AT331254B - Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-nieder   Alkanoyl-l,   4-benzodiazepin-2- - on-Derivaten mit der allgemeinen Formel 
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 worin
R, Ri und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder Alkyl und
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeuten. 



   Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf gradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit
1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf die vier Halogene Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bei dem in   dieserBeschreibungverwendeten Ausdruck"niederesAlkanoyl"handeit   es sich um den Acyl- teil einer niederen Alkancarbonsäure. In dem   Alkyl-CO-Rest   enthält die niedere Alkylgruppe bevorzugt Ibis
6, besonders bevorzugt Ibis 3 Kohlenstoffatome. Der Acylteil der Ameisensäure soll jedoch auch erfasst wer- den. Es handelt sich also um Reste, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl u. dgl. 



   Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R2 Wasserstoff bedeutet. Besonders bevorzugt sind sol- che Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff, Chlor und insbesondere Fluor bedeuten. Ver- bindungen, in denen Ri Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl bedeuten, sind ebenfalls besonders bevorzugt.
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, dass die besonders bevorzugten Verbindungen solche sind, worin R für 
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 Methyl steht. 



   Die Verbindungen der Formel (1) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Benzophenon der Formel 
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 worin R, Ri und   Rg   die obige Bedeutung haben, mit einer a-Aminosäure der Formel 
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 worin R2 die obige Bedeutung hat, oder mit einem Ester davon umsetzt. 



   Im erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel   (1)   wird eine Verbindung der Formel   (tri)   mit einer a-Aminosäure der Formel   (m)   oder einem Ester davon umgesetzt. Wie schon erwähnt, sind Verbindungen der Formel   (1),   worin R2 Wasserstoff bedeutet, bevorzugt. Deshalb werden Glycin 
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 oder Äthylester,Unabhängig von der Bedeutung von R2 wird die Reaktion bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Pyridin, Methylenchlorid u. dgl. durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt inGegenwart einer Säure unter mittelstarken sauren Bedingungen durchgeführt. Dafür eignet sich die Verwendung einer Aminosäure 

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 In der Form eines Salzes mit einer starken organischen oder starken anorganischen Säure, wie z. B.

   Glycinhydrochlorid oder Glycinäthylesterhydrochlorid. Brauchbar, jedoch weniger geeignet ist Pyridinhydrochlorid. 



  Als weitere Säuren zum Sauerstellen der Reaktionsmischung eignen sich Pivalinsäure und   p-Toluolsulfon-   säure. 



   Die Reaktion einer Verbindung der Formel   (II)   mit einer a-Aminosäure der Formel (III) oder einem Ester davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel   (1)   wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 1000C und ungefähr 1500C durchgeführt. 



   Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IIa) ist in dem folgenden Formelschema dargestellt. In diesem Formelschema haben die Substituenten R und   Rg   die oben angegebene   BedeutungundRi   und   Rg   stellen einen durch Hydrolyse entfernbaren Rest dar. 
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   Verbindungen der Formel (IV) können wie bei Gisvold et   al.,   J. Pharm. Sel. Band 57   [19671,   S. 784 be- schrieben, hergestellt werden. 



   In der ersten Verfahrensstufe des Formelschema wird eine Verbindung der Formel   (TV)   mit einer Verbindung der Formel (V) zu einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in   Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Repräsentative Vertreter solcher Lösungs-    mittel sind Alkohole, z. B. niedere Alkanole, wie Äthanol und Methanol, oder   Dimethylsulfoxyd und   Dimethylformamid. Bevorzugt sind niedere Alkanole, besonders Methanol. Es Ist wesentlich, dass In dieser Reaktion eine Base vorhanden ist, wobei jede geeignete Base verwendet werden kann. Mit Vorteil verwendet man jedoch Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd.

   Für diese erste Verfahrensstufe verwendet man bevorzugt Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ungefähr   100 C,   besonders bevorzugte Temperaturen zwischen Raumtemperatur und   600C.   Das entstandene Produkt der Formel (VI) braucht nicht notwendigerweise isoliert zu werden vor der Umwandlung zu einer Verbindung der Formel (VII), eine solche Isolierung Ist jedoch bevorzugt. 



   Die zweite Verfahrensstufe, die In dem Formelschema dargestellt ist, betrifft die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) In eine Verbindung der Formel (Vll) durch katalytische Hydrierung. Geeignete Katalysatoren zu diesem Zweck sind Palladium auf Kohle, Nickel und Kobalt, wobei Palladium auf Kohle der bevorzugte Katalysator ist. Diese katalytische Hydrierung wird In Gegenwart eines geeigneten inerten organischen   Reaktionsmediums durchgeführt, wie z. B. Tetrahydrofuran,   Dimethylformamid, und niedere Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol u. dgl.

   Bei der Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (VII) beendet man die Reaktion bevorzugt dann, wenn   die theoretische MengeWasser-   stoff aufgenommen worden ist, da mit grösseren Mengen Wasserstoff Nebenreaktionen auftreten können, wel- 

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    entsprechenden Verbindungen- 1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on   mit dem Schmp. 184 bis   18SoC ; Ausbeute : 0, 1   g. 



   In analoger Weise wie oben beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :   7-Acetyl-1, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,   Schmp. 120 bis 1220C aus   5-Ace-   tyl-2-methylamino-benzophenon ; 
 EMI4.1 
   3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 159thylamîno-5-formyl-b enzophenon ;   
1,3-Dihydro-5-phenyl-7-propionyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 172 bis   174, 5 C aus   2-Amino- -5-propionyl-benzophenon; 
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   3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on- 2-amino-2'-chlorbenzophenon ;   
7-Acetyl-5-(2-fiuorphenyl)-1,3-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on aus   S- Acetyl-2-aInino-     - 2'-fluorbenzophenon ;

     
7-Acetyl-5-(2-fiuorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 211 bis 2130C aus   5-Ace-     tyl-2-amino-2'-fluorbenzophenon ;    
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 aus   5-Acetyl-2-methylamino-2'-fluorbenzophenon.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R, Ri und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder Alkyl und R3 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der Formel EMI4.5 worin R, R1 und R 3 die obige Bedeutung haben, mit einer a-Aminosäure der Formel EMI4.6 worin R2 die obige Bedeutung hat, oder mit einem Ester davon umsetzt. <Desc/Clms Page number 5>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel (In) verwendet, worin R2 Wasserstoff ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel (II) verwendet, worin R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel (D) verwendet, worin Ri Wasserstoff oder Methyl ist.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel (II) verwendet, worin R Methyl ist.

   6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterialder Formel (II) verwendet, worin R Methyl und Ri und R3 je Wasserstoff bedeuten.

   7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterialder Formel (in) verwendet, worin R und Ri je Methyl und R3 Wasserstoff bedeuten.

   8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterialder Formel (H) verwendet, worin R, R1 und R3 je Wasserstoff bedeuten.

   9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterialder Formel (II) verwendet, worin R Methyl, Ri Wasserstoff und R3 Fluor bedeuten.

   10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterialder Formel (II) verwendet, worin R und Ri je Methyl und Rs Fluor bedeuten.