulfonyl-2-imino-3-cyclohexyl - imidazolidin vom Smp.
166-1670; aus 14,6 g Butylamin und 33,5 g N-(2-Chloräthyl)-p -(2-butyramido-äthyl)-benzolsulfonamid das 1 -[p.(2-Bu -) tyramido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3 -butyl-imidazolidin vom Smp. 123-1260; aus 14,6 g Butylamin und 34,7 g N-(2-Chloräthyl)-p -(2-valeramido-äthyl).benzolsulfonamid das 1-[p-(2-Va- leramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -butyl-imidazolidin vom Smp. 1300.
Die in den vorstehenden Beispielen als Ausgangsmaterial verwendeten N-(2- Chloräthyl) - p - (2-acylamido -äthyl-benzolsulfonamide können analog b) erhalten werden.
Beispiel 2
Analog Beispiel la erhält man aus jeweils 10,6 g Bromcyan, 5,3 g Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension (50%ig) und 30,4 g N-(2.Chlor.äthyl) -p-(2-acetamido- -äthyl)-benzolsulfochlorid: mit 10,1 g 1,2-Dimethyl-butyl-amin das 1-fp-(2-Acet.
amido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -(1 ,2-dimethyl-bu- tyl-imidazolidin, Smp. 102.1040.
mit 12,9 g l-Methyl-heptyl-amin das l-[p-(2-Acet- amido-äthyl) -phenylsulfonyl]-2-imino - 3- (1-methyl-hep.
tyl)-imidazolidin, Smp. 75-780.
mit 4,5 g Äthylamin das 1-fp-(2-Acetamido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-2-imino-3-äthyl-imidazolidm, Smp. 1671680.
mit 3,1 g Methylamin das 1.fp.(2.Acetamido.äthyl).
.phenylsulfonyl].2-imino -3- methyl - imidazolidin, Smp.
170-1710.
mit 10,7 g Benzylamin das 1--(2-Acetamido-äthyl)- -phenylsulfonyl]-2 - imino - 3 - benzyl - imidazolidin, Smp.
166-1670.
mit 11,3 g 2-Äthyl-cyclopentylamin das l-[p-(Acet- amido-äthyl)-phenylsulfonyl].2- imino - 3-(2 - äthyl - cyclopentyl)-imidazolidin, Smp. 127-1280.