CH491937A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Benzodiazepin-Derivaten       Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von     Benzodiazepinderivaten    der allgemeinen Formel  
EMI0001.0004     
    worin     R,    Wasserstoff, Halogen,     Trifluormethyl,        R_        Cy-          cloalkyl-        Cycloalkenyl,        Phenyl    oder     Phenyl,    substituiert  mit Halogen, und     R3    niederes     Alkyl,    vorzugsweise     Me-          thyl    bedeuten,

   und     Säureadditionssalzen    dieser     Verbin-          duneen.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen  Formel  
EMI0001.0020     
    worin R, und     R3    obige Bedeutung haben und X eine aus  tretende Gruppe bedeutet, mit einem     Nitril    der allgemei  nen Formel       R_-C=N       worin R, die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer       Lewissäure    umsetzt. Eine erhaltene Verbindung kann er  wünschtenfalls in ein     Säureadditionssalz    überführt wer  den.  



  Eine besondere Ausführungsform des erfindungsge  mässen Verfahrens betrifft die Herstellung von Verbin  dungen der allgemeinen Formel I, worin     R3        Methyl,        R1     Chlor und     R_        Phenyl    bedeuten,     d.h.        7-Chlor-2,3-dihydro-          -1-methyl-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin.    Wenn     R_    eine  substituierte     Phenylgruppe    ist, befindet sich der     Substi-          tuent    vorzugsweise in     o-Stellung    des     Phenylringes.     



  Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck       uAlkyl     umfasst     geradkettige    und verzweigte Kohlenwas  serstoffradikale mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff  atomen. Der Ausdruck     uHalogen     umfasst alle vier Glie  der dieser Familie,     d.h.    Chlor, Brom, Jod und Fluor.  



  Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen For  mel     1I    mit einem     Nitril    der allgemeinen Formel<B>111</B> in Ge  genwart einer     Lewissäure,    kann in Anwesenheit eines       inerten    organischen Lösungsmittels wie Nitrobenzol oder  in der Schmelze vorgenommen werden. Die Reaktion  wird     zweckmässigerweise    bei Temperaturen von     50-200 ,     vorzugsweise bei 100-150 C durchgeführt. Der Druck  ist kein kritischer Aspekt: es kann daher     z.B.    bei Ver  wendung eines tiefsiedenden organischen Lösungsmittels  auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden.  



  Für die Durchführung des erfindungsgemässen Ver  fahrens geeignete     Lewissäuren    sind     z.B.        Zinntetrachlorid,     Aluminiumchlorid,     Titantetrachlorid,        Eisen(3)chlorid,          Bortrifluorid,    besonders bevorzugt sind jedoch     Alumi-          niumtrichlorid    und     Zinntetrachlorid.     



  Die Ausgangsmaterialien für das     erfindungsgemässe     Verfahren,     d.h.    Verbindungen der allgemeinen Formel     1I     sind zum Teil neu. Sie können durch Umsetzung eines  Anilins der allgemeinen Formel    
EMI0002.0001     
    worin R, und     R3    die vorstehend angegebene Bedeutung  haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel       X-CH.,-CHz-Y        (V)     worin X und Y je eine austretende Gruppe, vorzugs  weise Halogen bedeuten, hergestellt werden.  



       Geeisnete    austretende Gruppen sind     z.B.    Halogen,  eine     Arylsulfonylgruppe,    oder eine     Alkylsulfonylgruppe.     Die mit X bezeichnete austretende Gruppe kann auch  eine     Hydroxygruppe    sein. In einer besonders vorteilhaf  ten Ausführungsform werden Brom oder Chlor als aus  tretende Gruppe verwendet.  



  Die folgenden Beispiele veranschaulichen das     erfin-          dungsgemässe    Verfahren. Alle Temperaturen sind in  C  angegeben.  



  <I>Beispiel I</I>  Eine Mischung von 141g     p-Chlor-N-methyl-anilin,     140 g     1-Brom-2-chlor-äthan    und 200 ml     Toluol    wird  während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Re  aktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit     10 /oiger          Sodalösung    und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.  Fraktionierung des erhaltenen Öls im Hochvakuum über  eine     Vigreuxkolonne    ergibt     N-Methyl-N(2-chlor-äthyl)-          -p-chloranilin    vom Siedepunkt     93-100     bei 0,07 bis 0,1       Torr.    n28 ,>: 1,587.  



  Das Analysenpräparat wird zur weiteren Reinigung  an Kieselgel     chromatographiert    und im Kugelrohr destil  liert.     n-e D:    1,5866.  



  <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Mischung von 6,8g     N-Methyl-N-(ss-chlor-          äthyl)anilin    und 4,12 g     Benzonitril    werden 4,6 ml Zinn  tetrachlorid     zugetropft.    Die teilweise erstarrende Reak  tionsmischung wird während 2 Stunden auf 110-120  er  wärmt. Das entstehende, rotgefärbte Produkt wird mit  50 ml Äther und 100 ml 2n Natronlauge     hydrolysiert.     Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der  Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit     Äthylacetat          chromatographiert.    Nach Umkristallisation aus Äther/       Petroläther    erhält man     2,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-          -1H-1,4-benzodiazepin    vom Schmelzpunkt 113-115 .  



  <I>Beispiel 3</I>  Zu 65 g     o-Chlor-benzonitril    und 62 g     N-Methyl-N-          ((p-chloräthyl)-p-chloranilin    werden unter Rühren 55 ml       Zinntetrachlorid        zugetropft.    Diese Mischung wird 16  Stunden auf     110-l20     erhitzt. Nach dem Abkühlen wird  die erstarrte Masse mit     30%iger    Natronlauge und Äther  bis zur Homogenität     hydrolysiert.    Die Ätherphase wird  mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet  und eingedampft.

   Das erhaltene Öl wird an 1 kg Kiesel-         gel    mit dem     Lösungsmittelsystem        Benzol/Äthylacetat     (4: 1)     chromatographiert.    Nach Umkristallisation aus       Äther/Hexan    erhält man     7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-          -5-(o-chlorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin    vom Schmelz  punkt 93-95 .  



  <I>Beispiel 4</I>  4,2 g     Benzonitril,    8,2 g     N-Methyl-N(@-chloräthyl)-p-          -chloranilin    und 4,6 ml     Zinntetrachlorid    werden während  3 Stunden auf 110-l20  erwärmt. Nach dem Erkalten  wird die rotbraune, erstarrte Masse mit 40 ml     307oiger     Natronlauge und 50 ml Äther     hydrolysiert.    Die Äther  phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet und eingedampft.

   Das erhaltene Öl wird an  Kieselgel mit dem     Lösungsmittelsystem        Benzol/Äthyl-          acetat    (2: 1)     chromatographiert    und ergibt     7-Chlor-2,3-          -dihydro-l-methyl-5-phenyl-1H-        1,4-benzodiazepin    vom  Schmelzpunkt 95-97 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Deri- vaten der allgemeinen Formel EMI0002.0064 worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, R_ Phe- nyl, Phenyl, substituiert mit Halogen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl und R3 niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge meinen Formel EMI0002.0074 worin R, und R3 obige Bedeutung haben und X eine aus tretende Gruppe bedeutet,

   mit einem Nitril der allge meinen Formel R..-C = N worin R., obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Le- wissäure umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Lewissäure Zinntetrachlorid ver wendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl- -N-(ss-chloräthyl)-anilin als Ausgangsmaterial verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl- -N-(3-chloräthyl)-p-chloraniIin als Ausgangsmaterial ver wendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-Methyl-N-(ss-chloräthyl)-anilin mit Benzonitril umsetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-Methyl-N-(ss-chloräthyl)-p-chlor- anilin mit o-Chlor-benzonitril umsetzt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man N-Methyl-N-(p-chloräthyl)-p-chfor- anilin mit Benzonitril umsetzt. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.