DE1695104A1 - Aktive Sulfonamide - Google Patents

Aktive Sulfonamide

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DE1695104A1
DE1695104A1 DE1967G0052015 DEG0052015A DE1695104A1 DE 1695104 A1 DE1695104 A1 DE 1695104A1 DE 1967G0052015 DE1967G0052015 DE 1967G0052015 DE G0052015 A DEG0052015 A DE G0052015A DE 1695104 A1 DE1695104 A1 DE 1695104A1
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Description

Ί 8.95 IW
Ed. Geistlich Söhne A.G0 für Chemische Industrie, Volhuoenc luzern, Schwel«
Aktive Sulfonamide.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die eur Behandlung von Epilepsie verwendet werden und Verfahren su ihrer Herstellung. Die Verbindung a-Äthyl-a-methyl-succinimid hat eich als wirksam gegen die."Petit Mal-iOrm" von Epilepsie erwiesen, aber sie ist weit weniger wirksam gegen die "Grand Mal-Form" und der Spiegel ihrer wirksamen Dosis erreicht dann,. ™ das Niveau der toxischen Dosis.
ee· m
, die physiologisch verträglicher sind und ein ausgeseiohnetes Verhältnis von krampflösender Aktivität su unerwünschten Vebenwlckungen besltson.
edeic n
10 0812/1774 »AD ofhqinal
wenige tens eine Ary !gruppe im SucciniaidoteJ^tSesitsen, ihre physiologischen Wirkungen wenigjtJkenfTin der gleichen Größenordnung sind, wie die d^r-^itsprechenden nichtarylierten JFerbindüngen U9d-*ö^einigen Fällen sogar eine niedrigere Toxosität .
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel
f' 1
-C-
-R
geschaffen, in der R eine Arylgruppe oder araliphatisch» Gruppe, die in aromatischen Ring mit wenigstens einer Sulfonauidogruppe substituiert ist, dxren Stickstoffatom gewttnechtenfalls mit ' ' eines weiteren Ringeubetituenten verbunden sein kann; und R^, Rg, R* UBd R., die gleich oder verschieden sein kOnnen, Wasser» stoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenetoffatomen oder Arylgruppeη, wobei wenigstens einer der Substituenten R1, R2, . R^ und R. eine Ary !gruppe ist, bedeuten und ihre Salse alt Bar sen.
BAD ORIGINAL
Biese Verbindungen besitzen besonders günstige Pharmakologieehe Eigenschaften, -wie hie? dargelegt wird, die stark krampflösende Aktivität und besondere gute Verträglichkeit einschließen und die eur Behandlung von Epilepsie brauchbar sind, Sie zeigen auch starke diuretische Aktivität, da sie eine Sulfonamidogruppe besitzen.
E kann β JB. eine Phenylgruppe sein, die zusätzlich zur Sulfonamidogruppe einen oder mehrere solcher Substituenten wie aliphati-Behe Kohlenwasserstoff gruppen tragen kann, s.B. Niedrigalky!gruppen, β .B. MethyH ttbyVoder Vropy !gruppen, Xthergruppen, wie Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, BoB, Hethoxy- oder Äthoxygruppen, Hydroxygruppen, Acyljimidogruppen, wie Formamido-, Acetamido« ode? Diacetamidogruppen, Hitrogruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Acy!gruppen, wie Acetyl-oder Benzoylgruppen, oder Halogenatomeο
Es sind besonders jene Verbindungen bevorzugt, in denen H eine Gruppe dei» Pormel .
O2HH6R7
IX
iett in der Rc ein oder uehrere Wasserstoff- oder Halogenatome, s.B* Fluors Chlor- oder Bromatooep oder aliphatlache Kohlenwae-
109812/17 74 bad WtmmL
t695104
seretoff-, Äther-, Hydroxy- oder Acy!aminogruppen bedeuten und Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoffatctae, heterocyclische Gruppen,, wie Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Xmidazoly!gruppen oder aliphatisch© Kohlenwasser stoffgruppen t die gewünschtenfalls Substituenten wie Oxo-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder veresterte Carboxyl-' oder Amino- oder Alkylaminogruppen tragen können, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden s EoB. eine Piperidyl- oder Piperazy!gruppe»
Rc kann auch vorteilhaft zusammen mit NRgR7 eine -CO-NH-SOg-Eette bilden.
Rg und R7 können z.B. AIky!gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, ε.B. hethyl~e Äthyl-,, Propyl-, Butyl- oder Amylgruppen, Acylgruppen Hie Acetyl- oder Benisoy !gruppen, Carbamylgruppenf z.B. die n-Butylamino-cförbony!gruppe, Hydroxyalky!gruppen, z.B. B-Hydroxyäthyl, oder veresterte C&rboxyalkylgruppen, z.B. Xthoxycarboayläthy!gruppenο Die bevorzugten Verbindungen sind jedoch Jene, in denen Rg und R« beide Wasserstoff bedeuten«, Die Salfonamidogruppe ist vorzugsweise in der 4-Steilung, bezogen auf iii? Succinimidogruppc.
Wie ob«»; angeführtP. ist wenigstens einer der Substituenten R1,
10 9812/1 77^ Bad original
R2» R3» ^4 eine Arylgruppe, dae ist eine aromatische Kohlenwassers toff gruppe, die unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann, s.B. Alkoxy-, Methylendloxy-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Carboxyl-, verestertea Carboxyl-, Amino-, Alkylamino-« SuIfonaraido- oder Acylamidogruppen oder Halogenatome. OIe aromatische Kohlenwasserstoffgruppe kann mehrkernig oder 9 insbesondere ,,einkernig sein und der Kern kann eine oder mehrere Alkyl-, Alkenyl- oder Aralky!gruppen tragen. Die Alkoxy-, Alkyl-, Alkenyl-, ÄraIky1- oder verengerten Carboxylgruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome in ihrem aliphatischen Teil.
Eine besondere brauchbare erfindungegemä£e Verbindung ist das 1-If-(a-M#thyl-a-phenylauccinimido)-4-eulfonamidobensol. Andere Verbindungen von Interesse umfassen:
1-N-(a-(p-Chlorphenyl)-a-oethylsuccinimido)-4-eulfonamidobenBoll> 1-N-(a-(p-fluorphenyl)-a-methyl-succinimido)-4-eulfonamidobon-
1-N-(α-(p-Methoxypheny1)-a-methyleuccinimido)-4-eulfonamidobensol,
i-H-ui-PhenylBUccinioido-4-Bulfonamido-benBOl, 1-!-(a-Phenyl-a-butyl-sucoinimido)-4-sulfonamido-beniol, 1-N-(a,a-Diphenyl-euocinimido)-4-8ulfonamido-ben«ol,
BAD ORIGINAL
109812/1774
1 -N- (α- (p~Ni tr opheny 1) -a°rae thy 1-succ inimldo) -4-sulf onamid obensol und
1 -N- (a-Pheny 1-a-äthy 1-succ in imido) -4-sulf onamido-bensol.
1 -N- (o-Methy l-a»pheny 1-sucöinimido) -4-sulfonamido-bensol zeigte ausgeselchntite krampflösende Aktivität bei Elektroschock tests an Mäueeu und Ratten während sein UD50-Wert wenigstens 5000 rag/kg, su sein scheint· Eine· gewisse sedative Aktivität kann festgestellt werden» Sie entsprechende a-Äthylverbindung besitst eine meßbare Toxislt&t, aber si· ist noch sehr gering, der ID5Q-VJert ist in der Größenordnung von 3000 »g/kg« während ihre krampf lösende Aktivität von der gleichen Größenordnung ist, wie die der Methylverbindung. Im allgemeinen seigen die erfindungsgemäfien ary!substituierten Succinimidoverbindungen eine verlängerte Wirkungsdauer in Vergleich su den entsprechenden Alkylsuecinlmidoderivaten.
Als Sulfonamide bilden die neuen Verbindungen Salse nit Basen, s.B. Alkalimetallsalse, soB. Natrlumsalse oder Salse alt Amonlak oder mit Amineno
Erfindungsgemäe werden weiterhin pharaaseutisehe Zusamaeneetsungen geschaffen, die eine oder mehrere der erflndungegemäfiea Verbindungen sueamwen mit einem oder mehreren phanmseutischea
..:. ..-■■-■ - BAD
109812/1774
Träger oder Verdünnungsmittel enthalten«
So können z.JBo die Zusammensetzungen did Form von Tabletten, Dragees, Kapseln f Pastillen,. Supposltorien, Ampullen zur Injektion« Lösungen usw. abnehmen.
mittel-^
Die Träger oder Y«^l'lnniings*~ in solchen Zusammensetzungen können z.B. Jene sein, die für solche Forcen üblich sied und können Stärke, Lactose» HagneeiuEetearat, Talk, Gelatine, steriles Wasser, oder Suspendier-« Ftaulgier-, Diepergier- und Verdickungsmittel oder Aromastoffe enthalten»
Formen von Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Suppositorlen oder Ampullen werden bevorzugt und jede Einheit enthält vorteilhafterweise 10 bis 1000 eg aktive Substans, vorzugsweise 100 bis 300 mg.
Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise die aktive Substanz in einer Konzentration »wischen 0,10 und 80,0 Gew.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel
109812/1774 BADORiGiNAL
— 8 mit einem Succinsäurederivat der allgemeinen Formel
HOOC - CR1R2 - ΟΗ3Η4 - °00H
oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umgeaetet wird, in dem R1, R2» R^, R4 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, um die gewünschten Succinimidoderivate su bilden.
Sie Reaktion kann in einer einsigen Stufe oder in zwei Stufen ausgeführt werden« Xm letzteren Falle hat das Auegangeprodukt die allgemeine Formel
co
3BHR V COOH
(oder ihr Isomeres« in welchem die Carbonaäureamidgruppierung an dem C-Ato« steht, das die Reste R5 und R4 tragt) und kann gewüneehtenfalls vor der abschließenden Cyclisierung isoliert werden« Im allgemeinen erfordert die abschließende Kondensation eine Reaktionstemperatur in der Größenordnung von 20O0C und bei einstufigen Kondensationen sollte die Reaktion
103012/1774
bei Temperaturen dieser Größenordnung ausgeführt werden. Die Halbkondensation der Suoclnsäure der Formel XV findet im allgemeinen im Bereich von 80 bis 1000C statt.
Ähnlich wird die anfängliche Kondensation, bei der das Produkt der Formel V gebildet wird, leicht bewirkt durch bloßes Erhitsen in einem inerten lösungsmittel, s.B· einem Kohlenwasserstoff,
Chlorkohlenwasserstoff» ^
Ni trokohlenwass erst off ,/'Äther oder cyclischen Äther» Die sweite ™ Stufe sur Cyclisierung kann s.B. in Gegenwart eines Dehydratieierungsmittels, wie einem wasserfreien SaIs, s.B. Natriumacetat oder in Gegenwart von Schwefelsäure, Phosphorsäure oder PoIyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd oder einfach durch Erhitsen auf etwa 20O0C in Abwesenheit tinte Lösungsmittels, mit oder ohnt Vakuum, durchgeführt worden.
Die Rtaktionsselt für die Reaktion mit der freien Säure beträgt Torsugewtist 1 bis 5 Stunden, vorteilt»*Verweise ttwa 2 Stunden. M DIt-Sinstufenrtaktlon mit dem Anhydrid wird vorsugsweise bti ttwa20O0OfTIr.kurst Zeit, durchgeführt.
Gtsäd tintr Jfodifislerung der Reaktion kann da» Amin RBHg Substituents tragen, die nach der Cyclisierung In die gewünschten Substitutnttn R umgewandelt werden können. So s.B. kann 6-Aminosaocharin mit dtr Säure der Formol IV oder ihrem Anhydrid su Verbindung umgesetst werden, in der R benachbart« SuIfön-
109812/177* „«original
1695T04
amid- und Carboxylgruppen trägt, wobei der Amidring während der Reaktion geöffnet wurde. Eine ITitrogruppe, anfangs in der Gruppe R, kann durch katalytische Hydrierung su einer Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits durch umsetzung mit einem Alkyiierungs- oder Acylierungsreagens alkyliert oder acyliert werden kann.
Sie erfiadungsgessäßaa SuIf önamidoverbindungen können auch aus
entsprechenden Verbindungen hergestellt werden» die keine SuIfon-
man
amldogruppe besitzen, indem/mit Reagentien sur Einführung einer Sulfonamidogruppe umsetzt. So kann z.B0 eice Verbindung der Formel I, in der R eine Aryl-' oder araliphatische Gruppe ohne Sulfonamidogruppe bedeutet, mit eines Sulfonylhalogenid zu einem Halosulfony!derivat umgesetzt werden, das dann mit Ammoniak oder einem AmIn der Formel HH-RgR.,, in der R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden kann. Es ist auch möglich, eine Aminogruppe durch Nitrierung und Reduktion einzuführen und diese durch Diasotierung und Behandlung, mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfer-I· aalogenid in Sulfony!halogenid umzuwandeln. Durch solche Reaktionen kann die Sulfonamidogruppe in den Arylring in α- oder ß-S te llung sur Succinamidogrupp· •ingeführt werden, besondere wo ein Überschuß des Siilfonylierungsreagensea rerwendet wird. Ähnlich kann eine Verbindung der For» me! I, in der R eine Phony !gruppe ist, die eiß® frei· iMinogrupp· trägt,, durch Umsetzung des entsprechenden
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BAD ORIGINAL
tee mit der Säure der formel ΪΙΙ oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate, hergestellt werden; falls erforderlich, kann die Aminogruppe vor der Reaktion geschütst werden«.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R die Formel IX hat, in der einer der Reste Rg und R- oder beide Wasserstoff 1st bew.
sind, kOnnen sur Herstellung entsprechender Derivate verwendet werden. So erhält man s.Bc durch Acylierung das Acy!derivat,
S0B. durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid oder Anhydrid; Alkylierung liefert die Alkylderlvate, c.B, durch Umsetsung mit
einem Alky!halogenid, »sulfat, -sulfonat usw. Hydroxyalkylierung liefert das Hydroxyalkylderivat, s.B. durch Umsetsung mit A* thylenoxyd; Carbamylierung liefert das entsprechende Urethan, e.B. durch Umsetzung mit einem Carbonyldihalogenld und anschließende Reaktion mit Ammoniak oder mit einem AmIn0
Die folgenden Beispiele dienen nur Erläuterung der Erfindung
ohne sie jedoch eu beschränken.
Beispiel 1
1 -H- ( ct-Pheny 1-q-ne thy 1-eucc lniwld o^-4 -aulf onanido-beanol
17,2 g Sulfanilamld und 2098 g a-Phenyl-a-methylsucciiicAure
werden susammen auf 20O0C erhitüt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten« Anschließend wird XthylacetatsugefCgt und
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das Reaktioneprodukt mit Fetroläther ausgefällt und getrocknet, Ausbeute 24,8 g rötliche Kristalle, die aus Dioxan unkristallisiert werden» wobei weiße Kristalle entstehen» Scbeelspunkt 203 bie 2050C.
Analyse;
BerechnetsC 59,35* H 4,69 * K 8,14 £
Gefunden» 59,40 4,77 8,03
Beispiel 2
1~H~(tt-Phenyl-a»athyl"8uccin4»ido)~4~aulfoB ■ido-bensol 7,6 g a-Phenyl-a-äthylsuccinsäurβ und 6,2 g SuIfanilaaid werden susamen auf 1900C erhitst und bei dieser Temperatur 15 Minuten lang.gehalten. Das Geeiscb wird anschließend in Xthylaoetat aufgenomen und über aktivierte Holskohl· filtriert. Man fugt Petroläther au« Filtrat, welches gekühlt wird, der liedersohlag wird abgesaugt. Ausbeutet 8,0 g eines weißen Produktes, welches b«i der Uakriatallisation aus Xtriylacet*t/P«trollth©r weiß« Kristalle tob Schaelspunkt « 141 bis 1430C li«f*rte
AaalYse C 60 ,39 * H 5 •07 H 7 ,83
Berechnet: 60 ,00 4 ,98 7 ,50
Gefundenι
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Beispiel 3
1 -N- (p-Me thoxyphenyl) -c^iaethy 1-s uc c 1η ^m ido) -4 -sulf onamid o-b enso 1 . 46.0 g a-Methyl-s-ip-fjethoxyphenyXj-euceiKeaure und 33,5 g
weiteren
Sulfanilamid werden euoammen 15 Minuten auf 160 bis 170° und dann* 15 Minuten lang auf 180 bio 1900C erhitzt. Dann wird reichlich Äthylacetat in die Schmelze gegossen, während sie noch bei 600C ist. Fach dem Filtrieren wird Petroläther rum Filtrat sugeftigt, und abgesaugt; Ausbeute: 68,5 g beigefarbene Kristalle.
Das Produkt wird in Äthylacetat gelöst, mit aktivierter Holskohle behandelt und filtriert. Den Filtrat wird Petroläther sugesetst, der Niederschlag wird abgeerntet, Ausbeute: 46,0 gweiße Kristalle, ScheelEpunkt - 172 bia 185°C
Etwa 10g dieses Produktes wurden aus Xthylacetat/Petroläther umkristallleiert, Ausbeute: 6 g weiße Kristalle mit dem Schnei«- punkt 174 bis 1780C.
Zur Analyse wurde eine Probe dreimal aus ithylacetat/Petrolather »kristallisiert, wobei weiße Kristalle mit dem Schmelspunkt 175 bie 1790C entstanden.
Analvaeι
Bereohnet: C 57,80 5t H 4,85 ^ F 7,49 *
Gefundent 57,92 4,83 7,36
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Beispiel 4
22,2 g a-Methyl-ct-p-chlorphenyl-sucelnoäure und 15 »7 g SuIf anilamid werden zusammen 30 Hinuten lang auf 180 bis 2000C erhitzt. Nach den Abkühlen wird die Mischung in Äthylacetat aufgenommen und von einer geringen Menge unlöslichem Material abfiltriert. Das P11trat wird gekühlt, bein Absaugen erhält nan 27,6 g eines ™ leicht braunen Produktes mit den Schmelzpunkt 193 bis 2000C„
Sine Probe wird aus Xthy lace ta t/Petro lather !»kristallisiert, wobei man weiße Erlstalle mit dem Schmelspunkt 208 bis 212°C erhält.
Analyse:
Berechnet! C 54,01 $ H 4,00 56 N 7,41 j* Cl 9,38 f,
Gefunden: 53,90 4,03 7,45 9,30
Beispiel 5
11 g a-Phenyleuccinsäure und 10,4 g Sulfanilaald werden Busawi«n 25 Minuten auf 180eC erhltst. Das Oxyd produkt kristallisiert bei« Abkühlen, wird dann in Aceton gelucit und filtriert. Petrolathsr wird des Plitret Kugeeetst, welches dann gekühlt wird. Bei» Absaugen erhält man 12,4 g weiBe Kristalle mit dea Sebselspuakt
. ,.-. T 0 9 812 / 1 7 7 4 bad original
ί Zi
— 15 ~*
215 bis 217°C.
Eine Probe wird aus Aceton-PetSOläther umkristallisiert, man erhält weiße Krietalle ait dem SchmelBpunkt 215 bis 2170C»
Analyse: 58 • 25 * H 4 ,28 $> N 8, 49
Berechnet: C 58 ,21 4 ,29 8, 44
Gefunden:
Beispiel 6
1 -H- (α- (p^-Sulf onaaidp) -pheny1-a-aethy1-succ iniaido) -4-sulf on~
OBidO-bCPSOl
5,0 g (0,0087 Mol) a-Fhenyl-e-aethyl-succinimido^-Bulfoncunidobemol werden Bit 9.0 g 10,77 Hol) Chlorsulfonsäure gemischt und 5 Minuten lang auf 1200C erhitst. Dem rohen Reaktloneprodukt wird Eis tugefügt und der gebildete Niederechlag wird abgesaugt. Man gießt konsentrlertes Amaonlak im Überschuß über den Filterrückstand, der dann auf einem Wasserbad leicht erhitst wird. Bs entsteht eine klare Lösung9 die unter Kühlung ait konzentrierter HCl angesäuert wird, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 1,2 g weiße Substans.
line Probe hiervon wird aus heißem Wasser umkristallisiert; Schaelspunkt 140 bis 1430C0 Miech-Schmelspunkt mit der Substans
109812/1774
des Beispieles 7: 140 bis 1420C0 Durch Chromatographie an Aluminium oxyd und Eluieren mit Benzol/Methanol (1:1) werden farblose Kristalle erhalten, dl© nach Umkris tall isation aus Äthylacetat/Petroläthor bei 225 bis 2270C schmelzen. Das Produkt des vorliegenden Beispieles 1st, in Übereinstimmung mit dem IR-Spektruca und dem Dünnschichtehromatogramm» Identisch mit dem des Beispieles 7.
Beispiel 7 .'■"■>■-.- '
1 ~H-( a-p-Sulf opftffildo-Ohenyl-g-methyl-auccinliiido )-4-sulf ODftfflido-ben»ol
2«0 g (0,0075 Hol) a-Phenyl-a-methyl-succinimido-bensol werden mit 6,0 g (0,005 Mol) Chlorsulfonsäure gemischt und 5 Hinuten lang auf 1200C erhitzt. Zu dem rohen Reaktionaprodukt wird Eis hinzugefügt und der gebildete Niederschlag wird abgesaugt« Man gießt konzentriertes Ammoniak im Überschuß Über den Filterrückstand, der anschließend auf eines Wasserbad leicht erhitit wird. Es bildet sich ein harsiger Klumpen, der nach Umkristalllsation aus heißem Wasser 0,7 g weißer Kristalle mit den Schmelzpunkt 140 bis 1430C ergibt«
Analyse:
Berechnet j C 48,2* H 4,05 t H 9,92 fi S 15,14 ^ Gefunden: 48,02 4,00 10,01 15,09
109812/1774
Beispiel 8
1 -N- (C-P-ITi tropheny l-a-^ethyl-oucciniiaido )-4-sulfonamldo-bengol 7,4 g Sulfanilamid C 1 Mol) und 11 „2 g c-p-liitrophenyl-amethjl-Buccinsäure werden unter Sticketoff atmosphäre in einem offenen Kolben auf ISO0C erhitzt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten» Danu wird reichlich Äthylacetat in die Schmelze gegossen, anschließend läßt man die lösung abkühlen; dann wird der Niederschlag abgesaugt, wobei man 4,6 g braunroter Kristalle ait dens Schmelzpunkt 222 bis 2230C erhält.
Pas kristalline Produkt wird sorgfältig oiit 2n-HCl zerrieben, abgesaugt und getrocknet,, Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst, über aktivierter Holeltiohle filtriert und eine große Menge Äther «ugefügt.
Absaugen des Niederschlages ergibt ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 230 bis 2330C.
Analyse:
Berechnet: C 52,49 I H 3,89 96 N 10,80 $
Gefunden: 52,41 3,98
109812/1774
Beispiel 9
1 -K- (a-Phenv1-a-methyl-ß-n-butvl -succ ininiiqo )r+-eultoriaal&o~ tiensol
0,5 g a-Phenyl-a-methyl-ß-n-butyl-suecinsäure und 0,3 g SuIf ar.llftmld werden zusammen auf 1800C erhitet und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur genalten. Sie gesamte RetiktloOsmlechung wird daan in £thylacetat aufgenommen« über Holzkohli· filtriert, worauf Petroläther zugefügt wird» Der entstellende Ki?derschlag wird abgesaugt, Auebeute: 0,4 g rötliche Kristalle mit dem Schmelzpunkt 100 bis 1100C. Nach Umkrlstallieatlon aus Äthylacetat/Petroläther erhält awn weiße Kristalle Bit dem Schmelspunkt 155 bio 1580C.
Analyse; Cg^H^HgO^S .
Berechnet; C 63,05 $ H 5,29 # N 7,00 i> Gefunden: 63,1? 5,45 6,95
Beispiel 10
1-H-(tt.tt-Bipheny1-succInlmldo)-4-aulf a»ido-ben»ol 1,6 g a-Diphenylauccineäure und 1,0 g Sulfanilaaid (1 Mol) werden susaMien unter Stickstoffatmosphäre in einem offenen Gefäß auf 2100C erhitet und 15 Minuten lang bei dieser üeaperatur gehalten. Zu der noch warmen ReaktionsttieohiiBg wird
109812/177U
Äthylacetat zugefügt t worauf das Produkt sofort kristallisiert. Bas GesamtZwischenprodukt wird in heißem Äthylacetat gelöst, filtriert, anschließend wird Petrolather zu dem FiI-trat. zugefügt und dann gekühlt; der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, wobei aar» 1,8 g beigefarbene Kristalle mit dem Schmelzpunkt 220 bis 2230C erhält«
Umkristsllisiert aus Tetrahydrofuran/Xther erhält man veifie Kristalle eit dem Schmelzpunkt ?20 bis 2220C.
Analyse:
Berechnet: C 65,99 # H 4,37 f N 6,69 Gefunden: 65,93 4,16 6,63
Beispiel 11
1-H-tt-( p-FluorphenyD-tt-ne thyl-succ inimido )-4-sulf ooaaidoben«ol
2,2 g a-(p-Fluorphenyl)-a~Biethyl-euccineäure und 1,7 g SuI-fanilamid v 1 Hol) werden zusammen unter Stickstoff atmosphäre auf 1900C erhitzt und 10 Minuten lang bei dieser temperatur gehalten« Die Reaktionsmischung wird dann in ithylacetat aufgenommen und gekühlt, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet, wobei man 2,5 g weiSe Kristalle mit dem ScAmelzpunkt 213 bis 2180C erhält.
109812/1774 Bm ORlGWAL
Nach üiakristalllsatlon aus Tetrshyärofuran/Petroläther erhält tsan weiBe Kristalle mit dem Schmelzpunkt 213 bis 0
Analyse» C1
Berechnet: C 56,40 # H 4,18 $> IT 7,74 £ Gefunden: 56,Ϊ6 4,25 7,65
Beispiel 12 .
■aiBMBicn
1-y~(tt-Phenyl~a»n»butyl--succiniiBldo)~4--siilfcnamldo~bengol 3,1 g a-Butyl-a-phenyl-succinsäure und 2,2 g Sulfanilaaiid ( 1. Mol) werden susaasmen unter S tickst off atmosphäre auf 2000C erhitzt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten, Die gesamte Heaktionsmischung wird in Äthylacetat gelöst und nach der Zugabe von Petroläther gekühlt. Der entstehende Hiederschlag wird abgesaugt, man erhält so 4,1 g weiße Kristalle mit dem Schmelipunkt 122 bis 1320C.
lach Umkristalllsation aus AUeohol/Vasser erhält mna weiße Kristalle Bit dem Schmelzpunkt 152 bis 1540C.
Analyse: C20H 22N 2°4S H - 5, 74 $ H 7, 27
Berechnet : C 62 ,17 * 5, 65 7, 11
Gefunden: 62 ,28
1.0S8 1 2 / 1 774
Beispiel 13
1 -N- ( q^p^Aminppheny l-a^
10,5 g i-F-Ca-p-Kitrophenyl^-a-methyl-succinimido-i-eulfonamido-benzol warden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, 3 Spatelspltsen (10 ag) FtOg werden angefügt, anschließend wird hydriert.
H„-Aufnähme: ' Theoretisch: 2,0 1
praktisch: 2,3 1
Zeit: 24 Std.
Die dunkle LOeung wird vom Katalysator abfiltriert und sur Xrockne la Yakuus volletändig verdampft. Man erhält 8,1 g leicht brauner Kristalle mit dem Sobntlspunkt 205 bis 2090O, nach Oakristallisation aus Wasser/Alkohol erhält oan leicht gelbe Kristalle Bit des Schmelzpunkt 241 ble 2420C.
Analyse
Berechnetι C 56,87 t H 4,77 56 K 11,71 Gefunden: 56,80 4,87 11,51
109812/1774 ΒΑΐ>
Beispiel 14 L-BUCclnlmldo)-4-Bulfonamldo-
ben«ol
0,5 g 1-N-(a-p-Amlnophenyl-a-methyl-succinylimido)-4-Bulfamldobeneol und 10 ml Esoigsäureanhydrid werden susammen erhitet bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Nach tfem Abkühlen wird Äther augefügt und der Niederschlag sorgfältig gekühlt und dann abgesaugtr
Man erhält 450 mg beigefarbene Kristalle mit dem Schmelepunkt 218 bis 2210C, die nach Unskrie tall isation aus Aceton/Petroläther weiß© Erlstalle vom Schmelzpunkt 228 bis 2310C ergeben.
Analyse! C19H19HjO5S
Berechnet: 0 56,85* H 4,77* H 10,47* Gefunden? 56,77 4,84 10,43
Beispiel 15
1 -I-C tt~Fhenyl-g. Β-ά iaethyl-auco lnimldo )-4~aulfon—ldo-bengol 5,0 g a-Phenyl-a^-äiBethyl-aucciBeäure und 3,9 s SulfaailaBid weiden susamen auf 1800C erhltst und 15 Minuten laag bei dieser Temperatur gehalten. Sie gesamte Reaktionsmischung wird in Xthylacetat aufgenommen und über Nacht stehen gelassen.
109812/1774 ' 0R1GmÄL
Nach dem Absaugen dee entstandenen Niederschlages erhält man 5,2 g rötliche Kristalle Bit dem Schmelzpunkt 180 bis 1880C. Umkristallisiert aus Aceton/Petroläther erhält nan weiße Kristalle mit dem Scheelepunkt 182 bis 1900C,
Analyse:
Berechnet! G 60,32 # H 5,06 f N 7,82 Gefunden: 60,18 4,83 7,96
10 9812/1774
6 ORIGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1· Neue Verbindungen, gekenneeichnet durch die allgemeine Formel
    R.
    N-R
    B4
    (in der R eine Aryl- oder araliphatisch« Gruppe bedeutet, die is aromatischen Ring mit wenigstens einer SuIfonamldogruppe substituiert ist, deren Stickstoffatom gewünschtenfalls mit einem weiteren Ringsubstituenten verbunden sein kann; und R1, R-, R. und R*, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, Alky!gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Ary!gruppen und wenigstens einer der Substituents^ R1, R2, R, und R. eine Ary!gruppe bedeuten) und ihre Salse mit Basen.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R eine Pheny!gruppe, die durch eine Sulfonamidogruppe substituiert ist, und ein oder mehrere Halogenatome oder aliphatische Kohlenwasserstoff-, Äther-, Hydroxy-, Acy!amido-, Nitro-, Amino-, Carboxyl- oder Acylgruppen bedeutet.
    109812/1774
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen die SuIfon amidogruppe ia Substltuenten R die Formel
    hat, in der Rg und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, heterocyclische Gruppen, substituierte oder unsubstituierte allphatische Kohlenwasserstoffgruppen oder lusanaen alt dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, bedeuten.
    4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, in denen R eine 4-Sulfonamldopheny!gruppe bedeutet.
    5· Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in denen wenigstens einer der Rest· R1, R2, R^ und R4 eine Arylgruppe bedeutet, die eine oder mehrere Alkoxy-, Methylendioxy-, Vitro-, Cyano-, Acyl-, Carboxyl-, verestert« Carboxyl-, Amino-, Alkylaälno-, Sulfonamide-oder Aoylaaidogruppen oder Halogenetome trügt.
    6· Verbindungen gemäß Anspruch 5, in denen die Arylgruppe einkernig 1st.
    1098Λ2/1774
    BAD ORIGINAL
    7. Verbindungen gemäß AnspruchJS9 in denen die Arylgruppe eine Phenyl-, Chiorphenyl-, Fluorphe&y!-, Methoxyphenyl-, Nitropheny!-, Aaincphenyl- oder AcyIwaidopheny!gruppe ist·
    8. 1 ·Η- ( ct-Me thy 1-o-pheny 1-suoc inisldo ) -4-sulf oniuBid ebenso! -,
    9· 1-M[a-(p-Chlorphonyl)-a-methyl-BUCcinimido]-4-eulfoDaBidobenso!»
    10. 1-F-[ a-( p-Pluorphenyl )-a-aethyl-8ucoinimido3-4-siilfonamidoben·öl.
    11. 1-H-[a-(p-Methoi3rphenyl)-o-«ethyl-3ucciQiaido]--4-eulf on- »•ldobensol,
    12. 1-V-a-Phenyl-Buocinisido-4-sulfoj»uiidob«nsol.
    13* 1 -I-( a-Phenyl-a-butyl-BUccinJJiido )-4~eulf oMUiidobenaol.
    14. 1-I-(a,*-Diphenyl-euocini«ido)-4-eQlfow«idoben»ol.
    15. 1-I-[a-(p-Iltrophenyl)-a-M«thyl-euccinlJiido]-4-eulfoQtyildobensol.
    16· 1-JF-( a-Ph*ny 1-a-äthy 1-euco inlJBido )-4-
    109812/1774
    BAD
    17. PharmazeutIsche Zusammensetzungen dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäB Anspruch 1 in Verbindung Mit eines oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdttnnungs-. mitteln enthalten.
    18* Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie In Fora von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen, Suppositorien, Ampullen sur Injektion oder Lesungen vorliegen.
    19. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennseiohnet, daß der pharmazeutische Träger oder das Lösungsmittel Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles Waseer oder Suspendier-, Bmulgier-, Dlspergler-, Verdickungsmittel oder Aromastoffe einschließt.
    20. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dosierungseinhelten vorliegenο
    21. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 20? dadurch, gekennzeichnet, daß jede Dosierungselnhelt 10 bis 1000 mg aktives Material enthält.
    22. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet» daß jede Dosierungseinheit 100 bis 300 mg aktives Material enthält.
    109012/1774
    BAD ORfGiNAL
    23. Zusammensetzungen gest&S einen der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennselehnet, daS sie 0,10 bis 80,0 Gew.-36 aktives Material enthalten.
    24· Zusammensetzungen geaäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi sie ie wesentlichen wie hier beschrieben behandelt werden.
    25. Verfahren zur Herstellung τοη Verbindungen geaaXS Anspruch.-!, dadurch gekennzeichnet, dafi ein Amin der formel RBH2 alt einer Saure der formel BOOC-CR1R2—CR^-GOOH oder eines ihrer reaktionsfähigen !Derivate umgesetzt wird, um die gewünschten Succlnimldoderiväte herzustellen, wobei R, R1, R2, R- mad R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    26. Verfahren cemftfi Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Derivat dieser Säure das Anhydrid 1st·
    27· Verfahren gem&8 Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, das die Umsetzung bei etwa 200QC ausgeführt wird.
    26, Verfahren gemäfi einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeiohjaet, dafi die Reaktion in zwei Stufen ausgeführt wird, wobei das entsprechende Henisuociny!derivat zuerst hergestellt mid «nsehlieSend cyclislert wird.
    , ' ■ .BAD 109812/1774
    29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, HI-trokohlenwasserstoff* Chlorkohlenwasserstoff 9 Äther oder cyclischen Äther als LSsungsnlttel durchgeführt wird»
    Verfahren geaäß einest der Ansprüche 25 bis 29« dadurch, gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart eines Dehydratisiernngsmlttels durchgeführt wird«
    51· Verfahren gemäß Anspruch 3O9 dadurch gekennzeichnet, daS das DehydratisierungBBittel Natriuiaacetat, Schwefelsäure, Phosphor- oder Polyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd ist»
    32. Verfahren tür Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn*«lehnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Forael 1 (gemäß Anspruch I)9 in der R1, R2, R, und R. die In Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besiteen, und E eine Aryl- oder aralipnatIsche Gruppe bedeutet, die keine Sulfonasldogruppe trägt, ttit eine« oder uehreren Reagentien iur Einführung einer Sulfonaaldgruppe uogesetst wird·
    33. Verfahren geaäß Anspruch 52« dadurch gekennzeichnet 9 daß die Beaktion eueret «it einem SuIfony!halogenid durchgeführt wird, im eine Halosulfony!gruppe einzuführen und aaoohließend mit einer Verbindung HHE6R^ mucgeoetst wird (in der R6 und R7 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen beoiteen).
    109812/1774
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