Procédé de dédoublement d'un acide-alcool cyclique
Dans le brevet principal No 377335, on a décrit un procédé de dédoublement d'un acide-alcool cyclique, à savoir du lp-hydroxy-3-carboxy-6-méthoxy- 9ap-méthyl-1, 2,3a, 8,9,9a-hexahydro-A3 3-benzo- [e)- indène ainsi que les deux énantiomorphes résultants, ledit procédé consistant à former un sel avec une base organique optiquement active et notamment avec le L (+)-thréo-1-p-nitrophényl-2-aminopro- pane-1, 3-diol au sein d'un solvant polaire,
à ajouter un deuxième solvant approprié de façon que l'un des sels des deux énantiomorphes de l'acide-alcool cyclique devienne peu soluble et de les séparer pour libérer ensuite les deux énantiomorphes par acidification. Comme solvants polaires, on préconisait l'emploi des alcools inférieurs, tels que le méthanol ou l'éthanol, le deuxième solvant étant l'éther isopropylique.
La présente invention a pour objet un perfectionnement apporté à ce procédé et qui consiste à employer l'éphédrine comme base organique optiquement active.
Ce changement de base simplifie considérablement le procédé de dédoublement, car le nouveau procédé selon l'invention n'exige plus l'emploi d'un solvant polaire et d'un deuxième solvant, la salification et la décomposition du sel formé se faisant facilement en milieu aqueux.
Un autre avantage important du procédé de l'in- vention réside dans le fait que les sels d'éphédrine des deux énantiomorphes de l'acide-alcool cyclique en question présentent une forte différence de solubilité comme le prouvent les chiffres suivants :
EMI1.1
<SEP> Solubilité <SEP> Solubilité
<tb> <SEP> Milieu <SEP> du <SEP> sel <SEP> d'éphédrine <SEP> du <SEP> sel <SEP> d'éphédrine <SEP>
<tb> <SEP> de <SEP> l'ënantiomorphede <SEP> l'ënantiomorphe <SEP>
<tb> <SEP> dextrogyrelëvogyre <SEP>
<tb> Eau <SEP> à <SEP> 200 <SEP> C <SEP> 1,8 <SEP> % <SEP> 14 <SEP> %
<tb> Eau <SEP> à <SEP> 90"C <SEP> 16,
<SEP> 5 <SEP> %100 <SEP> % <SEP>
<tb>
Après décomposition des sels d'éphédrine des deux énantiomorphes, on récupère facilement 90 % de l'éphédrine mise en oeuvre, comme le montre l'exemple donné plus loin.
Grâce au procédé de l'invention, on peut obtenir des rendements élevés, supérieurs à ceux du procédé du brevet principal.
Le nouveau procédé est caractérisé en ce que l'on salifie le racémate du lp-hydroxy-3-carboxy-6- méthoxy-9ap-méthyl-1, 2,3a, 8,9,9a-hexahydro-t3'8a) benzo-J-indène par l'éphédrine en milieu aqueux, sépare par cristallisation le sel de l'énantiomorphe dextrogyre insoluble formé, traite les eaux mères par un acide et isole l'énantiomorphe lévogyre par cris tallisation.
La salification du racémate de l'acide-alcool cyclique peut tre réalisée par action directe de Féphé- drine sur celui-ci. Toutefois, il est préférable d'opé- rer par double décomposition en faisant réagir par exemple un sel alcalin de l'acide-alcool cyclique avec le chlorhydrate ou le sulfate d'éphédrine.
Pour la décomposition du sel de l'énantiomorphe lévogyre resté dans les eaux mères, on emploie comme acide avantageusement l'acide chlorhydrique.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple
Isolement des deux énantiomorphes du lp hydroxy-3-carboxy-6-méthoxy-9ap-méthyl-1, 2,3a, 8,9, 9a-hexahydro-t323a)-benzo- [e]-indène.
A. Enantiomorphe dextrogyre
On met en suspension 1 kg de lp-hydroxy-3- carboxy-6-méthoxy-9ap-méthyl-1, 2,3a, 8,9,9a-hexa hydro-t, 8 (3a)-benzole7-indène racémique dans 4,634 litres d'eau, chauffe en agitant à 800 C, ajoute lentement 0,366 litre de lessive de soude 360 Bé, puis 735 g de chlorhydrate d'éphédrine. Après dix minutes de contact, on refroidit, amorce la cristallisation du sel de l'énantiomorphe dextrogyre, agite, puis abandonne à la température ambiante pendant une nuit.
On essore le lendemain le produit formé, 1'em- pâte avec 1 litre d'eau, porte à 800 C, puis ajoute 3 litres d'acide chlorhydrique N. On agite une demiheure, essore, lave à leau, sèche en étuve et recueille 450 g d'énanthiomorphe dextrogyre.
Un échantillon du sel d'éphédrine de l'énantio- morphe dextrogyre prélevé aux fins d'analyse, présente les constantes suivantes : F. 1310 C, [a] 20 + 33 SC (c= 1 %, eau).
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
B. Enantiomorphe lévogyre
On traite au charbon actif les eaux mères d'essorage du sel d'éphédrine de l'énantiomorphe dextrogyre, filtre, chauffe à 800 C, puis ajoute 850 cm3 d'acide chlorhydrique 2,5 N. On refroidit à 200 C, essore, lave le produit obtenu à 1'eau, sèche en étuve et recristallise en méthanol.
On recueille 455 g d'énanthiomorphe lévogyre,
F. 2280 C, [a] 2D 125 (c = 1 %, méthanol).
Un échantillon du sel d'éphédrine de l'énantio- morphe lévogyre isolé aux fins d'analyse présente le pouvoir rotatoire de [a] 20 670 (c = 1 %, eau).
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
C. Récupération de l'éphédrine
On ajoute eaux mères de l'essorage de l'énantiomorphe lévogyre (voir stade B), auxquelles on a joint les eaux de lavage des différents stades, 2,3 kg de soude en paillettes, refroidit à 200 C puis extrait au benzène. On évapore la solution benzénique à sec sous vide, ajoute au résidu 1,14 litre d'acétone puis, très lentement, 165 cm3 d'acide chlorhydrique 220 Bé. On agite pendant une heure à la température ambiante puis on essore et obtient, après sé- chage, 344 g de chlorhydrate d'éphédrine.
Par distillation de la liqueur acétonique, il est possible de récupérer 30g supplémentaires de produit, [a] 2D =34O (c = 5 %, eau).
De manière semblable, on peut employer le procédé qui vient d'tre décrit à la récupération de r'éphédrine à partir des eaux mères de l'énantiomorphe dextrogyre.