JP2009503039A - 新規カンプトセシン類似体化合物、その製造法、および該化合物を含有する薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R90、R81、R91、Alk、及びGは、明細書に定義されたとおりである)は薬物に使用できる。
Description
本発明は、ケトン性E環を有する、アミノエステル化された新規カンプトセシン類似体化合物、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
カンプトセシン(CPT)は、カンレンボク(喜樹)Camptotheca accuminataから単離されたアルカロイドであって、広いスペクトルの活性を有する抗癌剤である。その不溶性の性質は、長い間、この化合物の可溶性の塩へと研究を指向させ、これが不活性で有毒であると判明した。
もう一つの問題は、E環の安定性の欠如に由来する。事実、生理学的媒体中では、E環のラクトン官能基は、開環したヒドロキシ酸形態と平衡状態にある。後者は、不活性であり、特定の、固有の毒性を有するようである[Cancer Research, 49, 1465 (1989);同, 49, 5077 (1989)]。より安定的にするためにこの環を修飾しようとの試みが、実施されていて;特に、環の酸素原子が、窒素原子または硫黄原子に置き換えられているが、いずれの場合も、薬理学的活性の喪失が存在するため、ラクトンの重要性が確認されている[Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]。その後、CPTのE環のその他の構造的修飾が、特に特許明細書の欧州特許出願公開第1 101 765号公報(EP 1 101 765)に記載されている。より新しいこれらの化合物は、ラクトンを環状ケトン官能基に置き換えることを特徴とする。
本発明は、5員のE環上にケトン官能基を、またキノリン部分のC1、C2、C3、C4およびC13位から選ばれる炭素原子の少なくとも一つに直接または間接的に結合した、少なくとも一つの芳香族の基を有する、カンプトセシン類似体に関するものである。
この修飾は、本発明の化合物に、特にその細胞毒性の面で、強化された薬理学的活性を与える。
上記により、癌疾患の処置に用いるための医薬を製造する際にそれらを用いることが可能になる。
本発明は、式(I):
[式中、
・Alkは、アルキル基を表し、
・R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−C(O)−R基、ならびに基−(CH2)p−NRaRb、−O−C(O)−N−RaRbおよび−Z−Arから選ばれて、
−Rは、アルキル基、アルコキシ基、またはアミノ基(窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている)を表し、
−pは、0〜6の整数であり、
−RaおよびRbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはRaおよびRbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基(これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる)を形成し、
−Zは、結合、酸素原子、硫黄原子、または−Z’−S(O)−、−S(O)r−Z’−および−Z’−(CRcRd)q−Z”−から選ばれる基を表し、
−Arは、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表し、
−Z’およびZ”は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、基−NRe−もしくは結合を表し、
−Rc、RdおよびReは、同一または異なっていて、水素原子またはアルキル基を表し、
−qは、1〜6の整数を表し、かつ
−rは、整数1もしくは2を表すか、または
−R2、R3、R4およびR5のうち隣接する二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−T−(CRgRh)t−T’−(式中、TおよびT’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基N−Riを表し;RgおよびRhは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し;tは、1と3も含めて1〜3の整数であり;Riは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す)を形成し、
・R80およびR90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・R81およびR91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基(R80およびR81)および/または(R90およびR91)は、一緒になって、オキソ基または基−O−(CH2)t1−O−(t1は、1と3も含めて1〜3の整数である)を形成し、
・Gは、基*−XHまたは*−X−C(X’)−Alk’−G’を表し、ここで、
−*は、C7位の炭素原子との結合点を表し、
−XおよびX’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し、
−Alk’は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
−G’は、水素原子または基NR6R7を表し、ここで、
(i)R6およびR7は、いずれも互いに独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは
(ii)R6およびR7は、窒素原子と一緒になって、5〜8員単環のヘテロシクロアルキル基:
・Alkは、アルキル基を表し、
・R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−C(O)−R基、ならびに基−(CH2)p−NRaRb、−O−C(O)−N−RaRbおよび−Z−Arから選ばれて、
−Rは、アルキル基、アルコキシ基、またはアミノ基(窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている)を表し、
−pは、0〜6の整数であり、
−RaおよびRbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはRaおよびRbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基(これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる)を形成し、
−Zは、結合、酸素原子、硫黄原子、または−Z’−S(O)−、−S(O)r−Z’−および−Z’−(CRcRd)q−Z”−から選ばれる基を表し、
−Arは、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表し、
−Z’およびZ”は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、基−NRe−もしくは結合を表し、
−Rc、RdおよびReは、同一または異なっていて、水素原子またはアルキル基を表し、
−qは、1〜6の整数を表し、かつ
−rは、整数1もしくは2を表すか、または
−R2、R3、R4およびR5のうち隣接する二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−T−(CRgRh)t−T’−(式中、TおよびT’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基N−Riを表し;RgおよびRhは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し;tは、1と3も含めて1〜3の整数であり;Riは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す)を形成し、
・R80およびR90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・R81およびR91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基(R80およびR81)および/または(R90およびR91)は、一緒になって、オキソ基または基−O−(CH2)t1−O−(t1は、1と3も含めて1〜3の整数である)を形成し、
・Gは、基*−XHまたは*−X−C(X’)−Alk’−G’を表し、ここで、
−*は、C7位の炭素原子との結合点を表し、
−XおよびX’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し、
−Alk’は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
−G’は、水素原子または基NR6R7を表し、ここで、
(i)R6およびR7は、いずれも互いに独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは
(ii)R6およびR7は、窒素原子と一緒になって、5〜8員単環のヘテロシクロアルキル基:
または5〜11員二環のヘテロシクロアルキル基:
(式中、
*Yは、窒素原子、酸素原子またはCH2基を表し、
*R8は、水素原子、アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表す)を形成し、
置換基R1〜R5の少なくとも一つは基−Z−Arを表すものとし、
ここで、
*Yは、窒素原子、酸素原子またはCH2基を表し、
*R8は、水素原子、アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表す)を形成し、
置換基R1〜R5の少なくとも一つは基−Z−Arを表すものとし、
ここで、
−用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルケニル」は、1〜3個の二重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキニル」は、1〜3個の三重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルケニレン」は、2〜6個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルキニレン」は、2〜6個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アシル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル−カルボニル基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ1〜6個の炭素原子を有する、アルキル−オキシ基を意味し、
−用語「アシルオキシ」は、そのアシル基が直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基である、アシル−オキシ基を意味し、
−用語「アリールオキシアルキル」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ1〜6個の炭素原子を有する、アリール−オキシ−アルキル基を意味し、
−用語「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのアルキル基が1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
−用語「ポリハロアルキル」は、1〜3個の炭素原子および1〜7個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、
−用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を意味し、
−用語「シクロアルキル」は、3〜11個の炭素原子を有し、かつ場合により1または2個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の炭化水素基を意味し、
−用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つが芳香族である、5〜11個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、単環または二環の基を意味し、
−用語「ヘテロシクロアルキル」は、4〜11個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、飽和されているかまたは1もしくは2個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の基を意味し、
−表現「場合により置換された」は、アリールまたはアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基に関連して用いられるとき、それぞれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子、および基アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、(1または2個のアルキル基で場合により置換された)アミノ、アシル、ホルミル、(窒素原子において1または2個のアルキル基で場合により置換された)アミノカルボニル、(窒素原子においてアルキル基で場合により置換された)アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびスルホから選ばれる、1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
−表現「場合により置換された」は、基ピロリル、ピペリジルまたはピペラジニルに関連して用いられるとき、問題の基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールオキシアルキルから選ばれる、1〜3個の同一または異なる基で置換されていてもよいことを意味する
ものとする]
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。
−用語「アルケニル」は、1〜3個の二重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキニル」は、1〜3個の三重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルケニレン」は、2〜6個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルキニレン」は、2〜6個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アシル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル−カルボニル基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ1〜6個の炭素原子を有する、アルキル−オキシ基を意味し、
−用語「アシルオキシ」は、そのアシル基が直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基である、アシル−オキシ基を意味し、
−用語「アリールオキシアルキル」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ1〜6個の炭素原子を有する、アリール−オキシ−アルキル基を意味し、
−用語「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのアルキル基が1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
−用語「ポリハロアルキル」は、1〜3個の炭素原子および1〜7個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、
−用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を意味し、
−用語「シクロアルキル」は、3〜11個の炭素原子を有し、かつ場合により1または2個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の炭化水素基を意味し、
−用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つが芳香族である、5〜11個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、単環または二環の基を意味し、
−用語「ヘテロシクロアルキル」は、4〜11個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、飽和されているかまたは1もしくは2個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の基を意味し、
−表現「場合により置換された」は、アリールまたはアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基に関連して用いられるとき、それぞれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子、および基アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、(1または2個のアルキル基で場合により置換された)アミノ、アシル、ホルミル、(窒素原子において1または2個のアルキル基で場合により置換された)アミノカルボニル、(窒素原子においてアルキル基で場合により置換された)アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびスルホから選ばれる、1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
−表現「場合により置換された」は、基ピロリル、ピペリジルまたはピペラジニルに関連して用いられるとき、問題の基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールオキシアルキルから選ばれる、1〜3個の同一または異なる基で置換されていてもよいことを意味する
ものとする]
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。
本発明の好都合な態様は、Alkがエチル基を表す、式(I)の化合物に関するものである。
本発明のもう一つの好都合な態様は、R80およびR81が、一緒になって、オキソ基を形成するか、またはR90およびR91が、一緒になって、オキソ基を形成するか、あるいはR80およびR81ならびにR90およびR91が二つのオキソ基を形成する、式(I)の化合物に関するものである。より好都合には、R80およびR81は、一緒になって、オキソ基を形成し、R90およびR91は、それぞれ、水素原子を表す。
式(I)の好適化合物は、R5が水素原子を表すものである。
式(I)のその他の好適化合物は、R3およびR4が、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ(好ましくはメチレンジオキシ)基を形成するものである。
式(I)の好都合な化合物は、R2が水素原子を表すものである。
本発明の特に好都合な態様は、R1が、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリールアルキル基(好ましくは場合により置換されたフェニル)基を表す、式(I)の化合物に関するものである。
もう一つの好適な態様は、Gがヒドロキシル基を表す、本発明の化合物に関するものである。
もう一つの同様に好都合な態様は、Gが*−X−C(X’)−Alk’−G’[式中、G’は、水素原子を表す]を表す、本発明の化合物に関するものである。
Gが基*−X−C(X’)−Alk’−NR6R7を表し、ここで、R6およびR7が、窒素原子と一緒になって、5〜8員(より好都合には6員)単環の(好都合には飽和された)ヘテロシクロアルキル基:
[式中、Yは、窒素原子、酸素原子またはCH2基(より好都合にはCH2)を表し、R8は、水素原子またはアルキル基(より好都合には水素)を表す]
を形成する、式(I)の化合物に関するものである。
を形成する、式(I)の化合物に関するものである。
その他の好適化合物は、Alk’がアルキレン基(より好都合には−CH2−CH2−)を表す、一般式(I)に属するものである。
本発明のその他の好適化合物は、XおよびX’が、同一または異なっていて、酸素原子もしくは硫黄原子(より好都合には酸素)を表すものである。
本発明の特に関心が払われる化合物は、7−エチル−7−ヒドロキシ−2,3−メチレンジオキシ−13−(4−メチルフェニル)−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−8,10−ジオンである。
本発明は、式(I)の化合物を製造する方法であって、出発材料として、欧州特許出願公開第1 101 765号公報(EP 1 101 765)に記載されたとおりに合成された式(II):
[式中、Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90およびR91は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を用いて、C7位のヒドロキシル基を、X”H(X”は、SH、アミノまたはアルキルアミノ基を表す)へと転換して、式(III):
で示される化合物を用いて、C7位のヒドロキシル基を、X”H(X”は、SH、アミノまたはアルキルアミノ基を表す)へと転換して、式(III):
[式中、Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90およびR91は、式(I)について定義されたとおりであり、X”は、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、式(II)または(III)の化合物を試薬(IV):
で示される化合物を得て、式(II)または(III)の化合物を試薬(IV):
[式中、G’、Alk’およびX’は、式(I)について定義されたとおりであり、gpは、Hal、OH、SH、NR’R”またはOC(O)R’(R’およびR”はアルキル基を表す)などの離脱基である]
と縮合させて、式(I)の化合物を得て、ここで、
と縮合させて、式(I)の化合物を得て、ここで、
上記の工程を簡素化するために、R80、R81、R90およびR91に存在する反応基を、適切な時点で、慣用の保護基によって保護し、また脱保護してもよいこと、合成の適切な時点で、これらの同じ位置に存在するヒドロキシル基を、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基を、慣用の還元剤によって還元してもよいこと、そしてこれらの基の二つが一緒になって結合を形成するときは、後者を、合成を容易にするために、当業者が役立つと考える適切な時点で導入できることが理解され、
式(I)の化合物を、
−必要ならば、慣用の精製手法に従って精製してもよく、
−適切な場合、慣用の分離手法に従って、その立体異性体へと分離し、
−所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする方法にも関するものである。
−必要ならば、慣用の精製手法に従って精製してもよく、
−適切な場合、慣用の分離手法に従って、その立体異性体へと分離し、
−所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする方法にも関するものである。
本発明による薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口もしくは経鼻投与、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮ゲル剤等々に適切であるものが列挙され得る。
有用な投与量は、患者の年齢および体重、障害の性質および重篤度、ならびに投与の経路(経口、経鼻、直腸または非経口(特に静脈内)であり得る)に応じて変動する。単位用量は、一般的には、1〜3回の投与での処置について、24時間あたり0.1〜500mgに渉る。
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定することはない。
実施例および製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法の手法(赤外線分光法、NMR、質量分析法等々)に従って決定した。
Xが酸素原子を表す式(II)および(III’)の出発化合物は、特許明細書欧州特許出願公開第1 101 765号公報(EP 1 101 765)に記載され、当業者に公知の先行技術の記録文書を用いて本発明の化合物に適応させた、試験条件下で合成した。
実施例1: 7−エチル−7−ヒドロキシ−2,3−メチレンジオキシ−13−(4−メチルフェニル)−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−8,10−ジオン
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メチルフェニル)−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
元素分析:
C% H% N%
計算値: 72.09 4.75 6.01
実測値: 71.33 4.34 6.04
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メチルフェニル)−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
元素分析:
C% H% N%
計算値: 72.09 4.75 6.01
実測値: 71.33 4.34 6.04
実施例2: 7−エチル−7−ヒドロキシ−2,3−メチレンジオキシ−13−(4−メトキシフェニル)−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−8,10−ジオン
標記化合物を、実施例1に記載の方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メチルフェニル)−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メトキシフェニル)−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
標記化合物を、実施例1に記載の方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メチルフェニル)−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メトキシフェニル)−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
実施例3: 7−エチル−2,3−メチレンジオキシ−13−(4−メチルフェニル)−8,10−ジオキソ−8,9,10,12−テトラヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−7−イル=3−ピペリジノプロパノアート
ジクロロメタン150ml中の実施例1の化合物2mmolの懸濁液に、連続して、3−ピペリジノプロパン酸1.13g(7.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.28g(12.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン0.34g(2.78mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次に濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣を30%エタノール含有ジクロロメタンの溶液に溶解した。1N塩酸0.57mlを加え、形成した沈殿物を濾別し、アセトニトリルから再結晶化して、期待の化合物を得た。
ジクロロメタン150ml中の実施例1の化合物2mmolの懸濁液に、連続して、3−ピペリジノプロパン酸1.13g(7.2mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.28g(12.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン0.34g(2.78mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次に濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣を30%エタノール含有ジクロロメタンの溶液に溶解した。1N塩酸0.57mlを加え、形成した沈殿物を濾別し、アセトニトリルから再結晶化して、期待の化合物を得た。
実施例4: 7−エチル−2,3−メチレンジオキシ−13−(4−メトキシフェニル)−8,10−ジオキソ−8,9,10,12−テトラヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−7−イル3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロパノアート
標記化合物を、実施例3に記載の方法に従うが、但し実施例2の化合物から出発し、3−ピペリジノプロパン酸を3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロパン酸に代えて調製した。
標記化合物を、実施例3に記載の方法に従うが、但し実施例2の化合物から出発し、3−ピペリジノプロパン酸を3−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルプロパン酸に代えて調製した。
実施例5: 7−エチル−2,3−ジフルオロメチレンジオキシ−7−ヒドロキシ−13−(4−メチルフェニル)−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−8,10−ジオン
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メチルフェニル)−6,7−ジフルオロメチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−(4−メチルフェニル)−6,7−ジフルオロメチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
実施例6: 7−エチル−2,3−メチレンジオキシ−7−ヒドロキシ−13−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−8,10−ジオン
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
実施例7: 7−エチル−7−ヒドロキシ−2,3−メチレンジオキシ−13−フェニル−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−8,10−ジオン
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−フェニル−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
標記化合物を、特許明細書EP 1,101,765の実施例11に記載されている方法に従うが、但し2−ブロモ−3−ブロモメチル−6,7−メチレンジオキシキノリンを2−ブロモ−3−ブロモメチル−4−フェニル−6,7−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
薬理学的研究
〔実施例A〕
in vitro活性
マウス白血病L1210、ならびにヒト結腸癌HCT116およびHT29を、in vitroで用いた。細胞を、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、50単位/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、および10mMのHepes、pH=7.4を含有するRPMI 1640完全培地中で培養した。細胞を、マイクロプレート上に播種し、細胞毒性化合物に4倍加時間、すなわち48時間(L1210)または96時間(HCT116およびHT29)接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである微量培養テトラゾリウムアッセイ[J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942]によって定量した。結果は、IC50(処理された細胞の増殖を50%阻害する、細胞毒性薬剤の濃度)の形で表現した。
in vitro活性
マウス白血病L1210、ならびにヒト結腸癌HCT116およびHT29を、in vitroで用いた。細胞を、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、50単位/mlのペニシリン、50μg/mlのストレプトマイシン、および10mMのHepes、pH=7.4を含有するRPMI 1640完全培地中で培養した。細胞を、マイクロプレート上に播種し、細胞毒性化合物に4倍加時間、すなわち48時間(L1210)または96時間(HCT116およびHT29)接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである微量培養テトラゾリウムアッセイ[J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942]によって定量した。結果は、IC50(処理された細胞の増殖を50%阻害する、細胞毒性薬剤の濃度)の形で表現した。
本発明の化合物は、IC50値が実質的に1μM未満である、強力な細胞毒性薬剤であると思われる。
実例として、実施例1の化合物は、3.2nM(HT29)のIC50値を有し、実施例6の化合物は、4.7nM(HT29)および10.4nM(L1210)のIC50値を有した。
〔実施例B〕
薬学的組成物
それぞれ、活性成分10mgを含有する1,000錠のための製剤処方:
実施例1の化合物........................10g
ヒドロキシプロピルセルロース...................2g
コムギ澱粉...........................10g
乳糖.............................100g
ステアリン酸マグネシウム.....................3g
タルク..............................3g
薬学的組成物
それぞれ、活性成分10mgを含有する1,000錠のための製剤処方:
実施例1の化合物........................10g
ヒドロキシプロピルセルロース...................2g
コムギ澱粉...........................10g
乳糖.............................100g
ステアリン酸マグネシウム.....................3g
タルク..............................3g
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
・Alkは、アルキル基を表し、
・R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−C(O)−R基、ならびに基−(CH2)p−NRaRb、−O−C(O)−NRaRbおよび−Z−Arから選ばれ、ここで、
−Rは、アルキル基、アルコキシ基、またはアミノ基(窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている)を表し、
−pは、0〜6の整数であり、
−RaおよびRbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはRaおよびRbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基(これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる)を形成し、
−Zは、結合、酸素原子、硫黄原子、または−Z’−S(O)−、−S(O)r−Z’−および−Z’−(CRcRd)q−Z”−から選ばれる基を表し、
−Arは、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表し、
−Z’およびZ”は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、基−NRe−もしくは結合を表し、
−Rc、RdおよびReは、同一または異なっていて、水素原子またはアルキル基を表し、
−qは、1〜6の整数を表し、かつ
−rは、整数1もしくは2を表すか、または
−R2、R3、R4およびR5のうち隣接する二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−T−(CRgRh)t−T’−(式中、TおよびT’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基N−Riを表し;RgおよびRhは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し;tは、1と3も含めて1〜3の整数であり;Riは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す)を形成し、
・R80およびR90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・R81およびR91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基(R80およびR81)および/または(R90およびR91)は、一緒になって、オキソ基または基−O−(CH2)t1−O−(t1は、1と3も含めて1〜3の整数である)を形成し、
・Gは、基*−XHまたは*−X−C(X’)−Alk’−G’を表し、ここで、
−*は、C7位の炭素原子との結合点を表し、
−XおよびX’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し、
−Alk’は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
−G’は、水素原子または基NR6R7を表し、ここで、
(i)R6およびR7は、いずれも互いに独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは
(ii)R6およびR7は、窒素原子と一緒になって、5〜8員単環のヘテロシクロアルキル基:
または5〜11員二環のヘテロシクロアルキル基:
(式中、
*Yは、窒素原子、酸素原子またはCH2基を表し、
*R8は、水素原子、アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表す)を形成し、
置換基R1〜R5の少なくとも一つは基−Z−Arを表すものとし、
ここで、
−用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルケニル」は、1〜3個の二重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキニル」は、1〜3個の三重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルケニレン」は、2〜6個の炭素原子および1〜3個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アルキニレン」は、2〜6個の炭素原子および1〜3個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の2価の基を意味し、
−用語「アシル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル−カルボニル基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ1〜6個の炭素原子を有する、アルキル−オキシ基を意味し、
−用語「アシルオキシ」は、そのアシル基が直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基である、アシル−オキシ基を意味し、
−用語「アリールオキシアルキル」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ1〜6個の炭素原子を有する、アリール−オキシ−アルキル基を意味し、
−用語「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのアルキル基が1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
−用語「ポリハロアルキル」は、1〜3個の炭素原子および1〜7個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、
−用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を意味し、
−用語「シクロアルキル」は、3〜11個の炭素原子を有し、かつ場合により1または2個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の炭化水素の基を意味し、
−用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つが芳香族である、5〜11個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、単環または二環の基を意味し、
−用語「ヘテロシクロアルキル」は、4〜11個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、飽和されているかまたは1もしくは2個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の基を意味し、
−表現「場合により置換された」は、アリールまたはアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基に関連して用いられるとき、それぞれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子、および基アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、(1または2個のアルキル基で場合により置換された)アミノ、アシル、ホルミル、(窒素原子において1または2個のアルキル基で場合により置換された)アミノカルボニル、(窒素原子においてアルキル基で場合により置換された)アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびスルホから選ばれる、1〜3個の同一または異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
−表現「場合により置換された」は、基ピロリル、ピペリジルまたはピペラジニルに関連して用いられるとき、問題の基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールオキシアルキルから選ばれる、1〜3個の同一または異なる基で置換されていてもよいことを意味する
ものとする]
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。 - Alkがエチル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- R80およびR81が、一緒になって、オキソ基を形成するか、またはR90およびR91が、一緒になって、オキソ基を形成するか、あるいはR80およびR81ならびにR90およびR91が二つのオキソ基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- R5が水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- R3およびR4が、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- R2が水素原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- R1が、場合により置換されたアリール基または場合により置換されたアリールアルキル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- Gがヒドロキシル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- Gが*−X−C(X’)−Alk’−G’[式中、G’は、水素原子を表す]を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- Alk’がアルキレン基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- XおよびX’が、同一または異なっていて、酸素原子または硫黄原子を表す、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- 7−エチル−7−ヒドロキシ−2,3−メチレンジオキシ−13−(4−メチルフェニル)−9,12−ジヒドロ−7H−シクロペンタ[6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−8,10−ジオンである、請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
- 請求項1記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、出発材料として、欧州特許出願公開第1 101 765号公報(EP 1 101 765)に記載されたとおりに合成された式(II):
[式中、Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90およびR91は、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物を用いて、C7位のヒドロキシル基を、X”H(X”は、SH、アミノまたはアルキルアミノ基を表す)へと転換して、式(III):
[式中、Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90およびR91は、式(I)について定義されたとおりであり、X”は、上記に定義されたとおりである]
で示される化合物を得て、式(II)または(III)の化合物を試薬(IV):
[式中、G’、Alk’およびX’は、式(I)について定義されたとおりであり、gpは、Hal、OH、SH、NR’R”、OC(O)R’(R’およびR”はアルキル基を表す)などの離脱基である]
と縮合させて、式(I)の化合物を得て、ここで、
上記の工程を簡素化するために、R80、R81、R90およびR91に存在する反応基を、適切な時点で、慣用の保護基によって保護し、また脱保護してもよいこと、合成の適切な時点で、これらの同じ位置に存在するヒドロキシル基を、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基を、慣用の還元剤によって還元してもよいこと、そしてこれらの基の二つが一緒になって結合を形成するときは、後者を、合成を容易にするために、当業者が役立つと考える適切な時点で導入できることが理解され、
式(I)の化合物を、
−必要ならば、慣用の精製手法に従って精製してもよく、
−適切な場合、慣用の分離手法に従って、その立体異性体へと分離し、
−所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする方法。 - 活性成分として、請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を、単独でか、または不活性、非毒性の、薬学的に許容され得る1種類もしくはそれ以上の賦形剤もしくは担体と組み合わされて含む薬学的組成物。
- 癌疾患の処置に用いるための医薬を製造する際に用いるための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の少なくとも一つの活性成分を含む、請求項15記載の薬学的組成物。
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