Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, R_ Cy- cloalkyl- Cycloalkenyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit Halogen, und R3 niederes Alkyl, vorzugsweise Me- thyl bedeuten,
und Säureadditionssalzen dieser Verbin- duneen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, und R3 obige Bedeutung haben und X eine aus tretende Gruppe bedeutet, mit einem Nitril der allgemei nen Formel R_-C=N worin R, die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt. Eine erhaltene Verbindung kann er wünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt wer den.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsge mässen Verfahrens betrifft die Herstellung von Verbin dungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Methyl, R1 Chlor und R_ Phenyl bedeuten, d.h. 7-Chlor-2,3-dihydro- -1-methyl-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin. Wenn R_ eine substituierte Phenylgruppe ist, befindet sich der Substi- tuent vorzugsweise in o-Stellung des Phenylringes.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck uAlkyl umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwas serstoffradikale mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atomen. Der Ausdruck uHalogen umfasst alle vier Glie der dieser Familie, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen For mel 1I mit einem Nitril der allgemeinen Formel<B>111</B> in Ge genwart einer Lewissäure, kann in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie Nitrobenzol oder in der Schmelze vorgenommen werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von 50-200 , vorzugsweise bei 100-150 C durchgeführt. Der Druck ist kein kritischer Aspekt: es kann daher z.B. bei Ver wendung eines tiefsiedenden organischen Lösungsmittels auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens geeignete Lewissäuren sind z.B. Zinntetrachlorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Eisen(3)chlorid, Bortrifluorid, besonders bevorzugt sind jedoch Alumi- niumtrichlorid und Zinntetrachlorid.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel 1I sind zum Teil neu. Sie können durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel
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worin R, und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH.,-CHz-Y (V) worin X und Y je eine austretende Gruppe, vorzugs weise Halogen bedeuten, hergestellt werden.
Geeisnete austretende Gruppen sind z.B. Halogen, eine Arylsulfonylgruppe, oder eine Alkylsulfonylgruppe. Die mit X bezeichnete austretende Gruppe kann auch eine Hydroxygruppe sein. In einer besonders vorteilhaf ten Ausführungsform werden Brom oder Chlor als aus tretende Gruppe verwendet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfin- dungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in C angegeben.
<I>Beispiel I</I> Eine Mischung von 141g p-Chlor-N-methyl-anilin, 140 g 1-Brom-2-chlor-äthan und 200 ml Toluol wird während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Re aktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit 10 /oiger Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Fraktionierung des erhaltenen Öls im Hochvakuum über eine Vigreuxkolonne ergibt N-Methyl-N(2-chlor-äthyl)- -p-chloranilin vom Siedepunkt 93-100 bei 0,07 bis 0,1 Torr. n28 ,>: 1,587.
Das Analysenpräparat wird zur weiteren Reinigung an Kieselgel chromatographiert und im Kugelrohr destil liert. n-e D: 1,5866.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Mischung von 6,8g N-Methyl-N-(ss-chlor- äthyl)anilin und 4,12 g Benzonitril werden 4,6 ml Zinn tetrachlorid zugetropft. Die teilweise erstarrende Reak tionsmischung wird während 2 Stunden auf 110-120 er wärmt. Das entstehende, rotgefärbte Produkt wird mit 50 ml Äther und 100 ml 2n Natronlauge hydrolysiert. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Äther/ Petroläther erhält man 2,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl- -1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 113-115 .
<I>Beispiel 3</I> Zu 65 g o-Chlor-benzonitril und 62 g N-Methyl-N- ((p-chloräthyl)-p-chloranilin werden unter Rühren 55 ml Zinntetrachlorid zugetropft. Diese Mischung wird 16 Stunden auf 110-l20 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Masse mit 30%iger Natronlauge und Äther bis zur Homogenität hydrolysiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Öl wird an 1 kg Kiesel- gel mit dem Lösungsmittelsystem Benzol/Äthylacetat (4: 1) chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Äther/Hexan erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl- -5-(o-chlorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelz punkt 93-95 .
<I>Beispiel 4</I> 4,2 g Benzonitril, 8,2 g N-Methyl-N(@-chloräthyl)-p- -chloranilin und 4,6 ml Zinntetrachlorid werden während 3 Stunden auf 110-l20 erwärmt. Nach dem Erkalten wird die rotbraune, erstarrte Masse mit 40 ml 307oiger Natronlauge und 50 ml Äther hydrolysiert. Die Äther phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Öl wird an Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Benzol/Äthyl- acetat (2: 1) chromatographiert und ergibt 7-Chlor-2,3- -dihydro-l-methyl-5-phenyl-1H- 1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 95-97 C.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a process for the preparation of benzodiazepine derivatives of the general formula
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where R, hydrogen, halogen, trifluoromethyl, R_ cycloalkyl-cycloalkenyl, phenyl or phenyl, substituted by halogen, and R3 are lower alkyl, preferably methyl,
and acid addition salts of these compounds.
The inventive method is characterized in that a compound of the general formula
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where R and R3 have the above meaning and X is a leaving group with a nitrile of the general formula R_-C = N where R, which has the above meaning, is reacted in the presence of a Lewis acid. If desired, a compound obtained can be converted into an acid addition salt.
A particular embodiment of the process according to the invention relates to the preparation of compounds of the general formula I in which R3 is methyl, R1 is chlorine and R_ is phenyl, i.e. 7-chloro-2,3-dihydro- -1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine. If R_ is a substituted phenyl group, the substituent is preferably in the o-position of the phenyl ring.
The term u-alkyl used in this description includes straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 1-7, preferably 1-4 carbon atoms. The term uHalogen includes all four members of this family, i.e. Chlorine, bromine, iodine and fluorine.
The reaction of a compound of the general formula 1I with a nitrile of the general formula 111 in the presence of a Lewis acid can be carried out in the presence of an inert organic solvent such as nitrobenzene or in the melt. The reaction is conveniently carried out at temperatures of 50-200, preferably 100-150.degree. The pressure is not a critical aspect: it can therefore e.g. when using a low-boiling organic solvent, work can also be carried out at elevated pressure.
Lewis acids suitable for carrying out the process according to the invention are e.g. Tin tetrachloride, aluminum chloride, titanium tetrachloride, iron (3) chloride, boron trifluoride, but aluminum trichloride and tin tetrachloride are particularly preferred.
The starting materials for the process according to the invention, i. Some of the compounds of the general formula 1I are new. You can by implementing an aniline of the general formula
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in which R 1 and R 3 have the meaning given above, with a compound of the general formula X-CH., - CH 2 -Y (V) in which X and Y each represent a leaving group, preferably halogen.
Iced outgoing groups are e.g. Halogen, an arylsulfonyl group, or an alkylsulfonyl group. The leaving group labeled X can also be a hydroxy group. In a particularly advantageous embodiment, bromine or chlorine are used as the leaving group.
The following examples illustrate the method according to the invention. All temperatures are given in C.
<I> Example I </I> A mixture of 141 g of p-chloro-N-methyl-aniline, 140 g of 1-bromo-2-chloroethane and 200 ml of toluene is refluxed for 24 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with 10% sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. Fractionation of the oil obtained in a high vacuum over a Vigreux column gives N-methyl-N (2-chloro-ethyl) - -p-chloroaniline with a boiling point of 93-100 at 0.07 to 0.1 Torr. n28,>: 1.587.
The analysis preparation is chromatographed on silica gel for further purification and distilled in a bulb tube. n-e D: 1.5866.
<I> Example 2 </I> 4.6 ml of tin tetrachloride are added dropwise to a mixture of 6.8 g of N-methyl-N- (ss-chloroethyl) aniline and 4.12 g of benzonitrile. The partially solidifying reaction mixture is heated to 110-120 for 2 hours. The resulting, red-colored product is hydrolyzed with 50 ml of ether and 100 ml of 2N sodium hydroxide solution. The ether phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is chromatographed on 150 g of silica gel with ethyl acetate. After recrystallization from ether / petroleum ether, 2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 113-115 is obtained.
<I> Example 3 </I> 55 ml of tin tetrachloride are added dropwise with stirring to 65 g of o-chlorobenzonitrile and 62 g of N-methyl-N- ((p-chloroethyl) -p-chloroaniline, and this mixture is left for 16 hours 110-120. After cooling, the solidified mass is hydrolyzed to homogeneity with 30% sodium hydroxide solution and ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The oil obtained is chromatographed on 1 kg of silica gel using the benzene / ethyl acetate (4: 1) solvent system. After recrystallization from ether / hexane, 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl--5- (o-chlorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 93-95 is obtained.
<I> Example 4 </I> 4.2 g of benzonitrile, 8.2 g of N-methyl-N (@ - chloroethyl) -p- -chloroaniline and 4.6 ml of tin tetrachloride are heated to 110-120 for 3 hours. After cooling, the red-brown, solidified mass is hydrolyzed with 40 ml of 307% sodium hydroxide solution and 50 ml of ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The oil obtained is chromatographed on silica gel with the solvent system benzene / ethyl acetate (2: 1) and gives 7-chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine with a melting point 95-97 C.