CA2617957A1 - Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composé de formule (I) (I) dans laquelle : ~ R1, R2, R3, R4, R5, R80, R90, R81, R91, AIk et G sont tels que définis dans la description. Médicaments.
Claims (16)
1. Composés de formule (I):
dans laquelle :
.cndot. Alk représente un groupement alkyle, .cndot. R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NR a R b, et -O-C(O)-NR a R b et -Z-Ar dans lesquels :
- R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué
sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), - p est un entier compris entre 0 et 6, - R a et R b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien R a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, - Z représente une liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement choisi parmi -Z'-S(O)-, -S(O)r Z'- et -Z'-(CR c R d)q-Z"-, - Ar représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, - Z', Z" identiques ou différents représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement -NR e- ou une liaison, - R c, R d et R e, et identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, - q représente un entier compris entre 1 et 6, - et r représente un entier 1 ou 2, - ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CR g R h)t -T'-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N-R i; R g et R h, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et R
i représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, .cndot. R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy, .cndot. R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo où un groupement -O-(CH2)t1-Q-, t1 étant un entier compris entre 1 et 3 inclus, .cndot. G représente un groupement *-XH ou *-X-C(X')-Alk'-G' avec :
-* représente le point d'attachement à l'atome de carbone C7, - X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino, - Alk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène, - G' représente un atome d'hydrogène ou groupement NR6R7 dans lequel:
i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique de 5 à 8 chaînons ou bicyclique à 11 chaînons dans lesquels :
.cndot. Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et .cndot. R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu qu'au moins un des substituants R1 à R5 représente un groupement -Z-Ar, et étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié
contenant de 1 à
6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié, - le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à
6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, - le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle, - le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à
11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations, - le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à
hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé
ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ;
cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo, - l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.
dans laquelle :
.cndot. Alk représente un groupement alkyle, .cndot. R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NR a R b, et -O-C(O)-NR a R b et -Z-Ar dans lesquels :
- R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué
sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), - p est un entier compris entre 0 et 6, - R a et R b représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien R a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, - Z représente une liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement choisi parmi -Z'-S(O)-, -S(O)r Z'- et -Z'-(CR c R d)q-Z"-, - Ar représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, - Z', Z" identiques ou différents représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement -NR e- ou une liaison, - R c, R d et R e, et identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, - q représente un entier compris entre 1 et 6, - et r représente un entier 1 ou 2, - ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CR g R h)t -T'-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N-R i; R g et R h, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et R
i représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, .cndot. R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy, .cndot. R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo où un groupement -O-(CH2)t1-Q-, t1 étant un entier compris entre 1 et 3 inclus, .cndot. G représente un groupement *-XH ou *-X-C(X')-Alk'-G' avec :
-* représente le point d'attachement à l'atome de carbone C7, - X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino, - Alk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène, - G' représente un atome d'hydrogène ou groupement NR6R7 dans lequel:
i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique de 5 à 8 chaînons ou bicyclique à 11 chaînons dans lesquels :
.cndot. Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et .cndot. R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu qu'au moins un des substituants R1 à R5 représente un groupement -Z-Ar, et étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié
contenant de 1 à
6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié, - le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à
6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, - le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle, - le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à
11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations, - le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à
hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé
ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ;
cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo, - l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Alk représente un groupement éthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R80 et R81 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R90 et R91 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R80 et R81 ainsi que R90 et R91 forment deux groupements oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement aryle éventuellement substitué ou arylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à
une base pharmaceutiquement acceptable.
une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G représente un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G représente *-X-C(X')-Alk'-G' où G' représente un atome d'hydrogène leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G
représente un groupement *-X-C(X')-Alk'-NR6R7 où R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique ~ ~de 5 à 8 chaînons dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement *-X-C(X')-Alk'-NR6R7 où R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique ~ ~de 5 à 8 chaînons dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Alk' représente un groupement alkylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7-Ethyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-13-(4-méthylphenyl)-9,12-dihydro-7H-cyclopenta[6,7] indolizino [1,2-b]quinoline-8,10-dione, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Procédé de préparation des composés de formule (1) selon la revendication caractérisé en en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765 dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5 R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), dont le groupement hydroxy en C7 est transformé en X"H avec X" représentant un groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III) dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5 R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X" est tel que défini précédemment, composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) :
dans laquelle G', Alk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tels que Hal, OH, SH, NR'R", OC(O)R' où R', R" représentent des groupements alkyle, pour conduire au composé de formule (I), étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs présents en R80, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse, composés de formule (I) :
- qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle G', Alk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tels que Hal, OH, SH, NR'R", OC(O)R' où R', R" représentent des groupements alkyle, pour conduire au composé de formule (I), étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs présents en R80, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse, composés de formule (I) :
- qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
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