WO1981003171A1 - Derives aromatiques d'acide acetique substitue en (alpha) par un groupe sulfo et leur procede de fabrication - Google Patents
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- WO1981003171A1 WO1981003171A1 PCT/FR1981/000048 FR8100048W WO8103171A1 WO 1981003171 A1 WO1981003171 A1 WO 1981003171A1 FR 8100048 W FR8100048 W FR 8100048W WO 8103171 A1 WO8103171 A1 WO 8103171A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
Definitions
- the present invention relates to aromatic derivatives of acetic acid substituted at ⁇ by a sulfo group and their manufacturing methods.
- the compounds of the invention are aromatic derivatives of acetic acid of general formula, I,:
- R represents a hydrogen atom, an alkaline or alkaline earth cation or an ammonium compound with the restriction that R is identical to M when M represents a hydrogen atom;
- R 1 -R 1, R 2, R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group C 1 - C 5 alkoxyl C 1 - C 5 , a C 1 - C 5 acyloxyl group with the condition that at least one of the two substituents R 1 or R 2 represents a hydroxyl group;
- - M represents a hydrogen atom or an alkaline or alkaline earth cation or an ammonium compound, but cannot represent a hydrogen atom when R represents an alkaline or alkaline earth cation or an ammonium compound.
- Certain compounds of general formula, I are interesting intermediates in organic synthesis and in particular in the preparation of penicillins or semi-synthetic cephalosporins which can be used in therapy.
- ⁇ -sulfo ⁇ -hydroxyph ⁇ nylacetic acid as well as its mono and disodium salts which belong to the compounds of general formula, I, are cited in the literature.
- ⁇ -sulfo p-hydroxyphenylacetic acid can be obtained in aqueous solution by the action of the sulfur trioxide-dioxane complex on p-hydroxyphenylacetic acid according to French Patent No. 2,412,551.
- the process according to this invention for the preparation of aromatic derivatives of acetic acid substituted in ' ⁇ with a sulfo group of general formula, I consists in reacting hot free hydroxy or salified ⁇ -hydroxyarylacetic acids with an alkaline base or alkaline earth or an amine, of general formula, II, in which the symbols R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings indicated for formula I, with a derivative of sulfurous acid.
- hydroxylated ⁇ -hydroxy arylacetic acids of general formula II can be obtained, for example, according to French patent application No. 79 - 19171.
- the sulfurous acid derivative can be an alkaline, alkaline earth or amine, neutral or acidic salt, sulfurous acid or disulfurous acid such as, for example, sodium sulfite, sodium metabisulfite or sodium disulfite, sodium bisulfite or sodium hydrogen sulfite, ammonium sulfite.
- sulfurous acid derivatives can either be used in a technical aqueous solution or in the anhydrous or hydrated crystallized state, or can be prepared extemporaneously in the reaction medium by the action of sulfurous anhydride on a suitably chosen alkaline agent.
- the ⁇ -hydroxy arylacetic hydroxyl acid of general formula, II is generally neutralized, used extemporaneously with a base having a cation identical to the derivative of sulfurous acid used; advantageously this cation is sodium.
- the reaction can be carried out in a solvent chosen from solvents with a dielectric constant greater than 5 and with a boiling point greater than 80 ° C. such as, for example, water or certain alcohols such as monomethyl ether of 1 ethylene glycol (2-methoxy ethanol).
- solvents with a dielectric constant greater than 5 and with a boiling point greater than 80 ° C. such as, for example, water or certain alcohols such as monomethyl ether of 1 ethylene glycol (2-methoxy ethanol).
- the reaction is carried out at temperatures between 50 and 150 ° C, preferably between 90 and 130 ° C and it gives the expected derivative with good yields.
- the aromatic derivative of acetic acid is obtained substituted in ⁇ by a sulfo group in the form of mono, di or tri salt according to the pE of the reaction medium.
- the salt of general formula IV in aqueous solution is subjected to leaching with a cation exchange resin with sulphonic groups in acid form such as a polystyrene divinylbenzene resin with sulphonic groups followed by a liophylization or a dry vacuum concentration, at a temperature below 20 ° C, of the filtrate obtained.
- a cation exchange resin with sulphonic groups in acid form such as a polystyrene divinylbenzene resin with sulphonic groups followed by a liophylization or a dry vacuum concentration, at a temperature below 20 ° C, of the filtrate obtained.
- the compounds of general formula I very easily provide hydrates by crystallization in water. This property is widely used to isolate the compounds of general formula I in the crystallized state. These hydrates are very often very stable at room temperature and require to lose their water of solvation a few hours of heating under vacuum at a temperature above 50 ° C.
- a solution of 37.2 g (0.2 mole) of racemic p-hydroxymandelic acid monohydrate, 16 g (0.4 mole) of sodium hydroxide is heated for 7 and a half hours to boiling in a nitrogen atmosphere. in tablets, 37.8 g (0.3 mole) of anhydrous sodium sulfite in 60 g of water.
- the precipitate obtained is dissolved in the reaction medium by heating to boiling, boiling which is maintained until the end of sulfur dioxide release (at this stage, if necessary, a few cm 3 of water are introduced to obtain a complete solution).
- This aqueous solution is divided into two parts which are treated separately and differently to obtain either (p-hydroxyphenyl) -2 sulfonato-2 disodium acetate or monosodium acid (p-hydroxyphenyl) -2 sulfonato-2 acetic and acid (p-hydroxyphenyl) -2 sulfo-2 acetic.
- a solution of 18.6 g (0.1 mole) of racemic p-hydroxy-mandelic acid monohydrate and 18.9 g (0.15 mole) of sulfite is heated for 5 hours at the boiling point in a nitrogen atmosphere.
- the pH of the solution is 2.1 - During heating, an evolution of sulfur dioxide occurs.
- a suspension of 9.9 g (0.05 mole) of 2-hydroxy-3-methoxy-phenyl) -2 hydroxy-2-acetic acid (2 g) is heated to boiling for 3 hours in a nitrogen atmosphere.
- the precipitate formed is then drained and then dried under vacuum at 40 ° C at constant weight.
- P.M 302.25 calculated 35.76 3.67 5.96 found 35.5 3.8 6.1 determined according to the method of K. FISCHER. To the knowledge of the Applicant, this product is not described in the literature.
- a suspension of 0.05 mol of acid (3,5-dimethoxy-4-hydroxy-phenyl) -2 hydroxy-2-racemic acetic acid of 2 g is heated for 2 hours at boiling in a nitrogen atmosphere.
- This acid recrystallizes from 1.6 volumes of water by hot and cold.
- This acid recrystallizes from 1 volume of water by hot and cold.
- Example 10 The procedure is as in Example 9, but at the end of the reaction, the reaction solution is left to crystallize at around 0 ° C. Racemic, crystallized, diammonium ⁇ -sulfonato p-hydroxyphenylacetate crystallizes.
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Abstract
Derives aromatiques d'acide acetique substitue en (Alpha) par un groupe sulfo de formule: (FORMULE) dans laquelle: - R represente un atome d'hydrogene, un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un compose ammonium avec la restriction que R est identique a M lorsque M represente un atome d'hydrogene; - R1, R2, R3 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene, un atome d'halogene, un groupement hydroxyle, un groupement alkyle en C1-C5, un groupement alcoxyle en C1-C5, un groupement acyloxyle en C1-C5 avec la condition qu'au moins un des deux substituants R1 ou R2 represente un groupement hydroxyle; - M represente un atome d'hydrogene ou un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un compose ammonium, mais ne peut representer un atome d'hydrogene lorsque R represente un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un compose ammonium. On les obtient en faisant reagir a chaud un acide (Alpha) hydroxy hydroxyarylacetique libre ou salifie avec un exces d'un sel de l'acide sulfureux ou disulfureux.
Description
"Dérivés aromatiques d'acide acétique substitué en α par un groupe sulfo et leur procédé de fabrication"
La présente invention concerne des dérivés aromati ques d'acide acétique substitué en α par un groupe sulfo et leurs procédés de fabrication.
Les composés de l'invention sont des dérivés aromatiques de l'acide acétique de formule générale, I, :
- R représente un atome d'hydrogène, un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé ammonium avec la restriction que R est identique à M lorsque M représente un atome d 'hydrogène ;
-R1, R2, R3 et R4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkyle en C1 - C5 , un groupement alcoxyle en C1 - C5, un groupement acyloxyle en C1 - C5 avec la condition qu'au moins un des deux substituants R1 ou R2 représente un groupement hydroxyle ;
- M représente un atome d'hydrogène ou un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé ammonium, mais ne peut représenter un atome d'hydrogène lorsque R représente un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé ammonium.
Certains composés de formule générale, I, sont d'intéressants intermédiaires de synthèse organique et en particulier de préparation de pénicillines ou de céphalosporines semi-synthétiques utilisables en thérapeutique.
L'acide α-sulfo ρ-hydroxyphënylacëtique ainsi que ses sels mono et disodique qui appartiennent aux composés de formule générale, I, sont cités dans la littérature. Ainsi l'acide α-sulfo p-hydroxyphénylacétique peut être obtenu en solution aqueuse par action du complexe trioxyde de soufre-dioxanne sur l'acide p-hydroxyphénylacétique selon
le brevet français n° 2 412 551.
Le sel monosodique de l'acide α -sulfonato p-hydroxy phénylacétique et l'α -sulfonato p-hydroxyphénylacétate de disodium sont décrits dans le brevet français n° 2 337 136 Selon le procédé décrit dans ce brevet, l'a -sulfonato p-hydroxyphênylacétate de disodium cristallisé est obtenu par hydrolyse alcaline de 1 ' α -sulfonato p-méthylsulfony- loxyphénylacétate de disodium issu de la condensation du complexe trioxyde de soufre-dioxanne sur l'acide p-hydroxyphénylacétique dont la fonction phénolique a été protégée temporairement, au préalable, sous forme d'ester de l'acid méthanesulfonique.
Plus généralement, il est connu d'accéder à des acides α -sulfo-arylacétiques soit par action du sulfite de sodium, de potassium ou d'ammonium sur des acides α -halogéno arylacétiques (selon J. BRUST, Rec. Trav. Chim., 1928, 47 , 153-168) soit par oxydation ménagée d'acides α -mercapto arylacétiques (selon P.A. LEVENE et al, J. Biol. Chem., 1927, 75 , 337-365). Toutefois lors de la condensation d'un sulfite alcalin sur 1 'acide α-bromophénylacëtique, J. BRUST (loc. cit.) isole, à côté de l'acide sulfonique attendu, de l'acide mandélique.
Ainsi, les méthodes connues soit exigent l'emploi du trioxyde de soufre peu commode à manipuler industriellement, soit nécessitent plusieurs opérations, soit utilisent des matières premières onéreuses ou rares soit, enfin, requièrent des purifications laborieuses.
Or, grâce au procédé objet de la présente invention, les inconvénients des procédés antérieurs ont pu être supprimés et les produits finals peuvent être obtenus facilement avec de bons rendements.
Le procédé selon cette invention pour la préparation de dérivés aromatiques d'acide acétique substitué en' α par un groupe sulfo de formule générale, I, consiste à faire réagir à chaud des acides α -hydroxyarylacétiques hydroxylés , libres ou salifiés par une base alcaline ou alcalino-terreuse ou une aminé, de formule générale, II, dans laquelle les
symboles R1 , R2 , R3 et R4 ont les significations indiquées pour la formule I, avec un dérivé de l'acide sulfureux.
Les acides α-hydroxy arylacétiques hydroxylés de formule générale II peuvent être obtenus, par exemple, selon la demande de brevet français n° 79 - 19171.
Le dérivé de l'acide sulfureux peut être un sel alcalin, alcalino-terreux ou d'aminé, neutre ou acide, de l'acide sulfureux ou de l'acide disulfureux comme, par exemple, le sulfite de sodium, le métabisulfité de sodium ou disulfite de sodium, le bisulfite de sodium ou hydrogénosulfite de sodium, le sulfite d'ammonium.
Ces dérivés de l'acide sulfureux soit peuvent être utilisés en solution aqueuse technique ou à l'état cristallisé anhydre ou hydraté, soit peuvent être préparés extemporanément dans le milieu réactionnel par action de l'anhydride sulfureux sur un agent alcalin convenablement choisi.
Généralement, on utilise un excès de dérivé de l'acide sulfureux. Par commodité et pour éviter une consommation importante de dérivé de l'acide sulfureux accompagnée d'un dégagement d'anhydride sulfureux, on préfère conduire cette réaction en milieu très faiblement acide ou alcalin (pH>5). Pour ce faire, on neutralise généralement l'acide α-hydroxy arylacétique hydroxyle de formule générale, II, mis en oeuvre, extemporanëment avec une base possédant un cation identique au dérivé de l'acide sulfureux utilisé ; avantageusement ce cation est le sodium.
La réaction peut se faire dans un solvant choisi parmi les solvants à constante diélectrique supérieure à 5 et à point d'ébullition supérieur à 80°C comme, par exemple, l'eau ou certains alcools tels que le monomëthyl éther de
1 ' éthylëneglycol (méthoxy-2 éthanol).
En général, la réaction se fait à des températures comprises entre 50 et 150°C, de préférence entre 90 et 130°C et elle donne le dérivé attendu avec de bons rendements. En fin de réaction, on obtient le dérivé aromatique de l'acide acétique substitué en α par un groupe sulfo sous forme de mono, di ou tri sel selon le pE du milieu reactionnel. Si, on désire obtenir l'acide α-sulfo arylacétique dont les fonctions acides sulfonique et carboxylique sont salifiées par une base alcaline ou alcalino-terreuse ou une aminé, de formule générale III, dans laquelle les symboles R1 , R2 , R3 et R4 ont les significations indiquées pour la formule I et les symboles R et M, identiques, représentent un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé d'ammonium, on neutralise à pH = 7 le milieu reactionnel soit avec de l'acide chlorhydrique concentré, (d = 1,18), soit avec une base dont le cation est identique au dérivé de l'acide sulfureux utilisé, puis on isole le sel cherché selon des moyens connus en soi.
Si on désire obtenir l'acide α-sulfo arylacétique dont uniquement la fonction sulfonique est salifiée par un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé ammonium, de formule générale IV, dans laquelle les symboles R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées pour la formule
I, et le symbole >i représente un cation alcalin ou alcalinoterreux ou un composé ammonium, on neutralise à pE = 1 le milieu reactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré, (d = 1,18) puis on isole le sel cherché selon des moyens connus en soi.
Enfin, si on désire obtenir l'acide α-sulfo arylacétique libre, de formule générale V, dans laquelle les symboles R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées
pour la formule I, on soumet le sel de formule générale IV en solution aqueuse à une lixiviation avec une résine échangeuse de cations à groupements sulfoniques sous forme acide telle qu'une résine polystyrène divinylbenzène à groupements sulfoniques suivie d'une liophylisation ou d'une concentration sous vide à sec, à une température inférieure à 20°C, du filtrat obtenu.
Généralement les composés de formule générale I fournissent très facilement des hydrates par cristallisation dans l'eau. Cette propriété est largement utilisée pour isoler les composés de formule générale I à l'état cristallisé. Ces hydrates sont très souvent très stables à la température ambiante et nécessitent pour perdre leur eau de solvatation quelques heures de chauffage sous vide à une température supérieure à 50°C.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention.
Exemple 1.
On chauffe 7 heures et demie à ébullition, en atmosphère d'azote, une solution de 37,2 g (0,2 mole) d'acide p-hydroxymandélique racémique monohydraté, 16 g (0,4 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles, 37,8 g (0,3 mole) de sulfite de sodium anhydre dans 60 g d'eau. Après refroidissement du milieu reactionnel à la température ambiante et élimination éventuelle de sels minéraux insolubles par filtration, la solution est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18).
Le précipité obtenu est dissous dans le milieu reactionnel par chauffage à l ' ébullition, êbullition que l'on maintient jusqu'à fin de dégagement d'anhydride sulfureux (à ce stade, si nécessaire, on introduit quelques cm3 d'eau pour obtenir une solution complète).
La solution est ensuite abandonnée à la cristallisation par refroidissement lent après avoir introduit, vers 60°C, 18 g d'isopropanol. Après quelques heures de repos à la température ambiante, on essore les cristaux formés. On isole ainsi 40,8 g (0,15 mole) de sel monosodique de l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique racémique, monohydraté sous forme de cristaux incolores se décomposant sans fondre vers 260°C, soit un rendement de 75 % de la théorie calculée par rapport à l'acide p-hydroxymandélique mis en oeuvre.
Microanalyse C% H% S% H2O%
C8H7Na O6S,H2O calculés 35,29 3,33 11,78 6,62 trouvés 35,3 3,4 11,6 6,62 P.M = 272,22 déterminés par la méthode de K. Fischer.
Exemple 2.
Dans un autoclave de 2 litres, on chauffe deux heures à 130°C, en atmosphère d'azote, une solution de 558,5 g (3 moles) d'acide p-hydroxymandélique racémique, monohydraté, 120 g (3 moles) d'hydroxyde de sodium en pastilles et 416 g (3,3 moles) de sulfite de sodium anhydre dans 900 g d'eau. Après refroidissement du milieu reactionnel à la température ambiante et élimination, si nécessaire, des sels minéraux insolubles par filtrations, on obtient une solution aqueuse du (p-oxydophényl)-2 sulfonato-2 acétate de trisodium brut que l'on amène, par addition de quelques grammes d'eau, à un poids de 2066 g.
Cette solution aqueuse est partagée en deux parties que l'on traite séparément et différemment pour obtenir soit le (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétate de disodium
soit l'acide monosodique (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique et l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfo-2 acétique.
On neutralise à pH = 7 avec de l'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18), 100 g de la solution précédente. Le précipité ainsi obtenu est filtré, lavé par empâtage avec 20 cm3 de méthanol puis séché sous vide à 40°C à poids constant. On isole ainsi 20 g (0,06 mole) de (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétate de disodium sous forme de cristaux incolores, cristallisés avec 3 molécules d'eau, soit un rendement de 43,25 % de la théorie calculée par rapport à l'acide p-hydroxymandélique mis en oeuvre.
Acidimétrie
- fonction carboxylate : 3,01 mèq/g - (théorie : 3,03 mèq/g)
- fonction phénol : 3,01 mèq/g (théorie : 3,03 mèq/g)
Dosage d'eau selon K. FISCHER. H2O % trouvés : 15,9 % (théorie : 16,4 %).
On acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, (d = 1,19), 1000 g de la solution aqueuse précédente de sel trisodique de l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfo-2 acétique. La suspension obtenue est ensuite chauffée à l'êbullition jusqu'à fin de dégagement d'anhydride sulfureux, puis on abandonne la solution obtenue à la cristallisation par refroidissement lent après avoir introduit vers 80°C, 200 cm3 d ' isopropanol.
Après quelques heures de repos à la température ambiante, on essore les cristaux formés puis on les sèche sous vide à 40°C à poids constant. On isole ainsi 284 g (1,043 mole) de sel monosodique de l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique racêmique sous forme de cristaux incolores cristallisés avec une molécule d'eau soit un rendement de 71,8 % de la théorie par rapport à l'acide p-hydroxymandélique mis en oeuvre.
On dissout 5 g (0,0184 mole) de ce sel monosodique de l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique racémique cristallisé avec une molécule d'eau dans 100 g d'eau. Cette solution est ensuite traitée par une résine polystyrène
divinylbenzène à groupements sulfoniques sous forme acide. Après élimination de la résine par filtration et concentra tion du filtrat sous vide à une température inférieure à 20°C, on isole 4,4 g (0,0164 mole) d'acide (p-hydroxyphényl)- 2 sulfo-2 acétique racémique cristallisé avec deux molécules d'eau, présentant un point de fusion de 102-103°C, soit un rendement de 89,1 % de la théorie par rapport au sel monosodique de l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique racémique mis en oeuvre. Exemple 3.
On chauffe 6 heures à 1 ' ébullition en atmosphère d'azote une solution de 186,2 g (1 mole) d'acide p-hydroxy-mandélique racémique monohydraté et de 40 g (1 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles dans 550 g (2 moles) de solution aqueuse de bisulfite de sodium à 33 % (d = 1,32). Après refroidissement, le milieu reactionnel est acidifié à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, (d = 1,18), puis la suspension est traitée comme dans l'exemple 1. On isole ainsi 149,7 g (0,55 mole) de sel monosodique de l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique racémique cristallisé avec une molécule d'eau soit un rendement de 55 % de la théorie calculée par rapport à l'acide p-hydroxymandélique mis en oeuvre.
Exemple 4. On chauffe 22 heures à l' ébullition en atmosphère d'azote une solution de 186,2 g (1 mole) d'acide p-hydroxy-mandëlique racémique monohydraté, de 40 g (1 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles et de 190 g (1 mole) de métabisuifite de sodium dans 1 litre de méthoxy-2 éthanol. Après refroidissement du milieu reactionnel à la température ambiante, on essore le précipité obtenu que l'on dissout de suite à chaud dans 2 volumes d'eau. La solution obtenue est ensuite acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18) puis on traite comme dans l'exemple 1. On isole ainsi 160,2 g (0,588 mole) de sel monosodique de l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfona to-2 acétique cristallisé avec une molécule d'eau, soit un
rendement de 58,8 % de la théorie calculée par rapport à l'acide p-hydroxymandélique mis en oeuvre.
Exemple 5.
On chauffe 5 heures à l' ébullition en atmosphère d'azote une solution de 18,6 g (0,1 mole) d'acide p-hydroxy-mandëlique racémique monohydraté et de 18,9 g (0,15 mole) de sulfite de sodium anhydre dans 30 g d'eau acidifiée par 14,4 g d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 38 % soit 0,15 mole. Le pH de la solution est de 2.1 - Au cours du chauffage, il se produit un dégagement d'anhydride sulfureux.
Après deux heures de reflux, le pH de la solution se stabilise à pE = 3,8. En fin de réaction, après refroidissement du milieu reactionnel à la température ambiante, on l'acidifie à pE = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18) puis on traite la suspension obtenue comme dans l'exemple 1. On isole ainsi le sel monodosique 4e l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique racêmique cristallisé avec unemolécule d'eau avec un rendement de 36 % de la théorie calculée par rapport à l'acide p-hydroxymandélique mis en oeuvre.
Exemple 6.
On chauffe 3 heures à l' ébullition en atmosphère d'azote une suspension de 9,9 g (0,05 mole) d'acide (hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 acétique racémique, de 2 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles et de 9,45 g (0,075 mole) de sulfite de sodium anhydre dans 15 g d'eau. En fin de réaction, la suspension obtenue est filtrée à chaud pour éliminer les sels minéraux puis le filtrat refroidi est acidifié à pE = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentre (d = 1,18). On essore ensuite le précipité formé puis on le sèche sous vide à 40°C à poids constant.
On isole ainsi 8,3 g (0,027 mole) de sel monosodique de l'acide (hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 sulfonato-2 acétique cristallisé monohydraté soit un rendement de 55 %
de la théorie calculée par rapport à l'acide (hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 acétique mis en oeuvre. Cet acide peut être recristallisé dans 1,4 volume d'eau.
Microanalyse
C9H9Na O7S, H2O C% H% H2O%
P.M = 302,25 calculés 35,76 3,67 5,96 trouvés 35,5 3,8 6,1 déterminés selon la méthode de K. FISCHER. A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 7.
On chauffe 2 heures à l' ébullition en atmosphère d'azote une suspension de 0,05 mole d'acide (diméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 acétique racêmique, de 2 g
(0,05 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles et de 9,45 g (0,075 mole) de sulfite de sodium anhydre dans 15 g d'eau. On procède ensuite comme dans l'exemple 6 et on isole le sel monosodique de l'acide (diméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 sulfonato-2 acétique racêmique cristallisé monohydraté avec un rendement de 75 % de la théorie calculée par rapport à l'acide (dimethoxy-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 acétique mis en oeuvre.
Cet acide recristallise dans 1,6 volume d'eau par chaud et froid.
Microanalyse C10H11Na O8 S, H2O
P.M = 332,3 C% H% Et H2O% calculés 36,14 3,94 9,65 574 trouvés 36,15 4,1 9,3 4,8 déterminés par la méthode de K. FISCHER.
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 8 .
On chauffe 5 heures à l' ébullition en atmosphère d'azote une suspension de 0,05 mole d'acide (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 acétique racêmique, de 2 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles et de 9,45 g (0,075 mole) de sulfite de sodium anhydre dans 15 g d'eau. On procède ensuite comme dans l'exemple 6. On isole ainsi le sel monosodique de l'acide (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 sulfonato-2 acétique racémique cristallisé monohydraté avec un rendement de 49 % de la théorie calculée par rapport à l'acide (chloro-3 hydroxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 acétique mis en oeuvre.
Cet acide recristallise dans 1 volume d'eau par chaud et froid.
A la connaissance de la Demanderesse ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 9.
Dans 260 g d'ammoniaque contenant 1,65 mole d'ammoniac, on introduit, à 0°C, par barbotage, 0,62 mole (39,4 g) d'anhydride sulfureux, puis on ajoute 0,41 mole (76,3 g) d'acide p-hydroxymandélique monohydraté racémique. La solution obtenue est ensuite chauffée 18 heures à 1 ' ébullition.
Au début du reflux, il se dégage de l'ammoniac. En fin de réaction, on obtient une solution (pE = 6,1) que l'on acidifie à pE = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, (d = 1,18). Le monosel d'ammonium de l'acide α-sulfonato p-hydroxyphënylacëtique cristallise. On l'essore, on le lave ensuite par empâtage avec de 1 ' isopropanol, puis on le sèche à poids constant sous vide à 40°C. On isole ainsi 62,5 g (0,25 mole) de monosel d'ammonium de l'acide α -sulfonato p-hydroxyphénylacétique racêmique cristallisé en prismes incolores, soit un rendement de 61,16 % de la théorie calculée par rapport à l'acide p-hydroxymandélique mis en oeuvre. Par concentration des eaux-mères de cristallisation, on isole un second jet de 26,4 g soit un rendement global de 86,8 %.
Microanalyse C8 H11 NO6 S
P.M = 249,25 C% H% N% calculés 38,55 4,45 5,62 trouvés 38,6 4,5 5,5
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature .
Exemple 10. On opère comme l'exemple 9, mais en fin de réaction, la solution réactionnelle est abandonnée à la cristallisation vers 0°C. L 'α-sulfonato p-hydroxyphénylacétat de diammonium, racémique, cristallise.
On l'essore, puis on le lave par empâtage avec de 1 ' isopropanol et on le sèche ensuite à 40°C sous vide à poids constant. On isole ainsi 1 'α-sulfonato p-hydroxyphé nylacétate de diammonium racêmique cristallisé en prismes incolores.
Microanalyse
C8 H14 N2 O6 S C% H% N%
P M = 226,28 calculés 3 6 , 08 5 , 30 10 , 52 trouvés 35 , 9 5 , 3 10 , 4
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ci-après.
Claims
1. - Procédé de fabrication de dérivés aromati ques d'acide acétique substitué en alpha par un groupe sulfo de formule
dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène, un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé ammonium avec la restriction que R est identique à M lorsque M représente un atome d'hydrogène ;
R1 , R2, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, un groupement alkyle en C1 - C5, un groupement alcoxyle en C1 - C5, un groupement acyloxyle en C1 - C5 avec la condition qu'au moins un des deux substituants R1 ou R2 représente un groupement hydroxyle ;
- M représente un atome d'hydrogène ou un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé ammonium, mais ne peut représenter un atome d'hydrogène lorsque R représente un cation alcalin ou alcalino-terreux ou un composé ammonium, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir à chaud un acide al pha-hydroxy hydroxyaryl acëti que libre ou salifié, par une base alcaline, alcalino-terreuse ou par une aminé, de formule
(dans laquelle les symboles R1 , R2, R3 et R4, ont les signi fications ci-dessus), avec un excès d'un sel alcalin, alcalino-terreux ou d'aminé, neutre ou acide, de l'acide sulfureux ou de l'acide disulfureux.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est réalisé dans l'eau.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est effectué à une température comprise entre 50 et 150°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel alcalin de l'acide sulfureux utilisé est le sulfite de sodium.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel alcalin de l'acide disulfureux est le mëtabisulfi te de sodium ou disulfite de sodium.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel acide alcalin de l'acide sulfureux est le bisulfite de sodium ou hydrogénosul fi te de sodium en solution aqueusè.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel d'aminé de l'acide sulfureux est le sulfite d'ammonium.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'acide alphahydroxy hydroxyaryl acétique libre ou salifié est l'acide p-hydroxymandélique racémique non hydraté pour donner l'acide (p-hydroxyphényl)-2 sulfonato-2 acétique et ses sels alcalins ou alcalino-terreux ou d'ammonium.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'acide alphahydroxyaryl acétique libre ou salifié est l'acide (hydroxy-4 mëthoxy-3 phényl)-2 hydroxy-2 acétique racêmique, ou l'acide (chloro-3 hydroxy-4 phényl )-2 hydroxy-2 acétique racémique, ou l'acide (dimêthoxy-3,5 hydroxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 acétique racémique, ou l'acide p-hydroxymandélique monohydraté racémique
10. Dérivés résultant directement du procédé selon les revendications 1 et 9, caractérisés par le fait que ce sont :
- l'acide (hydroxy-4 mâthoxy-3 phënyl)-2 sulfo-2 acétique et ses sels, neutres ou acides, alcalins, alcalino-terreux ou d'aminés ;
- l'acide (chloro-3 hydroxy-4 phënyl)-2 sulfo-2 acétique et ses sels, neutres ou acides, alcalins, alcalino-terreux ou d'aminés ;
- l'acide (dimëthoxy-3 ,5 hydroxy-4 phényl)-2 sulfo-2 acétique et ses sels, neutres ou acides, alcalins, alcalino-terreux ou d'aminés ;
- l ' al pha-sulfonato p-hydroxyphényl acétate de diammonium ;
- le monosel d'ammonium de l'acide alphasuIfonato p-hydroxyphényl acétique
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|---|---|---|---|---|
| CN103787929A (zh) * | 2014-03-03 | 2014-05-14 | 济南盛弘医药科技有限公司 | 一种d,l-磺苯乙酸的拆分方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1310642A (en) * | 1970-11-09 | 1973-03-21 | Pfizer | Alpha-sulfo-and alpha-sulfoalkylacylcephalosporins |
| FR2337136A1 (fr) * | 1976-01-05 | 1977-07-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux composes antibiotiques et leur preparation |
-
1980
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1981
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-
1982
- 1982-01-07 DK DK002582A patent/DK159773C/da not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1310642A (en) * | 1970-11-09 | 1973-03-21 | Pfizer | Alpha-sulfo-and alpha-sulfoalkylacylcephalosporins |
| FR2337136A1 (fr) * | 1976-01-05 | 1977-07-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux composes antibiotiques et leur preparation |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787929A (zh) * | 2014-03-03 | 2014-05-14 | 济南盛弘医药科技有限公司 | 一种d,l-磺苯乙酸的拆分方法 |
| CN103787929B (zh) * | 2014-03-03 | 2015-04-15 | 济南盛弘医药科技有限公司 | 一种d,l-磺苯乙酸的拆分方法 |
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| FR2482094A1 (fr) | 1981-11-13 |
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