Procédé de préparation d'un complexe cristallisable de l'aldéhyde 2,6-trans, trans de la vitamine A La présente invention concerne un procédé de préparation d'un complexe cristallisable de l'aldé hyde 2,6-trans,trans de la vitamine A, lequel peut être facilement converti en aldéhyde libre correspon dant.
L'aldéhyde de la vitamine A est une forme bio- logiquement active de la vitamine A, et il est aussi utile comme intermédiaire pour la préparation de la vitamine A (alcool) et de ses esters, tels que l'acétate et le palmitate, usuels dans l'industrie. L'aldéhyde de la vitamine A existe sous forme de plusieurs iso mères géométriques basés sur la configuration cis ou trans autour des liaisons oléfiniques en positions 2 et 6, marquées par des astérisques dans la formule
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Les isomères géométriques comprennent les for mes 2,6-trans,trans,
2,6-cis,cis, 2-trans,6-cis et 2-cis, 6-trans. Parmi ces isomères géométriques, l'isomère 2,6-trans,trans présente l'activité biologique la plus grande et il est par suite désirable de séparer cet isomère des formes cil, avec lesquelles il est le plus souvent mélangé. Du fait des propriétés très voisines des isomères cis et trans, il est cependant difficile de faire cette séparation.
Le procédé suivant l'invention pour la prépara tion d'un complexe cristallisable de l'aldéhyde 2,6- trans,trans de la vitamine A est caractérisé en ce qu'on fait agir du sésamol sur cet aldéhyde.
On a constaté que le sésamol donne sélective ment un complexe cristallisable avec l'aldéhyde 2,6- trans,trans de la vitamine A, mais ne donne pas de complexes cristallisables avec les divers isomères cil de l'aldéhyde de la vitamine A, c'est-à-dire les isomères cis,cis, cis,trans et trans,cis. L'isomère 2,6- trans,trans de l'aldéhyde de la vitamine A est aussi appelé rétinène.
Il existe plusieurs procédés pour préparer l'al déhyde de la vitamine A. Un de ces procédés con siste à faire réagir sur la vitamine A (alcool) un excès d'une cétone en présence d'un alcoolate d'alu minium ou de magnésium et d'une amine, telle que l'aniline, pour former un dérivé aminé qui, par hy drolyse acide, donne l'aldéhyde de la vitamine A.
Suivant un autre procédé, on prépare l'aldéhyde de la vitamine A par déshydratation, hydrolyse et ré- arrangement moléculaire des acétals hydroxypoly- éniques ayant le squelette carboné de la vitamine A en présence d'un acide ionisable et d'une base orga nique. Il est évident qu'on peut utiliser dans le pro cédé suivant l'invention un aldéhyde de la vitamine A préparé par n'importe quel procédé.
Le sésamol est un phénol que l'on peut préparer par hydrolyse de la sésamoline, ce composé étant un produit naturel que l'on trouve dans l'huile de sé same. D'autre part, on peut préparer synthétique ment le sésamol. Ce composé correspond à la for mule
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La nature exacte du complexe cristallisable entre l'aldéhyde 2,6,trans,trans de la vitamine A et le sésa- mol n'est pas connue, mais on peut facilement régé nérer l'aldéhyde libre en lavant le complexe avec un alcali aqueux,
tel qu'une solution aqueuse d'hydr oxyde de sodium ou de potassium ou analogue. II s'agit donc bien d'un complexe et non d'un dérivé de substitution chimique. Ce complexe est composé d'une molécule-gramme de sésamol pour deux molé- cules-gramme d'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vita mine A.
L'aldéhyde de la vitamine A est un composé très instable et son activité biologique est facilement dé truite par oxydation. Au contraire, le présent com plexe cristallisable est extrêmement stable sous forme cristalline. On peut exposer des échantillons de ce complexe à l'air, à une température de 55o C, pen dant des temps allant jusqu'à 1000 heures, sans perte décelable due à l'oxydation. Par suite, on peut con. server ce complexe ou le vendre comme précurseur stable de l'aldéhyde de la vitamine A.
On peut obtenir facilement ce complexe par ad dition du sésamol à une solution d'aldéhyde 2,6- trans,trans de la vitamine A dans un solvant organi que inerte tel que l'éther de pétrole, l'hexane ou une fraction à bas point d'ébullition de la distillation du pétrole, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol, le benzène ou des composés analogues ou par addition du sésamol directement à un mélange liquide conte nant l'aldéhyde 2,6,trans,
trans de la vitamine A si le sésamol est soluble dans ce mélange dans les condi tions de l'addition. Le complexe se forme lorsqu'on laisse reposer le mélange à la température ambiante ou à une température un peu plus élevée, telle que 400 à 700 C, qui permet une dissolution plus facile du sésamol.
On peut séparer le complexe formé du mélange réactionnel par des procédés tels que la cristallisa- tion, la distillation, l'adsorption ou d'autres procédés de séparation connus. La séparation est facile parce que les propriétés chimiques et physiques du com plexe diffèrent beaucoup de celles des isomères cis non complexés qui peuvent se trouver dans le mé lange réactionnel.
On peut notamment séparer faci lement le complexe par cristallisation à cause de sa solubilité relativement faible dans les solvants orga niques inertes. Ainsi, par refroidissement et concen tration d'un mélange réactionnel contenant un sol vant, on provoque la cristallisation fractionnée du complexe. Avec des solvants tels que l'éther de pé trole, l'éther éthylique ou des composés analogues, la cristallisation se produit facilement à la température ambiante, bien qu'on puisse utiliser des températures plus basses.
Suivant une variante, on peut évaporer à sec le mélange réactionnel total et extraire avec un solvant organique du résidu solide obtenu les iso mères cis non complexés, les formes cis étant solu bles dans la plupart des solvants organiques.
Les exemples suivants illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> On dissout 0,2 g de sésamol et 0,4 g d'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vitamine A dans environ 10 cm," d'éther éthylique, en chauffant modérément au bain de vapeur. On ajoute 3 ce d'éther de pétrole à bas point d'ébullition (intervalle d'ébullition<B>:</B> 30 à 60 C) et l'on évapore la solution jusqu'à un petit volume sous atmosphère d'azote, au bain-marie. On refroidit ensuite le mélange à - 20o C et l'on sépare par fil tration les cristaux jaunes du complexe, on les lave sur le filtre à l'éther de pétrole et on les sèche.
On recristallise deux fois le complexe séché, dans du méthanol, pour obtenir un produit qui fond entre 78,20 et 78,6() C et dont l'absorption est Ei%m (381 millimicrons) = 1165 dans l'éthanol. Une analyse du carbone et de l'hydrogène montre la présence de 79,4 % de carbone et 9,2 % d'hydrogène dans le produit recristallisé.
<I>Exemple 2</I> On dissout 3 g d'un mélange d'isomères cis et trans de l'aldéhyde de la vitamine A, pour lequel <B>El</B> 'm (372 millimicrons) = 1110 dans l'éthanol, et 0,7 g de sésamol dans un éther de pétrole à bas point d'ébullition (intervalle d'ébullition: 300 à 600 C). On réduit par évaporation au bain de vapeur le volume du mélange réactionnel, sous atmosphère d'azote.
On refroidit ensuite le mélange à - 20 C et l'on sépare par filtration les cristaux jaunes, on les lave à l'éther de pétrole et on les sèche. Ire produit cristallin ob tenu est un complexe constitué de deux molécules d'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vitamine A et d'une molécule de sésamol. Le complexe fond entre 77, et 79o C et présente une absorption<B>El'/-</B> ytt (380 milli- microns) = 1100 dans l'éthanol.
On peut ensuite traiter une solution du com plexe dans l'éther éthylique par de l'hydroxyde de sodium à 0,5 N pour éliminer le sésamol, ce qui donne l'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vitamine A pratiquement pur dans la couche éthérée. Après re- cristallisation dans l'éther de pétrole, l'aldéhyde fond de 620 à 640 C et présente une absorption<B>El %</B> n1 (381 millimicrons) = 1520 dans l'éthanol.