CN102600109B - 一种右兰索拉唑迟释胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种右兰索拉唑迟释胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种右兰索拉唑迟释胶囊及其制备方法，该胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸所含右兰索拉唑的质量比为1:3-4。本发明的右兰索拉唑迟释胶囊可以避免右兰索拉唑在胃酸中被破坏，并在肠道中定位释放，以达到起效迅速，提高生物利用度的目的。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种右兰索拉唑迟释胶囊及其制备方法。
背景技术
右兰索拉唑(dexlansoprazole)的分子式为：
化学名为：(+)-2-[(R)-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
右兰索拉唑为新开发的质子泵抑制剂类抗溃疡药，其口服制剂为日本武田制药公司开发，商品名为Kapilax，可持续抑制胃酸分泌，所以能改善GERD症状，效果显著且耐受性好，于2009年1月获得美国FDA批准用于非糜烂性GERD引起的“烧心”症状和糜烂性食管炎，以及用于糜烂性食管炎的维持治疗。
右兰索拉唑属于拉唑类PPIs抗溃疡药，右兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响，尤其在酸性条件时，右兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而右兰索拉唑在偏酸性的稀释剂中不稳定，制成口服制剂后，药物吸收需经过药物崩解释放过程，且由于胃中胃酸导致右兰索拉唑破坏分解，而降低药物起效速度和生物利用度，如何使右兰索拉唑胶囊主要在肠道环境下释放是很大的关键所在。
发明内容
本发明提供一种右兰索拉唑迟释胶囊及其制备方法。
本发明采用以下技术方案：
一种右兰索拉唑迟释胶囊，胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸的质量比为1:1-4；
第一种微丸由内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠衣层，空白丸芯的质量份为800份，含药层的组成及质量份为右兰索拉唑：300份、
稳定剂：5-20份、
助溶剂：1-5份、
赋形剂：50-200份、
润滑剂：5-30份、
粘合剂：50-300份，
隔离层的组成及质量份为粘合剂：30-60份、
助溶剂：3-10份、
遮光剂：3-8份、
润滑剂：5-10份，
肠衣层的组成及质量份为包衣剂：50-150份、
增塑剂：5-20份、
助溶剂：5-15份、
润滑剂：5-15份；
第二种微丸与第一种微丸的不同之处在于肠衣层的组成及质量份为：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:2）：100-300份、
增塑剂：10-40份、
助溶剂：2-8份、
润滑剂：50-100份。
所述稳定剂为氢氧化镁、碳酸镁、碳酸钠或氢氧化钠，助溶剂为泊洛沙姆或吐温，赋形剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、乳糖、甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖、山梨醇、滑石粉、淀粉或蔗糖，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶、胶性二氧化硅或聚乙二醇中的一种或多种，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、糊精或蔗糖，遮光剂为二氧化钛，包衣剂为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1）或聚丙烯酸树脂Ⅱ，增塑剂为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
右兰索拉唑迟释胶囊的制备方法，制备时包括以下步骤：
（1）制备第一种微丸：
a、按比例取各原料；
b、将含药层的各组分混合配置成含药层包衣液，含药层包衣液对空白丸芯上药，干燥；
c、包隔离层，将隔离层的各组分混合配置成隔离层包衣液，隔离层包衣液对步骤b所得的丸芯上药，干燥；
d、包肠衣层，将肠衣层的各组分配置成肠衣层包衣液，肠衣层包衣液对步骤c所得的丸芯上药，干燥；
（2）制备第二种微丸
与第一种微丸的制备步骤相同；
（3）将第一种微丸和第二种微丸以质量比1:1-4混合，装入胶囊。
空白丸芯为40-60目的蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯。
本发明的右兰索拉唑迟释胶囊选择合适的辅料已达到稳定、溶解性增强、迟释性控释的目的，从根本上解决药物因胃酸导致破坏分解而降低药物起效速度和生物利用度的问题；本发明的胶囊内装有两种微丸，根据两种微丸包衣层所用包衣剂的不同，从而实现两种微丸可在特定pH环境下分解释放，第一种微丸在pH6.8环境下分解，第二种微丸在pH为7.0到7.6的环境下分解，最终实现本发明的右兰索拉唑迟释胶囊在pH1.2酸中2h的释放量小于标示量的10%，在pH6.8的缓冲液中0.5小时的释放量为标示量10-25%的，在pH为7.0到7.6的缓冲液中1小时的释放量小于标示量的40%，1.5小时的释放量不小于标示量的75%，可以避免右兰索拉唑在胃酸中被破坏，并在肠道中定位释放，以达到起效迅速，提高生物利用度的目的。
本发明的右兰索拉唑迟释胶囊采用微丸采用微丸释药技术，微丸吸收受胃肠蠕动节律影响小，多单元释药使得肠壁接触面积大，吸收迅速，胃肠刺激更小，防止因为单个制剂缺陷造成服药无效，药效可预测性更高，对个别服用不方便的老人与儿童可以将胶囊拆开，直接服用胶囊内的微丸，不会引起药效变化。本发明的右兰索拉唑迟释胶囊用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺杆菌、zollinger-ellison综合症。
具体实施方式
实施例1
右兰索拉唑迟释胶囊，胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸的质量比（以右兰索拉唑计）为1:3；
第一种微丸由内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠衣层，空白丸芯的质量份为800份，含药层的组成及质量份为右兰索拉唑：300份、
氢氧化钠：16份、
吐温80：5份、
羧甲基淀粉钠：50份、
胶性二氧化硅：20份、
羟丙甲纤维素：200份，
隔离层的组成及质量份为羟丙甲纤维素：50份、
吐温80：6份、
二氧化钛：6份、
聚乙二醇8000：10份，
肠衣层的组成及质量份为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1）：60份、
柠檬酸三乙酯：10份、
吐温80：10份、
滑石粉：10份；
第二种微丸与第一种微丸的不同之处在于肠衣层的组成及质量份为：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:2）：150份、
柠檬酸三乙酯：30份、
吐温80：5份、
滑石粉：85份。
实施例2
右兰索拉唑迟释胶囊，胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸的质量比（右兰索拉唑计）为1:3；
第一种微丸由内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠衣层，空白丸芯的质量份为800份，含药层的组成及质量份为右兰索拉唑：300份、
氢氧化镁：5份、
泊洛沙姆：1份、
微晶纤维素：200份、
硬脂酸镁：5份、
聚乙烯吡咯烷酮：50份，
隔离层的组成及质量份为聚乙烯吡咯烷酮：30份、
泊洛沙姆：3份、
二氧化钛：3份、
微粉硅胶：5份，
肠衣层的组成及质量份为聚丙烯酸树脂Ⅱ：50份、
柠檬酸三乙酯：5份、
泊洛沙姆：15份、
微粉硅胶：15份；
第二种微丸与第一种微丸的不同之处在于肠衣层的组成及质量份为：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:2）：100份、
柠檬酸三乙酯：10份、
泊洛沙姆：2份、
滑石粉：100份。
实施例3
右兰索拉唑迟释胶囊，胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸的质量比（右兰索拉唑计）为1:4；
第一种微丸由内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠衣层，空白丸芯的质量份为800份，含药层的组成及质量份为右兰索拉唑：300份、
碳酸钠：20份、
吐温80：3份、
低取代羟丙基纤维素：100份、
滑石粉：30份、
糊精：300份，
隔离层的组成及质量份为糊精：60份、
吐温80：10份、
二氧化钛：8份、
滑石粉：8份，
肠衣层的组成及质量份为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1）：150份、
柠檬酸三乙酯：20份、
吐温80：5份、
微粉硅胶：5份；
第二种微丸与第一种微丸的不同之处在于肠衣层的组成及质量份为：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:2）：300份、
柠檬酸三乙酯：40份、
吐温80：8份、
滑石粉：50份。
实施例1-3制备时包括以下步骤：
（1）制备第一种微丸：
a、按比例取各原料；
b、将含药层的各组分混合、用体积分数75-95%的乙醇配置成质量分数15-45%的含药层包衣液，在流化床中含药层包衣液对空白丸芯上药，控制流化床温度35-45℃，30-60℃干燥；
c、包隔离层，将隔离层的各组分混合、用体积分数75-95%的乙醇配置成质量分数15-45%的隔离层包衣液，在流化床中隔离层包衣液对步骤b所得的丸芯上药，控制流化床温度35-55℃，30-60℃干燥；
d、包肠衣层，将肠衣层的各组分混合、用体积分数75-95%的乙醇配置成质量分数15-45%的成肠衣层包衣液，在流化床中肠衣层包衣液对步骤c所得的丸芯上药，控制流化床温度35-55℃，30-60℃干燥；
（2）制备第二种微丸
与第一种微丸的制备步骤相同；
（3）将第一种微丸和第二种微丸按照所需质量比混合，装入胶囊。
实施例1-3中的份数为重量份。
分别在不同环境下对实施例1-3胶囊的释放量进行试验，结果为实施例1在pH1.2酸中2h的释放量为标示量的0.2%，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中0.5小时的释放量为标示量的24%，在pH为7.0的磷酸盐缓冲液中1小时的释放量为标示量的33%，1.5小时的释放量为标示量的96%；实施例2在pH1.2酸中2h的释放量为标示量的0.5%，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中0.5小时的释放量为标示量的23%，在pH为7.0的磷酸盐缓冲液中1小时的释放量为标示量的34%，1.5小时的释放量为标示量的95%；实施例3在pH1.2酸中2h的释放量为标示量的0.4%，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中0.5小时的释放量为标示量18%的，在pH为7.0的缓冲液中1小时的释放量为标示量的31%，1.5小时的释放量为标示量的94%。在pH为7.0的以上磷酸盐缓冲液中有着同pH为7.0的缓冲液中基本相同的释放效果。
由以上数据看出，实施例1-3的胶囊在酸中2h的释放量均小于10%，可以避免右兰索拉唑在胃酸中被破坏，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中0.5小时的释放量均为标示量10-25%，可使右兰索拉唑在小肠中迅速被吸收，立即起效，在pH为7.0到7.6的磷酸盐缓冲液中1小时的释放量小于标示量的40%，1.5小时的释放量均大于标示量的75%，可以保证右兰索拉唑在肠道pH环境中释放，并起到缓释效果。
Claims (4)
1.一种右兰索拉唑迟释胶囊，其特征在于：胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸所含右兰索拉唑的质量比为1:3；
第一种微丸由内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠衣层，空白丸芯的质量份为800份，含药层的组成及质量份为右兰索拉唑：300份、
氢氧化钠：16份、
吐温80：5份、
羧甲基淀粉钠：50份、
胶性二氧化硅：20份、
羟丙甲纤维素：200份，
隔离层的组成及质量份为羟丙甲纤维素：50份、
吐温80：6份、
二氧化钛：6份、
聚乙二醇8000：10份，
肠衣层的组成及质量份为1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物：60份、
柠檬酸三乙酯：10份、
吐温80：10份、
滑石粉：10份；
第二种微丸与第一种微丸的不同之处在于肠衣层的组成及质量份为：1:2的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物：150份、
柠檬酸三乙酯：30份、
吐温80：5份、
滑石粉：85份。
2.一种右兰索拉唑迟释胶囊，其特征在于：胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸所含右兰索拉唑的质量比为1:3；
第一种微丸由内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠衣层，空白丸芯的质量份为800份，含药层的组成及质量份为右兰索拉唑：300份、
氢氧化镁：5份、
泊洛沙姆：1份、
微晶纤维素：200份、
硬脂酸镁：5份、
聚乙烯吡咯烷酮：50份，
隔离层的组成及质量份为聚乙烯吡咯烷酮：30份、
泊洛沙姆：3份、
二氧化钛：3份、
微粉硅胶：5份，
肠衣层的组成及质量份为聚丙烯酸树脂Ⅱ：50份、
柠檬酸三乙酯：5份、
泊洛沙姆：15份、
微粉硅胶：15份；
第二种微丸与第一种微丸的不同之处在于肠衣层的组成及质量份为：1:2的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物：100份、
柠檬酸三乙酯：10份、
泊洛沙姆：2份、
滑石粉：100份。
3.一种右兰索拉唑迟释胶囊，其特征在于：胶囊内装有两种微丸，第一种微丸与第二种微丸所含右兰索拉唑的质量比为1:4；
第一种微丸由内到外依次为空白丸芯、含药层、隔离层和肠衣层，空白丸芯的质量份为800份，含药层的组成及质量份为右兰索拉唑：300份、
碳酸钠：20份、
吐温80：3份、
低取代羟丙基纤维素：100份、
滑石粉：30份、
糊精：300份，
隔离层的组成及质量份为糊精：60份、
吐温80：10份、
二氧化钛：8份、
滑石粉：8份，
肠衣层的组成及质量份为1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物：150份、
柠檬酸三乙酯：20份、
吐温80：5份、
微粉硅胶：5份；
第二种微丸与第一种微丸的不同之处在于肠衣层的组成及质量份为：1:2的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物：300份、
柠檬酸三乙酯：40份、
吐温80：8份、
滑石粉：50份。
4.权利要求1-3任一项所述的右兰索拉唑迟释胶囊的制备方法，其特征在于：
制备时包括以下步骤：
（1）制备第一种微丸：
a、按比例取各原料；
b、将含药层的各组分混合、用体积分数75-95%的乙醇配置成质量分数15-45%的含药层包衣液，在流化床中含药层包衣液对空白丸芯上药，控制流化床温度35-45℃，30-60℃干燥；
c、包隔离层，将隔离层的各组分混合、用体积分数75-95%的乙醇配置成质量分数15-45%的隔离层包衣液，在流化床中隔离层包衣液对步骤b所得的丸芯上药，控制流化床温度35-55℃，30-60℃干燥；
d、包肠衣层，将肠衣层的各组分混合、用体积分数75-95%的乙醇配置成质量分数15-45%的成肠衣层包衣液，在流化床中肠衣层包衣液对步骤c所得的丸芯上药，控制流化床温度35-55℃，30-60℃干燥；
（2）制备第二种微丸
与第一种微丸的制备步骤相同；
（3）将第一种微丸和第二种微丸按照所需质量比混合，装入胶囊。
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