Procédé de dédoublement d'un acide-alcool-cyclique
La présente invention a pour objet un procédé de dédoublement du 1p-hydroxy-3-carboxy-6-métho- xy-9ap-mothyl-l, 2, 3a, 8, 9, 9a -hexahydro-?3(3a) -benzo [e] indène, de formule I :
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Il est d'un grand intérêt de pouvoir disposer d'un procédé de dédoublement facile et peu coûteux du composé I qui devient ainsi un intermédiaire de la synthèse d'hormones stéroïdes optiquement actives, ce qui permet de travailler à un stade précoce de la synthèse avec l'énantiomorphe voulu. Le racémate a été décrit par D. K. Banerjee et coll., Am. Soc., 1956, 78, 3769, sous le nom de : acide 1-hydroxy-8ss-mé- thyl-4, 5- (4'-méthoxy-benzo)-hydrindene- 3-carboxylique.
Le procédé de dédoublement selon l'invention consiste à salifier le lp-hydroxy-3-carboxy-6-méthoxy- 9a (3methyl-1, 2, 3a, 8, 9, 9a -hexahydro-? 3(3a) -benzo[e]indène racémique par le L (+)- ou D (-)-thréo-l-p- nitrophényl-2-amino-propane-1, 3-diol, au sein d'un n solvant polaire, à ajouter un deuxième solvant de façon que l'un des sels des deux énantiomorphes du composé I devienne peu soluble, à séparer ces deux sels grâce à cette différence de solubilité et à libérer les deux énantiomorphes du lp-hydroxy-3-carbo xy-6-méthoxy-9ap-méthyl-1, 2, 3a, 8, 9, 9a-hexahydro- , 3 (3a)-benzo [e] indène par acidification.
Comme solvants polaires, on emploie de préférence les alcools inférieurs, tels que le méthanol ou méthanol, et comme deuxième solvant de préférence l'éther isopropylique.
Comme base optiquement active, on utilise de préfé- rence le L (+)-thréo-l-p-nitrophényl-2-amino-pro- pane-1, 3-diol.
Ce procédé qui permet d'obtenir les deux énan- tiomorphes d'une façon rapide et avec de bons rendements offre, en outre, l'avantage d'être très écono- mique lorsqu'on utilise pour le dédoublement le L (+) thréo-l-p-nitrophényl-2-amino-propane-1, 3-diol qui est un sous-produit sans valeur de la synthèse du chloramphénicol, et est obtenu selon le procédé décrit par L. Velluz et coll., BuR. Soc. Chim., 1953, p. 342.
Ce diol possède la formule développée :
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et les caractéristiques physiques suivantes : F. = 162 163 C, [a] p = + 28 2 (c = 1 %, acidechlorhy- drique N/20). Il peut d'ailleurs être récupéré des solutions acides ayant laissé précipiter les énantiomorphes du composé I, par alcalinisation.
Dans les exemples qui suivent les températures sont indiquées en degrés centigrades ; les points de fusion sont des points de fusion instantanée, déterminés sur bloc de Maquenne.
Exemple a) Formation du complexe avec le L (+)-2-amino-1- p-nitrophenyl-propane-1, 3-diol.
On ajoute à 9 g du lp-hydroxy-3-carboxy-6-mé- thoxy-9ap-méthyl-1, 2, 3a, 8, 9, 9a-hexahydro- ?3(3a) benzo [e] indène racémique, préparé selon D. K. Banerjee, [Am. Soc., 1956, 78, 3769], 7, 31 g de L (+)-2 amino-l-p-nitrophényl-propane-1, 3-diol et 60 cm3 de méthanol, bouche le récipient et agite une demiheure environ jusqu'à dissolution complète. La solution jaune résultante est abandonnée à la température ambiante pendant une demi-heure puis on l'addi- tionne lentement et sous agitation de 210 cm3 d'éther isopropylique. On amorce, en fin d'addition, la cristallisation par grattage et abandonne pendant une heure à l'obscurité.
Les cristaux du sel formé entre la base dextrogyre et l'acide lévogyre sont essorés à la température ambiante et empâtés successivement avec 20 et 15 cm3 de mélange méthanol-éther isopropyli- que 1 : 3, 5. On sèche sous vide sur PSO, et recueille 7, 9 g de cristaux à reflet jaune-vert, F. = 120-122 C, [a] p =-31, 5¯ 1 (c = 1 %, méthanol).
Pour l'analyse, on recristallise dans s l'eau et obtient un produit
solvaté avec une demi-molécule d'eau qui se présente
sous forme de prismes ou plaquettes jaune pâle, solu- bles dans l'eau, l'alcool méthylique et éthylique, l'acétone, peu solubles en benzène ou chloroforme, insolubles dans l'éther isopropylique et se décomposant sous l'action des acides dilués aqueux F. = 145149 C, [a] 2D =-35 (c= 1 %, méthanol). Rendement de cristallisation : 64 %.
Analyse: C25H30O8N2, l/2H2O = 495, 52
Calculé : C 60, 59 % H 6, 3 % N 5, 65 %
Trouvé : 60, 4 % 6, 2 % 5, 7 %
Perte de poids à 110 C = 1, 8 % (calculé 1, 82 %).
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. b) Isolement du l (3-hydroxy-3-carboxy-6-methoxy- 9ass-méthyl-1, 2, 3a, 8, 9, 9a-hexahydro-tS3ai-benzo [el- indène lévogyre.
On dissout à 40-50O C 7 g de sel obtenu selon a), dans 250 cm3 d'eau puis introduit en agitant 22, 5 cm3 d'acide chlorhydrique N. L'acide lévogyre commence à précipiter, on abandonne pendant une heure à la température ambiante, essore et empâte le précipité deux fois avec 25 cm3 d'eau. On sèche sous vide sur P2O et recueille 3, 71 g d'acide lévogyre brut qu'on recristallise dans 60 cm3 de méthanol à 20 % d'eau. Rendement : 86 % par rapport à l'acide racemique.
Le nouveau composé, qui n'est pas décrit dans la littérature, se présente sous forme d'aiguilles blanches, solubles dans les alcalis dilués aqueux, l'alcool, l'éther éthylique et l'acétone, peu soluble en benzène et chloroforme et très peu soluble dans l'eau, les acides dilués aqueux et l'éther isopropylique. F. = 223-225o C, [a] =-120 (c = 1 %, méthanol).
Par alcalinisation des eaux-mères d'acidification, on récupère le réactif de dédoublement. Le rendement de cette récupération est voisin de 90 %.
Analyse : Cl ; H180 = 274, 30
Calculé : C 70, 05 % H 6, 61 %
Trouvé : 70, 0 % 6, 6 % c) Isolement du Iss-hydroxy-3-carboxy-6-méthoxy- 9a¯-mÚthyl-l,2,3 α 8,9,9 α-hexahydro- ?3(3a)-benzo[e] indène dextrogyre.
On distille sous vide au bain-marie les solvants des liqueurs-mères d'essorage de la préparation du sel des deux énantiomorphes, décrite sous a). La gomme jaune résiduelle est ensuite dissoute dans 60 cm3 d'eau et additionnée goutte à goutte et sous agitation de 20 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le lp- hydroxy-3-carboxy-6-méthoxy-9ap-méthyl-1, 2, 3a, 8, 9, 9a-hexahydro-L3 (3a) benzo [e] indène dextrogyre précipite finement divisé. On abandonne pendant quelques minutes, essore, empâte avec trois fois 25 cm3 d'eau et sèche sous vide pour recueillir 4, 61 g de produit brut, F. = 214 C.
Par recristallisation dans le méthanol à 80 % on obtient 3, 98 g (soit 88, 5 % de rendement) d'acide dextrogyre, F. = 223-225¯ C, [a] 2D = + 1180 (c = I %, méthanol). Le composé dextrogyre qui se présente comme son énantiomorphe lévogyre sous forme d'aiguilles blanches, offre les mêmes solubilités. Le réactif de dédoublement est récupéré comme décrit sous b).