JP2023536986A - ベンズイミダゾール誘導体、その調製方法及び医薬用途 - Google Patents

Abstract

本開示は、ベンズイミダゾール誘導体、その調製方法及び医薬用途に関する。具体的に、本開示は、一般式（Ｉ）で示されるベンズイミダゾール誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物とその治療剤としての用途、特にＰ２Ｘ３活性に関連する疾患を治療するための用途に関する。TIFF2023536986000150.tif4145（Ｉ）

Description

本開示は医薬分野に関し、具体的には、新規のベンズイミダゾール誘導体、その調製方法、及び医薬的応用に関する。

Ｐ２Ｘ受容体は、陽イオンが透過可能なリガンド依存性イオンチャネルファミリーであり、細胞外アデノシン５’－三リン酸（ＡＴＰ）の結合に応答して開かれる。それらはより大きな受容体ファミリーに属し、プリン作動性受容体と呼ばれる。Ｐ２Ｘ受容体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、ウシガエル、吸虫及びアメーバを含む種々の生物に存在している。Ｐ２Ｘサブユニットをコードする７つの独立遺伝子が既に同定され、且つＰ２Ｘ１～Ｐ２Ｘ７と命名された。サブユニットによって、プリン作動性アゴニストと拮抗薬に異なる感受性を示す。

Ｐ２Ｘ３受容体は、単一のサブユニットに４つのＡＴＰ結合部位があり、２つの膜貫通ドメインと、細胞内にあるＮ末端及びＣ末端と、細胞外にあるループ構造の保存配列から構成される。特異的に侵害情報に関連する中小直径のニューロンには、何れもＰ２Ｘ３受容体の高度発現が認められている。また、Ｐ２Ｘ３受容体は、幾つかの非侵害的感覚の伝達にも関与する。Ｐ２Ｘ３受容体は膀胱感覚機能に関与し、受容体媒介性の重要な膀胱感覚シグナルであり、豊富な感覚神経線維を含む膀胱粘膜組織で発現していることが既に確認されている。Ｐ２Ｘ３は、味覚の伝達や形成に関連する咽頭粘膜の感覚神経線維にも発現されている。

体が侵害されたり、神経が損傷されたりすると、大量のＡＴＰが放出され、シナプス前膜Ｐ２Ｘ３受容体が活性化され、大量のＣａ２^＋が内方へ流れるようになり、細胞内カルシウム濃度が増えてプロテインキナーゼＡ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ、ＰＫＡ）や、プロテインキナーゼＣ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ、ＰＫＣ）が活性化されることにより、ＰＫＡ、ＰＫＣがリン酸化されると共に、グルタミン酸の放出が促進され、ＮＭＤＡ受容体が更に活性化されて、興奮性シナプス後電流が発生され、中枢性感作が引き起こされる。多くの研究によると、Ｐ２Ｘ３受容体発現のアップレギュレートは、痛覚過敏の形成に繋がり、疼痛のシグナル伝達に関与する可能性がある。

ＭＫ－７２６４は、Ｐ２Ｘ３受容体活性拮抗薬であり、そのヒト相同組換えｈＰ２Ｘ３及びｈＰ２Ｘ２／３に対するＩＣ_５０値はそれぞれ～３０ ｎＭ及び１００ ｎＭ～２５０ ｎＭであり、現在、その慢性咳嗽患者の治療に適用される用途は、既に臨床試験第ＩＩＩ相に進んでいる。

本開示は、式（Ｉ）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を提供し、

そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７とＲ_８は、それぞれ独立的に、
ａ）水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、スルホン、スルホキシド、スルファミド、スルフェンアミド、Ｃ_１－３のカルボキシ基及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、
ｂ）ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、且つ、

において、ｐが０である場合、Ｒ_９とＲ_１０の組み合わせは、水素とメチル基ではない、

ｃ）

ｄ）それぞれ任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換された、ヘテロシクリル基とヘテロアリール基、及び
ｅ）Ｒ_１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－Ｃ_６シアン化アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビルオキシ基及び任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる、

から選ばれ、又は
Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に任意選択的に置換された芳香族又は非芳香族複素環を形成し、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態において、Ｒ_７とＲ_８は、それぞれ独立的に、
ａ）水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、スルホン、スルファミド、スルフェンアミド及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基、
ｂ）ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０はそれぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ、

において、ｐが０である場合、Ｒ_９とＲ_１０の組み合わせは、水素とメチル基ではない、

ｃ）

ｄ）任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換可能である、４員～６員ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基、及び
ｅ）Ｒ_１１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基、３員～８員シクロヒドロカルビル基、３員～８員ヘテロシクリル基、Ｃ_１－Ｃ_３シアン化アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビルオキシ基及び任意選択的にＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる、

から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ_７は、４員～６員ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基であり、上記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、且つ
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ_７は４員～６員ヘテロシクリル基であり、上記ヘテロシクリル基は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、上記ヘテロシクリル基は任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、且つ
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる。

幾つかの実施形態において、Ｒ_７は５員ヘテロシクリル基であり、上記ヘテロシクリル基は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、且つ
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に３員～１２員芳香族又は非芳香族複素環を形成し、上記複素環は単環又は二環であり、上記複素環は、任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態において、Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に３員～１２員非芳香族複素環を形成し、上記複素環は単環又は二環であり、上記複素環は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、上記複素環は任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。

幾つかの実施形態において、Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に４員～８員非芳香族複素環を形成し、上記複素環は単環又は二環であり、上記複素環は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、上記複素環は、任意選択的にＣ_１－Ｃ_３アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７は

であり、ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０はそれぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_７は

であり、ｐは０又は１であり、Ｒ_９は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、Ｒ_１０は水素であり、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、且つ
Ｒ_８は水素、重水素及びハロゲンから選ばれる。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７は

であり、ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０はそれぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_７は

であり、ｐは０又は１であり、Ｒ_９は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、Ｒ_１０は水素であり、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ
Ｒ_８は水素、重水素及びハロゲンから選ばれる。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７とＲ_８は、それぞれ独立的に、
ａ）水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、スルホン、スルホキシド、スルファミド、スルフェンアミド、Ｃ_１－３のカルボキシ基及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、
ｂ）ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０はそれぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ、

において、ｐが０である場合、Ｒ_９とＲ_１０の組み合わせは、水素とメチル基ではない、

ｃ）

ｄ）それぞれ任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換された、ヘテロシクリル基とヘテロアリール基、及び
ｅ）Ｒ_１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－Ｃ_６シアン化アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビルオキシ基及び任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる、

から選ばれ、又は
Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に任意選択的に置換された芳香族又は非芳香族複素環を形成し、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態において、Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、或いは任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基であり、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態において、Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、
Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基であり、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、
Ｒ_７とＲ_８は、それぞれ独立的に、
ａ）水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、スルホン、スルホキシド、スルファミド、スルフェンアミド、Ｃ_１－３のカルボキシ基及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、
ｂ）ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、そのうち、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、且つ、

において、ｐが０である場合、Ｒ_９とＲ_１０の組み合わせは、水素とメチル基ではない、

ｃ）

ｄ）それぞれ任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換された、ヘテロシクリル基とヘテロアリール基、及び
ｅ）Ｒ_１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－Ｃ_６シアン化アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビルオキシ基及び任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる、

から選ばれ、又は
Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に任意選択的に置換された芳香族又は非芳香族複素環を形成し、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７は、任意選択的にメチル基、フッ素原子、塩基原子、ハロメチル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換された以下の基、即ち、

であり、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ

を形成し、複素環Ａは、

という構造から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、
Ｒ_１２は、それぞれ独立的にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基から選ばれ、又は隣接するＲ_１２は一緒に環を形成し、上記環は任意選択的に１つ又は複数のハロゲン又はＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、
ｎは１～３の整数であり、且つ
ｑは０～６の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、
Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基であり、
Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ

を形成し、複素環Ａは、

という構造から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～３の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７は、

という基から選ばれ、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
Ｒ_７は、

という基から選ばれ、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、
Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、上記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３の整数であり、且つ
ｎは１～４の整数である。

本開示は、式（Ｉ－１）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を更に提供し、

（Ｉ－１）
そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子、フッ素原子及びシアノ基から選ばれ、
Ｒ_７は４員～６員ヘテロシクリル基であり、上記ヘテロシクリル基は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、上記ヘテロシクリル基は任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、且つ
ｍは１～３の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物において、Ｒ_７は、任意選択的にメチル基、フッ素原子、塩基原子、ハロメチル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換された以下の基、即ち、

であり、且つ
Ｒ_８は水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれる。

本開示は、式（Ｉ－１）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を更に提供し、

（Ｉ－１）
そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子、フッ素原子及びシアノ基から選ばれ、
Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に４員～８員非芳香族複素環を形成し、上記複素環は単環又は二環であり、上記複素環は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、上記複素環は、任意選択的にＣ_１－Ｃ_３アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、且つ
ｍは１～３の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物において、Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ

を形成し、複素環Ａは、

という構造から選ばれ、
Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子及びフッ素原子から選ばれ、
Ｒ_１２は、それぞれ独立的にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基から選ばれ、又は隣接するＲ_１２は一緒に環を形成し、上記環は任意選択的に１つ又は複数のハロゲン又はＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換され、且つ
ｑは０～６の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物において、Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ

を形成し、複素環Ａは、

という構造から選ばれ、且つ
Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子及びフッ素原子から選ばれる。

本開示は、式（Ｉ－１）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を更に提供し、

（Ｉ－１）
そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子、フッ素原子及びシアノ基から選ばれ、
Ｒ_７は

であり、ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０はそれぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、且つ
ｍは１～３の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物において、Ｒ_７は、

という基から選ばれ、且つ
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる。

本開示は、式（Ｉ－１）に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を更に提供し、

（Ｉ－１）
そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子、フッ素原子及びシアノ基から選ばれ、
Ｒ_７は

であり、ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０はそれぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、上記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、且つ
ｍは１～３の整数である。

幾つかの実施形態では、式（Ｉ－１）の化合物において、Ｒ_７は、

という基から選ばれ、且つ
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる。

本開示は、

という化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を更に提供する。

本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を調製する方法を提供し、

式（Ｉ－ａ）で示される化合物と式（Ｉ－ｂ）で示される化合物を塩基性条件下で反応させて式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を還元反応させて式（Ｉ－ｄ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を酸性条件下で閉環反応させて式（Ｉ）で示される化合物を取得するステップを含み、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｘ、ｍとｎは、式（Ｉ）の化合物に定義された通りであり、且つＹは、ハロゲン、スルホニル基及びスルフィニル基から選ばれる。

本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を調製する別の方法を更に提供し、

式（Ｉ－ａ）で示される化合物と式（Ｉ－ｂ）で示される化合物を塩基性条件下で反応させて式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を還元反応させて式（Ｉ－ｄ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と式（Ｉ－ｆ）で示される化合物を酸性条件下で閉環反応させて式（Ｉ－ｇ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｇ）で示される化合物を触媒作用下で反応させて式（Ｉ）で示される化合物を取得するステップを含み、
上記触媒は、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキスートリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’－ビス（ジベンジルホスフィノ）ジクロロジペンチル鉄パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＩＩ）、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅及びトリフルオロメタンスルホン酸銅から選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｘ、ｍ及びｎの定義は、式Ｉで示される化合物に定義された通りであり、且つ
ＹとＺは、それぞれ独立的にハロゲン、スルホニル基及びスルフィニル基から選ばれる。

本開示は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の調製方法を更に提供する。特に実施例の方法により調製する。

本開示は、更に、本開示に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を含む医薬組成物に関する。一般的に、上記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤を更に含む。

幾つかの実施形態では、上記医薬組成物において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の単位用量は、０．００１ ｍｇ～１０００ ｍｇである。

ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の上記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の上記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の上記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の上記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の上記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

ある実施形態において、組成物の総重量に基づき、上記医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．１％～９９．９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、０．５％～９９．５％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、１％～９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。ある実施形態において、上記医薬組成物は、２％～９８％の薬学的に許容される賦形剤を含む。

本開示は、更に、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物の、Ｐ２Ｘ３活性に関連する疾患を治療する薬剤の調製における用途に関する。

本開示は、更に、薬剤として使用される、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物に関する。

本開示は、更に、Ｐ２Ｘ３活性に関連する疾患を治療するための、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物に関する。

本開示は、更に、Ｐ２Ｘ３活性に関連する疾患を治療する方法であって、必要とする患者に治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

幾つかの実施形態において、上記のＰ２Ｘ３活性に関連する疾患とは、Ｐ２Ｘ３過活性に関連する疾患である。本開示に係る化合物は、Ｐ２Ｘ３に高い選択性を有し、味覚消失を回避することができる。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、Ｐ２Ｘ３同族受容体に対する拮抗作用がＰ２Ｘ２／３ヘテロポリマー受容体に対する拮抗作用より２０倍以上強い。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、Ｐ２Ｘ３同族受容体に対する拮抗作用がＰ２Ｘ２／３ヘテロポリマー受容体に対する拮抗作用より３０倍以上強い。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、Ｐ２Ｘ３同族受容体に対する拮抗作用がＰ２Ｘ２／３ヘテロポリマー受容体に対する拮抗作用より５０倍以上強い。幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物は、Ｐ２Ｘ３同族受容体に対する拮抗作用がＰ２Ｘ２／３ヘテロポリマー受容体に対する拮抗作用より１００倍以上強い。

本開示は、更に、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物の、疼痛、尿路疾患、咳嗽などの疾患を治療するための薬剤の調製における用途に関する。

本開示は、更に、疼痛、尿路疾患、咳嗽などの疾患を治療するための、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物に関する。

本開示は、更に、疼痛、尿路疾患、咳嗽などの疾患を治療する方法であって、必要とする患者に治療有効量の上記の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

幾つかの実施形態において、疼痛は、例えば、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背部痛、がん疼痛、関節リウマチによる疼痛、片頭痛、及び内臓痛であってもよい。尿路症状は、例えば、過活動膀胱（尿失禁ともいう）、骨盤過敏反応、及び尿道炎である。

幾つかの実施形態において、本開示に係る化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いはそれを含む医薬組成物は、例えば、便秘と機能性胃腸疾患（例えば、過敏性腸症候群又は機能性ディスペプシア）を含む胃腸疾患の治療に使用可能であり、がんの治療に使用可能であり、心血管疾患の治療又は心筋梗塞後の心臓保護に使用可能であり、免疫調節剤として使用可能であり、特に自己免疫性疾患（例えば、関節炎）の治療に使用され、皮膚移植、臓器移植、又は類似の手術の需要に使用され、結合組織病に使用され、アレルギーに使用され、又は抗腫瘍薬又は抗ウイルス薬として使用され、多発性硬化症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）及びハンチントン舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｃｈｏｒｅａ）の治療に使用可能であり、うつ病、不安、ストレス関連の病状（例えば、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、対人恐怖症、又は強迫症）、早漏、精神病、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄損傷、薬物嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、オピオイド、又は他の薬物の乱用の治療）、又は交感神経系疾患（例えば、高血圧）の治療に使用可能であり、下痢の治療に使用可能であり、喘息、咳嗽又は肺水腫などの肺疾患の治療に使用可能である。

本開示に係る化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体は、経口、頬側、膣、直腸、吸い込み、吹き込み、鼻腔内、舌下、局所又は非経口（例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、側脳室内又は関節への注射）投与に適した剤形で調製することができる。

本開示に記載される化合物の薬学的に許容される塩は、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。

「治療」という用語は、予防及び／又は治療の目的で医薬組成物を投与することを指す。「疾患の予防」とは、まだ罹患していないが、特定の疾患にかかりやすく、又は特定の疾患にかかるリスクがある対象に対する予防的治療を指す。「疾患の治療」とは、患者の病状を改善するか又は安定化させるために疾患に罹患した患者を治療することを指す。

本開示に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体の任意の同位体標識された（又は「放射性標識された」）誘導体は何れも、本開示によってカバーされている。このような誘導体は、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られるものとは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものである。組み込み可能な放射性核種の実例は、^２Ｈ（「Ｄ」、即ち、重水素とも記される）、^３Ｈ（「Ｔ」、即ち、トリチウムとも記される）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、及び^１３１Ｉを含む。使用される放射性核種は、当該放射性標識された誘導体の具体的な応用に依存する。例えば、体外受容体標識及び競合アッセイでは、^３Ｈ又は^１４Ｃが常に有用である。放射線撮影の応用では、^１１Ｃ又は^１８Ｆが常に有用である。幾つかの実施形態において、放射性核種は^３Ｈである。幾つかの実施形態において、放射性核種は^１４Ｃである。幾つかの実施形態において、放射性核種は^１１Ｃである。また、幾つかの実施形態において、放射性核種は^１８Ｆである。

特に明記のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも３０００倍高い存在度である重水素（即ち、少なくとも４５％の重水素が組み込まれている）を有すると理解すべきである。

特に逆の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される以下の用語は、下記意味を有する。

「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的に薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的に薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。

「薬学的に許容される賦形剤」は、米国食品医薬品局によって承認された、ヒト又は家畜動物への使用が許容される任意の助剤、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。

本開示に記載される「有効量」又は「有効治療量」は、医学病状の症状又は病状の改善や予防に十分な量を含む。有効量は、更に、診断の許容又は促進に十分な量を指す。特定の患者又は獣医学対象に用いられる有効量は、例えば、治療すべき病状、患者の全体的な健康状況、投与の方法経路と用量及び副作用の重症度などの要因によって変化することができる。有効量は、顕著な副作用又は毒性作用を回避する最大用量又は投与計画であってもよい。

本開示に係る化合物と中間体は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体ともいう）は、プロトリシスによる相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン、ラクタム－ラクチム異性化を含む。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。

本開示における全ての化合物は、Ａ型又はＢ型に描くことができる。全ての互変異性形態は本開示の範囲にある。化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。

「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖基を指す。好ましくは１個～６個の炭素原子を含み、より好ましくは１個～３個の炭素原子を含み、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基などである。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、任意の使用可能な連結点において置換されてもよく、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクロアルキル基、６～１０アリール基又は５～１０ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましく、上記のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基で置換される。「アルコキシ基」とは、アルキルオキシ基であり、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りであり、例えば、メトキシ基、エトキシ基などである。アルコキシ基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましく、上記のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。

「ヘテロアリール基」とは、１個～６個のヘテロ原子、３個～１８個の環原子を含む非芳香族環基であり、そのうち、ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる。ヘテロシクリル基は、１個～４個のヘテロ原子を含むことが好ましく、１個～３個のヘテロ原子を含むことがより好ましく、１個又は２個のヘテロ原子を含むことが更により好ましく、ヘテロシクリル基は、３員～１２員が好ましく、３員～８員又は４員～８員がより好ましく、４員～６員が更に好ましく、５員又は６員が更により好ましい。本明細書において特に断りのない限り、ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環又は四環系であってもよく、スピロ環系又は架橋環系を含んでもよく、且つヘテロシクリル基における窒素、炭素又は硫黄原子は、任意選択的に酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的又は完全に飽和されてもよい。「－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－のヘテロシクリル基を含む」環状構造は、「－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－」及び「－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－」部分を除き、他の部分が任意選択的にヘテロ原子を含む。

「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは６員～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。

「ヘテロアリール基」とは、１個～４個のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む芳香族環基を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、４員～６員又は６員～１２員が好ましく、５員又は６員がより好ましい。例えば。その非限定的な実例は、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、

などを含む。

ヘテロアリール基は、任意選択に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。

アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましく、上記のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。

「シクロヒドロカルビル基」又は「シクロアルキル基」とは、炭素原子及び水素原子のみで構成される安定的な非芳香族単環式又は多環式アルキル基であり、スピロ環又は架橋環系を含んでもよく、３個～１５個の炭素原子、３個～１０個の炭素原子、３個～８個の炭素原子、３個～６個の炭素原子、又は５個～７個の炭素原子を有し、且つ飽和又は不飽和であり、単結合によって分子の残りの部分に結合される。単環式シクロヒドロカルビル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基などの非架橋環アルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましく、上記のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。「シクロヒドロカルビレン基」又は「シクロアルキレン基」とは、シクロヒドロカルビル基から誘導された２価シクロヒドロカルビル基である。例えば、

などである。置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましく、上記のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_１－６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。

「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換される場合と、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されない場合とを含む。

「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。

「アミノ基」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ_２を指す。

「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指す。

「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

「置換される」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１個～５個、より好ましくは１個～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。

「薬学的に許容される塩」は、本開示に係る化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有し、且つ所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０^－６（ｐｐｍ）の単位で表記される。ＮＭＲの測定には、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）及び重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

ＨＰＬＣの測定には、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ｕｌｔｒａ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０Ａ ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ＨＴ ｓｅｒｉｅｓ又はアジレントＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ高速液体クロマトグラフ（ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ μｍ ２．１ ｍｍ＊５０ ｍｍカラム、Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８ ３．０ ｍｍ＊１５０ ｍｍカラム又はＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１ ｍｍ＊３０ ｍｍカラム）が使用される。

ＭＳの測定には、質量分析装置Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２が使用され、正／負イオンモードで走査し、質量走査範囲が１００～１２００である。

キラルＨＰＬＣ分析の測定には、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－３ １００ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－Ｈ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ μｍ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ－３ １５０ ｍｍ×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍカラムが使用される。

薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲル板の仕様は、０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。

カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュ又は３００～４００メッシュのシリカゲルをベクターとして使用する。

キラル分取カラムには、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、１０ μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ）が使用される。

本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。

実施例において特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。

アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。

水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。

加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用される。

水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返す。

実施例において特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。

実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。

実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、溶剤の体積比が化合物の極性によって調整してもよく、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。

陽性化合物ＭＫ－７２６４の調製は、特許ＷＯ２００５０９５３５９の実験手順を参照する。

実施例１
１－［４－（１－｛［（２Ｒ）－４－アセチルモルホリン－２－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル］ピロリジン－２－オン（１）

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［（１，３－ジカルボニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）メチル］モルホリン－４－カルボン酸エステル（１ａ）
（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ ｇ、１３．８１ ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（２．２３ ｇ、１５．１９ ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．４３ ｇ、２０．７１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶け、０℃と窒素ガス保護下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．１ ｍＬ、２０．７１ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温下で１２時間撹拌した後、ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～３０％、６０ ｍＬ／ｍｉｎ）して表題化合物１ａ（６．００ ｇ、収率：８７．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８３ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９６ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．９， １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｓ， １１Ｈ）。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１ｂ）
室温下で、化合物１ａ（６．００ ｇ、１２．１２ ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（１．０７ ｇ、１８．１９ ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、減圧下でろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（８０ ｍＬ）に溶けてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物１ｂ（３．００ ｇ、収率：９１．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－｛［（４－メチル－２－ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン－４－カルボン酸エステル（１ｃ）
室温下で、化合物１ｂ（３．００ ｇ、１１．１０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ ｍＬ）溶液に１－フルオロ－４－メチル－２－ニトロベンゼン（１．７２ ｇ、１１．１０ ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン（３．７ ｍＬ、２２．１９ ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。水（５０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～１７％、６０ ｍＬ／ｍｉｎ）して表題化合物１ｃ（２．３５ ｇ、収率：６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－｛［（２－アミノ－４－メチルフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン－４－カルボン酸エステル（１ｄ）
室温下で、化合物１ｃ（２．００ ｇ、５．６９ ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ ｍＬ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素ガスで３回置換し、その後、反応混合物を室温下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。混合物をろ過してろ液を真空下で濃縮し、表題化合物１ｄ（１．７３ ｇ、収率：９４．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ６．６５ － ６．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－｛［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］メチル｝モルホリン－４－カルボン酸エステル（１ｅ）
室温下で、化合物１ｄ（８１０．０ ｍｇ、２．５２ ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（１４ ｍＬ）溶液に４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（６１２．６ ｍｇ、２．７７ ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４４ μＬ、２．５２ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素ガスで３回置換し、その後、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことを示した。その後、反応液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～１７％）により精製して表題化合物１ｅ（１８９．８ ｍｇ、収率：１４．４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）。

ステップ６：１－［４－（１－｛［（２Ｒ）－４－アセチルモルホリン－２－イル］メチル｝－５－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル］ピロリジン－２－オン（１）
室温下で化合物１ｅ（９０．０ ｍｇ、０．１７２ ｍｍｏｌ）及びピロリジン－２－オン（２９．３ ｍｇ、０．３４５ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ ｍＬ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１１２．３ ｍｇ、０．３４５ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５．８ ｍｇ、０．０２６ ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２０．０ ｍｇ、０．０３４ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物に窒素ガスを５分間吹き込み、マイクロ波で１００℃で３５分間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。水（５ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶け、氷水浴下でトリフルオロ酢酸（４００ μＬ）を加えた。反応混合物を室温下で１時間撹拌し、ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をメタノール（２ ｍＬ）に溶け、氷水浴下でトリエチルアミン（２３８ μＬ、１．７１ ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを８に調整し、その後、酢酸無水物（８０ μＬ、０．８５４ ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示し、反応混合物を濃縮した後にＣ１８逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．０５％のアンモニア水を含む）＝１０％～７５％）により精製して凍結乾燥した後に表題化合物１（５２．０ ｍｇ、収率：６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例２
メチル２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（２－カルボニルピロリジン－１－イル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（２）

実施例２の合成ステップは、実施例１を参照する。そのうち、ステップ１において２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルで（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを取り替え、ステップ６においてクロロギ酸メチルで酢酸無水物を取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－クロロフェニル）ピロリジン－２－オン（３）

実施例３の合成ステップは、実施例１を参照する。そのうち、ステップ５において４－ブロモ－２－クロロベンズアルデヒドで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－クロロ－５－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（４）

実施例４の合成ステップは、実施例１を参照する。そのうち、ステップ５において４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８５．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ２Ｈ）。

実施例５
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（５）

実施例５の合成ステップは、実施例１を参照する。そのうち、ステップ３において４－（ジフルオロメチル）－１－フルオロ－２－ニトロベンゼンで１－フルオロ－４－メチル－２－ニトロベンゼンを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０５．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－６－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（６）

ステップ１：メチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（６ａ）
室温下で、（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．００ ｇ、４６．０３ ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ ｍＬ）溶液に４ ＮのＨＣｌのメタノール溶液（５７．５ ｍＬ、２３０．１３ ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、反応混合物を室温下で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、試料を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理した）で原料が完全に反応したことを示し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶け、氷水浴下で順にエチルジイソプロピルアミン（３８．０ ｍＬ、２３０．１３ ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（４．３ ｍＬ、５５．２３ ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。その後、反応混合物を室温下で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で原料が完全に反応したことを示した。水（１００ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、表題化合物６ａ（９．４５ ｇ、収率：９４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．０２ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）。

ステップ２：メチル（Ｓ）－２－（（１，３－ジカルボニルイソジヒドロインドール－２－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（６ｂ）
化合物６ｂの合成ステップは、実施例１のステップ１を参照する。そのうち、化合物６ａで（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９１－７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３－３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．４， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）。

ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（６ｃ）
化合物６ｃの合成ステップは、実施例１のステップ２を参照する。そのうち、化合物６ｂで化合物１ａを取り替えた。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４－２．６３ （ｍ， １Ｈ）。

ステップ４：メチル（Ｓ）－２－（（（５－メチル－３－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（６ｄ）
室温下で、２－クロロ－５－メチル－３－ニトロピリジン（２００．０ ｍｇ、１．１６ ｍｍｏｌ）及び化合物６ｃ（３５６．２ ｍｇ、１．３９ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ ｍＬ）溶液にエチルジイソプロピルアミン（０．５７ ｍＬ、３．４８ ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～５０％）して表題化合物６ｄ（２３７．２ ｍｇ、収率：６６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４２－８．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９－３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ５：メチル（Ｓ）－２－（（（３－アミノ－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（６ｅ）
化合物６ｅの合成ステップは、実施例１のステップ４を参照する。そのうち、化合物６ｄで化合物１ｃを取り替えた。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０７－３．８２ （ｍ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０６－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ６：メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－６－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（６）

化合物６の合成ステップは、実施例１のステップ５を参照する。そのうち、化合物６ｅで化合物１ｄを取り替え、３，５－ジフルオロ－４－ホルミル－Ｎ－メチルベンズアミドで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８３－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。

実施例７
メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（７）

ステップ１：６－メチル－２－ニトロピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホン酸（７ａ）
０℃と窒素ガス保護下で、６－メチル－２－ニトロピリジン－３－オール（１．００ ｇ、６．５０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．４ ｍＬ、９．７０ ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ ｍＬ、７．８０ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。水（８０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、そして酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して表題化合物７ａ（１．７０ ｇ、収率：９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ２：メチル（Ｓ）－２－（（（６－メチル－２－ニトロピリジン－３－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（７ｂ）
室温下で、化合物７ａ（１．２０ ｇ、４．２ ｍｍｏｌ）及び化合物６ｃ（８７０ ｍｇ、３．５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．１０ ｇ、１０．５ ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（メタノール／水溶液（０．１％のＴＦＡ）＝５０％）により精製して凍結乾燥し、表題化合物７ｂ（２７５．０ ｍｇ、収率：２５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９２－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（（（２－アミノ－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（７ｃ）
化合物７ｃの合成ステップは、実施例１のステップ４を参照する。そのうち、化合物７ｂで化合物１ｃを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２８０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ４：メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（７）
化合物７の合成ステップは、実施例１のステップ５を参照する。そのうち、化合物７ｃで化合物１ｄを取り替え、３，５－ジフルオロ－４－ホルミル－Ｎ－メチルベンズアミドで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６－２．４２ （ｍ， １Ｈ）。

実施例８
メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－６－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（８）

ステップ１：（Ｓ）－５－（（（４－（メトキシカルボニル）モルホリン－２－イル）メチル）アミノ）－２－メチル－４－ニトロピリジン１－酸化物（８ａ）
室温下で、５－ブロモ－２－メチル－４－ニトロピリジン１－酸化物（２００．０ ｍｇ、０．８６ ｍｍｏｌ）及び化合物６ｃ（３２９．０ ｍｇ、１．８９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶け、そして得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をメタノール（２ ｍＬ）に加え、ろ過した固体を乾燥して表題化合物８ａ（５０．０ ｍｇ、収率：１８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ２：メチル（Ｓ）－２－（（（４－アミノ－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（８ｂ）
化合物８ｂの合成ステップは、実施例１のステップ４を参照する。そのうち、化合物８ａで化合物１ｃを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３－３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９－３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ３：メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルカルバモイル）フェニル）－６－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（８）
化合物８の合成ステップは、実施例１のステップ５を参照する。そのうち、化合物８ｂで化合物１ｄを取り替え、３，５－ジフルオロ－４－ホルミル－Ｎ－メチルベンズアミドで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０－２．４６ （ｍ， １Ｈ）。

実施例９
メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（２－カルボニルピロリジン－１－イル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（９）

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸エステル（９ａ）
－７０℃と窒素ガス保護下で、塩化オキサリル（９．９ ｍＬ、１１５．０７ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ ｍＬ）溶液にジメチルスルホキシド（９．８ ｍＬ、１３８．０８ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．００ ｇ、４６．０３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ ｍＬ）溶液を滴下し、そして混合物を－７０℃で２時間撹拌した。－７０℃でトリエチルアミン（３２．０ ｍＬ、２３０．１３ ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で反応が完了したことを示した。当該混合物を室温に回復させた後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８０ ｍＬ×２）及び塩水（８０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、表題化合物９ａ（９．９０ ｇ、収率：９９．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸エステル（９ｂ）
０℃と窒素ガス保護下で、化合物９ａ（９．９０ ｇ、４５．９９ ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ ｍＬ）溶液に順に炭酸カリウム（２５．４３ ｇ、１８３．９７ ｍｍｏｌ）及び（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１７．６７ ｇ、９１．９９ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温下で１２時間撹拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で完全に反応したことを示した。混合物に水（８０ ｍＬ）を加え、そして減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物を酢酸エチル（１００ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～２５％）により精製して化合物９ｂ（６．４ ｇ、収率：６５．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．２９－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ３：メチル（Ｓ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸エステル（９ｃ）
室温下で、化合物９ｂ（６．４ ｇ、３０．２９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ ｍＬ）溶液に４ ＮのＨＣｌのメタノール溶液（６０ ｍＬ、２４０．００ ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、反応混合物を室温下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で原料が完全に反応したことを示し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（８０ ｍＬ）に溶け、氷水浴下で順に徐々にエチルジイソプロピルアミン（１４．８ ｍＬ、８９．４３ ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（２．８ ｍＬ、３５．９８ ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応混合物を室温下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）で原料が完全に反応したことを示し、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～２５％）により精製して表題化合物９ｃ（５．００ ｇ、収率：９７．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．３１－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）。

ステップ４：メチル（Ｓ）－２－（（２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（９ｄ）
化合物９ｃ（７．５ ｇ、４４．３３ ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（９．８０ ｇ、４４．３３ ｍｍｏｌ）及び４－メチルピリジン－２－アミン（４．７９ ｇ、４４．３３ ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ ｍＬ）に溶け、窒素ガス保護下で塩化第一銅（１．３２ ｇ、１３．３０ ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（４．８１ ｇ、１３．３０ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．２ ｍＬ、１３．３０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した後、ＴＬＣで原料が完全に消えたことを示した。水（５０ ｍＬ）及びアンモニア水（３０ ｍＬ）を加えた。反応混合物をジクロロメタン（１００ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～８５％）、化合物９ｄ（６．００ ｇ、収率：２６．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１－３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４４－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ５：メチル（Ｓ）－２－（（２－（２，６－ジフルオロ－４－（２－カルボニルピロリジン－１－イル）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（９）
マイクロ波管において、化合物９ｄ（４８．０ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ ｍＬ）溶液に順に２－ピロリドン（３４．０ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（６ μＬ、０．０５ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５．５ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（９．５ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波で１５０℃に加熱して１時間反応させ続けた。ＬＣＭＳで反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリルで溶解してろ過し、ろ液を直接的にＣ１８逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．０５％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを含む）＝５％～９５％、流速：６０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して凍結乾燥した後に表題化合物９（２６．０ ｍｇ、収率：５３．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

実施例１０
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１０）

ステップ１：（Ｒ）－２－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）イソジヒドロインドール－１，３－ジオン（１０ａ）
化合物１ａ（５．００ ｇ、１４．４４ ｍｍｏｌ）を４ ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２０ ｍＬ）に溶け、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で反応が完了したことを示した。濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶け、氷水浴下でトリエチルアミン（９．８ ｍＬ、７０．７４ ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（４．０ ｍＬ、４２．４４ ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１．５時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で反応が完了したことを示した。水（５０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチして酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～１００％）により精製して化合物１０ａ（２．５０ ｇ、収率：５４．０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（アミノメチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１０ｂ）
室温下で、化合物１０ａ（１．００ ｇ、３．４７ ｍｍｏｌ）のエタノール（６ ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２０６ μＬ、４．１６ ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、減圧下でろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶けてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物１０ｂ（６００．０ ｍｇ、収率：９８．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．４２－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－１－（２－（（（４－クロロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１０ｃ）
室温下で、化合物１０ｂ（３００．０ ｍｇ、１．９０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）溶液に１－フルオロ－４－クロロ－２－ニトロベンゼン（３９９．５ ｍｇ、２．２８ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２３．０ ｍｇ、３．７９ ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。水（１０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～５０％、３５ ｍＬ／ｍｉｎ）して表題化合物１０ｃ（３００．０ ｍｇ、収率：３０．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２７－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１－３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）。

ステップ４：（Ｓ）－１－（２－（（（２－アミノ－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１０ｄ）
室温下で、化合物１０ｃ（４００．０ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）、エタノール（５ ｍＬ）及び水（５ ｍＬ）の混合溶液に塩化アンモニウム（６７５．７ ｍｇ、１２．７５ ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３５６．０ ｍｇ、６．３８ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。混合物をろ過してろ液を酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、表題化合物１０ｄ（３８０．０ ｍｇ、収率：９４．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．７８－６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３６－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ５：（Ｓ）－１－（２－（（２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１０ｅ）
室温下で、化合物１０ｄ（１９０．０ ｍｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（５ ｍＬ）溶液に４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（１６３．０ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）及び酢酸（２３８ μＬ、１．３４ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことを示した。その後、反応液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０％～８０％）により精製して表題化合物１０ｅ（３００．０ ｍｇ、収率：８３．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８６－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５０－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）。

ステップ６：（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１０）
室温下で化合物１０ｅ（５０．０ ｍｇ、０．１７２ ｍｍｏｌ）及びピロリジン－２－オン（８．７ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ ｍＬ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（６７．２ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（５．９ ｍｇ、０．０１ ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１１．９ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物に窒素ガスを５分間吹き込み、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、減圧下でろ液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ＊７ μｍ、アセトニトリル／水（０．０５％のアンモニア水を含む）＝４７％～７０％、９分間）により精製して凍結乾燥した後に表題化合物１０（１３．５ ｍｇ、収率：２６．８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８２－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９－３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例１１
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－クロロ－５－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１１）

ステップ１：（Ｓ）－１－（２－（（（５－フルオロ－４－メチル－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１１ａ）
化合物１１ａの合成ステップは、実施例１０のステップ３を参照する。そのうち、１，５－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼンで１－フルオロ－４－クロロ－２－ニトロベンゼンを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１１ｂ）
室温下で、化合物１１ａ（１００．０ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２ ｍＬ）の混合溶液に４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド（８３．９ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（４４７．４ ｍｇ、２．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことを示した。水（１５ ｍＬ）を加えて反応をクエンチして酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．０５％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏを含む）＝１０％～７５％、流速：４０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して凍結乾燥した後に表題化合物１１ｂ（１００．０ ｍｇ、収率：６２．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－クロロ－５－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１１）
化合物１１の合成ステップは、実施例１０のステップ６を参照する。そのうち、化合物１１ｂで化合物１０ｅを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－クロロ－５－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１２）

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１２ａ）
化合物１２ａの合成ステップは、実施例１０のステップ３を参照する。そのうち、１－クロロ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼンで１－フルオロ－４－クロロ－２－ニトロベンゼンを取り替えた。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３６ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロフェニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１２ｂ）
化合物１２ｂの合成ステップは、実施例１０のステップ４を参照する。そのうち、化合物１２ａで化合物１０ｃを取り替えた。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８１－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３－６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４０－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２７－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）。

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１２ｃ）
化合物１２ｃの合成ステップは、実施例１０のステップ５を参照する。そのうち、化合物１２ｂで化合物１０ｄを取り替え、４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．６２－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ４：（Ｓ）－１－（２－（（２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１２ｄ）
化合物１２ｃの合成ステップは、実施例１０のステップ１を参照する。そのうち、化合物１２ｃで化合物１ａを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９０－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ５：（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－クロロ－５－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１２）
化合物１２の合成ステップは、実施例１０のステップ６を参照する。そのうち、化合物１２ｄで化合物１０ｅを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５２３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９３－７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例１３
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１３）

ステップ１：（Ｓ）－１－（２－（（（４－クロロ－２－フルオロ－６－ニトロフェニル）アミノ）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１３ａ）
化合物１３ａの合成ステップは、実施例１０のステップ３を参照する。そのうち、５－クロロ－１，２－ジフルオロ－３－ニトロベンゼンで１－フルオロ－４－クロロ－２－ニトロベンゼンを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５－７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）－１－（２－（（（２－アミノ－４－クロロ－６－フルオロフェニル）アミノ）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１３ｂ）
化合物１３ｂの合成ステップは、実施例１０のステップ４を参照する。そのうち、化合物１３ａで化合物１０ｃを取り替えた。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．５３－６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３－３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３６－３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ３：（Ｓ）－１－（２－（（２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリニル）エタン－１－オン（１３ｃ）
化合物１３ｃの合成ステップは、実施例１０のステップ５を参照する。そのうち、化合物１３ｂで化合物１０ｄを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０３．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６７－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ４：（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－クロロ－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１３）
化合物１３の合成ステップは、実施例１０のステップ６を参照する。そのうち、化合物１３ｃで化合物１０ｅを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７９－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例１４
（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１４）

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１４ａ）
室温下で、化合物１ｂ（２．００ ｇ、７．４０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）溶液に４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．６３ ｇ、７．４０ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ ｍＬ、１４．８０ ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。反応液を直接的に減圧下で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～１５％、６０ ｍＬ／ｍｉｎ）して表題化合物１４ａ（２．００ ｇ、収率：５８．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ７．２， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（４－（メチル－ｄ_３）－２－ニトロフェニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１４ｂ）
室温下で化合物１４ａ（１．１０ ｇ、２．６４ ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（メチル－ｄ_３）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１５ ｇ、７．９３ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）及び水（５ ｍＬ）の混合溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（２．５８ ｇ、７．９３ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５８．８ ｍｇ、０．０７２ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物に窒素ガスを５分間吹き込み、混合物を窒素ガス雰囲気において１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。反応液を室温に冷却し、水（２０ ｍＬ）、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）を加えて抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～２０％、３５ ｍＬ／ｍｉｎ）して表題化合物１４ｂ（４７０．０ ｍｇ、収率：４５．２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２９９．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－５－（メチル－ｄ_３）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１４ｃ）
室温下で、化合物１４ｂ（２００．０ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）のエタノール（６ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）の混合溶液に４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（１２４．７ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（２９４．８ ｍｇ、１．６９ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素ガス雰囲気において８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に反応したことを示した。反応液をろ過した後、ろ液に水（３ ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して表題化合物１４ｃ（３４０．０ ｍｇ、収率：１１４．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：（Ｓ）－１－（４－（１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－５－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１４）
室温下で化合物１４ｃ（３００．０ ｍｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）及びピロリジン－２－オン（４８．４ ｍｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ ｍＬ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（３７２．１ ｍｇ、１．１４ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（３２．８ ｍｇ、０．０５７ ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６６．１ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物に窒素ガスを５分間吹き込み、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。反応液を室温に冷却した後、ｐ－トルエンスルホン酸（９８１．５ ｍｇ、５．７０ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。反応液を室温に冷却した後、メタノール（５ ｍＬ）を加え、氷水浴下でトリエチルアミン（１．２ ｍＬ、８．５５ ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを８に調整し、その後、酢酸無水物（２６７ μＬ、２．８５ ｍｍｏｌ）を加えて室温下で１時間反応させた。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示し、水（１０ ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０ ｍｍ＊５０ ｍｍ＊７ μｍ、アセトニトリル／水（０．０５％のアンモニア水を含む）＝１２％～５２％、９分間）により精製して凍結乾燥した後に表題化合物１４（９０．２ ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．６９－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１４－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例１５
（Ｓ）－１－（３－クロロ－４－（１－（（４－（シクロプロピルカルボニル）モルホリン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１５）

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１５ａ）
化合物１５ａの合成ステップは、実施例１のステップ５を参照する。そのうち、４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５４０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］^＋。

ステップ２：（Ｒ）－１－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（５－メチル－１－（モルホリン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オン（１５ｂ）
室温下で化合物１５ａ（８７０．０ ｍｇ、１．６２ ｍｍｏｌ）及びピロリジン－２－オン（５４９．７ ｍｇ、６．４６ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１．０５ ｇ、３．２３ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（９２．９ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１８６．８ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物に窒素ガスを５分間吹き込み、１００℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。反応液を室温に冷却した後、ｐ－トルエンスルホン酸一水合物（３．０７ ｇ、１６．１４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳで完全に反応したことを示した。水（１５ ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出した。水相を１ ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨを８に調整して酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して表題化合物１５ｂ（６８０．０ ｍｇ、収率：９５．１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４４３．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：（Ｓ）－１－（３－クロロ－４－（１－（（４－（シクロプロピルカルボニル）モルホリン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－５－フルオロフェニル）ピロリジン－２－オン（１５）
化合物１５ｂ（５０．０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液に順にシクロプロピルギ酸（１９．４ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５．８ ｍｇ、０．０．２３ ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５ μＬ、０．４５ ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で１時間撹拌し、反応液を直接的にＣ１８逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．０５％のアンモニア水を含む）＝１０％～７５％）により精製して凍結乾燥した後に表題化合物１５（３２．０ ｍｇ、収率：５５．５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４６９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， ｔ ＝ ７５ ^ｏＣ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。

実施例１６
（Ｓ）－１－（３－クロロ－５－フルオロ－４－（５－メチル－１－（（４－（３，３，３－トリフルオロプロピオニル）モルホリン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オン（１６）

化合物１６の合成ステップは、実施例１５のステップ３を参照する。そのうち、３，３，３－トリフルオロプロパン酸でシクロプロピルギ酸を取り替えた。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６， ｔ ＝ ７５ ^ｏＣ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３５－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

実施例１７
（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－７－（５－メチル－１－（（４－プロピオニルモルホリン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１７）

ステップ１：４－クロロ－２－フルオロ－６－ニトロフェノール（１７ａ）
氷水浴下で、４－クロロ－２－フルオロフェノール（１０．００ ｇ、６８．２４ ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ ｍＬ）溶液に発煙硝酸（４．５１ ｇ、７１．６５ ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、その後、反応混合物を氷水浴下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。撹拌状態下で、反応液を直接徐々に水（１．５ Ｌ）に入れた。１時間撹拌した後、吸引ろ過して固体を得て乾燥した後、表題化合物１７ａ（１１．００ ｇ、収率：８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）。

ステップ２：２－アミノ－４－クロロ－６－フルオロフェノール（１７ｂ）
室温下で、化合物１７ａ（５．００ ｇ、２６．１０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）、エタノール（６０ ｍＬ）及び水（３０ ｍＬ）の混合溶液に塩化アンモニウム（１３．９６ ｇ、２６１．０４ ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１１．６９ ｇ、２０８．８３ ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ ｍＬ）で分散してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物１７ｂ（４．２０ ｇ、収率：９９．６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ １６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．５６－６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

ステップ３：６－クロロ－８－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１７ｃ）
氷水浴下で、化合物１７ｂ（４．２０ ｇ、２６．００ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０．７８ ｇ、７７．９９ ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（３．１ ｍＬ、３８．９９ ｍｍｏｌ）を加え、その後、４０℃で１５時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで原料が完全に消えたことを示した。水（１００ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（１００ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝３０％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製して表題化合物１７ｃ（４．３０ ｇ、８２．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。

ステップ４：６－クロロ－８－フルオロ－３－カルボニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－アルデヒド（１７ｄ）
－７８℃で、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３．８ ｍＬ、２２．３２ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ ｍＬ）溶液に２．５ Ｍのｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（８．９ ｍＬ、２２．３２ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後に、－７８℃のままにして２０分間撹拌し、その後、化合物１７ｃ（１．５０ ｇ、７．４４ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。－７８℃で３時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０９ ｇ、１４．８８ ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、その後、室温に徐々に昇温した後、３０分間反応させ続けた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で完全に反応したことを示した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した後、表題化合物１７ｄ（６００．０ ｍｇ、３５．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）。

ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（２－（６－クロロ－８－フルオロ－３－カルボニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボン酸エステル（１７ｅ）
化合物１７ｅの合成ステップは、実施例１４のステップ３を参照する。そのうち、化合物１ｃで化合物１４ｂを取り替え、化合物１７ｄで４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンズアルデヒドを取り替えた。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ６：（Ｓ）－６－クロロ－８－フルオロ－７－（５－メチル－１－（（４－プロピオニルモルホリン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１７）
氷水浴下で、化合物１７ｅ（１８２．０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液に、４ ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（０．９ ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を室温下で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で反応が完了したことを示した。濃縮し、残留物をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶け、氷水浴下でトリエチルアミン（２４０ μＬ、１．７２ ｍｍｏｌ）及び塩化プロピオニル（３３ μＬ、０．３８ ｍｍｏｌ）を加えて室温下で２時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で反応が完了したことを示した。水（２０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチしてジクロロメタン（２０ ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０％～１００％）により精製して化合物１７（７４．０ ｍｇ、収率：４４．７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
生物学的試験

試験例１：体外生物活性の評価
ＦＬＩＰＲ測定法により化合物のｈＰ２Ｘ３とｈＰ２Ｘ２／３受容体に対する拮抗活性をスクリーニングした（カルシウム電流シグナルの変化で化合物のイオンチャンネルへの作用を表す）。

１、実験の機器及び材料

２、実験手順
ｈＰ２Ｘ３とｈＰ２Ｘ２／３受容体を安定的にトランスフェクションした１３２１Ｎ１細胞（足場依存性細胞）を消化し、遠心分離した後に播種培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＤＦＢＳ）により再懸濁してカウントし、細胞を２＊１０^５個の細胞／ｍＬに調整し、３８４－ウェルの検出プレートにおいて１ウェルあたり５０ μＬの細胞を播種し、５％のＣＯ_２、３７℃のインキュベーターに置いて１６時間～２４時間培養した。ＤＭＳＯにより１８０倍の所望濃度の供試化合物（２０ ｍＭのＤＭＳＯ原液）を調製し、１ウェルあたり５００ ｎＬを取って３８４－ウェル化合物プレートに入れ、３０ μＬのＦＬＩＰＲ緩衝液（１．２６ ｍＭのＣａ^２＋の１＊ ＨＢＳＳ＋２ ｍＭのＣａＣｌ_２＋２０ ｍＭのＨＥＰＥＳを含む）を補充し、２０ ｍｉｎ～４０ ｍｉｎ振とうして均一に混合した。ＦＬＩＰＲ緩衝液で３倍の所望濃度のアゴニストα，β－ｍｅＡＴＰ（ｈＰ２Ｘ３細胞は最終濃度５００ ｎＭ、ｈＰ２Ｘ２／３細胞は最終濃度１０００ ｎＭを必要とした）を調製し、１ウェルあたり３５ μＬのアゴニストを別の３８４－ウェル化合物プレートに入れた。播種して１６時間～２４時間培養した細胞プレートを取り出し、細胞上清液を吸収して除去し、１ウェルあたり３０ μＬの染料（ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム４検出試薬キットで、ＦＬＩＰＲ緩衝液により希釈した）を加え、１時間インキュベートした。各ウェルの細胞に１５ μＬの化合物を加え（ＦＬＩＰＲ機器で試料を加えた）、１５分間後に、１ウェルあたり２２．５ μＬのアゴニストを入れ、蛍光シグナル（励起光波長４７０ ｎｍ～４９５ ｎｍ、放射光波長５１５ ｎｍ～５７５ ｎｍ）を検出した。シグナルのピーク値と谷値の差分値を基礎データとして取り、陽性薬の最高濃度データを１００％の抑制率とし、ＤＭＳＯデータを０％の抑制率とし、ソフトフェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６にて化合物の抑制効果曲線をフィッティングしてＩＣ_５０値を算出した。

試験例２：ＣＹＰ抑制実験
１５０個の供与体を利用してヒト肝臓ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇから購入、製品番号４５２１１７）と混合し、ヒトの主な５つのＣＹＰアイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４／５）の代表的な基質代謝反応を評価した。液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により、様々な濃度の測定待ちの化合物によるフェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナクナトリウム（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、ブフラロール塩酸塩（ＣＹＰ２Ｄ６）、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４／５）代謝反応への影響を測定した。

３０ μＭのフェナセチン、１０ μＭのジクロフェナクナトリウム、３５ μＭのＳ－メフェニトイン、５ μＭのブフラロール塩酸塩、３ μＭのミダゾラム、１ ｍＭのＮＡＤＰＨ、測定待ちの化合物（濃度はそれぞれ０．１、０．３、１、３、１０、３０ μｍｏｌ／Ｌである）又は陽性化合物又はブランク対照及びヒト肝臓ミクロソーム（０．２ ｍｇ／ｍＬ）と混合した反応系２００ μＬ（１００ ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸塩緩衝液、ｐＨ ７．４、体積比がそれぞれ０．３％のＤＭＳＯ、０．６％のアセトニトリル、０．１％のメタノールを含む）を３７℃で５分間インキュベートした。その後、３％のギ酸及び４０ ｎＭの内部標準ベラパミルを含むアセトニトリル溶液２００ μＬを加え、４０００ ｒｐｍで５０分間遠心分離した。氷上に置いて２０分間冷却し、更に４０００ ｒｐｍで２０分間遠心分離してタンパク質を析出した。２００ μＬの上清液を取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

ピーク面積をクロマトグラムによって算出した。残留活性比率（％）は、以下の式で算出した。

ピーク面積比率＝代謝生成物のピーク面積／内部標準のピーク面積
残留活性比率（％）＝測定待ちの化合物群のピーク面積比率／ブランク群のピーク面積比率
ＣＹＰ半抑制濃度（ＩＣ_５０）は、Ｅｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔ ５．３．１．３で算出して得た。

測定されたＣＹＰ半抑制濃度（ＩＣ５０）の値は、下記の表に示されている。

試験例３：ヒト肝細胞の体外代謝安定性の検出
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより反応系中の化合物濃度が測定されることで、測定待ちの化合物の固有クリアランスを算出し、且つヒト肝細胞における体外代謝安定性を評価した。

２４７．５ μＬの１×１０^６細胞／ｍＬのヒト肝細胞（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから購入、製品番号Ｓ０１２０５）混合液と２．５ μＬの１００ μＭの測定待ちの化合物又は陽性対照をインキュベートプレートに入れて反応を開始させた。３７℃と６００ ｒｐｍでインキュベートした。それぞれ０．５分間、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、８０分間、１００分間及び１２０分間後に２０ μＬのインキュベート系を停止プレートに移した。その後、ボルテックスで２分間均一に混合した。４０００ ｒｐｍの速度で停止プレートを２０分間遠心分離した。それぞれの化合物の上清液４０ μＬを９６ウェルサンプルプレートに移した後、１６０ μＬの純水を加えて試料を希釈した。

得られた試料をイオンクロマトグラムにより定量した。測定待ちの化合物又は陽性対照のピーク面積によって残留率を算出した。勾配ｋは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによりインキュベート時間に対する余剰率の自然対数値の線形回帰から測定した。

固有クリアランス（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬ_ｉｎｔ、μＬ／ｍｉｎ／１０^６細胞）は、下記の等式によって勾配値から算出した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＬ_ｉｎｔ ＝ ｋＶ／Ｎ
Ｖ＝インキュベート体積（０．２５ ｍＬ）、
Ｎ＝各ウェルの細胞数（０．２５×１０^６細胞）
測定されたヒト肝細胞の固有クリアランス値は、表３に示されている。

試験例４：Ｃａｃｏ－２透過性実験
Ｃａｃｏ－２細胞モデルにより液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で薬物の見かけの透過係数（Ｐ_ａｐｐ）を測定して分析した。

薬物の先端から基底端への輸送速度を測定した。密度が６．８６×１０^５細胞／ｃｍ^２であるＣａｃｏ－２細胞（ＡＴＣＣから購入）が入ったＴｒａｎｓｗｅｌｌ（コーニング社から購入）チャンバーの先端に１０ μＭの測定待ちの化合物を含むＨＢＳＳ（２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）１０８ μＬを加えると共に、初期投薬端試料（Ａ－Ｂ）として７２ μＬのＨＢＳＳ（２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）及び２４０ μＬのアセトニトリル溶液（アルプラゾラム１００ ｎＭ、カフェイン２００ ｎＭ及びトルブタミド１００ ｎＭを含む）が入った新たな９６ウェルプレートに８ μＬの試料を直ちに取り出し、１０００回転／分の回転速度で１０分間ボルテックスし、基底端に３００ μＬのＨＢＳＳ（２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）を加えた。

薬物の基底端から先端への輸送速度を測定した。１０ μＭの測定待ちの化合物を含むＨＢＳＳ（２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）３０８ μＬを基底端のプレートウェルに加えると共に、初期投薬端試料（Ｂ－Ａ）として７２ μＬのＨＢＳＳ（２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）及び２４０ μＬのアセトニトリル溶液（アルプラゾラム１００ ｎＭ、カフェイン２００ ｎＭ及びトルブタミド１００ ｎＭを含む）が入った新たな９６ウェルプレートに８ μＬの試料を直ちに取り出し、１０００回転／分の回転速度で１０分間ボルテックスし、先端に１００ μＬのＨＢＳＳ（２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）を加えた。

先端から基底端への試験と、基底端から先端への試験は、同時に行われなければならない。

輸送サイクルが終了すると、投与端（Ａ－Ｂ流れ方向の先端とＢ－Ａ流れ方向の基底端）から７２ μＬのＨＢＳＳ（２５ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）及び２４０ μＬのアセトニトリル溶液（アルプラゾラム１００ ｎＭ、カフェイン２００ ｎＭ及びトルブタミド１００ ｎＭを含む）に８ μＬの試料を取り、新たな９６ウェルプレートに置いた。Ａ－Ｂ流れ方向の基底端及びＢ－Ａ流れ方向の先端から８０ μＬの液体を直接的に取って２４０ μＬの（アルプラゾラム１００ ｎＭ、カフェイン２００ ｎＭ及びトルブタミド１００ ｎＭを含む）アセトニトリル溶液を加えて一緒に新たな９６ウェルプレートに入れた。１０００回転／分の回転速度で１０分間ボルテックスした。試料は、４０００回転／分の回転速度で３０分間遠心分離した。１００ μＬの上清を新たな９６ウェルプレートに移した。全ての試料に１００ μＬの純水を加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによりデータを算出し、ピーク面積は、クロマトグラムによって算出した。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）の単位はｃｍ／ｓで、下記の式で算出した。

Ｐａｐｐは、見かけの透過率（ｃｍ／ｓ×１０^－６）であり、
ｄＱ／ｄｔは、薬剤送達速度（ｐｍｏｌ／ｓ）であり、
Ａは、膜の表面積（ｃｍ^２）であり、
Ｄ_０は、初期供給端薬物濃度（ｎＭ、ｐｍｏｌ／立方センチメートル）である。

流出率は、下記の式で決定される。

Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）は、基底端から先端に向かう見かけの透過係数であり、
Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）は、先端から基底端に向かう見かけの透過係数である。

測定されたＣａｃｏ－２細胞の見かけの透過係数値は、表４に示されている。

試験例５：ラットの体内薬物動態実験
ラットを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、本開示に係る化合物が胃内投与された後の異なる時点でのラットの血漿中薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のラット体内での薬物動態学的挙動を研究し、薬物動態的特徴を評価した。

１、試験計画
１．１ 試験薬
化合物４及びＢＬＵ－５９３７であった。

１．２ 試験動物
６週齢～８週齢、ＳＰＦグレード、雄で健康なＳＤラットであり、１群当たり３匹であった。

１．３ 薬剤の調製
胃内投与：一定量の薬物を秤量し、０．５％のヒプロメロース、０．１％のツイーン８０及び９９．４％体積の水を加えて１ ｍｇ／ｍＬの白い懸濁液に調製した。

１．４ 投与
ＳＤラットを一晩断食させた後に胃内投与し、化合物４及びＢＬＵ－５９３７の投与量は５ ｍｇ／ｋｇであった。

２、操作
ラットに本開示に係る化合物を胃内投与し、投与後の０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に頸静脈から０．２ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含む試験管に置き、４℃、４０００回転／分で５分間遠心分離して血漿を分離し、－７５℃で保存した。

異なる濃度の薬剤が胃内投与された後のラット血漿中の測定待ちの化合物の含有量を測定した。即ち、投与後の各時点でのラット血漿５０ μＬを取り、内部標準デキサメタゾン（５０ ｎｇ／ｍＬ）のアセトニトリル溶液２００ μＬを加え、ボルテックスで３０秒間混合し、４℃、４７００回転／分で１５分間遠心分離し、血漿試料から上清液を取って水を加えて３倍希釈し、２．０ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。

３、薬物動態パラメータの結果
本開示に係る一部の化合物のラットにおける薬物動態パラメータは、以下の通りである。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体であって、
   

   

   （Ｉ）、
   そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
   Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル基、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれ、
   Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基から選ばれ、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、又は隣接する炭素原子におけるＲ_３とＲ_４は一緒に、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルカンを形成し、
   Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたヘテロシクリル基、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基及び任意選択的にアルキル基で置換されたアミノ基から選ばれ、
   Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、シクロプロピル基及び任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれ、
   Ｒ_７とＲ_８は、それぞれ独立的に、
   ａ）水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、スルホン、スルホキシド、スルファミド、スルフェンアミド、Ｃ_１－３のカルボキシ基及び任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、
   ｂ）ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０は、それぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル基とＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ、
   

   

   において、ｐが０であり、Ｒ_９が水素である場合、Ｒ_１０はメチル基ではなく、ｐが０であり、Ｒ_９がメチル基である場合、Ｒ_１０は水素ではない、
   

   

   ｃ）
   

   

   ｄ）それぞれ任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換された、ヘテロシクリル基とヘテロアリール基、及び
   ｅ）Ｒ_１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、ヘテロシクリル基、Ｃ_１－Ｃ_６シアン化アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビルオキシ基及び任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる、
   

   

   から選ばれ、又は
   Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に任意選択的に置換された芳香族又は非芳香族複素環を形成し、
   Ｘは、酸素原子、－ＮＨ－及びメチレン基から選ばれ、前記メチレン基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ_３－Ｃ_８シクロヒドロカルビル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基及びＣ_１－Ｃ_６アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
   ｍは１～３の整数であり、且つ
   ｎは１～４の整数である、
   式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
2. Ｒ_７とＲ_８は、それぞれ独立的に、
   ａ）水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、スルホン、スルファミド、スルフェンアミド及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基、
   ｂ）ｐは０、１及び２から選ばれ、Ｒ_９とＲ_１０はそれぞれ独立的に水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基から選ばれ、又はＲ_９とＲ_１０は、それらと共通連結している窒素原子と共に４員～６員ヘテロシクリル基を形成し、前記ヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基及びＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、且つ、
   

   

   において、ｐが０である場合、Ｒ_９とＲ_１０の組み合わせは、水素とメチル基ではない、
   

   

   ｃ）
   

   

   ｄ）それぞれ任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換された、４員～６員ヘテロシクリル基とヘテロアリール基、及び
   ｅ）Ｒ_１１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基、３員～８員シクロヒドロカルビル基、３員～８員ヘテロシクリル基、Ｃ_１－Ｃ_３シアン化アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビルオキシ基及び任意選択的にＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる、
   

   

   から選ばれる、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
3. Ｒ_７は、４員～６員ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基であり、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、且つ
   Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる、
   請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
4. Ｒ_７は４員～６員ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、前記ヘテロシクリル基は任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、更に、Ｒ_７は、５員ヘテロシクリル基が好ましく、前記ヘテロシクリル基は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－を含み、前記ヘテロシクリル基は、任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は、任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換される、
   請求項１～３の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
5. Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に３員～１２員芳香族又は非芳香族複素環を形成し、前記複素環は単環又は二環であり、前記複素環は、任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、更に、Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に３員～１２員非芳香族複素環を形成することが好ましく、前記複素環は単環又は二環であり、前記複素環は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、前記複素環は、任意選択的にＣ_１－Ｃ_６アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に４員～８員非芳香族複素環を形成することがより好ましく、前記複素環は単環又は二環であり、前記複素環は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、前記複素環は、任意選択的にＣ_１－Ｃ_３アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
6. Ｒ_５は、任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル基、或いは任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基であり、
   Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、且つ
   ｎは１～４の整数である、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
7. Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
   Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
   Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、
   Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基であり、
   Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、
   ｍは１～３の整数であり、且つ
   ｎは１～４の整数である、
   請求項１又は６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
8. Ｒ_７は、任意選択的にメチル基、フッ素原子、塩基原子、ハロメチル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換された以下の基、即ち、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   から選ばれ、且つ
   Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれる、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
9. Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ
   

   

   を形成し、複素環Ａは、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   という構造から選ばれ、
   Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、
   Ｒ_１２は、それぞれ独立的にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基から選ばれ、又は隣接するＲ_１２は一緒に環を形成し、前記環は任意選択的に１つ又は複数のハロゲン又はＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換され、
   ｎは１～３から選ばれる整数であり、且つ
   ｑは０～６の整数である、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
10. Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ_３とＲ_４は、それぞれ独立的に水素又はハロゲンであり、又はＲ_３とＲ_４は、それらと共通連結している炭素原子と共に任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基を形成し、
    Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基であり、
    Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ
    

    

    を形成し、複素環Ａは、
    

    

    
    

    

    
    

    

    という構造から選ばれ、
    Ｒ_６は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれ、
    ｍは１～３の整数であり、且つ
    ｎは１～３の整数である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
11. 

    （Ｉ－１）であり、
    そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
    Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子、フッ素原子及びシアノ基から選ばれ、
    Ｒ_７は４員～６員ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、前記ヘテロシクリル基は任意選択的にオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基は任意選択的に１つ又は複数のハロゲンで置換され、
    Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基及び１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基から選ばれ、且つ
    ｍは１～３の整数である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
12. Ｒ_７は、任意選択的にメチル基、フッ素原子、塩基原子、ハロメチル基及びシアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換された以下の基、即ち、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    から選ばれ、且つ
    Ｒ_８は水素、重水素、ハロゲン及びシアノ基から選ばれる、
    請求項１１に記載の式（Ｉ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
13. 

    （Ｉ－１）であり、
    そのうち、Ｒ_１は、水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ_２は、それぞれ独立的に水素、重水素、任意選択的にハロゲン又は重水素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ_５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基であり、
    Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子、フッ素原子及びシアノ基から選ばれ、
    Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に４員～８員非芳香族複素環を形成し、前記複素環は単環又は二環であり、前記複素環は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－を含み、前記複素環は、任意選択的にＣ_１－Ｃ_３アルキルアミド、ハロゲン、オキソ、任意選択的にハロゲンで置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、且つ
    ｍは１～３の整数である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
14. Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ
    

    

    を形成し、複素環Ａは、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    という構造から選ばれ、
    Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子及びフッ素原子から選ばれ、
    Ｒ_１２は、それぞれ独立的にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル基及びＣ_３－Ｃ_６シクロヒドロカルビレン基から選ばれ、又は隣接するＲ_１２は一緒に環を形成し、前記環は任意選択的に１つ又は複数のハロゲン又はＣ_１－Ｃ_３アルキル基で置換され、且つ
    ｑは０～６の整数である、
    請求項１３に記載の式（Ｉ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
15. Ｒ_７とＲ_８は、それらと共通連結している原子と共に複素環Ａ
    

    

    を形成し、複素環Ａは、
    

    

    
    

    

    
    

    

    という構造から選ばれ、且つ
    Ｒ_６ａとＲ_６ｂは、それぞれ独立的に水素、重水素、塩素原子及びフッ素原子から選ばれる、
    請求項１４に記載の式（Ｉ－１）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
16. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体。
17. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を調製する方法であって、
    

    

    式（Ｉ－ａ）で示される化合物と式（Ｉ－ｂ）で示される化合物を塩基性条件下で反応させて式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を還元反応させて式（Ｉ－ｄ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を酸性条件下で閉環反応させて式（Ｉ）で示される化合物を取得するステップを含み、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｘ、ｍ及びｎの定義は、請求項１に記載された通りであり、且つ
    Ｙは、ハロゲン、スルホニル基及びスルフィニル基から選ばれる、
    方法。
18. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体を調製する方法であって、
    

    

    式（Ｉ－ａ）で示される化合物と式（Ｉ－ｂ）で示される化合物を塩基性条件下で反応させて式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を還元反応させて式（Ｉ－ｄ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と式（Ｉ－ｆ）で示される化合物を酸性条件下で閉環反応させて式（Ｉ－ｇ）で示される化合物を取得し、式（Ｉ－ｇ）で示される化合物を触媒作用下で反応させて式（Ｉ）で示される化合物を取得するステップを含み、
    前記触媒は、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキスートリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’－ビス（ジベンジルホスフィノ）ジクロロジペンチル鉄パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム又は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、［１，１’′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（ＩＩ）、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅及びトリフルオロメタンスルホン酸銅から選ばれ、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｘ、ｍ及びｎの定義は、請求項１に記載された通りであり、且つ
    ＹとＺは、それぞれ独立的にハロゲン、スルホニル基及びスルフィニル基から選ばれる、
    方法。
19. 請求項１～１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
20. 請求項１～１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いは請求項１９に記載の医薬組成物の、Ｐ２Ｘ３活性に関連する疾患を治療する薬剤の調製における用途。
21. 請求項１～１６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその異性体、或いは請求項１９に記載の医薬組成物の、疾患を治療する薬剤の調製における用途であって、前記疾患は、疼痛、尿路疾患及び咳嗽から選ばれる、用途。