BRPI0707537A2 - inibidores de 11-beta hsd1 - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE 11-BETA HSD1. A presente invenção refere-se à inibição de 11 I3HSD1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE 11 -BETA HSD1".

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dosEstados Unidos N0 60/771.262, depositado em 7 de Fevereiro de 2006, queé incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Campo Técnico

Esta invenção refere-se à inibição de 11DHSD1.Antecedentes

Diabetes é geralmente caracterizada por níveis relativamenteelevados de glicose plasmática (hiperglicemia) no estado de jejum.Pacientes tendo diabetes tipo 2 (diabetes melito não dependente de insulina(NIDDM)) produzem insulina (e ainda exibem hiperinsulinemia), emborademonstrando hiperglicemia.

Diabéticos tipo 2 podem freqüentemente desenvolver resistênciaà insulina, em que o efeito da insulina na estimulação do metabolismo deglicose e lipídeo é diminuído. Além disso, pacientes tendo resistência àinsulina, porém não têm diabetes tipo 2 desenvolvida, estão também emrisco de desenvolver Síndrome X (síndrome metabólica). Síndrome X écaracterizada por resistência à insulina, juntamente com obesidade (porexemplo, obesidade abdominal), hiperinsulinemia, pressão sangüíneaelevada, HDL relativamente baixo e VLDL relativamente elevado.

Glicocorticóides (por exemplo, cortisol em humanos,corticosterona em roedores) são hormônios contra regulatórios que opõem-se à ação de insulina. É estabelecido que atividade de glicocorticóide écontrolada no nível tecidual por interconversão intracelular de cortisol ativo ecortisona inativa pelas 11-beta hidroxiesteróide desidrogenases, 11pHSD1,que ativam cortisona e 11pHSD2, que inativam cortisol. Níveis em excessode glicocorticóides (por exemplo, cortisol) podem causar complicaçõesmetabólicas. Por exemplo, cortisol em excesso é associado com distúrbiosincluindo NIDDM, obesidade, dislipidemia, resistência à insulina, ehipertensão.É acreditado que inibição de 11pHSD1 pode reduzir os efeitosde quantidades excessivas de Ιΐβ-hidroxiesteróides, por exemplo, cortisol, eportanto pode ser útil para o tratamento e controle de doenças mediadas porníveis anormalmente elevados de cortisol e outros 11 β-hidroxiesteróides, porexemplo, NIDDM, obesidade, dislipidemia, e hipertensão.

Sumário

Em um aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que:

R1 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou

(ii) C7-C2O aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; (CrC12 alquil)-(C3-Ci6cicloalquila); heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos; arilheterociclilaincluindo 8 a 20 átomos; arilcicloalquenila incluindo 8 a 20 átomos;arilheterocicloalquenila incluindo 8 a 20 átomos (por exemploarilheterociclila incluindo 8 a 20 átomos ou arilheterocicloalquenila incluindo-8 a 20 átomos); C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;

ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou

(ii) C3-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1; ou

(iv) C(O)R51 em que R5 é CrC20 alquila ou C7-C2O aralcóxi;

X é CO, S(O)n, ou S(O)nNR6, onde η é 1 ou 2, e R6 é hidrogênio,C1-C12 alquila, ou C3-Ci6 cicloalquila;

cada de V e Y é, independentemente, CR7 ou N, em que R7 éhidrogênio ou Ci-Ci2 alquila, contanto que Y e V não possam ambos serCR7;

cada de W1, Z1, W2, e Z2 é, independentemente:

(i) hidrogênio; ou

(ii) oxo; ou

(iii) Ci-Ci2 alquila; ou

(iv) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou

(ii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;

Ra em cada ocorrência é, independentemente:

(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; CrCi2 alcóxi ou CrCi2tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf; CrCi2haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a 20átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi;C3-Ci6 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; CrC3 alquilenodióxi; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe;-NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou

(ii) CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C2O aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iv) C2-C2O alquenila ou C2-C2O alquinila; ou

(v) C6-Ci6 arila ou heteròãrila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;

Ra' em cada ocorrência é, independentemente, CrCi2 alquila,C1-C12 haloalquila, C2-C12 alquenila; C2-Ci2 alquinila; C3-Ci6 cicloalquila; C3-Cie cicloalquenila, heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilaincluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralquila; C6-Ci6 arila; heteroarila incluindo 5a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; CrCi2 alcóxi; CrCi2 tioalcóxi;CrCi2 haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi; heteroarilóxi incluindo 5 a20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2alquinilóxi; C3-Ci6 cicloalquilóxi; C3-Ci6 cicloalquenilóxi; heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; CrC3alquilenodióxi; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)R'; ou -OC(O)NRdRe;

Rb em cada ocorrência é, independentemente:

(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, C1-Ci2alcóxi ou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Ra; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; C1-C330 alquilenodióxi; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou

(ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou

(iii) C7-C2O aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iv) C2-C2O alquenila ou C2-C20 alquinila; ou

(v) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;

Rc em cada ocorrência é, independentemente:

(i) halo; nitro; hidróxi; CrCi2 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano; C1-C3 alquilenodióxi; ou SO2Rm; ou

(ii) CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou

(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou

(v) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;

cada de Rd1 Re, R9, Rh, e Rk, em cada ocorrência é,independentemente:

(i) hidrogênio; ou

(ii) C1-Ci2 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou

(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou

(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rf é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1 CrCi2 alcóxiou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-C12 haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi;C3-Ci6 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; CrC3 alquilenodióxi; -C(O)R9, -OC(O)Rg; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)R'; -OC(O)NRdRe;

Ri é R9; ou 9; NRdRe; ou heterociclila incluindo 3 a 16 átomos; ouheterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;

Ri é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, CrCi2 alcóxiou CrCi2 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-Ci2 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; C1-C3 alquilenodióxi; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe;-NRhC(O)R'; -OC(O)NRdRe; e

Rm é

(i) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou

(ii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;

ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iii) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra.

Em algumas modalidades, uma, duas, três, ou quatro dasseguintes condições aplicam-se:

(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então Rc não pode ser CrCi2 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ou SO2Rm;

(b) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, e R2 for C3-Ci6cicloalquila, então R1 não pode ser um anel de fenila monossubstituído que ésubstituído na posição para com CrCi2 alquila substituída ou CrCi2haloalquila substituída;

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída;

(d) quando V for N e Y for CH, e X for CO, então R2 não podeser C(O)R5.

Em certas modalidades, as condições (a), (b), (c), e (d) aplicam-se. Em certas modalidades, as condições (b), (c), e (d) aplicam-se. Emcertas modalidades, (a), (b), e (d) aplicam-se. Em certas modalidades, (b) e(d) aplicam-se.

Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (I), em que:

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rc; ouheteroarila incluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rn;

(ii) C3-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1; ou

(iv) C(O)R5, em que R5 é CrC20 alquila ou C7-C20 aralcóxi;Rn em cada ocorrência é, independentemente:

(i) halo; nitro; hidróxi; ciano; ou CrC3 alquilenodióxi (porexemplo, halo; nitro; hidróxi; ciano); ou

(ii) C1-C12 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituída por de 1 a 5 Ri; ou

(iii) C7-C2O aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iv) C2-C2O alquenila ou C2-C2O alquinila; ou

(v) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;contanto que:

(b) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, e R2 for C3-Ci6cicloalquila, então R1 não pode ser um anel de fenila monossubstituído que ésubstituído na posição para com CrCi2 alquila substituída ou CrCi2haloalquila substituída; e

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

(d) quando V for N e Y for CH, e X for CO, então R2 não podeser C(O)R5; e

R1, R3, R4, R5, R6, R7, Χ, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd,Re, Rf, R9, Rh, R', Ri, Rk1 e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou

(ii) C6-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1; ou

(iv) C(O)R5, em que R5 é C1-C20 alquila ou C7-C20 aralcóxi;contanto que:

(a) quando V e Y forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridila

substituída, então Rc não pode ser C1-C12 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ou SO2Rm; e

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

(d) quando V for N e Y for CH, e X for CO, então R2 não podeser C(O)R5; e

R1, R3, R4, R5, R6, R7, Χ, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd,Re, Rf, R9, Rh, Ri, Ri, Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (I), em que:R2 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou(ii) C3-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iii) OR1; SR1; ou NR3R41 em que R3 e R4 são cada qual,

independentemente, hidrogênio ou R1;contanto que:

(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então Rc não pode ser CrCi2 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ou SO2Rm; e

(b) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, e R2 for C3-Ci6cicloalquila, então R1 não pode ser um anel de fenila monossubstituído que ésubstituído na posição para com C1-Ci2 alquila substituída ou CrCi2haloalquila substituída; e

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

R11 Râ, R4, R51 R61 R7, Χ, V, Y, W11 Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc1 Rd,Re1 Rf, R9, Rh, Ri, Ri, Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rc; ouheteroarila incluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rn;

(ii) C6-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila

incluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1; ou

(iv) C(O)R5, em que R5 é Ci-C20 alquila ou C7-C20 aralcóxi;contanto que:

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

(d) quando V for N e Y for CH, e X for CO, então R2 não podeser C(O)R5; e

R1, R3, R4, R5, R6, R7, Χ, V, Y, W1, Z1, W2, Z21 Ra, Ra', Rb, Rc, Rd1Re, Rf, R9, Rh, Ri, Ri, Rk, Rm, e Rn podem ser como definidos em qualquerlugar aqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:

R2 é:(i) C6-Ci8 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rc; ouheteroarila incluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rn;

(ii) C3-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;

cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;contanto que:

(b) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, e R2 for C3-Ci6cicloalquila, então R1 não pode ser um anel de fenila monossubstituído que ésubstituído na posição para com CrCi2 alquila substituída ou CrCi2haloalquila substituída; e

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

R1, R3, R4, R5, R61 R71 Χ, V, Y, W1, Z11 W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd,Re1 Rf, R9, Rh, Ri1 Ri, Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou

(ii) C6-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;contanto que

(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então Rc não pode ser CrCi2 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ou SO2Rm; e

(c) quando VeY forem ambos N1 X for CO1 então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

R11 R31 R41 R5, R6, R7, X, V1-Y1 W11 Z11 W21 Z21 Ra1 Ra', Rb1 Rc1 Rd1Re, Rf, R9, Rh, Ri1 Ri1 Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rc; ouheteroarila incluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10Rn;

(ii) C6-Ci6 cicloalquila; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;

contanto que:

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

R1, R3, R4, R5, R6, R7, Χ, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd,Re, Rf, R9, Rh, Ri, Ri, Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:R2 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1; ou(iv) C(O)R51 em que R5 é CrC20 alquila ou C7-C20 aralcóxi;contanto que:

(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então Rc não pode ser CrCi2 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ou SO2Rm; e

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

(d) quando V for N e Y for CH, e X for CO, então R2 não podeser C(O)R5; e

R1lR3lR4lR5lR6lR7lXlVlYlW1lZ1lW2lZ2lRalRalRblRclRd,

Re, Rf1 R91 Rh1 R', Ri1 Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rc; ouheteroarila incluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rn;

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1; ou

(iv) C(O)R5, em que R5 é CrC20 alquila ou C7-C20 aralcóxi;contanto que:

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

(d) quando V for N e Y for CH, e X for CO1 então R2 não podeser C(O)R5; e

R1, R3, R4, R5, R61 R7, Χ, V, Y1 W11 Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb1 Rc, Rd,Re, Rf1 R91 Rh1 Ri, Ri, Rk1 Rm, e Rn podem ser como definidos em qualquerlugar aqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:R2 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou(iii) OR1; SR1; ou NR3R41 em que R3 e R4 são cada qual,

independentemente, hidrogênio ou R1;contanto que

(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila oupiridinila substituída, então Rc não pode ser C1-Ci2 alcóxi opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ou SO2Rm; e

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, outrissubstituída; e

R1, R31 R4, R5, R6, R71 Χ, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd,Re, Rf, R9, Rh, Ri, Ri, Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um compostode fórmula (I), em que:R2 é:

(i) C6-Ci8 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 R0; ouheteroarila incluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10Rn;

(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;contanto que:

(c) quando VeY forem ambos Ν, X for CO, então R1 não podeser pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ila não-substituída ou mono, di, ou

trissubstituída; e

R1, R3, R4, R5, R6, R7, Χ, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb1 Rc, Rd,Re, Rf, R9, Rh, Ri1 Ri, Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugaraqui.

Em um aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (I), em que:

R1 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou

(ii) C7-C2O aralquila; heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos;arilheterociclila incluindo 8 a 20 átomos; arilcicloalquenila incluindo 8 a 20átomos; ou arilheterocicloalquenila incluindo 8 a 20 átomos; cada dos quaisé opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;

R2 é C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc;

X é S(O)n ou S(O)nNR6, onde η é 1 ou 2, e R6 é hidrogênio, C1-Ci2 alquila, ou C3-Ci6 cicloalquila;

um, dois, três, ou quatro de W11 Z1, W2, e Z2 são cada qual,independentemente:

(i) C1-C12 alquila; ou

(ii) oxo; ou

(iii) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou

(iv) C7-C2O aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; e os outros são hidrogênio; e

R6, R7, V, Y, Ra, Ra', Rb1 Rc, Rd, Re, Rf1 R9, Rh, Ri, Ri, Rk, e Rmpodem ser como definidos em qualquer lugar aqui.

Em algumas modalidades, uma ou mais das seguintescondições aplicam-se:

(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então Rc não pode ser C1-Ci2 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; ou SO2Rm;

(e) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, um de Z1 e W2 forC1-C4 alquila (por exemplo, CH3), e R2 for fenila substituída por de 1 a 5 Rc,então 1 Rc deve ser halo; C1-C12 haloalcóxi; ciano; ou C1-C12 haloalquila,opcionalmente substituída por de 1 a 5 Ri (isto é, se 1 R0 estiver presente,então aquele substituinte Rc deve ser halo; CrCi2 haloalcóxi; ciano; ou C1-C12 haloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5 R1; se mais do que 1Rc estiver presente, então um dos substituintes Rc deve ser um dos quatrosubstituintes mencionados acima);

(f) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, e R2 for fenilasubstituída por de 1 a 5 Rc1 então 1 Rc deve ser halo; C1-Ci2 haloalcóxi;ciano; ou C1-C12 haloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5 Ri;

(g) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, e um de Z1 e W2 forC1-C4 alquila (por exemplo, CH3), então R1 não pode ser 4-clorofenila;

(h) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopode ser 4-clorofenila;

(i) quando VeY forem ambos Ν, X for SO2, e um de Z1 e W2 forC1-C4 alquila (por exemplo, CH3), então R2 não pode ser fenilamonossubstituída por C1-C4 alquila (CH3) ou C1-C4 alcóxi (OCH3);

(j) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R2 não podeser fenila monossubstituída por C1-C4 alquila (CH3) ou C1-C4 alcóxi (OCH3).

Em certas modalidades, (a) aplica-se. Em certas modalidades,(a) e qualquer uma de (e)-(j) aplicam-se. Em certas modalidades, qualqueruma de (e)-(j) aplica-se. Em certas modalidades, quaisquer duas ou três de(e)-(j) aplicam-se, opcionalmente em combinação com (a). Por exemplo, (e)ou (f) e (g) ou (h) e/ou (i) e (j), opcionalmente em combinação com (a).

Em um aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (I), em que:

R1 é:

(i) C6-C18 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou

(ii) C7-C20 aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;

R2 é:

(i) C6-C18 arila substituída por de 1 a 10 Rc; ou heteroarilaincluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 Rc; ou(Hi)OR1; SR1; ou NR3R41 em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;

X é S(O)n ou S(O)nNR61 onde η é 1 ou 2, e R6 é hidrogênio, CrCi2 alquila, ou C3-Ci6 cicloalquila;

cada de W11Z11 W2, e Z2 é hidrogênio; e

R3, R4, R6, R7, V, Y, Ra, Ra', Rb1 Rc, Rd, Re, Rf, R91 Rh, Ri, Ri, Rk-e Rm podem ser como definidos em qualquer lugar aqui.

Em algumas modalidades, uma ou mais das seguintescondições aplicam-se:

(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então Rc não pode ser C1-C12 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; ou SO2Rm;

(k) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopode ser 4-clorofenila;

(I) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 não podeser 1-clorofenila quando R2 for: fenila monossubstituída por hidroxila, CrC6alcóxi, cloro, ou nitro; piridila não-substituída; piridila monossubstituída porhidroxila, cloro, ou nitro; tiazolila não-substituída; tiazolila monossubstituídapor nitro ou hidroximetila; indolila não-substituída; ou indazolila não-substituída;

(m) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopode ser naftila quando R2 for: piridila não-substituída; pirimidinila não-substituída; fenila monossubstituída por hidroxila ou CrC6 alcóxi; tiazolilanão-substituída; ou 5-cloro-2-metilfenila;

(n) quando Y for N e V for CH e X for SO2, então R1 não podeser 1-clorofenila quando R2 for: fenila monossubstituída por Ci-C6 alcóxi ouC1-C6 alquila; ou benzo[d]isoxazol substituído;

(o) quando Y for N e V for CH e X for SO2, então R1 não podeser naftila quando R2 for fenila monossubstituída por hidroximetila.

Em certas modalidades, (a) aplica-se. Em certas modalidades,(a) e/ou (k) aplicam-se. Em certas modalidades, (a), (k) e qualquer uma,duas, três, ou quatro de (l)-(o) aplicam-se.Em um aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (I), em que:

R1 é C7-C2O aralquila, C3-C16 cicloalquila, ou (CrCi2 alquil)-(C3-Ci6 cicloalquila), cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;

R2 é:

(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou

(ii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;

X é CO; e

R3, R4, R6, R7, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9,Rh, RVRj1 Rk1 e Rm podem ser como definidos em qualquer lugar aqui.

Em um aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (I), em que:

R1 é C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;

R2 é C6-C16 cicloalquila; C6-C16 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;

X é S(O)n ou S(O)nNR6, onde η é 1 ou 2, e R6 é hidrogênio, C1-C12 alquila, ou C3-C16 cicloalquila; e

R6, R7, V1 Y1 W11 Z11 W21 Z21 Ra1 Ra', Rb, Rc, Rd, Re1 Rf1 R9, Rh, Ri,Ri1 Rk, e Rm podem ser como definidos em qualquer lugar aqui.

Em algumas modalidades, (p) e/ou (q) aplicam-se:

(p) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopode ser 1-clorofenila quando R2 for adamantila não-substituída ousubstituída ou cicloexila não-substituída; e

(q) quando Y for Ν, V for CH, e X for SO2l então R1 não pode ser1-clorofenila quando R2 for piperidila não-substituída, piperidila substituídapor oxo, morfolinila não-substituída, ou pirrolidinila não-substituída; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes.Em um aspecto, esta invenção refere-se a um composto defórmula (VI-A):

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que:

um ou dois de Ra2, Ra31 Ra4, e Ra6 são cada qual,independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; CrCi2 alquila ou CrCi2haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; CrCi2 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano;nitro; C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; C6-Ci0 arilóxi ou heteroarilóxiincluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-Ci0 cicloalquila, C7-Ci2aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri; e os outros são hidrogênio;

W1 é CrC4 alquila; e

um ou dois de Rc22, Rc231 Rc241 Rc25, e Rc26 são cada qual,independentemente, halo; CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ri; CrCi2 alcóxi; CrCi2haloalcóxi; ciano; nitro; ou C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; e osoutros são hidrogênio.

Em certas modalidades, uma ou mais das condições delineadasno Sumário podem aplicar-se. Por exemplo, (a) pode aplicar-se. Em certasmodalidades, (a) e qualquer um de (e)-(j) aplicam-se. Em certasmodalidades, qualquer um de (e)-(j) aplica-se. Em certas modalidades,quaisquer duas ou três de (e)-(j) aplicam-se, opcionalmente em combinaçãocom (a). Por exemplo, (e) ou (f) e (g) ou (h) e/ou (i) e (j), opcionalmente emcombinação com (a).

Em certas modalidades, (a) aplica-se. Em certas modalidades,(a) e/ou (k) aplicam-se. Em certas modalidades, (a), (k) e qualquer uma,duas, três, ou quatro de (l)-(o) aplicam-se.

As modalidades podem incluir uma ou mais das seguintescaracterísticas.

Os compostos podem estar na forma de um salfarmaceuticamente aceitável. Os compostos podem ser um N-óxido deste epodem também estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

Cada de V e Y podem ambos ser Ν. V pode ser CR7 (porexemplo, CH), e Y pode ser Ν. Y pode ser CR7 (por exemplo, CH), e V podeser N.

X pode ser SO2, SO2NH, ou C(O).

Um ou dois de .W1, Z1, W2, e Z2 (por exemplo, W1 e Z2, porexemplo, W1) pode cada qual ser, independentemente, exceto hidrogênio(por exemplo, CrC4 alquila ou oxo), e os outros podem ser hidrogênio. Umou dois de W1, Z1, W2, e Z2 (por exemplo, W1 e Z21 por exemplo, W1) podecada qual ser, independentemente, CrC4 alquila, e os outros podem serhidrogênio. Cada de Z1 e W2 pode ser hidrogênio. Um ou ambos de W1 e Z2(por exemplo, W1) pode cada qual ser, independentemente, CrC4 alquila; ecada de Z1 e W2 pode ser hidrogênio. W1 pode ser CrC4 alquila (porexemplo, CH3). Cada de W1, Z1, W2, e Z2 pode ser hidrogênio.

R1 pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por 1-4 Ra.

Em algumas modalidades, R1 é diferente de naftila substituída ou não-substituída.

Ra em cada ocorrência pode ser, independentemente, halo; C1-C12 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ri; C1-Ci2 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a2 Rf; C1-C12 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; C3-Ci0 heterocicliia, C3-Ci0cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Rb; ou -NRhC(O)R'. Emalgumas modalidades, Ra é diferente de halo (por exemplo, cloro).

Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo; NRdRe;hidroxila; CrCi2 alquila ou C1-C12 haloalquila, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; C1-Ci2 alcóxi, opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Rf; C1-Ci2 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-C10 arila ouheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra;heterocicliia incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10 cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 2 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri. Emalgumas modalidades, Ra é diferente de halo (por exemplo, cloro).

R1 pode ser 1-naftila, 2-naftila, ou fenila (isto é, não-substituída).

R1 pode ter a fórmula (II):

<formula>formula see original document page 22</formula>

Em certas modalidades, um de Ra2, Ra3, e Ra4 é halo; C1-C12alquila ou C1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por1 a 2 Rj; C1-C12 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; C1-C12haloalcóxi; ciano; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos,cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C6-C10 arilóxi,opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; C3-C10 heterocicliia, C3-C10cicloalquila, ou C7-C12 aralcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituídopor 1 a 2 Rb; ou -NRhC(O)Ri; e os outros são hidrogênio.Em outras modalidades, um de Ra2, Ra3, e Ra4 é halo; NRdRe;hidroxila; C1-Ci2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; CrCi2 alcóxi, opcionalmentesubstituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-Ci0 arila ouheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; C6-Ci0 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de I a 2 Ra;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-Ci0 cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 3 Rb; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri; e os outrossão hidrogênio.

Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4, por exemplo, Ra3)pode ser CrCi2 haloalquila (por exemplo, CrC4 haloalquila), opcionalmentesubstituída por 1 a 2 (por exemplo, 1) Ri. Por exemplo, Ra3 ou Ra4 pode ser1,1,1 -triflúor-2-hidróxi-2-propila, em que o carbono estereogênico (isto é, ocarbono ligado ao grupo hidroxila) pode ter a configuração fíou Sou algumacombinação desta (por exemplo, cerca de 50% de R e cerca de 50% de S ouqualquer outra combinação não racêmica de configurações). Em algumasmodalidades, Ra3 ou Ra4 (por exemplo, Ra3) pode ser:

<formula>formula see original document page 23</formula>

Nestas modalidades, cada dos substituintes restantes pode serhidrogênio.

Ra2, Ra3, ou Ra4 pode ser CrCi2 alquila, opcionalmentesubstituída por 1 Ri. Por exemplo, Ra4 pode ser CH3 ou uma alquila C3-Ci2ramificada, tal como ferc-butila. Como outro exemplo, Ra3 ou Ra4 pode serCrCi2 alquila, opcionalmente substituída por 1 Rj (por exemplo, 2-hidróxi-2-propila).

Ra3 ou Ra4 (por exemplo, Ra3) pode ser heterociclila incluindo 3 a8 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1) Rb. Emmodalidades, Ra3 ou Ra4 (por exemplo, Ra3) pode ser piperazinila, piperidila,morfolinila, ou pirrolidinila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1a 3 (por exemplo, 1) Rb. Por exemplo, Ra3 ou Ra4 (por exemplo, Ra3) podeser 3-hidroxipirrolidin-1-ila ou 3-carboxipirrolidin-1-ila.

Em modalidades, Rb em cada ocorrência pode ser,independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; oxo; CrCi2 alquila ou C1-C12haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ri; CrC12 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; C1-C12 haloalcóxi;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos ou C3-Ci0 cicloalquila, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)R9; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; -OC(O)R9; ou -NRhC(O)R'.

Ra3 ou Ra4 (por exemplo, Ra3) pode ser heteroarila incluindo 5 ou6 átomos, opcionalmente substituído por de 1a 2 Ra' (por exemplo, 1H-1,2,4-triazolila).

Ra2, Ra3, ou Ra4 pode ser halo (por exemplo, cloro). Ra3 ou Ra4pode ser fenila ou fenóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por de1 a 2 halo. Ra4 pode ser CrC4 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 Rf. Ra4pode ser -NHC(O)Ri. Em modalidades, Ri pode ser CrC4 alquila; ou Rl podeser NRdRe, em que Rd e Re pode cada qual ser, independentemente,hidrogênio ou CrC4 alquila; ou Ri pode ser heterociclila incluindo 3 a 8átomos. Ra2, Ra3, ou Ra4 pode ser C3-Ci0 cicloalquila, opcionalmentesubstituída por 1 Rb (por exemplo, 1-hidroxiciclopropila).

R1 pode ter a fórmula (ll-A):

<formula>formula see original document page 24</formula>

Em certas modalidades, dois de Ra2, Ra3, Ra4, e Ra6 podem cadaqual ser, independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Ri; CrC12 alcóxi, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3Rb; heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a2 Ra'; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri; e os outros podem serhidrogênio.

cada qual ser, independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; C1-Ci2 alquila ouC1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2Rj; CrC12 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; C1-C12 haloalcóxi;ciano; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C6-C10 arilóxi ouheteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe;ou -NRhC(O)Ri; e os outros podem ser hidrogênio.

Ra2 pode ser halo (por exemplo, cloro), e Ra4 pode ser umsubstituinte diferente de hidrogênio, tal como halo; NRdRe; hidroxila; C1-C12alcóxi, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rf; C1-C12 haloalcóxi;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3Rb; heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a2 Ra'; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri. Por exemplo, Ra2 pode serhalo (por exemplo, cloro), e Ra4 pode ser heterociclila incluindo 5 a 8 átomos,opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rb.

Em outras modalidades, um ou dois de Ra2, Ra3, Ra4, e Ra6 podeR1 pode ser 3,4-diclorofenila, 3-flúor-4-bromofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 2-bromo-4-(trifluorometil)fenila, ou

R1 pode ser heteroarila incluindo 5 a 14 átomos, opcionalmentesubstituída por de 1 a 5 (por exemplo, 1-2) Ra.

R1 pode ser uma heteroarila monocíclica incluindo 5 a 6 átomos,opcionalmente substituída por de 1 a 2 Ra. Em modalidades, R1 pode sertienila, isoxazolila, ou piridinila, cada dos quais é opcionalmente substituídopor de 1 a 2 Ra, em que Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo,CrC4 alquila, ou heterociclila incluindo 3 a 8 átomos.

Em certas modalidades, R1 pode ter a fórmula (II-B):

<formula>formula see original document page 26</formula>

Em algumas modalidades, Ra222 e Ra223 pode cada qual ser,independentemente, hidrogênio; halo; NRdRe; CrCi2 alquila ou CrCi2haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; C6-C-io arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10átomos, C3-Ci0 cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)R9; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri.

Ra222 pode ser halo; NRdRe; CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila,cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rj; C6-Ci0 arila ouheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-Ci0cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)R9; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri; e Ra223 pode ser hidrogênio. Por exemplo, Ra222pode ser heterociclila incluindo 3 a 8 átomos, opcionalmente substituída porde 1 a 3 Rb (por exemplo, piperazinila, piperidila, morfolinila, ou pirrolidinila,cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 Rb).

R1 pode ser uma heteroarila bicíclica ou tricíclica incluindo 8 a12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra. Porexemplo, R1 pode ser quinolila, benzotienila, dibenzotienila, benzofurila,dibenzofurila, ou benzotiazolila, cada dos quais é opcionalmente substituídopor de 1 a 2 Ra, em que Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo,CrC4 alquila, ou heterociclila incluindo 3 a 8 átomos.

R1 pode ser C3-Ci2 cicloalquila, opcionalmente substituída porde 1 a 5 Rb. Por exemplo, R1 pode ser ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, ouadamantila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 5 Rb, emque Rb em cada ocorrência é, independentemente, halo ou CrC4 alquila.

R1 pode ser (CrC6 alquil)-(C3-Ci2 cicloalquila), em que o anel decicloalquila é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rb. Por exemplo, R1pode ser -CH2-(ciclopentila), -CH2-(cicloexila), ou -CH2-(bicicloeptila), em queo anel de cicloalquila é opcionalmente substituído por de 1 a 3 CrC4 alquila.

R1 pode ser C7-Ci2 aralquila, opcionalmente substituída por de 1a 2 Rb (por exemplo, benzila, opcionalmente substituída por de 1 a 2 halo).

R1 pode ser arilheterociclila incluindo 9-12 átomos.

R2 pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 R0.

R2 pode ter a fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 27</formula>

Em algumas modalidades, um de Rc22, Rc23, e Rc24 é halo;hidroxila; CrC12 alquila; CrCi2 haloalquila; CrCi2 alcóxi; CrCi2 haloalcóxi;ciano; nitro; ou C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 2 Ra; e osoutros são hidrogênio.Rc22 ou Rc23 (por exemplo, Rc22) pode ser CrC4 haloalquila (porexemplo, CF3). Rc22 pode ser C1-C4 alquila ou CrC4 alcóxi. Rc221 Rc23, ou

Rc24 (por exemplo, Rc23 ou Rc24, por exemplo, Rc24) pode ser halo (porexemplo, flúor). Rc24 pode ser fenila substituída por 1 Ra.

R2 pode ter a fórmula (IV-A):

<formula>formula see original document page 28</formula>

Em certas modalidades, dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26pode cada qual ser, independentemente, halo; C1-C12 alquila; C1-C12haloalquila; ciano, CrCi2 alcóxi; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos,opcionalmente substituída por de 1 a 2 Rb; heteroarila incluindo de 5 a 10átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 2 Ra; ou SO2Rm; e os outrossâo hidrogênio.

Em outras modalidades, um ou dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, eRc26 pode cada qual ser, independentemente, halo; C1-C12 alquila ou CrCi2haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ri; C1-Ci2 alcóxi; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; ou C6-Ci0 arila ou heteroarilaincluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de1 a 2 Ra; e os outros são hidrogênio.

Dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26 pode cada qual ser,independentemente, halo; CrC4 haloalquila, opcionalmente substituída porde 1 a 3 Ri; ciano; ou heteroarila incluindo 5 a 6 átomos, opcionalmentesubstituída por de 1 a 2 Ra.

Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo (porexemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou C1-C6 alquila(por exemplo, CH3); e um de Rc23, Rc24, e Rc25 pode ser: heterociclilaincluindo 3 a 8 átomos, opcionalmente substituída por 1 Rb; heteroarilaincluindo 5 ou 6 átomos, opcionalmente substituída por 1 Ra; ou halo. Emmodalidades, Rc22 pode ser CF3, cloro, OCH3, ciano, ou CH3; e um de Rc23,Rc24, e Rc25 pode ser: heterociclila incluindo 3 a 8 átomos, opcionalmentesubstituída por 1 Rb; heteroarila incluindo 5 ou 6 átomos, opcionalmentesubstituída por 1 Ra; ou halo. Nestas modalidades, um de Rc23, Rc24, e Rc25pode ser piperazinila, opcionalmente substituída por 1 Rb; morfolinila,opcionalmente substituída por 1 Rb; 1H-1,2,4-triazolila; ou flúor.

Dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26 pode cada qual ser,independentemente, halo (por exemplo, flúor) ou CrC4 haloalquila (porexemplo, CF3).

Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3),opcionalmente substituída por de 1 a 3 Ri; e Rc24 pode ser halo; CrC4haloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 RJ; ciano; ou heteroarilaincluindo 5 a 6 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 2 Ra. Porexemplo, Rc22 pode ser CF3. Rc22 pode ser CF3, e Rc24 pode ser halo (e osoutros podem ser hidrogênio).

rC22 rc24 pode cada qUa| ser> independentemente, flúor oucloro. Por exemplo, Rc22 pode ser cloro, e Rc24 pode ser flúor.

R2 pode ser 4-flúor-2-(sulfonilmetil)fenila; 4-flúor-2-(trifluorometil)fenila; 2,3-diclorofenila; 2,4-difluorofenila; 2,4-dimetilfenila; 2,6-diclorofenila; 2,6-dimetilfenila; 3,4-diclorofenila; ou 3-flúor-2-(trifluorometil)fenila.

R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1-2) Rc.

R2 pode ter a fórmula (III):

<formula>formula see original document page 29</formula>

Em algumas modalidades, um ou dois de Rc3, Rc4, Rc5, e Rc6pode cada qual ser, independentemente, halo; CrCi2 alquila; C1-C12haloalquila, opcionalmente substituído por 1 a 2 R1; ciano; ou nitro; e osoutros são hidrogênio,

Um de Rc3, Rc4, ou Rc5 (por exemplo, Rc3) pode ser CrC4haloalquila (por exemplo, CF3). Rc3 ou Rc5 pode ser cloro ou flúor. Rc3 podeser CrC4 alquila. Rc3 pode ser CF3, cloro, flúor, ciano, CH3, ou nitro.

Dois de Rc3, Rc4, Rc5, e Rc6 são cada qual, independentemente,halo ou Ci-C4 haloalquila. Por exemplo, dois de Rc3, Rc4, Rc5, e Rc6 são cadaqual, independentemente, flúor ou CF3.

R2 pode ser 1-quinolila, 2-quinolila, 1-isoquinolila, ou 3,5-dicloro-4-piridila.

R2 pode ser OR1, em que R1 é C6-Ci0 arila, ou heteroarilaincluindo 5 a 10 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de1 a 3 Ra; ou C7-Ci2 aralquila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rb.

R2 pode ter a fórmula (V):

<formula>formula see original document page 30</formula>

Em algumas modalidades, um de Rc321 Rc33, e Rc34 pode serhalo; CrCi2 alquila; C1-Ci2 haloalquila; CrCi2 alcóxi; CrCi2 haloalcóxi;ciano; ou nitro; e os outros podem ser hidrogênio. Rc32 pode ser CrC4haloalquila (por exemplo, CF3) ou CrC4 alquila. Rc32 ou Rc34 pode ser CrC4alcóxi. Rc32 pode ser halo. Por exemplo, R2 pode ser 2,6-diclorofenóxi.

R2 pode ser NR3R4, em que um de R3 e R4 é hidrogênio, e ooutro pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 Ra. Porexemplo, R2 pode ser 2-clorofenilamino.

R2 é C3-Ci2 cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5Rb (por exemplo, C6-C12 cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5Rb). Por exemplo, R2 pode ser cicloexila, bicicloeptila, cicloeptila, ouadamantila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rb, emque Rb em cada ocorrência pode ser, independentemente, halo ou CrC4alquila.

Cada de V e Y é N1 eXé SO2, e as modalidades podem incluiruma ou mais das características descritas em qualquer lugar aqui.

O composto de fórmula (I) pode ser (2fl)-1,1>1-triflúor-2-[3-({(2f?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol.

Em um aspecto, esta invenção caracteriza uma composiçãofarmacêutica, que inclui um composto de fórmula (I) ou um sal (por exemplo,um sal farmaceuticamente aceitável) ou um pró-fármaco deste (por exemplo,uma quantidade eficaz deste) e um adjuvante, veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição podetambém incluir um agente terapêutico adicional.

Em um aspecto, esta invenção refere-se ao método para trataruma doença ou condição mediada por quantidades em excesso oudescontroladas de cortisol e/ou outros corticosteróides, que inclui administrara um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I) ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamenteaceitável) ou pró-fármaco deste.

Em um aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar diabetes (por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2),que incluem administrar a um indivíduo em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

Em outro aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar Síndrome X, que incluem administrar a um indivíduo emnecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em um outro aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar hiperglicemia, diabetes ou resistência à insulina, queincluem administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.

Em um aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar obesidade, que incluem administrar a um indivíduo emnecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em outro aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar um distúrbio de lipídeo selecionado do grupo consistindoem dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,HDL baixo e LDL alto, que incluem administrar a um indivíduo emnecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em um outro aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar aterosclerose, que incluem administrar a um indivíduoem necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Iou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em um aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar um distúrbio cognitivo (por exemplo, Doença deAlzheimer), que incluem administrar a um indivíduo em necessidade desteuma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

Em outro aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para promover cicatrização de ferimento, que incluem administrar aum indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um compostode fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em um outro aspecto da invenção, esta invenção refere-se aosmétodos para tratar, controlar, melhorar, prevenir, retardar o início de, oureduzir o risco de desenvolver uma ou mais de diabetes (por exemplo,diabetes tipo 1 ou tipo 2), Síndrome X, hiperglicemia, tolerância à glicosebaixa, resistência à insulina, obesidade, distúrbios de lipídeo, dislipidemia,hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis de HDLbaixos, níveis de LDL altos, aterosclerose e suas seqüelas, restenosevascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa,retinopatia, nefropatia, neuropatia, hipertensão, doença cardíacacoronariana, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica,síndrome de Cushing, glaucoma, osteoporose, hiperinsulinemia, tuberculose,psoríase, distúrbios cognitivos e demência (por exemplo, dano associadocom envelhecimento e de disfunção neuronal, por exemplo, Doença deAlzheimer), depressão, doenças virais, distúrbios inflamatórios, distúrbiosimunes); ou promover cicatrização de ferimento, que incluem administrar aum indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um compostode fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

A invenção também refere-se geralmente à inibição de 11-betaHSD1 com um composto tendo a fórmula (I). Em algumas modalidades, osmétodos podem incluir, por exemplo, contactar uma 11DHSD1 em umaamostra (por exemplo, um tecido) com um composto tendo a fórmula (I). Emoutras modalidades, os métodos podem incluir administrar um compostotendo a fórmula (I) a um indivíduo (por exemplo, um mamífero, por exemplo,um indivíduo mamífero com ou em risco para doenças mediadas por níveisanormalmente elevados de cortisol e outros 11 D-hidroxiesteróides, porexemplo, NIDDM, obesidade, dislipidemia, Síndrome X, e hipertensão).Desta maneira, em ainda outro aspecto, esta invenção inclui métodos deavaliação de compostos que inibem 11DHSDI.

Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um indivíduo emnecessidade deste (por exemplo, um indivíduo identificado como estando emnecessidade de tal tratamento). Identificação de um indivíduo emnecessidade de tal tratamento pode ser no diagnóstico de um indivíduo ouum profissional de cuidado de saúde e pode ser subjetiva (por exemploopinião) ou objetiva (por exemplo mensurável por um teste ou métododiagnóstico). Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um mamífero.

Em certas modalidades, o indivíduo é um humano.

Em um outro aspecto, esta invenção também refere-se aosmétodos de preparar compostos descritos aqui. Alternativamente, o métodoinclui empregar qualquer um dos compostos intermediários descritos aqui ereagí-lo com um ou mais reagentes químicos em uma ou mais etapas paraproduzir um composto descrito aqui.

Em um aspecto, esta invenção refere-se a quaisquer doscompostos descritos aqui.

Em um aspecto, esta invenção refere-se a um produtoempacotado. O produto empacotado inclui um recipiente, um dos compostosmencionados acima no recipiente, e uma legenda (por exemplo, um rótuloou um suplemento) associada com o recipiente e indicação de administraçãodo composto para tratamento e controle de doenças mediadas por níveisanormalmente elevados de cortisol e outros 11 D-hidroxiesteróides, porexemplo, NIDDM e Síndrome X.

O termo "mamífero" inclui organismos, que incluemcamundongos, ratos, vacas, ovelha, porcos, coelhos, cabras, e cavalos,macacos, cachorros, gatos, e preferivelmente humanos.

"Uma quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de umcomposto que confere um efeito terapêutico (por exemplo, trata, controla,melhora, previne, retarda o início de, ou reduz o risco de desenvolver umadoença, distúrbio, ou condição ou sintomas destes) no indivíduo tratado. Oefeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste oumarcador) ou subjetivo (isto é, o indivíduo fornece uma indicação de ou sentium efeito). Uma quantidade eficaz do composto descrito acima pode variarde cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 1000 mg/Kg, (por exemplo, de cerca de0,1 a cerca de 100 mg/Kg, de cerca de 1 a cerca de 100 mg/Kg). Doseseficazes também variarão dependendo da rotina de administração, bemcomo da possibilidade de co-uso com outros agentes.

O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a qualquer radical deflúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "carbóxi" refere-se ao radical -COOH.

Em geral, e a menos que de outra maneira indicado, nomes deprefixo de substituinte (radical) são derivados do hidreto origem por (i)substituição do "ano" no hidreto origem com os sufixos "ila," "diila," "triila,""tetraila," etc.; ou (ii) substituição do "a" no hidreto origem com os sufixos"ila," "diila," "triila," "tetraila," etc. (aqui aos átomo(s) com a valência livre,quando especificado, é (são) fornecidos números tão baixos quanto éconsistente com qualquer numeração estabelecida do hidreto origem).

Nomes contratados aceitos, por exemplo, adamantila, naftila, antrila,fenantrila, furila, piridila, isoquinolila, quinolila, e piperidila, e nomes triviais,por exemplo, vinila, alila, fenila, e tienila são também utilizados aqui por todaparte. Sistemas de numeração/letra convencionais são também aderidos ànumeração de substituinte e à nomenclatura de anéis bicíclicos, tricíclicos,policíclicos fundidos.

O termo "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetosaturada que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, contendo onúmero indicado de átomos de carbono. Por exemplo, CrC2O alquila indicaque o grupo pode ter de 1 a 20 (inclusive) átomos de carbono nele. Qualquerátomo pode ser substituído. Exemplos de grupos alquila incluem semlimitação metila, etila, e terc-butila.

O termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarbonetomonocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policíclicos saturados. Qualquerátomo pode ser substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes. Umcarbono de anel serve como o ponto de ligação de um grupo cicloalquila aoutra porção. Grupos cicloalquila podem conter anéis fundidos. Anéisfundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum.

Porções cicloalquila podem incluir, por exemplo, ciclopropila, cicloexila,metilcicloexila (contanto que o grupo metilcicloexila seja ligado a outraporção por meio de um carbono de anel de cicloexila e não o grupo metila),adamantila, e norbornila (biciclo[2.2.1]heptila).

O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila, em que pelomenos um átomo de hidrogênio é substituído por halo. Em algumasmodalidades, mais do que um átomo de hidrogênio (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, etc. átomos dehidrogênio) em um grupo alquila pode ser substituído por mais do que umhalogênio (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, etc. átomos de halogênio). Nestasmodalidades, os átomos de hidrogênio pode cada qual ser substituído pelomesmo halogênio (por exemplo, flúor) ou os átomos de hidrogênio podemser substituídos por uma combinação de diferentes halogênios (por exemplo,flúor e cloro). O termo "haloalquila" também inclui porções alquila em quetodos os hidrogênios foram substituídos por halo (por exemplo, algumasvezes referidas como porções perhaloalquila, tal como trifluorometila).

O termo "aralquila" refere-se a uma porção alquila em que umátomo de hidrogênio de alquila é substituído por um grupo arila. Um doscarbonos da porção alquila serve como o ponto de ligação do grupo aralquilaa outra porção. Aralquila inclui grupos em que mais do que um átomo dehidrogênio em uma porção alquila foi substituído por um grupo arila.

Qualquer átomo de cadeia ou anel pode ser substituído por exemplo, por umou mais substituintes. Exemplos de "aralquila" incluem sem limitação gruposbenzila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, benzidrila (difenilmetila), e tritila(trifenilmetila).

O termo "heteroaralquila" refere-se a uma porção alquila em queum átomo de hidrogênio de alquila é substituído por um grupo heteroarila.Um dos carbonos da porção alquila serve como o ponto de ligação do grupoaralquila a outra porção. Heteroaralquila inclui grupos em que mais do queum átomo de hidrogênio em uma porção alquila foi substituído por um grupoheteroarila. Qualquer átomo de cadeia ou anel pode ser substituído porexemplo, por um ou mais substituintes. Heteroaralquila pode incluir, porexemplo, 2-piridiletila.

O termo "(alquil)-(cicloalquila)" refere-se a uma porção alquilaem que um átomo de hidrogênio de alquila é substituído por um grupocicloalquila. Um dos carbonos da porção alquila serve como o ponto deligação da (alquil)-(cicloalquila) a outra porção. Qualquer átomo de cadeia ouanel pode ser substituído por exemplo, por um ou mais substituintes. (AIquiI)-(cicloalquila) pode incluir, por exemplo:O termo "alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetolinear ou ramificada contendo 2-20 átomos de carbono e tendo uma ou maisligações duplas. Qualquer átomo pode ser substituído, por exemplo, por umou mais substituintes. Grupos alquenila podem incluir, por exemplo, gruposalila, 1-butenila, 2-hexenila e 3-octenila. Um dos carbonos de ligação duplapode opcionalmente ser o ponto de ligação do substituinte alquenila. Otermo "alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ouramificada contendo 2-20 átomos de carbono e tendo uma ou mais ligaçõestriplas. Qualquer átomo pode ser substituído, por exemplo, por um ou maissubstituintes. Grupos alquinila podem incluir, por exemplo, etinila, propargila,e 3-hexinila. Um dos carbonos de ligação tripla pode opcionalmente ser oponto de ligação do substituinte alquinila.

O termo "alcóxi" refere-se a um radical -O-alquila. O termo"mercapto" refere-se a um radical SH. O termo "tioalcóxi" refere-se a umradical -S-alquila. Os termos "arilóxi" e "heteroarilóxi" referem-se a umradical -O-arila e radical -O-heteroarila, respectivamente. O termo "tioarilóxi"refere-se a um radical -S-arila. Os termos "aralcóxi" e "heteroaralcóxi"referem-se a um radical -O-aralquila e radical -O-heteroaralquila,respectivamente. O termo "cicloalcóxi" refere-se a um radical -O-cicloalquila.Os termos "cicloalquenilóxi" e "heterocicloalquenilóxi" referem-se a umradical -O-cicloalquenila e radical -O-heterocicloalquenila, respectivamente.O termo "heterociclilóxi" refere-se a um radical -O-heterociclila. Os termos"alquenilóxi" e "alquinilóxi" referem-se a radicais -O-alquenila e -O-alquinila,respectivamente.

O termo "heterociclila" refere-se a um sistema de anelmonocíclico, bicíclico, tricíclico ou outro policíclico saturado tendo 1-4heteroátomos se monocíclicos, 1-8 heteroátomos se bicíclicos, ou 1 a 10heteroátomos se tricíclicos, os referidos heteroátomos selecionados de O, N,ou S (por exemplo, átomos de carbono e 1-4, 1-8, ou 1 a 10 heteroátomosde N, O, ou S se monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos, respectivamente). Ocarbono de anel ou heteroátomo é o ponto de ligação do substituinteheterociclila a outra porção. Qualquer átomo pode ser substituído, porexemplo, por um ou mais substituintes. Os grupos heterociclila podem conteranéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilham um átomo decarbono comum. Grupos heterociclila podem incluir, por exemplo,tetraidrofurila, tetraidropiranila, piperidila (piperidino), piperazinila, morfolinila(morfolino), pirrolinila, e pirrolidinila.

O termo "cicloalquenila" refere-se a grupos hidrocarbonetomonocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policíclicos parcialmenteinsaturados. Um carbono de anel (por exemplo, saturado ou insaturado) é oponto de ligação do substituinte cicloalquenila. Qualquer átomo pode sersubstituído por exemplo, por um ou mais substituintes. Os gruposcicloalquenila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis quecompartilham um átomo de carbono comum. Porções cicloalquenila podemincluir, por exemplo, cicloexenila, cicloexadienila, ou norbornenila.

O termo "heterocicloalquenila" refere-se a gruposhidrocarboneto monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policíclicosparcialmente insaturados tendo 1-4 heteroátomos se monocíclicos, 1-8heteroátomos se bicíclicos, ou 1a 10 heteroátomos se tricíclicos, osreferidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S (por exemplo, átomos decarbono e 1-4, 1-8, ou 1 a 10 heteroátomos de N, O, ou S se monocíclicos,bicíclicos, ou tricíclicos, respectivamente). Um carbono de anel (porexemplo, saturado ou insaturado) ou heteroátomo é o ponto de ligação dosubstituinte heterocicloalquenila. Qualquer átomo pode ser substituído, porexemplo, por um ou mais substituintes. Os grupos heterocicloalquenilapodem conter anéis fundidos. Anéis fundidos são anéis que compartilhamum átomo de carbono comum. Grupos heterocicloalquenila podem incluir,por exemplo, tetraidropiridila, e diidropiranila.

O termo "arila" refere-se a um sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico, bicíclico, ou tricíclico aromático, em quequalquer átomo de anel pode ser substituído, por exemplo, por um ou maissubstituintes. Grupos arila podem conter anéis fundidos. Anéis fundidos sãoanéis que compartilham um átomo de carbono comum. Porções arila podemincluir, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, e pirenila.O termo "heteroarila" refere-se a uns grupos hidrocarbonetomonocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, ou outros policíclicos aromáticos tendo 1-4 heteroátomos se monocíclicos, 1-8 heteroátomos se bicíclicos, ou 1 a 10heteroátomos se tricíclicos, os referidos heteroátomos selecionados de O, N,ou S (por exemplo, átomos de carbono e 1-4, 1-8, ou 1 a 10 heteroátomosde N, O, ou S se monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos, respectivamente).

Qualquer átomo pode ser substituído, por exemplo, por um ou maissubstituintes. Grupos heteroarila podem conter anéis fundidos. Anéisfundidos são anéis que compartilham um átomo de carbono comum. Gruposheteroarila incluem piridila, tienila, furila (furanila), imidazolila, isoquinolila,quínolila e pirrolila.

Os termos "arilcicloalquenila," "arilheterociclila," e"arilheterocicloalquenila" referem-se a sistemas de anel bicíclicos, tricíclicos,ou outros policíclicos que incluem um anel arila fundido a uma cicloalquenila,heterociclila, e heterocicloalquenila, respectivamente. Qualquer átomo podeser substituído, por exemplo, por um ou mais substituintes. Por exemplo,arilcicloalquenila pode incluir indenila; arilheterociclila pode incluir 2,3-diidrobenzofurila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, e 2,2-dimetilcromanila; earilheterocicloalquenila pode incluir 1,4-diidro-1,4-epoxinaftila.

O termo "oxo" refere-se a um átomo de oxigênio, que forma umacarbonila (C=O) quando ligado ao carbono ou que forma parte de um gruposulfinila ou sulfonila quando ligado a um átomo de enxofre. O termo "tioxo"refere-se a um átomo de oxigênio, que forma uma tiocarbonila (C=S) quandoligado ao carbono.

O termo "substituinte" refere-se a um grupo "substituído" em, porexemplo, um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, aralquila,heteroaralquila, heterociclila, heterocicloalquenila, cicloalquenila, arila,heteroarila, arilcicloalquenila, arilheterociclila, ou arilheterocicloalquenila emqualquer átomo daquele grupo. Em um aspecto, os substituinte(s) (porexemplo, Ra) em um grupo são independentemente qualquer um sozinho, ouqualquer combinação de dois ou mais dos átomos permissíveis ou grupos deátomos delineados para aquele substituinte. Em outro aspecto, umsubstituinte pode por si só ser substituído por qualquer um dos substituintesacima (por exemplo, substituinte Ra pode ser substituído por Ra).

Em geral, quando uma definição quanto a uma variávelparticular inclui possibilidades tanto de hidrogênio quanto não hidrogênio(halo, alquila, arila, etc.), o termo "substituinte(s) diferentes de hidrogênio" esimilares referem-se coletivamente às possibilidades de não hidrogênio paraaquela variável particular.

Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção sãomencionados na descrição abaixo. Outras características e vantagens dainvenção estão nas reivindicações.Descrição Detalhada

Esta invenção refere-se a compostos inibidores de 11-betaHSD1, composições farmacêuticas e métodos relacionados.

Os compostos inibidores de 11-beta HSD1 têm a fórmula geral(I) abaixo:

<formula>formula see original document page 40</formula>

em que R1, R2, R3, R4, R51 R6, R7, Χ, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra',Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, e Rn podem ser como definidos em

qualquer lugar aqui.

Para facilidade de exposição, é entendido que onde nestaespecificação (incluindo as reivindicações), um grupo é definido por "comodefinido em qualquer lugar aqui" (ou coisa parecida), as definições quandoàquele grupo particular incluem a primeira ocorrência e definição genéricamais ampla bem como quaisquer definições subgenéricas e específicasdelineadas em qualquer lugar nesta especificação.

Para facilidade de exposição, é entendido que qualquerrecitação de faixas (por exemplo, CrC2o, 1-3) ou subfaixas de uma faixaparticular (por exemplo, Ci-C4, C2-C6, 1-2) para qualquer um de R1, R2, R3,R4, R51 R6, R7j Χ, V, Y, W11 Z1, W2, Z21 Ra1 Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, Ri,Ri, Rk, Rm, e Rn expressamente inclui cada dos valores individuais que seincluem na faixa recitada, incluindo os limites superiores e inferiores da faixarecitada. Por exemplo, a faixa CrC4 alquila é entendida significar Ci, C2, C3,ou C4 alquila ou a faixa 1 a 3 Ra é entendida significar 1, 2, ou 3 Ra.

Em algumas modalidades, R1 pode ser:

(A) C6-C18 (por exemplo, C6-Cu, C6-Ci0, ou fenila) arila ouheteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6) átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4,1-3, 1-2, ou 1) Ra; ou

(B) C3-C16 (por exemplo, C3-Cu ou C3-C10) cicloalquila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1) Rb; ou

(C) (C1-C12 alquil)-(C3-C16 cicloalquila) (por exemplo, (C1-C6alquil)-(C3-C12 cicloalquila) ou (CH2MC3-C12 cicloalquila), opcionalmentesubstituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5,1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb; ou

(D) C7-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aralquila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1) Rb; ou

(E) arilheterociclila incluindo 8 a 20 (por exemplo, 8-16 ou 9-12)átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3,1-2, ou 1) Rb.

Em algumas modalidades, R1 pode ser C6-C10 arila,opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra.

Em certas modalidades, R1 pode ser fenila não-substituída ounaftila não-substituída (por exemplo, 1-naftila ou 2-naftila).

Em certas modalidades, R1 pode ser um grupo fenilamonossubstituído (1 Ra), dissubstituído (2 Ra), trissubstituído (3 Ra),tetrassubstituído (4 Ra), ou pentassubstituído (5 Ra) da fórmula geral P-1:<formula>formula see original document page 42</formula>

Para propósitos de clarificação, cada dos termos "orto (o) (ou 2-ou 6-); meta (m) (ou 3- ou 5-); ou para (ρ) (ou 4-)," quando utilizado emconjunto com qualquer grupo fenila substituído, indica a localização dossubstituinte(s) relativa ao carbono do anel que é ligado ao restante damolécula (isto é, C1 na fórmula P-1 acima). Por exemplo, um grupo fenilamonossubstituído que é para substituído (ou 4-substituído) é um tendo umsubstituinte ligado a C4 na fórmula P-1 acima. Como outro exemplo, um 2,6-(ou orto, orto-) grupo fenila dissubstituído é um tendo um substituinte ligadoa C2 e a C6, respectivamente, na fórmula P-1. Como um outro exemplo, umgrupo fenila 3,5- (ou meta, meta) dissubstituído é um tendo um substituinteligado a C3 e a C5, respectivamente, na fórmula P-1.

Em certas modalidades, Ra em cada ocorrência pode ser,independentemente, halo; CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rj; CrCi2 alcóxi,opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-Ci0arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; C6-Ci0 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C3-Ci0heterociclila, C3-Ci0 cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Rb; ou -NRhC(O)Ri. Em algumas modalidades, Ra é diferente de halo (por exemplo,cloro).

Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo; NRdRe;hidroxila; CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; CrCi2 alcóxi, opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-Ci0 arila ouheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; C6-Ci0 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-Ci0 cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 2 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri. Emalgumas modalidades, Ra é diferente de halo (por exemplo, cloro).

Por exemplo, Ra em cada ocorrência pode ser,independentemente, cloro, flúor, bromo, metila, Xerc-butila, trifluorometila,trifluorometóxi, metóxi, ciano, nitro, fenila, 4-bromofenila, 4-fluorofenila,fenóxi, acetamido, (por exemplo, R ou S) 1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2-ila,2-hidroxipropan-2-ila, 1-hidroxiciclopropan-1-ila, 4-fluorofenóxi, pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1 -ila, 3-carboxipirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, 1-piperidila,4-piperidila, 2-cianopropóxi, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 1H-1,2,4-triazolila, Ou -NHC(O)Ri em que Ri é morfolin-4-ila, N,N-dimetilamino, metilamino, 1-piperidila, pirrolidin-1-ila, ou azapan-1-ila.

Em certas modalidades, R1 pode ser um grupo fenilamonossubstituído tendo a fórmula (II):

<formula>formula see original document page 43</formula>

Ra4

(Il)

em que um de Ra2, Ra3, e Ra4 pode ser halo; CrCi2 alquila ouC1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 RJ;C1-C12 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi;ciano; nitro; C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C6-Ci0 arilóxi,opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; C3-Ci0 heterociclila, C3-Ci0cicloalquila, ou C7-Ci2 aralcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituídopor 1 a 2 Rb; ou -NRhC(O)R1; e os outros são hidrogênio.Em outras modalidades, um de Ra21 Ra3, e Ra4 é halo; NRdRe;hidroxila; C1-Ci2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; CrCi2 alcóxi, opcionalmentesubstituído por 1 a 2 Rf; C1-Ci2 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-C10 arila ouheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxi incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10 cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 3 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri; e os outrossão hidrogênio. Por exemplo, R1 pode ser um anel de fenila meta ou paramonossubstituído.

Ra2, Ra3, ou Ra4 pode ser halo (por exemplo, cloro, bromo, ouflúor, preferivelmente cloro).

Ra21 Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4) pode ser C1-C12alquila, opcionalmente substituída por 1 Rj (por exemplo, hidroxila). Porexemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4, por exemplo, Ra4) podeser CH3 ou C3-C12 alquila ramificada (por exemplo, íerc-butila). Como outroexemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4) pode ser 2-hidroxipropan-2-ila, isto é, (CH3C(OH)(CH3).

Ra2, Ra3, ou Ra4 pode ser C1-C4 haloalquila, opcionalmentesubstituída por 1 Ri (por exemplo, hidroxila). Por exemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4(por exemplo, Ra3 ou Ra4, por exemplo, Ra4) pode ser CF3. Como outroexemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4) pode ser (por exemplo,

R ou S) 1,1,1 -triflúor-2-hidroxipropan-2-ila, isto é, CF3C(OH)(CH3).

Ra2, Ra3, ou Ra4 pode ser C3-C10 cicloalquila, opcionalmentesubstituída por 1 Rb (por exemplo, hidroxila). Por exemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4(por exemplo, Ra3 ou Ra4, por exemplo, Ra4) pode ser 1-hidroxiciclopropan-1-ila.

Ra3 ou Ra4 pode ser heterociclila incluindo 3 a 8 átomos,opcionalmente substituída por 1 a 3 (por exemplo, 1) Rb (por exemplo, C1-C4alquila (por exemplo, CH3), OH, C3-C10 cicloalquila, ou COOR9 (por exemplo,COOH)). Por exemplo, Ra3 ou Ra4 pode ser pirrolidinila opcionalmentesubstituída (por exemplo, pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, ou 3-carboxipirrolidin-1-ila), morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), piperidila (porexemplo, 1-piperidila ou 4-piperidila) ou piperazinila (por exemplo, piperazin-1 -ila, 4-metilpiperazin-1 -ila). Por exemplo, Ra3 é pirrolidin-1 -ila opcionalmentesubstituída (por exemplo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ila).

Nestas modalidades, Rb em cada ocorrência pode ser,independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; oxo; CrCi2 alquila ou CrCi2haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 R1; CrCi2 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos ou C3-Ci0 cicloalquila, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)R9; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; -OC(O)R9; ou -NRhC(O)Ri.

Ra3 ou Ra4 pode ser heteroarila incluindo 5 ou 6 átomos (porexemplo, 1H-1,2,4-triazolila).

Ra3 ou Ra4 pode ser fenila ou fenóxi, cada dos quais podem seropcionalmente substituído por de 1 a 2 halo (por exemplo, bromo ou flúor).Por exemplo, Ra3 ou Ra4 pode ser fenila, fenóxi, 4-bromofenila, 4-fluorofenila,ou 4-fluorofenóxi.

Ra4 pode ser CrC4 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 Rf(por exemplo, ciano). Por exemplo, Ra4 pode ser OCH3 ou 2-cianopropóxi.

Ra4 pode ser -NHC(O)Ri. Ri pode ser CrC4 alquila (por exemplo,CH3). Ri pode ser NRdRe, em que Rd e Re pode cada qual ser,independentemente, hidrogênio ou CrC4 alquila (por exemplo, CH3). Porexemplo, Ri pode ser -N(CH3)2 ou -NHCH3. Ri pode ser heterociclila incluindo3 a 8 átomos (por exemplo, morfolin-4-ila, 1-piperidila, pirrolidin-1-ila, ouazapan-1-ila).

Ra4 pode SerCrC4 haloalcóxi (por exemplo, OCF3).

Ra2 pode ser nitro ou ciano.

Ra4 pode ser C7-Ci2 aralcóxi, opcionalmente substituído por 1 a2 Rb (por exemplo, cloro). Por exemplo, Ra4 pode ser benzilóxi ou 4-clorobenzilóxi.Em certas modalidades, R1 pode ser um grupo feniladissubstituído tendo a fórmula (ll-A):

<formula>formula see original document page 46</formula>

Em certas modalidades, dois de Ra2, Ra3, Ra4, e Ra6 podem ser,independentemente, halo; CrCi2 haloalquila, opcionalmente substituído por1 a 2 Rj; C1-C12 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; ou -NRhC(O)R'; e os outros são hidrogênio.

Em certas modalidades, dois de Ra2, Ra3, Ra4, e Ra6 pode cadaqual ser, independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; CrCi2 alquila ou CrC12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 R1; CrCi2 alcóxi, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3Rb; heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a2 Ra'; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri; e os outros podem serhidrogênio.

Em outras modalidades, dois de Ra2, Ra3, Ra4, e Ra6 pode cadaqual ser, independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri;CrCi2 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi;ciano; nitro; C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C6-Ci0 arilóxi ouheteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-Ci0cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe;ou -NRhC(O)R1; e os outros podem ser hidrogênio.

Ra3 e Ra4 pode cada qual ser, independentemente, halo (porexemplo, cloro, bromo ou fenila) ou CrC4 alcóxi (por exemplo, OCH3).

Ra2 e Ra4 pode cada qual ser, independentemente, halo (porexemplo, flúor ou bromo), CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3), ou -NRhC(O)R', em que Ri pode ser heterociclila incluindo 3 a 8 átomos.

Ra2 e Ra6 pode cada qual ser, independentemente, halo (porexemplo, cloro).

Por exemplo, R1 pode ser 3,4-diclorofenila, 3-flúor-4-bromofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 2- bromo-4- (trifluorometil)fenila, ou

o1

Em outras modalidades, Ra2 pode ser halo (por exemplo, cloro),e Ra4 pode ser um substituinte diferente de hidrogênio, tal como halo; NRdRe;hidroxila; CrCi2 alcóxi, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rf; CrCi2haloalcóxi; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, opcionalmente substituídapor de 1 a 3 Rb; heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmentesubstituída por de 1 a 2 Ra'; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri. Porexemplo, Ra2 pode ser halo (por exemplo, cloro), e Ra4 pode ser heterociclilaincluindo 5 a 8 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rb.

Em certas modalidades, R1 pode ser naftila substituída por de 1a 2 Ra (por exemplo, cloro). Por exemplo, R1 pode ser 5-cloronaft-2-ila ou 8-

cloro-2-naft-2-ila.

Em algumas modalidades, R1 pode ser heteroarila incluindo 5 a14 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra.

R1 pode ser uma heteroarila monocíclica incluindo 5 a 6 átomos,opcionalmente substituída por de 1 a 2 Ra (por exemplo, tienila, isoxazolila,ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra, emque Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo, CrC4 alquila, ouheterociclila incluindo 3 a 8 átomos). Por exemplo, R1 pode ser 2-tienila, 5-clorotien-2-ila, S.õ-dimetilisoxazol^-ila, ou 2-morfolinopiridin-5-ila. Comooutro exemplo, R1 pode ter a fórmula (II-B) como descrito no Sumário.

12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra (porexemplo, quinolila, benzotienila, dibenzotienila, benzofurila, dibenzofurila, oubenzotiazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra,em que Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo, CrC4 alquila, ou heterociclila incluindo 3 a 8 átomos). Por exemplo, RVpode ser 2-quinolila, 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila, 5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-ila, dibenzo[b,d]fur-2-ila, dibenzo[b,d]tien-2-ila, dibenzo[b,d]tien-3-ila,dibenzo[b,d]fur-3-ila, 4-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-ila, 1,3-benzotiazol-2-ila,5-morfolino-3-metilbenzo[b]tien-2-ila, ou 5-(piperazin-1-il)-3-metilbenzo[b]tien-2-ila.

ambos N, e X for CO), quando R1 for uma heteroarila bicíclica, então 1heteroátomo poderá estar presente na heteroarila bicíclica (por exemplo, 1oxigênio, 1 nitrogênio, ou 1 enxofre, por exemplo, 1 oxigênio ou 1 enxofre);ou 2 heteroátomos podem estar presentes (por exemplo, 2 oxigênios, ou 2enxofres, ou 2 nitrogênios, ou 1 oxigênio e 1 enxofre, ou 1 oxigênio e 1nitrogênio, ou 1 enxofre e 1 nitrogênio); ou 3 heteroátomos podem estarpresentes (por exemplo, 1 oxigênio e 2 nitrogênios; ou 1 enxofre e 2nitrogênios; ou 3 nitrogênios, contanto que o heterociclo bicíclico sejadiferente de pirazolo[1,5-a]pirimidinil:

<formula>formula see original document page 48</formula>

(por exemplo, exceto pirazolo[1,5-a]pirimidinila não-substituído ou mono-, di-,ou tri-substituído, por exemplo, exceto pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il não-substituído ou mono-, di-, ou tri-substituído); ou 4 heteroátomos podem estarpresentes (por exemplo, 1 oxigênio e 3 nitrogênios, ou 1 enxofre e 3nitrogênios, ou 4 nitrogênios). Em outras modalidades, quando R1 for umaR1 pode ser uma heteroarila bicíclica ou tricíclica incluindo 8 aEm certas modalidades (por exemplo, quando VeY foremheteroarila bicíclica, nitrogenada (incluindo aquelas heteroarilas bicíclicasnitrogenadas em que um ou mais oxigênios e/ou enxofre(s) estão tambémpresentes), então R1 tem exceto 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, 1 ou 2átomos de nitrogênio, por exemplo, mais do que três átomos de nitrogênio,por exemplo, 4-8 átomos de nitrogênio).

Em algumas modalidades, R1 pode ser C3-Ci2 (por exemplo, C3-C10) cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5 (por exemplo, 1-4,1-3, 1-2, ou 1) Rb (por exemplo, halo ou CrC4 alquila). R1 pode sermonocíclico (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ou cicloexilaopcionalmente substituída), bicíclico (por exemplo, bicicloeptilaopcionalmente substituída), ou policíclico (por exemplo, adamantilaopcionalmente substituída). Por exemplo, R1 pode ser adamant-1-ila,cicloexila, 2-metilcicloexan-1-ila, 3-metilcicloexan-1-ila, 2,2,3,3-tetrametilciclopropan-1-ila, 2,2-dicloro-1-metilciclopropan-1-ila, ou 1-metil-3-isopropil-ciclopentan-1-ila.

Em algumas modalidades, R1 pode ser (CrC6 alquil)-(C3-Ci2cicloalquila), em que o anel de cicloalquila é opcionalmente substituído porde 1 a 3 Rb. R1 pode ser -(CH2)i-6-(C3-Cio cicloalquila), em que o anel decicloalquila é opcionalmente substituído por de 1 a 3 CrC4 alquila (porexemplo, CH3). Por exemplo, R1 pode ser -CH2-(ciclopentila), -CH2-(cicloexila), -CH2-(4-metilcicloexila), ou -CH2-(bicicloeptila).

Em algumas modalidades, R1 pode ser C7-Ci2 aralquila,opcionalmente substituída por de 1 a 2 Rb (por exemplo, halo). R1 pode ser -(CH2)i-6-(C6-C10 arila), em que o anel arila é opcionalmente substituído porde 1 a 2 halo (por exemplo, cloro). Por exemplo, R1 pode ser benzila, 4-clorobenzila; ou -(CH2)-(naftila), em que o grupo CH2 é ligado à posição 1 ou2 do anel naftaleno.

Em algumas modalidades, R1 pode ser arilheterociclila incluindo9-12 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 5 (por exemplo, 1-4, 1-3,1-2, ou 1) Rb (por exemplo, oxo, halo ou CrC4 alquila), em que a porçãoheterociclila pode incluir 1 ou 2 heteroátomos (por exemplo, nitrogênio ouoxigênio). Por exemplo, R1 pode ser 2,2-dimetilcromanila.Em algumas modalidades, R2 pode ser:

(A) heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6)átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3,1-2, ou 1) Rc ou Rn; ou C6-Ci8 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arilaopcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1) Rc; ou

(B) C3-Ci6 (por exemplo, C3-C14, C3-C10, C6-Ci6, C6-Cm, C6-Cio,C7-Ci6, C8-Ci6, C9-Ci6, C10-C16, C7-Ci4, C8-Ci4l C9-Ci4, C10-C14, C7-C10, C8-C10, ou C9-C10) cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (porexemplo, 1 -5, 1 -4, 1 -3, 1 -2, ou 1) Rb; ou

(C) OR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 pode cada qual ser,independentemente, hidrogênio ou R1 (por exemplo, R1 pode ser C6-Ci8 (porexemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 (porexemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6) átomos; cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 10 (por exemplo, 1 -5,1 -4, 1 -3, 1 -2, ou 1) Ra); ou

(D) heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3-12, 3-10, 5-12,ou 5-6) átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5,1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb; ou

(E) C(O)R5, em que R5 é CrC20 (por exemplo, CrCi2, CrC6, ouCrC4) alquila ou C7-C20 (por exemplo, C7-C12 aralcóxi).

Em certas modalidades, R2 pode ser (A), (B), (C)1 e/ou (D); ou(A), (C), (D), e/ou (E); ou (A), (C), e/ou (D); ou (A) e/ou (C).

Em certas modalidades, quando R2 for (A), R2 será heteroarilaopcionalmente substituída incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6)átomos. Em outras modalidades, quando R2 for (A), R2 será C6-Ci8 (porexemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arila opcionalmente substituída.

Em algumas modalidades, R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a12 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1)Rc ou Rn.

Em certas modalidades, R2 pode ser um anel de piridilamonossubstituída tendo a fórmula (III):<formula>formula see original document page 51</formula>

em que um ou dois de Rc31 Rc41 Rc51 e Rc6 pode cada qual ser,independentemente, halo; CrCi2 alquila; CrCi2 haloalquila, opcionalmentesubstituída por 1 a 2 Ri; ciano; ou nitro; e os outros são hidrogênio.

Um de Rc3, Rc4, ou Rc5 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo,CF3). Por exemplo, R2 pode ser:

Um de Rc3, Rc4, Rc5, e Rc6 pode ser halo (por exemplo, Rc3 ouRc5 pode ser cloro ou flúor).

Um de Rc3, Rc4, Rc5, e Rc6 pode ser CrC4 alquila (por exemplo,Rc3 pode ser CrC4 alquila, por exemplo, CH3).

Um de Rc3, Rc4, Rc5, e Rc6 pode ser ciano ou nitro (por exemplo,Rc3 ou Rc5 pode ser nitro ou Rc3 pode ser ciano).

Dois de Rc3, Rc4, Rc5, e Rc6 pode cada qual ser,independentemente, halo ou CrC4 haloalquila. Por exemplo, dois de Rc3,Rc4, Rc5, e Rc6 pode cada qual ser, independentemente, flúor ou CF3.

Em certas modalidades, R2 pode ser um anel de piridiladissubstituído (2 Rc ou 2 Rn), trissubstituído (3 Rc ou 3 Rn), tetrassubstituído(4 Rc ou 4 Rn). Por exemplo, R2 pode ser 3,5-dicloro-4-piridila.

Em certas modalidades, R2 pode ser 1-quinolila, 2-quinolila, 1-isoquinolila, ou pirazinila (por exemplo, 2-cianopirazin-2-ila).

Em algumas modalidades, R2 pode ser C6-Ci0 arila,opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Rc.

Em certas modalidades, R2 pode ser um grupo fenilamonossubstituído (1 R0), dissubstituído (2 Rc), trissubstituído (3 Rc),tetrassubstituído (4 Rc), ou pentassubstituído (5 Rc) da fórmula geral P-1descrito em outro lugar.

Em certas modalidades, R2 pode ser um grupo fenilamonossubstituído tendo a fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 52</formula>

em que um de Rc22, Rc231 e Rc24 pode ser halo; hidroxila; CrCi2alquila; CrCi2 haloalquila; CrCi2 alcóxi; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; ouC6-Ci0 arila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; e os outros sãohidrogênio.

Rc22 ou Rc23 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3).

Rc22 pode ser C1-C4 alquila (por exemplo, CH3 ou CH2CH3); ounitro; ou ciano; ou hidroxila; ou CrC4 alcóxi (por exemplo, OCH3).

Rc22, Rc23, ou Rc24 pode ser halo (por exemplo, Rc22, Rc23, ou Rc24pode ser flúor; ou Rc22 pode ser bromo; ou Rc24 pode ser cloro).

Rc22 ou Rc24 pode ser fenila opcionalmente substituída por 1 Ra(por exemplo, CrC4 alcóxi, por exemplo, OCH3). Por exemplo, Rc22 pode ser2-metoxifenila.

Em certas modalidades, R2 pode ser um grupo feniladissubstituído tendo a fórmula (IV-A):

<formula>formula see original document page 52</formula>Em certas modalidades, dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26pode cada qual ser, independentemente, halo; C1-C12 alquila; C1-C12haloalquila; ciano, CrCi2 alcóxi; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos,opcionalmente substituída por de 1 a 2 Rb (por exemplo, CrCi2 alquila (porexemplo, CH3)); heterorarila incluindo de 5 a 10 átomos, opcionalmentesubstituída por de 1 a 2 Ra; ou SO2Rm; e os outros são hidrogênio.

Em outras modalidades, dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26pode cada qual ser, independentemente, halo; CrCi2 alquila ou CrCi2haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ri; CrCi2 alcóxi; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; ou C6-Ci0 arila ou heteroarilaincluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de1 a 2 Ra; e os outros são hidrogênio.

Dois de Rc22, Rc231 Rc241 Rc25, e Rc26 pode cada qual ser,independentemente, halo ou CrC4 haloalquila (por exemplo, dois de Rc22,Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26 pode cada qual ser, independentemente, flúor ouCF3). Por exemplo, Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3) e Rc23ou Rc24 (por exemplo, Rc24) pode ser halo (por exemplo, flúor).

Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo (porexemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou CrC6 alquila(por exemplo, CH3); e um de Rc23, Rc24, e Rc25 pode ser heterociclilaincluindo 3 a 8 átomos, opcionalmente substituída por 1 Rb (por exemplo, CrC12, por exemplo, CrC6 alquila, por exemplo, CH3); heteroarila incluindo 5 ou6 átomos, opcionalmente substituída por 1 Ra; ou halo (por exemplo, flúor).

Rc22 pode ser CF3, cloro, OCH3, ciano, ou CH3; e um de Rc23,Rc24, e Rc25 pode ser heterociclila incluindo 3 a 8 átomos, opcionalmentesubstituída por 1 Rb; heteroarila incluindo 5 ou 6 átomos, opcionalmentesubstituída por 1 Ra; ou halo.

Nestas modalidades, um de Rc23, Rc24, e Rc25 pode serpiperazinila opcionalmente substituída (por exemplo, piperazin-1-ila ou 4-(CrC6 alquil)piperazin-1 -ila); morfolinila opcionalmente substituída (por exemplo,morfolin-4-ila); 1H-1,2,4-triazolila; ou flúor.

Rc22 e Rc24 pode cada qual ser, independentemente, halo (porexemplo, cloro ou flúor); CrC4 alquila (por exemplo, CH3); ou SO2Rm (porexemplo, SO2CH3).

Rc22 e Rc23; ou Rc22 e Rc26; ou Rc23 e Rc24 pode cada qual ser,independentemente, halo (por exemplo, cloro ou flúor) ou CrC4 alquila (porexemplo, CH3).

Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3),opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rj; e Rc24 pode ser halo; CrC4haloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 R1; ciano; ou heteroarilaincluindo 5 a 6 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 2 Ra. Porexemplo, Rc22 pode ser CF3. Rc22 pode ser CF3, e Rc24 pode ser halo (e osoutros podem ser hidrogênio).

rC22 e rC24 p0de cada qUa| ser> independentemente, flúor oucloro. Por exemplo, Rc22 pode ser cloro, e Rc24 pode ser flúor.

Por exemplo, R2 pode ser 4-flúor-2-(sulfonilmetil)fenila; 4-flúor-2-(trifluorometil)fenila; 2,3-diclorofenila; 2,4-difluorofenila; 2,4-dimetilfenila; 2,6-diclorofenila; 2,6-dimetilfenila; 3,4-diclorofenila; ou 3-flúor-2-(trifluorometil)fenila.

Em algumas modalidades, R2 pode ser OR1, em que R1 podeser C6-Ci0 arila, ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada dos quaispodem ser opcionalmente substituído por de (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra; ouR1 pode ser C7-Ci2 aralquila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rb.

Em certas modalidades, R2 pode serfenóxi não-substituído.Em certas modalidades, R2 pode ser um grupo fenóximonossubstituído tendo a fórmula (V):

<formula>formula see original document page 54</formula>em que um de Rc32, Rc33, e Rc34 pode ser halo; CrCi2 alquila; CrCi2haloalquila; CrCi2 alcóxi; CrCi2 haloalcóxi; ciano; ou nitro; e os outros sãohidrogênio.

Rc32 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3).

Rc32 pode ser CrC4 alquila (por exemplo, CH3, CH2CH3, n-propila, ou /so-propila).

Rc32 ou Rc34 é CrC4 alcóxi (por exemplo, OCH3).

Rc32 pode ser halo (por exemplo, cloro ou bromo); nitro ou ciano.

Em certas modalidades, R2 pode ser um grupo fenóxidissubstituído em que o anel de fenila é substituído, por exemplo, nasposições 2 e 6 com, por exemplo, Ci-C4 alquila (por exemplo, CH3) ou halo(por exemplo, cloro). Um grupo fenóxi dissubstituído preferido é 2,6-diclorofenóxi:

<formula>formula see original document page 55</formula>

Em certas modalidades, R2 pode ser um grupo piridilóxi não-substituído, monossubstituído, ou dissubstituído. Por exemplo, R2 pode ser:

<formula>formula see original document page 55</formula>

em que Ra22 pode ser, por exemplo, hidrogênio ou halo (porexemplo, cloro).

Em certas modalidades, R2 pode ser um grupo aralcóxi não-substituído, monossubstituído, ou dissubstituído. Em certas modalidades, R2pode ser benzilóxi ou bezilóxi monossubstituído (por exemplo, 2-metoxibenzilóxi).

Em algumas modalidades, R2 pode ser NR3R4, em que um deR3 e R4 pode ser hidrogênio, e o outro é C6-Ci0 arila, opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra. Em certasmodalidades, um de R3 e R4 pode ser hidrogênio, e o outro é fenila ou fenilamonossubstituída (por exemplo, substituída por halo, por exemplo, cloro).

Por exemplo, R2 pode ser 2-clorofenilamino:

<formula>formula see original document page 56</formula>

Em algumas modalidades, R2 pode ser C3-Ci2 (por exemplo, C3-C10) eicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5 (por exemplo, 1-4,1 -3, 1 -2, ou 1) Rb (por exemplo, halo ou CrC4 alquila).

Em algumas modalidades, R2 pode ser C6-Ci2 (por exemplo, C6-Ci0, C7-Ci2, C8-Ci2, C9-Ci2, Cio-C12) cicloalquila, opcionalmente substituídapor de 1 a 5 (por exemplo, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb (por exemplo, halo ou C1-C4 alquila).

Em certas modalidades, R2 pode ser monocíclico (por exemplo,cicloexila ou cicloeptila opcionalmente substituída), bicíclico (por exemplo,bicicloeptila opcionalmente substituída), ou policíclico (por exemplo,adamantila opcionalmente substituída). Por exemplo, R1 pode ser 1-adamantila, 3-metilcicloexila, cicloeptila, ou bicicloeptila.

Em algumas modalidades, R2 pode ser heterociclila incluindo 3 a8 átomos, opcionalmente substituída por 1 Rb (por exemplo, C1-C4 alquila(por exemplo, CH3)). Por exemplo, R2 pode ser morfolino ou tetraidropiranila.

Em algumas modalidades, R2 pode ser C(O)R5, em que R5 é C1-C20 alquila ou C7-C20 aralcóxi. Em certas modalidades, R5 pode ser C1-C12alquila (por exemplo, C3-C12 alquila ramificada, por exemplo, terc-butila). Emcertas modalidades, R5 pode ser um grupo aralcóxi não-substituído oumonossubstituído (por exemplo, benzilóxi).

Em algumas modalidades, X pode ser S(O)n, (por exemplo, SO2).

Em algumas modalidades, X pode ser CO.

Em algumas modalidades, X pode ser S(O)nNR6, em que η podeser 2, e R6 pode ser hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C8 cicloalquila. Emcertas modalidades, X pode ser S(O)2NH.

Em algumas modalidades, cada de W1, Z1, W21 e Z2 pode serhidrogênio.

Em algumas modalidades, um ou dois de W11 Z11-W21 e Z2 podecada qual ser, independentemente, CrC4 alquila (por exemplo, CH3) ou oxo,e os outros são hidrogênio. Por exemplo, W1 pode ser CrC4 alquila (porexemplo, CH3) ou oxo; ou W2 pode ser oxo; ou W1 e W2 ou W1 e Z2 podemambos ser CrC4 alquila (por exemplo, CH3). Cada dos carbonos quetransportam W1, Z1, W2, e Z2 pode ter, independentemente, a configuraçãoestereoquímica RouS quando W1, Z1, W2, ou Z2 for diferente de hidrogênio.

Em certas modalidades, W1 pode ser CrC4 alquila (por exemplo, CH3), e ocarbono que transporta W1 pode ter a configuração R.

Um ou dois de W11 Z1, W2, e Z2 (por exemplo, W1 e Z2, porexemplo, W1) pode cada qual ser, independentemente, exceto hidrogênio(por exemplo, Ci-C4 alquila ou oxo), e os outros podem ser hidrogênio. Umou dois de W1, Z1,'W21 e Z2 (por exemplo, W1 e Z2, por exemplo, W1) podecada qual ser, independentemente, CrC4 alquila, e os outros podem serhidrogênio. Cada de Z1 e W2 pode ser hidrogênio. Um ou ambos de W1 e Z2(por exemplo, W1) pode cada qual ser, independentemente, CrC4 alquila; ecada de Z1 e W2 pode ser hidrogênio. W1 pode ser CrC4 alquila (porexemplo, CH3).

Em algumas modalidades, YeV podem ambos ser nitrogênio, eos compostos inibidores de 11-beta HSD1 podem ter a fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 56</formula>

em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, W1, Z1, W21 Z2, Ra, Ra', Rb,Rc, Rd, Re1 Rf, R9, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, e Rn podem ser como definidos emqualquer lugar aqui.Em algumas modalidades, X pode ser SO2, e os compostosinibidores de 11-beta HSD1 podem incluir uma ou mais das seguintescaracterísticas.

R1 pode ser:

(A) C6-Ci8 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arila ouheteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6) átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4,1-3, 1-2, ou 1) Ra; por exemplo, R1 pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra ou heteroarila incluindo5 a 14 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2ou 1) Ra como descrito aqui; e /ou

(D) C7-C20 (por exemplo, C7-Ci6, C7-Ci2, C7-Ci0) aralquila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1) Rb; por exemplo, R1 pode ser C7-Ci2 aralquila, opcionalmente substituída por de 1 a 2 Rb (por exemplo, halo) como descrito aqui; e /ou

(E) arilheterociclila incluindo 8 a 20 (por exemplo, 8-16 ou 9-12)átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3,1-2, ou 1) Rb; por exemplo, R1 pode ser arilheterociclila incluindo 9-12átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 5 (por exemplo, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb (por exemplo, oxo, halo ou CrC4 alquila), em que a porçãoheterociclila pode incluir 1 ou 2 heteroátomos (por exemplo, nitrogênio ouoxigênio) como descrito aqui.

R2 pode ser:

(A) heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6)átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3,1-2, ou 1) Rc ou Rn; ou C6-Ci8 (por exemplo, C6-Cu, C6-Ci0, ou fenila) arila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1) Rc; por exemplo, R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a 12 átomos,opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Rc ou Rn;ou R2 pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (porexemplo, 1 a 2 ou 1) Rc como descrito aqui; e /ou

(B) C3-Ci6 (por exemplo, C3-Ci4, C3-Ci0, C6-Ci6, C6-Ci4, ou C6-Cio) cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5,1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb; por exemplo, R2 pode ser C3-Ci2 (por exemplo, C3-C10) cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5 (por exemplo, 1-4,1-3, 1-2, ou 1) Rb (por exemplo, halo ou CrC4 alquila) ou C6-Ci2 (porexemplo, C6-Ci0) cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a 5 (porexemplo, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb (por exemplo, halo ou CrC4 alquila); comodescrito aqui; e /ou

(D) heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3-12, 3-10, 5-12,ou 5-6) átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5,1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb; por exemplo, R2 pode ser heterociclila incluindo 3 a 8átomos, opcionalmente substituída por 1 Rb (por exemplo, CrC4 alquila (porexemplo, CH3)) como descrito aqui; e /ou

(E) C(O)R5, em que R5 é CrC20 (por exemplo, C1-C12, C1-C6, ouC1-C4) alquila ou C7-C20 (por exemplo, C7-C12 aralcóxi) como descrito aqui.

Em certas modalidades, R2 pode ser (A), (B), (C), e/ou (D); ou(A)1 (C), (D), e/ou (E); ou (A), (C), e/ou (D); ou (A) e/ou (C).

Em certas modalidades, quando R2 é piridila ou pirimidinilasubstituída (por exemplo, 2-, 3-, ou 4-piridila; ou 2- ou 3-pirimidinila), entãoR0 não pode ser C1-Ci2 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf; C1-C12haloalcóxi; ou SO2Rm.

Em certas modalidades, quando R2 for uma heteroarilasubstituída incluindo 5 a 14 átomos (por exemplo, 5 a 12 átomos, 5 a 8átomos, 5 a 6 átomos, ou 6 átomos), então R2 será substituído por Rn.

Em certas modalidades, quando R2 for C3-C16 cicloalquila (porexemplo, C3-C5 cicloalquila, por exemplo, C5 cicloalquila, por exemplo, C5cicloalquila substituída, por exemplo, C5 cicloalquila substituída por hidroxilaou imidazolila) então R1 não poderá ser um anel de fenila monossubstituídoque é substituído na posição para com C1-C12 alquila substituída ou C1-C12haloalquila substituída (por exemplo, um anel de fenila substituído naposição para com -CR21R22R23, em que R21, R22 e R23 são cada qualindependentemente hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, nitro, C1-C6 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, alcóxi, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila,heterocicloalquila, heteroarila ou arila e pelo menos um de R211 R22 e R23 édiferente de hidrogênio, por exemplo, um anel de fenila substituído naposição para com 2-hidróxi-1,1,1 -triflúor-2-propila, isto é, CF3C(OH)(CH3)).

Em certas modalidades, uma ou mais das outras condiçõesdelineadas no Sumário podem aplicar-se. Por exemplo, (a) pode aplicar-se.Em certas modalidades, (a) e qualquer um de (e)-(j) aplicam-se. Em certasmodalidades, qualquer um de (e)-(j) aplica-se. Em certas modalidades,quaisquer duas ou três de (e)-(j) aplicam-se, opcionalmente em combinaçãocom (a). Por exemplo, (e) ou (f) e (g) ou (h) e/ou (i) e (j), opcionalmente em

combinação com (a).

Em certas modalidades, (a) aplica-se. Em certas modalidades,(a) e/ou (k) aplica-se. Em certas modalidades, (a), (k) e qualquer uma, duas,três, ou quatro de (l)-(o) aplicam-se.

Em certas modalidades, R2 pode ser C6-Ci6 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Cio. C7-C-I6, C8-Ci6, Cg-Ci6, C10-C16, C7-C14, C8-C14, C9-C14, C10-C14,C7-C10, C8-Cio, OU C9-C10) cicloalquila, opcionalmente substituída por de 1 a5 (por exemplo, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb (por exemplo, halo ou CrC4 alquila).

Um subgrupo de compostos inclui aqueles tendo a fórmula (VI-

<formula>formula see original document page 60</formula>

em que:

um ou dois de Ra2, Ra3, Ra4, e Ra6 pode cada qual ser,independentemente, halo; CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; CrCi2 alcóxi,opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-Ci0arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; C6-Ci0 arilóxi, opcionalmente substituído por de1 a 2 Ra'; C3-Ci0 heterociclila, C3-Ci0 cicloalquila, ou C7-C12 aralcóxi, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Rb; ou -NRhC(O)R'; e osoutros são hidrogênio;

W1 pode ser hidrogênio ou CrC4 alquila (por exemplo, CH3); eum ou dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26 pode cada qual ser,independentemente, halo; hidroxila; CrCi2 alquila; CrCi2 haloalquila; CrCi2alcóxi; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; C6-Ci0 arila, opcionalmente substituídapor de 1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, opcionalmentesubstituída por de 1 a 2 Rb (por exemplo, CrCi2 alquila (por exemplo, CH3));heteroarila incluindo de 5 a 10 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a

2Ra'; ou SO2Rm; e os outros são hidrogênio. As variáveis delineadas nafórmula (VI) acima podem também ser como definido no Sumário e ascondições delineadas aqui podem aplicar-se.

Em algumas modalidades, Ra2, RaVou Ra4 pode ser C1-C4haloalquila, opcionalmente substituída por 1 Rj (por exemplo, hidroxila). Porexemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4) pode ser (por exemplo,fíouS)1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2-ila, isto é, CF3C(OH)(CH3), em que ocarbono estereogênico (isto é, o carbono ligado ao grupo hidroxila) pode tera configuração R ou S ou alguma combinação desta (por exemplo, cerca de50% de R e cerca de 50% de S ou qualquer outra combinação não racêmicade configurações). Em algumas modalidades, Ra3 ou Ra4 (por exemplo, Ra3)pode ser:

<formula>formula see original document page 61</formula>

Nestas modalidades, cada dos substituintes restantes pode serhidrogênio.

Em algumas modalidades, Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ouRa4) pode ser CrCi2 alquila, opcionalmente substituída por 1 R1 (porexemplo, hidroxila). Por exemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4)pode ser 2-hidróxi-2-propan-2-ila, isto é, CH3C(OH)(CH3).

Em algumas modalidades, Ra2, Ra3, ou Ra4 pode ser C3-Ci0cicloalquila, opcionalmente substituída por 1 Rb (por exemplo, hidroxila). Porexemplo, Ra2, Ra3, ou Ra4 (por exemplo, Ra3 ou Ra4, por exemplo, Ra4) podeser 1-hidroxiciclopropan-1-ila.

Em algumas modalidades, Ra3 ou Ra4 pode ser heterociclilaincluindo 3 a 8 átomos, opcionalmente substituída por 1 Rb (por exemplo, CrC4 alquila (por exemplo, CH3), OH, C3-Ci0 cicloalquila, ou COOR9 (porexemplo, COOH)). Por exemplo, Ra3 ou Ra4 pode ser pirrolidinilaopcionalmente substituída (por exemplo, pirrolidin-1-ila, 3-hidroxipirrolidin-1-ila, ou 3-carboxipirrolidin-1-ila), morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila),piperidila (por exemplo, 1-piperidila ou 4-piperidila) ou piperazinila (porexemplo, piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila). Em uma modalidadepreferida, Ra3 é pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-hidroxipirrolidin-1-ila).

Em algumas modalidades, Ra3 ou Ra4 pode ser heteroarilaincluindo 5 ou 6 átomos (por exemplo, 1H-1,2,4-triazolila).

Em algumas modalidades, W1 pode ser CrC4 alquila (porexemplo, CH3).

Em algumas modalidades, dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26pode cada qual ser, independentemente, halo ou CrC4 haloalquila (porexemplo, dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26 pode cada qual ser,independentemente, flúor ou CF3). Por exemplo, Rc22 pode ser CrC4haloalquila (por exemplo, CF3) e Rc23 ou Rc24 (por exemplo, Rc24) pode serhalo (por exemplo, flúor).

Em algumas modalidades, Rc22 pode ser C1-C4 haloalquila (porexemplo, CF3), halo (por exemplo, cloro), CrC6 alcóxi (por exemplo, OCH3),ciano, ou CrC6 alquila (por exemplo, CH3); e um de Rc23, R024, e Rc25 podeser heterociclila incluindo 3 a 8 átomos, opcionalmente substituída por 1 Rb(por exemplo, C1-C12, por exemplo, CrC6 alquila, por exemplo, CH3);heteroarila incluindo 5 ou 6 átomos, opcionalmente substituída por 1 Ra; ouhalo (por exemplo, flúor). Por exemplo, um de Rc23, Rc24, e Rc25 pode serpiperazinila opcionalmente substituída (por exemplo, piperazin-1-ila ou 4-(CrC6 alquil) piperazin-1-ila); morfolinila opcionalmente substituída (porexemplo, morfolin-4-ila); 1H-1 ,2,4-triazolila; ou flúor.

Em certas modalidades, Ra4 pode ser 1,1,1 -triflúor-2-hidroxipropan-2-ila; W1 pode ser CH3; Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (porexemplo, CF3), halo (por exemplo, cloro), CrC6 alcóxi (por exemplo, OCH3),ciano, ou CrC6 alquiia (por exemplo, CH3); e Rc23, Rc241 ou Rc25 pode serpiperazinila opcionalmente substituída (por exemplo, piperazin-1-ila oupiperazin-1-ila substituída por CrC6 alquiia, por exemplo, 4-(CrC6 alquil)piperazin-1-ila).

Em certas modalidades, Ra4 pode ser 1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2-ila; W1 pode ser CH3; Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (porexemplo, CF3), halo (por exemplo, cloro), CrC6 alcóxi (por exemplo, OCH3),ciano, ou CrC6 alquiia (por exemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode sermorfolinila opcionalmente substituída (por exemplo, morfolin-4-ila oumorfolin-4-ila substituída por C1-C6 alquiia).

Em certas modalidades, Ra4 pode ser 1,1,1-triflúor-2-hidroxipropan-2-ila; W1 pode ser CH3; Rc22 pode ser C1-C4 haloalquila (porexemplo, CF3), halo (por exemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3),ciano, ou C1-C6 alquiia (por exemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser 1H-1,2,4-triazolila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, Ra3 pode ser 1,1,1 -triflúor-2-hidroxipropan-2-ila; W1 pode ser CH3; Rc22 pode ser C1-C4 haloalquila (porexemplo, CF3), halo (por exemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3),ciano, ou C1-C6 alquiia (por exemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode serflúor.

Em certas modalidades, Ra3 pode ser 2-hidroxipropan-2-ila; W1pode ser CH3; Rc22 pode ser C1-C4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo (porexemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou C1-C6 alquiia(por exemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.

Em certas modalidades, Ra4 pode ser 2-hidroxipropan-2-ila; W1pode ser CH3; Rc22 pode ser C1-C4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo (porexemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou C1-C6 alquiia(por exemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.Em certas modalidades, Ra4 pode ser 1-hidroxiciclopropan-1-ila;W1 pode ser CH3; Rc22 pode ser CrC4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo(por exemplo, cloro), CrC6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou CrC6alquila (por exemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.

Em certas modalidades, Ra3 pode ser piperazin-1-ila, 4-(CrC4alquil)piperazin-1-ila, ou 4-(C3-Ci0 cicloalquil)piperazin-1-ila; W1 pode serCH3; Rc22 pode ser C1-C4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo (por exemplo,cloro), Ci-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou CrC6 alquila (porexemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.

Em certas modalidades, Ra3 pode ser 4-piperidila, 1-(C1-C4alquil)-4-piperidila, ou 1-(C3-C10 cicloalquil)piperidila; W1 pode ser CH3; Rc22pode ser C1-C4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo (por exemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou C1-C6 alquila (por exemplo, CH3), eRc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.

Em certas modalidades, Ra3 pode ser 1H-1,2,4-triazolila; W1pode ser CH3; Rc22 pode ser C1-C4 haloalquila (por exemplo, CF3), halo (porexemplo, cloro), C1-C6 alcóxi (por exemplo, OCH3), ciano, ou C1-C6 alquila(por exemplo, CH3), e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.

Em certas modalidades, Ra3 pode ser 3-hidroxipirrolidin-1-ila; W1pode ser CH3; Rc22 pode ser CF3; e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.

Em certas modalidades, Ra3 pode ser 3-carboxipirrolidin-1-ila;W1 pode ser CH3; Rc22 pode ser CF3; e Rc23, Rc24, ou Rc25 pode ser flúor.

Em algumas modalidades, X pode ser CO, e os compostosinibidores de 11-beta HSD1 podem incluir uma ou mais das seguintescaracterísticas.

R1 pode ser:

(B) C3-C16 (por exemplo, C3-C14 ou C3-C10) cicloalquila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1); Rb como descrito aqui; e /ou

(C) (C1-C12 alquil)-(C3-C16 cicloalquila) (por exemplo, (C1-C6alquil)-(C3-C12 cicloalquila) ou (CH2MC3-C12 cicloalquila), opcionalmentesubstituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb comodescrito aqui.

R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6) átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo,1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rc ou Rn; ou C6-Ci8 (por exemplo, C6-Cu, C6-Ci0, oufenila) arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4,1-3, 1-2, ou 1) Rc; por exemplo, R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a 12átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Rcou Rn ou C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1a 2 ou 1) Rc como descrito aqui. Em certas modalidades, R2 pode serheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3(por exemplo, 1 a 2 ou 1) Rc ou Rn.

Em algumas modalidades, Y pode ser CR7 (por exemplo, CH) eV pode ser nitrogênio, e os compostos inibidores de 11-beta HSD1 podemter a fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 65</formula>

em que R1, R2, R3, R41 R5, R6, R71 X, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb1Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, Ri, Ri, Rk, Rm, e Rn podem ser como definidos.

Em certas modalidades, X pode ser SO2 ou SO2NH, e oscompostos inibidores de 11-beta HSD1 podem incluir uma ou mais dasseguintes características.

R1 pode ser C6-Ci8 (por exemplo, C6-Cu, C6-Ci0, ou fenila) arilaou heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6) átomos,cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5,1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Ra; por exemplo, R1 pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra ou heteroarila incluindo5 a 14 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2ou 1) Ra como descrito aqui.R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6) átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo,1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rc ou Rn; ou C6=Ci8 (por exemplo, C6-Ch, C6-Ci0, oufenila) arila, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4,1-3, 1-2, ou 1) Rc; por exemplo, R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a 12átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Rcou Rn ou C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1a 2 ou 1) Rc como descrito aqui. Em certas modalidades, R2 pode serheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3(por exemplo, 1 a 2 ou 1) Rc ou Rn como descrito aqui.

CR7 (por exemplo, CH), e os compostos inibidores de 11-beta HSD1 podemter a fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 66</formula>

em que R1, R2, R31 R4, R5, R61 R7, X, W1, Z1, W21 Z2, Ra, Ra', Rb,Rc, Rd, Re, Rf, R91 Rh, Ri, Ri, Rk, Rm, e Rn podem ser como definidos.

Em certas modalidades, X pode ser SO2, e os compostosinibidores de 11-beta HSD1 podem incluir uma ou mais das seguintescaracterísticas.

R1 pode ser C6-Ci8 (por exemplo, C6-Cu, C6-Ci0, ou fenila) arilaou heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6) átomos,cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5,1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Ra; por exemplo, R1 pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra ou heteroarila incluindo5 a 14 átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2ou 1) Ra como descrito aqui.

Em algumas modalidades, Y pode ser nitrogênio e V pode serR2 pode ser:(A) heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6)átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3,1-2, ou 1) Rc ou Rn; ou C6-C18 (por exemplo, C6-Ci4, C6-Ci0, ou fenila) arila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1) Rc; por exemplo, R2 pode ser heteroarila incluindo 5 a 12 átomos,opcionalmente substituída por de 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Rc ou Rn;ou R2 pode ser C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 (porexemplo, 1 a 2 ou 1) Rc como descrito aqui; e /ou

(C) OR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1 (por exemplo, C6-Ci8 (por exemplo,C6-Cu, C6-Ci0, ou fenila) arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo,5-16, 5-12, ou 5-6) átomos; cada dos quais é opcionalmente substituído porde 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Ra); por exemplo, R2 podeser OR1, em que R1 pode ser C6-Ci0 arila, ou heteroarila incluindo 5 a 10átomos, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por de (porexemplo, 1 a 2 ou 1) Ra ou R1 pode ser C7-Ci2 aralquila, opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 Rb; ou R2 pode ser NR3R4, em que um.de R3 e R4pode ser hidrogênio, e o outro é C6-Ci0 arila, opcionalmente substituída porde 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra como descrito aqui; e /ou

(D) heterociclila incluindo 3 a 16 (por exemplo, 3-12, 3-10, 5-12,ou 5-6) átomos, opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5,1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Rb; por exemplo, R2 pode sér heterociclila incluindo 3 a 8átomos, opcionalmente substituída por 1 Rb (por exemplo, C1-C4 alquila (porexemplo, CH3)) como descrito aqui.

Em certas modalidades, quando R2 for (A), R2 será heteroarilaopcionalmente substituída incluindo 5 a 20 (por exemplo, 5-16, 5-12, ou 5-6)átomos. Em outras modalidades, quando R2 for (A), R2 será C6-C18 (porexemplo, C6-C14, C6-C10, ou fenila) arila opcionalmente substituída.

Em certas modalidades, X pode ser CO, e os compostosinibidores de 11-beta HSD1 podem incluir uma ou mais das seguintescaracterísticas.

R1 pode ser:(B) C3-Ci6 (por exemplo, C3-C14 ou C3-Ci0) cicloalquila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1); Rb como descrito aqui; e/ou

(D) C7-C20 (por exemplo, C7-C16, C7-C12, C7-C10) aralquila,opcionalmente substituída por de 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou1) Rb; por exemplo, R1 pode ser C7-C12 aralquila, opcionalmente substituídapor de 1 a 2 Rb (por exemplo, halo) como descrito aqui.

R2 pode ser OR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1 (por exemplo, C6-C18 (por exemplo,C6-C14, C6-C10, ou fenila) arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 (por exemplo,5-16, 5-12, ou 5-6) átomos; cada dos quais é opcionalmente substituído porde 1 a 10 (por exemplo, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, ou 1) Ra); por exemplo, R2 podeser OR1, em que R1 pode ser C6-C10 arila, ou heteroarila incluindo 5 a 10átomos, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído por de (porexemplo, 1 a 2 ou 1) Ra; ou R1 pode ser C7-C12 aralquila, opcionalmentesubstituída por de 1 a 3 Rb; ou R2 pode ser NR3R4, em que um de R3 e R4pode ser hidrogênio, e o outro é C6-C10 arila, opcionalmente substituída porde 1 a 3 (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra como descrito aqui. Em certasmodalidades, R2 pode ser OR1, em que R1 pode ser C6-C10 arila, ouheteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cada dos quais pode ser opcionalmentesubstituído por de (por exemplo, 1 a 2 ou 1) Ra; ou R1 pode ser C7-C12aralquila, opcionalmente substituída por de 1 a 3 Rb.

É entendido que a estrutura eletrônica real de algumasentidades químicas não pode ser adequadamente representada por apenasuma forma canônica (isto é estrutura de Lewis). Ao mesmo tempo que nãodesejando ser ligada por teoria, a estrutura real pode em vez disso ser umpouco híbrida ou média de peso de duas ou mais formas canônicas,conhecidas coletivamente como estruturas ou formas de ressonância.

Estruturas de ressonância não são entidades químicas distintas e existemapenas teoricamente. Elas diferem-se uma da outra apenas na disposiçãoou "localização" dos elétrons de ligação e não ligação para uma entidadequímica particular. Pode ser possível para uma estrutura de ressonânciacontribuir em maior parte com a híbrida do que as outras. Desse modo, asdescrições escritas e gráficas das modalidades da presente invenção sãofeitas em termos de que a técnica reconhece a forma de ressonânciapredominante para uma espécie particular.

Os compostos descritos aqui podem ser sintetizados de acordocom métodos descritos aqui e/ou métodos de síntese de química orgânica,convencionais de reagentes e materiais de partida comercialmentedisponíveis. Os compostos descritos aqui podem ser separados de umamistura reacional e também purificados por um método tal comocromatografia de coluna, cromatografia líquida de pressão elevada, ourecristalização. Como pode ser apreciado pelo técnico experiente, outrosmétodos de sintetização dos compostos das fórmulas anexas serãoevidentes para aqueles versados na técnica. Adicionalmente, as váriasetapas sintéticas podem ser realizadas em uma ordem ou seqüênciaalternada para fornecer os compostos desejados. Transformações químicassintéticas e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção)úteis na sintetização dos compostos descritos aqui são conhecidas natécnica e incluem, por exemplo, aquelas tais como descritas em R. Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W.Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2- Ed., JohnWiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser1 Fieserand Fieser's Reagents forOrganic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed.,Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995),e edições subseqüentes destas.

Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podemser preparados de acordo com os esquemas gerais abaixo:

<formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula><formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula><formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula><formula>formula see original document page 76</formula>

Legenda dos esquemas:

Banho gelado;

O9C a temperatura ambiente;Dioxano;Tolueno;2 dias;

Forno de microondas;60 psi = 4,2184 kg/cm2;Acetato de potássio;Ovn = forno;Ligando;Onda μ;Acetonas;Amina;

Wash = Lavar.

Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centrosassimétricos e desse modo ocorrer como racematos e misturas racêmicas,enantiômeros simples, diastereômeros individuais e misturasdiastereoméricas. Todas as tais formas isoméricas destes compostos sãoexpressamente incluídas na presente invenção. Os compostos destainvenção podem também conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono, ligações carbono-nitrogênio tais como ligações de amida) em que arotação de ligação é restrita em torno daquela ligação particular, porexemplo restrição resultando da presença de uma ligação dupla ou de anel.

Desta maneira, todos os isômeros cis/trans e E/Z e isômeros rotacionais sãoexpressamente incluídos na presente invenção. Os compostos destainvenção podem também ser representados em formas tautoméricasmúltiplas, em tais exemplos, a invenção expressamente inclui todas asformas tautoméricas dos compostos descritos aqui, mesmo que apenas umaforma tautomérica simples possa ser representada (por exemplo, alquilaçãode um sistema de anel pode resultar em alquilação em múltiplos sítios, ainvenção expressamente inclui todos os tais produtos de reação). Todas astais formas isoméricas de tais compostos são expressamente incluídas napresente invenção. Todas as formas cristais dos compostos descritos aquisão expressamente incluídas na presente invenção.

Os compostos desta invenção incluem os compostos por sipróprios, bem como seus sais e seus pró-fármacos, se aplicáveis. Um sal,por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um substituintepositivamente carregado (por exemplo, amino) em um composto descritoaqui. Ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato,fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, e acetato. Da mesmamaneira, um sal pode também ser formado entre um cátion e um substituintenegativamente carregado (por exemplo, carboxilato) em um compostodescrito aqui. Cátions adequados incluem íon sódio, íon potássio, íonmagnésio, íon cálcio, e um cátion amônio tal como íon tetrametilamônio.

Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres e outros derivadosfarmaceuticamente aceitáveis, que, em administração a um indivíduo, sãocapazes de formecer compostos ativos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos destainvenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos einorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácidoadequados incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, conforato, conforsulfonato,digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato,glucoheptanoato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato,hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato,maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato,nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenüpropionato, fosfato, picrato,pivalato, propionato, salicilato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilatoe undecanoato. Outros ácidos, tal como oxálico, ao mesmo tempo que nãopor si próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados napreparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostosda invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Derivados de sais de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali (porexemplo, sódio), metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio), amônio eN-(alquil)4+. Esta invenção também considera a quaternização de quaisquergrupos contendo nitrogênio básicos dos compostos descritos aqui. Produtosdispersíveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por talquaternização. Formas de sal dos compostos de qualquer uma das fórmulasanexas podem ser sais de aminoácido de grupos carbóxi (por exemplo saisde L-arginina, -lisina, -histidina).

O termo "adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável"refere-se a um veículo ou adjuvante que pode ser administrado a umindivíduo (por exemplo, um paciente), juntamente com um composto destainvenção, e que não destrói a atividade farmacológica deste e é não tóxicoquando administrado em doses suficientes para liberar uma quantidadeterapêutica do composto.

Portadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveisque podem ser utilizados nas composições desta invenção incluem, porémnão são limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio,lecitina, sistemas de liberação de fármaco autoemulsificante (SEDDS) talcomo sucinato de d-D-tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos utilizadosem formas de dosagem farmacêutica tais como Tweens ou outras matrizesde liberação poliméricas similares, proteínas de soro, tal como albumina desoro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico,sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxosvegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina,fosfato de hidrogênio de didsódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloretode sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirroüdona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol,carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de blocopolietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. Ciclodextrinas taiscomo □-, □-, e D-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados taiscomo hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-D-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem também servantajosamente utilizados para realçar a liberação de compostos dasfórmulas descritas aqui.

Em geral, os compostos descritos aqui podem ser utilizadospara tratar, controlar, melhorar, prevenir, retardar o início de, ou reduzir orisco de desenvolver uma ou mais doenças, distúrbios, condições ousintomas mediados por quantidades não controladas ou em excesso decortisol e/ou outros corticosteróides. Ao mesmo tempo que não desejandoser ligado por qualquer teoria, é acreditado que os compostos descritos aquipodem reduzir os níveis de cortisol e outros corticoesteróides (por exemplo,11 □-hidroxiesteróides) por inibição da atividade de redutase de-11D-HSDI.As doenças, distúrbios, condições ou sintomas mediados por quantidadesnão controladas ou em excesso de cortisol e/ou outros corticosteróidespodem incluir diabetes (por exemplo, diabetes tipo 1 ou tipo 2), Síndrome X,hiperglicemia, tolerância à glicose baixa, resistência à insulina, obesidade,distúrbios de lipídeo, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, níveis de HDL baixos, níveis de LDL altos, aterosclerosee suas seqüelas, restenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal,doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, hipertensão,doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, doença vascularperiférica, síndrome de Cushing, glaucoma, osteoporose, hiperinsulinemia,tuberculose, psoríase, distúrbios cognitivos e demência (por exemplo, danoassociado com envelhecimento e de disfunção neuronal, por exemplo,Doença de Alzheimer), depressão, doenças virais, distúrbios inflamatórios,distúrbios imunes. Em algumas modalidades, as doenças, distúrbioscondições ou sintomas podem também incluir aqueles onde resistência àinsulina é um componente. Em outras modalidades, os compostos descritosaqui podem ser utilizados para promover cicatrização de ferimento.

Os compostos descritos aqui geralmente têm uma constante deinibição IC50 de menos do que cerca de 10 DM. Exemplos de tais compostosincluem aqueles descritos aqui nos Examples 1A até 1Z; 1AA até 1AZ; 2A,2B, 2D, 2Ej 2F, 2G, 2H, 21, 2J; 3A até 3D; 5, 6; 7A até 7Z; 7AA até 7AZ; 7BBaté 7BD; 9F; 10A até 10X; 11A até 11U; 12A até 12F; 13A; 13A-1 até 13A-7;13B; 13B-1 até 13B-6; 13C; 14A até 14G; 18A até 18F; 29A até 29AD; 29AFaté 29BI; 29BK até 29HN; e 29HP até 29IT. Geralmente, a taxa de IC50 para11-beta-HSD2 a 11-beta-HSD1 de um composto é pelo menos cerca de 100ou maior.

Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podemser coadministrados com um ou mais outros agentes terapêuticos. Em certasmodalidades, os agentes adicionais podem ser administradosseparadamente, como parte de um regime de dose múltipla, dos compostosdesta invenção (por exemplo, seqüencialmente, por exemplo, em diferentesesquemas de sobreposição com a administração de um ou mais compostosde fórmula (I)). Alternativamente, estes agentes podem ser parte de umaforma de dosagem única, misturados juntamente com os compostos destainvenção em uma única composição. Em ainda outra modalidade, estesagentes podem ser fornecidos como uma dose separada que é administradaaproximadamente ao mesmo tempo que um ou mais compostos de fórmula(I) são administrados (por exemplo, simultaneamente com a administraçãode um ou mais compostos de fórmula (I)). Quando as composições destainvenção compreendem uma combinação de um composto das fórmulasdescritas aqui e um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos adicionais,tanto o composto quanto o agente adicional devem estar presentes emníveis de dosagem entre cerca de 1 a 100%, e mais preferivelmente entrecerca de 5 a 95% da dosagem normalmente administrada em um regime demonoterapia.

Outros agentes terapêuticos podem incluir inibidores de DP-IV;sensibilizantes à insulina (por exemplo, (i) agonistas PPAR e (ii) biguanidas);insulina e análogos de insulina e miméticos; sulfoniluréias e outrossecretagogos de insulina; reguladores de glicose prandial, inibidores de alfa.-glicosidase; antagonistas de receptor de glucagon; GLP-1, miméticos deGLP-1, e agonistas de receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP, eagonistas de receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas dereceptor 3 de PACAP; agentes de redução de colesterol (por exemplo, (i)inibidores de HMG-CoA redutase, (ii) seqüestrantes, (iii) álcool nicotinílico,ácido nicotínico e sais destes, (iv) agonistas PPAR.alfa., (v) agonistas duaisPPAR.alfa./.gama., (vi) inibidores de absorção de colesterol, (vii) inibidoresde acil CoA:colesterol aciltransferase, e (viii) anti-oxidantes; agonistasPPAR.delta.); compostos antiobesidade (por exemplo, sibutramina e orlistat);um inibidor de transportador de ácido biliar ileal; agentes antiinflamatóriosexcluindo glicocorticóides (por exemplo, aspirina); inibidores de proteínatirosina fosfatase-1B (PTP-1B); agentes que suprimem produção de glicosehepática (por exemplo, metformina); agentes designados para reduzir aabsorção de glicose do intestino (por exemplo, acarbose); agentesdesignados para tratar as complicações de hiperglicemia prolongada (porexemplo, inibidores de aldose redutase); agentes antidiabéticos (porexemplo, inibidores de glicose fosfatase, inibidores de glicose-6-fosfatase,antagonistas de receptor de glucagon, ativadores de glicose cinase,inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de frutose 1,6 bisfosfatase,inibidores de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase); agentes anti-hipertensivos (por exemplo, □ bloqueadores (por exemplo, atenolol, inderal),inibidores de ACE (por exemplo, lisinopril), agonistas de cálcio (por exemplo,nifedipina), antagonistas de receptor de angiotensina (por exemplo,candesartan), agonistas e agentes diuréticos (por exemplo, furosemida,benztiazida)); e moduladores de hemostasia (por exemplo, antitrombóticos,ativadores de fibrinólise e agentes antiplaquetários (por exemplo,clopidogrel, aspirina), antagonistas de trombina, inibidores de factor Xa,inibidores de fator Vila, anticoagulantes (por exemplo, heparina e análogosde peso molecular baixo, hirudina), varfarina).Os compostos e composições descritos aqui podem, porexemplo, ser administrados oralmente, parenteralmente (por exemplo,subcutaneamente, intracutaneamente, intravenosamente,intramuscularmente, intraarticularmente, intraarterialmente,intrasinovialmente, intraesternalmente, intratecalmente, intralesionalmente epor técnicas de infusão ou injeção intracranial), por spray de inalação,topicalmente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, por meiode um reservatório implantado, por injeção, subdermalmente,intraperitonealmente, transmucosalmente, ou em uma preparação oftálmica,com uma dosagem variando de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 1000mg/Kg, (por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de cerca de0,1 a cerca de 100 mg/Kg, de cerca de 1 a cerca de 100 mg/Kg, de cerca de1 a cerca de 10 mg/kg) a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com osrequisitos do fármaco particular. A correlação de dosagens para animais ehumanos (com base nas miligramas por metro quadrado de superfíciecorporal) é descrita por Freireich e outro, Câncer Chemother. Rep. 50, 219(1966). Área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinadaa partir da altura e peso do paciente. Veja, por exemplo, Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals1 Ardsley, New York, 537 (1970). Em certasmodalidades, as composições são administradas por administração oral ouadministração por injeção. Os métodos anexos contemplam administraçãode uma quantidade eficaz de composto ou composição de composto paraobter o efeito estabelecido ou desejado. Tipicamente, as composiçõesfarmacêuticas desta invenção serão administradas de cerca de 1 a cerca de6 vezes por dia ou alternativamente, como uma infusão contínua. Taladministração pode ser utilizada como uma terapia crônica ou aguda. Aquantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiaisportadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendodo hospedeito tratado e do modo de administração particular. Umapreparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo(peso/peso). Alternativamente, tais preparações contêm de cerca de 20% acerca de 80% de composto ativo.Doses menores ou maiores do que aquelas recitadas acimapodem ser requeridas. Regimes de tratamento e dosagem específicos paraqualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores,incluindo a atividade dos compostos específicos empregados, a idade, pesocorporal, estado de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxade excreção, combinação de fármaco, a severidade e curso da doença,condição ou sintomas, a disposição do paciente à doença, condição ousintomas, e o diagnóstico do médico assistente.

Na melhora de uma condição do paciente, uma dose demanutenção de um composto, composição ou combinação desta invençãopode ser administrada, se necessário. Subseqüentemente, a dosagem oufreqüência de administração, ou ambas, pode ser reduzida, como umafunção dos sintomas, para um nível em que a condição melhorada é mantidaquando os sintomas foram aliviados para o nível desejado. Pacientespodem, entretanto, requerer tratamento intermitente em uma base a longoprazo em qualquer recorrência de sintomas de doença.

As composições desta invenção podem conter quaisquerportadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis nãotóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode serajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis pararealçar a estabilidade do composto formulado ou sua forma de liberação.

As composições podem ser na forma de uma preparaçãoinjetável estéril, por exemplo, como uma suspensão oleaginosa ou aquosainjetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicasconhecidas na arte utilizando-se agentes de dispersão ou umectaçãoadequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. Apreparação injetável estéril pode também ser uma suspensão ou soluçãoinjetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável nãotóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre ossolventes e veículos aceitáveis que podem ser empregados são manitol,água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso,óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um meio desuspensão ou solvente. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave podeser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos,tais como ácido olèico e seus derivados de glicerídeo são úteis napreparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveisnaturais, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suasversões poüoxietiladas. Estas suspensões ou soluções em óleo podemtambém conter um dispersante ou diluente de álcool de cadeia longa, oucarboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumenteutilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamenteaceitáveis tais como emulsões e ou suspensões. Outros tensoativoscomumente utilizados tais como Tweens ou Spans e/ou outros agentesemulsificantes similares ou realçadores de biodisponibilidade que sãocomumente utilizados na fabricação de líquido, sólido farmaceuticamenteaceitável, ou outras formas de dosagem podem também ser utilizadas paraos propósitos de formulação.

As composições desta invenção podem ser oralmenteadministradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo,porém não limitada a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensõesaquosas, dispersões e soluções. No caso de comprimidos para uso oral,veículos que são comumente utilizados incluem Iactose e amido de milho.

Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são tambémtipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula,diluentes úteis incluem Iactose e amido de milho seco. Quando suspensõesaquosas e/ou emulsões são administradas oralmente, o ingrediente ativopode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa que é combinada comagentes emulsificantes e/ou de suspensão. Se desejado, certos agentesadoçantes e/ou aromatizantes e/ou colorantes podem ser adicionados.

As composições desta invenção podem também seradministradas na forma de supositórios para administração retal. Estascomposições podem ser preparadas misturando-se um composto destainvenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido emtemperatura ambiente porém líquido na temperatura retal e portanto fundiráno reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, porémnão são limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

Administração tópica das composições desta invenção é útilquando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmenteacessíveis por aplicação tópica. Para aplicação topicamente à pele, acomposição deve ser formulada com um ungüento adequado contendo oscomponentes ativos suspensos ou dissolvidos em um veículo. Veículos paraadministração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não sãolimitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol,composto polioxietileno - polioxipropileno, cera emulsificante e água.

Alternativamente, a composição pode ser formulada com um creme ou loçãoadequada contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um veículocom agentes emulsificantes adequados. Veículos adequados incluem,porém não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitan,polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol,álcool benzílico e água. As composições desta invenção podem também sertopicamente aplicadas ao trato intestinal inferior por formulação desupositório retal ou em uma formulação de enema adequada.

Emplastros topicamente transdérmicos são também incluídosnesta invenção. Também incluso na invenção está um emplastro para liberarcombinações quimioterápicas ativas anexas. Um emplastro inclui umacamada de material (por exemplo, polimérico, tecido, gaze, bandagem) e ocomposto das fórmulas anexas como delineado aqui. Um lado da camada domaterial pode ter uma camada protetora aderida a ele para resistir àpassagem dos compostos ou composições. O emplastro podeadicionalmente incluir um adesivo para segurar o emplastro em um lugar emum indivíduo. Um adesivo é uma composição, incluindo aquela de origemnatural ou sintética, que quando contactada com a pele de um indivíduo,temporariamente aderi-se à pele. Ela pode ser resistente à água. O adesivopode ser colocado no emplastro para segurá-lo em contato com a pele doindivíduo durante um período de tempo prolongado. O adesivo pode ser feitode uma aderência, ou resistência adesiva, de modo que segure o dispositivono local submetido a contato eventual, entretanto, em um ato afirmativo (porexemplo, destacamento, descascamento, ou outra remoção intencional) oadesivo fornece meio para a pressão externa colocada sobre o dispositivoou o adesivo propriamente dito, e permite a quebra do contato de adesão. Oadesivo pode ser sensível à pressão, isto é, pode permitir posicionamento doadesivo (e o dispositivo ser aderido à pele) contra a pele pela aplicação depressão (por exemplo, pressionar, esfregar,) sobre o adesivo ou dispositivo.

As composições desta invenção podem ser administradas poraerosol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo comtécnicas bem conhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem serpreparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ououtros preservativos adequados, promotores de absorção para realçarbiodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes oudispersantes conhecidos na arte.

Uma composição tendo o composto das fórmulas anexas e umagente adicional (por exemplo, um agente terapêutico) pode seradministrada utilizando-se qualquer uma das rotinas de administraçãodescritas aqui. Em algumas modalidades, uma composição tendo ocomposto das fórmulas anexas e um agente adicional (por exemplo, umagente terapêutico) pode ser administrada utilizando-se um dispositivoimplantável. Dispositivos implantáveis e tecnologia relacionada sãoconhecidos na arte e são úteis como sistemas de liberação onde umadistribuição contínua, ou de liberação controlada de compostos oucomposições delineados aqui é desejada. Adicionalmente, o sistema deliberação de dispositivo implantável é útil para alvejar pontos específicos deliberação de composto ou composição (por exemplo, sítios localizados,órgãos). Negrin e outro, Biomaterials, 22(6):563 (2001). Tecnologia deliberação controlada envolvendo métodos de distribuição alternados podetambém ser utilizada nesta invenção. Por exemplo, formulações de liberaçãocontrolada com base em tecnologias de polímero, técnicas de liberaçãosustentada e técnicas de encapsulação (por exemplo, polimérica,lipossômica) podem também ser utilizadas para distribuição dos compostose composições delineados aqui.

A invenção será também descrita nos seguintes exemplos. Deveser entendido que estes exemplos são para propósitos ilustrativos apenas enão devem ser construídos como Iimitantes desta invenção de qualquermaneira.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Esquema 1

<formula>formula see original document page 87</formula>

Sulfonação representativa (Etapa 1A): A uma solução agitada de1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina (300 mg, 1,3 mmol) e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (248 mg, 1,3 mmol) em diclorometano anidroso (3mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,27 mL, 1,6 mmol). A mistura foiagitada durante a noite. A reação foi completada como determinado porTLC. A mistura reacional foi purificada com cromatografia de coluna flashpara produzir 1-(4-metilfenilsulfonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina em81% de produção (405 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,41 (s, 3 H) 2,85 - 3,06(m, 4 H) 3,27 - 3,33 (m, 4 H) 7,09 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,13 - 7,22 (m, 2 H)7,41 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,62 - 7,70 (m, 2 H);HRMS: calculada para Ci8H19F3N2O2S + H+, 385.11921; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.1198; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,642min, 97,94%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,178 min, 97,99%.

Exemplo 1 A. 1 -r(3.4-diclorofenil)sulfonil1-4-(2-fluorofenil)Diperazina

Etapa 1A: Sulfonilação de 1-(2-fluorofenil)piperazina.HCI (325mg, 1,5 mmol) com cloreto de 3,4-diclorobenzeno-1-sulfonila (368,3 mg, 1,5mmol) foi realizada de acordo com um procedimento similar descrito para aetapa 1A utilizando-se diclorometano anidroso (3 mL) como solvente ediisopropiletilamina (0,575 mL, 3,3 mmol) como base. 1 -[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-(2-fluorofenil)piperazina foi obtido em 85,8% deprodução (501 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 3,02 - 3,16 (m, 8 H) 6,94- 7,19 (m, 4 H) 7,76 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 8,34 Hz1 1 H)7,99 (d, J = 2,02 Hz1 1 H); HRMS: calculada para Ci6Hi5Ci2FN2O2S + H+,389.02881; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 389.029. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,830 min, 98,81%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,491 min, 98,91%.

Exemplo 1B. 1 -r(2-clorofenil)sulfonil1-4-(2-fluorofenihDiDerazina

Etapa 1 A: Sulfonilação de 1-(2-fluorofenil)piperazina.HCI (325mg, 1,5 mmol) com cloreto de 2-clorobenzeno-1-sulfonila (316,6 mg, 1,5mmol) foi realizada de acordo com um procedimento similar descrito para aetapa 1A utilizando-se diclorometano anidroso (3 mL) como solvente ediisopropiletilamina (0,575 mL, 3,3 mmol) como base. 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-(2-fluorofenil)piperazina foi obtido em 75,5% deprodução (402 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,99 - 3,09 (m, 4 H) 3,29- 3,37 (m, 4 H) 6,95 - 7,19 (m, 4 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,66 - 7,78 (m, 2 H)8,02 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1 H); HRMS: calculada para Ci6Hi6CIFN2O2S +H+, 355.06778; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0686. HPLC Método1: temperatura ambiente, 6,281 min, 99,76%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,916 min, 99,80%.

Exemplo 1C. 1-(2.6-dimetilfenilM-(2-naftilsulfonil)piperazina

Sulfonilação foi realizada de acordo com um procedimentosimilar descrito para a etapa 1A. 1-(2,6-dimetilfenil)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foi obtido em 85% de produção como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,19 (s, 6 H)2,80 - 3,68 (m, 8 H) 6,74 - 7,06 (m, 3 H) 7,52 - 7,72 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 7,07Hz, 1 H) 7,87 - 8,24 (m, 3 H) 8,39 (s, 1 H).

HRMS: calculada para C22H24N2O2S + H+, 381.16312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.1619.

Exemplo 1 D. 1-r(2-clorofeninsulfonil1-4-(2,3-diclorofenihPiperazina

Sulfonilação foi realizada de acordo com um procedimentosimilar descrito para a etapa 1A. 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-(2,3-diclorofenil)piperazina foi obtido em 95% de produção como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,96 - 3,18 (m, 4H) 3,33 - 3,64 (m, 4 H) 6,93 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,07 - 7,22 (m, 3 H) 7,43 (t,J = 7,45 Hz, 1 H) 7,48 - 7,68 (m, 2 H) 8,08 (d, J = 8,08 Hz, 1 H). HRMS:calculada para Ci6Hi5CI3N2O2S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 404.9995; HPLC Método 1, temperatura ambiente, 6,90 min,98,56%; HPLC Método 2, temperatura ambiente, 7,45 min, 98,84%.

Exemplo 1E. 1 -(2.3-diclorofenin-4-(2-naftilsulfoninpiperazina

Sulfonilação foi realizada de acordo com um procedimentosimilar descrito para a etapa 1A. 1-(2,3-diclorofenil)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foi obtido em 90% de produção como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,12 (t, J = 4,67Hz, 4 H) 3,28 (s, 4 H) 6,93 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 7,07 - 7,23 (m, 2 H) 7,53 -7,74 (m, 2 H) 7,74 - 7,89 (m, 1 H) 7,91 - 8,00 (m, 1 H) 8,02 (dd, J = 8,21,4,17 Hz, 2 H) 8,38 (s, 1 H). HRMS: calculada para C20Hi8CI2N2O2S + H+,421.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.054; HPLC Método 1,temperatura ambiente, 6,98 min, 98,97%; HPLC Método 2, temperaturaambiente, 7,58 min, 95,34%.

Exemplo 1F. 1-(fenilsulfonin-4-r3-(trifluorometil)pirídin-2-iHpiperazina

Etapa 1Q: Uma solução de 1-[3-(triflourometil)-2-piridil]piperazina (60 mg, 0,26 mmol), e cloreto de benzeno sulfonila (0,043mL, 0,31 mmol) em DCM (4mL) e bicarbonato de sódio saturado (2mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi diluídacom DCM (5 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi coletada e lavadaduas vezes com água, secada com sulfato de magnésio, e concentrada. Oproduto foi purificado utilizando-se cromatografia de coluna (20% de Acetatode Etila em Hexanos) para produzir 1-(fenilsulfonil)-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (81,1 mg, 84%).

RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,18 (t, 4 H)3,35 (t, 4 H) 7,03 (t, 1 H) 7,57 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 7,64 (t, J = 7,33 Hz, 1 H)7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 4,55 Hz, 1H); HRMS: calculada para Ci6H16F3N3O2S + H+, 372.09881; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.0996.

Exemplo 1G. 1 -r(2-clorofeninsulfonil1-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-inDiDerazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 1Q 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi preparado decloreto de 2-clorossulfonila (44% de produção).

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,27 - 3,35 (m, 4H) 3,42 - 3,52 (m, 4 H) 7,02 - 7,10 (m, 1 H) 7,42 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,48 -7,59 (m, 2 H) 7,88 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,44 (d, J =3,79 Hz, 1 H); HRMS: calculada para Ci6H15CIF3N3O2S + H+, 406.05983;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 406.0611.

Exemplo 1H. 1 -r(3-clorofenil)sulfonill-4-r3-(trifluorometinDiridin-2-illpiperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 1Q 1 -[(3-clorofenil)sulfonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi preparado decloreto de 3-clorossulfonila (37% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,16 - 3,27 (m, 4H) 3,33 - 3,42 (m, 4 H) 7,01 - 7,10 (m, 1 H) 7,52 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,61 (d,J = 8,08 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,87 (d, J = 7,83 Hz,1 H) 8,44 (d, J = 4,80 Hz, 1 H); HRMS: calculada para C16H15CIF3N3O2S +H+, 406.05983; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 406.0609.

Exemplo 11. 1 -(benzilsulfonin-4-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 1Q 1-(benzilsulfonil)-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi preparado decloreto de I-toluenossulfonila (45% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,19 - 3,24 (m, 4H) 3,24 - 3,30 (m, 4 H) 4,24 - 4,31 (m, 2 H) 7,05 (dd, J = 7,71, 4,93 Hz, 1 H)7,35 - 7,47 (m, 5 H) 7,88 (d, 1 H) 8,44 (d, J = 4,55 Hz, 1 H); HRMS:calculada para C17H18F3N3O2S + H+, 386.11446; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 386.1153.

Exemplo 1J. 1 -r(3-clorobenzinsulfonill-4-r3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 10 1-[(3-clorobenzil)sulfonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi preparado decloreto de 3-clorofenilmetano sulfonila (26% de produção).

IH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,25 (t, 4 H)3,32 (t, 4 H) 4,20 (s, 2 H) 7,00 - 7,15 (m, 1 H) 7,30 - 7,42 (m, 3 H) 7,45 (s, 1H) 7,89 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 8,45 (d, J = 3,28 Hz, 1 H); HRMS: calculadapara Ci7H17CIF3N3O2S + H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),420.0769.

Exemplo 1K. 1 -r(3.4-diclorobenzinsulfonill-4-f3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 1Q 1 -[(3,4-diclorobenzil)sulfonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi preparadode cloreto de 3,4-diclorofenilmetano sulfonila (29% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,27 (t, 4 H)3,35 (t, 4 H) 4,16 (s, 2 H) 7,07 (nenhum, 1 H) 7,08 (dd, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,29(d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,90(d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,46 (d, J = 3,54 Hz, 1 H); HRMS: calculada paraCi7Hi6CI2F3N3O2S + H+, 454.03651; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),454.0381.

Exemplo 1L. 1 -r(2-clorofeninsulfonin-4-(3.5-dicloropiridin-4-il)piperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 1Q 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazina foi preparado de 1-(3,5-dicloro-4-piridil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 2-clorobenzenosulfonila (59% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,35 - 3,43 (m, 4H) 3,45 - 3,50 (m, 4 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H) 7,49 - 7,60 (m, 2 H) 8,09 (d, J =7,83 Hz, 1 H) 8,36 (s, 2 H); HRMS: calculada para C15Hi4CI3N3O2S + H+,405.99450; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.9951.

Exemplo 1M. 1 -r(3-clorofeninsulfonill-4-(3.5-dicloropiridin-4-inpiperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 10 1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazina foi preparado de 1 -(3,5-dicloro-4-piridil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 3-clorobenzenosulfonila (66% de produção).1H RMN (400 MHzj CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,19 - 3,27 (m, 4Η) 3,41 - 3,51 (m, 4 Η) 7,26 (s, 1 Η) 7,53 (t, J = 7,83 Hz, 1 Η) 7,59 - 7,72 (m,2 Η) 7,79 (s, 1 Η) 8,37 (s, 2 H); HRMS: calculada para C15Hi4CI3N3O2S + H+,405.99450; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.9956.

Exemplo 1N. 1 -[(3.4-diclorobenzinsulfonill-4-(3.5-dicloropiridin-4-inDiDerazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1F, etapa 1Q 1 -[(3,4-diclorobenzil)sulfonil]-4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazina foi preparado de 1-(3,5-dicloro-4-piridil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 3,4-diclorofenilmetil sulfonila (61% de produção).

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) A ppm 3,18 - 3,29 (m, 4H) 3,40 - 3,48 (m, 4 H) 7,26 (s, 1 H) 7,59 - 7,70 (m, 2 H) 7,89 (d, J = 1,77 Hz,1 H) 8,36 (s, 2 H); HRMS: calculada para Ci6Hi5CI4N3O2S + H+, 453.97118;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.9733.

Exemplo 10. 1 -r(3-clorofeninsulfonin-4-r2-(trífluorometil)feninpiperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1E, etapa 1P 1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi preparado de 1 -(2-trifluorometilfenil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 3-clorobenzilsulfonila (71% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 3,01 (t, J = 4,80Hz, 4 H) 3,20 (s, 4 H) 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,59 -7,64 (m, 1 H) 7,68 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 7,79 (t, J =1,89 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,04 (t, J = 1,89 Hz, 1 H); HRMS:calculada para Ci7Hi6CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 405.0649.

Exemplo 1P. 1 -r(4-clorofeninsulfonill-4-f2-(trifluorometil)fenil1piperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1E, etapa 1P 1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi preparado de 1-(2-trifluorometilfenil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 4-clorobenzilsulfonila (69% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 3,01 (t, J = 4,80Hz, 4 H) 3,18 (s, 4 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,50 - 7,65 (m, 3 H) 7,73 (d,J = 8,59 Hz, 2 H) 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H); HRMS: calculada paraCi7Hi6CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),405.0649.

Exemplo 1Q. 1 -Γ(3·4-όΐοΙθΓθίΘηϋ)3υ!ΐοηϋΊ··4-[2-(ίΓίί!υθΓθΓηΘίίηίΘηϋΐΡΐΡθΓ8ζίη8

De uma maneira análoga ao Exemplo 1E, etapa 1P 1 -[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi preparado de 1-(2-trifluorometilfenil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno sulfonila (82% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,02 (t, J = 4,80Hz, 4 H) 3,20 (s, 4 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 3 H) 7,65 -7,69 (m, 1 H) 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 2,27 Hz, 1 H); HRMS:calculada para Ci7Hi5CI2F3N2O2S + H+, 439.02561; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 439.0251.

Exemplo 1R. l-[(3.4-diclorobenzinsulfonill-4-f2-(trifluorometil)fenillpiperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1E, etapa 1P 1 -[(3,4-diclorobenzil)sulfonil]-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi preparado de 1-(2-trifluorometilfenil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 3,4-diclorofenilmetil sulfonila (93% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,60 (s, 2 H)2,92 - 2,96 (m, 4 H) 3,31 - 3,38 (m, 4 H) 7,25 - 7,35 (m, 4 H) 7,48 - 7,58 (m, 2H) 7,64 (d, J = 6,32 Hz, 1 H); HRMS: calculada para Ci8Hi7CI2F3N2O2S + H+,453.04126; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.0396.

Exemplo 1S. 3-(4-r(4-clorofeninsulfonil1piperazin-1 -il)pirazina-2-carbonitrilo

De uma maneira análoga ao Exemplo 1E, etapa 1P 3-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}pirazina-2-carbonitrilo foi preparado de (3-piperazina-1-il)piperazina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,53 mmol) e cloreto de 4-clorobenzeno sulfonila (40% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,17 - 3,23 (m, 4H) 3,82 - 3,90 (m, 4 H) 7,54 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 2 H)8,08 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 2,27 Hz, 1 H); HRMS: calculada paraCi5Hi4CIN5O2S + H+, 364.06295; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),364.0636.Exemplo TT. 3-(4-r(3.4-diclorofeninsulfonillDiperazin-1-il)Dirazina-2-carbonitrilo

De uma maneira análoga ao Exemplo 1 Ei etapa 1P 3-{4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}pirazina-2-carbonitrilo foi preparado de (3-piperazina-1-il)piperazina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,53 mmol) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno sulfonila (75% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,21 - 3,26 (m, 4H) 3,87 (t, 4 H) 7,73 (s, 1 H) 7,87 (t, J = 2,15 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 8,14 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,27 (d, J = 2,27 Hz, 1 H); HRMS: calculadapara Ci5Hi3CI2N5O2S + H+, 398.02397; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),398.0223.

Exemplo 1U. l-r(3.4-diclorofenil)sulfonill-4-(3'-metoxibifenil-2-il)piperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1E, etapa 1P, 1-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-(3'-metoxibifenil-2-il)piperazina foi preparado de (3-piperazina-1-il)piperazina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,53 mmol) e cloreto de 3,4-diclorfenil metil sulfonila (18% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,92 (s, 8 H)4,60 (d, J = 5,56 Hz, 3 H) 7,00 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 6,95 Hz, 1 H)7,22 - 7,34 (m, 4 H) 7,42 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,65(d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H); HRMS: calculada para C23H22CI2N2O3S +H+, 477.08009; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.0784.

Exemplo_IV._ N-r4-((4-r3-(trífluorometinpiridin-2-iHpiperazin-1 -iDsulfoniPfenilIacetamida

O produto desejado foi obtido em 98% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 2,13 - 2,33 (m, 3 H)3,07 - 3,23 (m, 4 H) 3,26 - 3,45 (m, 4 H) 6.99 - 7,08 (m, 1 H) 7,46 (s, 1 H)7,66 - 7,80 (m, 4 H) 7,85 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H) 8,42 (dd, J = 4,80, 1,26Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci8Hi9F3N4O3S + H+, 429.12027;encontrado (ESI-FTMS, |M+H]1+), 429.1207.

Exemplo 1W. 1 -r(3.4-dimetoxifenil)sulfonin-4-r3-(trifluorometil)pirídin-2-illpjperazina

O produto desejado foi obtido em 83% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,09 - 3,24 (m, 4 H)3,26 - 3,42 (m, 4 H) 3,85 - 4,09 (m, 6 H) 6,99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J= 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1H). HRMS: calculada para Ci8H20F3N3O4S + H+, 432.11994; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 432.1212.

Exemplo 1X. l-r(2.4-difluorofeninsulfonill-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 100% de produção comosólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,31 - 3,39(m, 4 H) 3,39 - 3,47 (m, 4 H) 7,01 - 7,12 (m, 3 H) 7,50 - 7,60 (m, 1 H) 7,88(dd, J = 7,83, 2,02 Hz1 1 H) 8,45 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz1 1 H). HRMS:calculada para Ci6H14F5N3O2S + H+, 408.07996; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 408.0811.

Exemplo 1Y. 1 -(2-naftilsulfonin-4-r3-(trifluorometil)pirídin-2-iHpiperazina

O produto desejado foi obtido em 92% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,16 - 3,31 (m, 4 H)3,32 - 3,50 (m, 4 H) 6,97 - 7,10 (m, 1 H) 7,58 - 7,73 (m, 2 H) 7,76 - 7,87 (m, 2H) 7,95 (d, 1 H) 8,01 (d, 2 H) 8,35 - 8,46 (m, 2 H). HRMS: calculada paraC20Hi8F3N3O2S + H+, 422.11446; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),422.1145.

Exemplo 1Z. 1 -(1 -benzotien-2-ilsulfonil)-4-f3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 100% de produção comosólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,23 - 3,49(m, 8 H) 6,97 - 7,10 (m, 1 H) 7,40 - 7,59 (m, 2 H) 7,75 - 7,99 (m, 4 H) 8,43(dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C18Hi6F3N3O2S2 + H+,428.07088; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 428.0716.

Exemplo 1AA. 1 -(1 -benzotien-3-ilsulfonih-4-f3-(trifluorometihpiridin-2-illpjperazina

O produto desejado foi obtido em 80% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,21 - 3,41 (m, 8 H)7,02 (dd, J = 7,45, 5,18 Hz, 1 H) 7,43 - 7,59 (m, 2 H) 7,84 (dd, J = 7,58, 1,77Hz1 1 Η) 7,92 (dd, J = 7,07, 1,01 Hz1 1 Η) 8,21 (s, 1 Η) 8,29 (dd, 1 Η) 8,41(dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci8H16F3N3O2S2 + H+,428.07088; encontrado (ESI-FTMS, [Μ+Η]1+), 428.072.

Exemplo 1AB. 1-(dibenzorb.dlfuran-3-ilsulfonin-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 61% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,16 - 3,30 (m, 4 H)3,29 - 3,46 (m, 4 H) 7,01 (dd, J = 7,33, 4,29 Hz, 1 H) 7,43 (t, 1 H) 7,58 (t, 1H) 7,65 (d, 1 H) 7,75 - 7,88 (m, 2 H) 8,01 - 8,07 (m, 2 H) 8,12 (d, J = 8,08 Hz,1 H) 8,41 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C22Hi8F3N3O3S+ H+, 462.10937; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.1102.

Exemplo 1 AC. 1 -r(2.4-difluorofeninsulfonill-4-(3-metilpiridin-2-il)piperazina

O produto desejado foi obtido em 100% de produção comosólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,23 (s, 3 H)3,11 - 3,30 (m, 4 H) 3,37 - 3,57 (m, 4 H) 6,88 (dd, J = 7,45, 4,93 Hz, 1 H)7,06 (t, J = 8,46 Hz, 2 H) 7,41 (dd, J = 7,45, 1,14 Hz, 1 H) 7,48 - 7,61 (m, 1H) 8,14 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C16H17F2N3O2S +H+, 354.10823; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 354.1084.

Exemplo 1AD. 1-r(3.4-diclorobenzil)sulfonill-4-(3-metilPiridin-2-ihPiperazina

O produto desejado foi obtido em 70% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,25 (s, 3 H) 3,07 -3,29 (m, 4 H) 3,24 - 3,45 (m, 4 H) 6,86 - 6,94 (m, J = 7,33, 4,80 Hz, 1 H) 7,27- 7,30 (m, J = 8,21, 2,15 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J = 7,33, 1,01 Hz, 1 H) 7,47 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,16 (dd, J = 4,93, 1,39 Hz, 1 H).HRMS: calculada para C17H19CI2N3O2S + H+, 400.06478; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 400.0653.

Exemplo 1AE. 1-(3-metilpiridin-2-il)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina

O produto desejado foi obtido em 100% de produção comosólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,10 - 2,19(m, 3 H) 3,16 - 3,41 (m, 8 H) 6,85 (dd, J = 7,33, 4,80 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J =7,33, 1,01 Hz, 1 H) 7,59 - 7,73 (m, 2 H) 7,81 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1 H) 7,95(d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) 8,11 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1Η) 8,39 (d, J = 1,01 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para C20H2IN3O2S + H+,368.14272; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 368.1436.

Exemplo 1AF. 1-(1-benzotien-2-iisülfonin-4-(3-metilD!ridin-2-ii)piperazina

O produto desejado foi obtido em 100% de produção comosólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,13 - 2,26(m, 3 H) 3,29 (d, 8 H) 6,87 (dd, J = 7,33, 4,80 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 7,33,1,01 Hz, 1 H) 7,45 - 7,57 (m, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 7,87 - 7,96 (m, 2 H) 8,13 (dd,J = 5,18, 1,64 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C18H19N3O2S2 + H+,374.09914; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.0998.

Exemplo 1 AG, l-(l-benzotien-3-ilsulfonin-4-(3-metilDiridin-2-inDiDerazina

O produto desejado foi obtido em 100% de produção comosólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,11 - 2,23(m, 3 H) 3,11 - 3,29 (m, 4 H) 3,26 - 3,44 (m, 4 H) 6,86 (t, J = 7,33, 4,80 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 7,33, 1,26 Hz, 1 H) 7,44 - 7,59 (m, 2 H) 7,92 (dd, J = 7,07,1,01 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,31 (dd, 1 H). HRMS: calculada paraC18H19N3O2S2 + H+, 374.09914; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.1004.

Exemplo 1 AH. 1-r(2-clorofeninsulfonin-4-(3-metilpiridin-2-inpiperazina

O produto desejado foi obtido em 73% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,24 (s, 1 H) 3,07 -3,26 (m, 4 H) 3,38 - 3,56 (m, 4 H) 6,88 (dd, J = 7,45, 4,93 Hz, 1 H) 7,38 -7,45 (m, 2 H) 7,46 - 7,61 (m, 2 H) 8,09 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,14 (dd,J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C16H18CIN3O2S + H+,352.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0883.

Exemplo 1 Al. 1-(dibenzorb.dlfuran-3-ilsulfonin-4-(3-metilpiridin-2-inpiperazina

O produto desejado foi obtido em 78% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,07 - 2,19 (m, 3 H)3,17 - 3,34 (m, 8 H) 6,85 (dd, J = 7,33, 5,05 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J = 7,33, 1,26Hz1 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,58 (t, 1 H) 7,65 (dd, 1 H) 7,81 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz,1 H) 8,01 - 8,06 (m, 2 H) 8,08 - 8,16 (m, 2 H). HRMS: calculada paraC22H21N3O3S + H+, 408.13764; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 408.1388.

Exemplo 1AJ. 1-r(3.4-diclorofeninsulfonill-4-(3-metilpiridin-2-inpiperazina

O produto desejado foi obtido em 94% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,11 - 2,26 (m, 3 H)3,08 - 3,35 (m, 8 H) 6,75 - 6,95 (m, J = 7,33, 4,80 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 7,45,1,14 Hz, 1 H) 7,59 - 7,68 (m, 2 H) 7,89 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,14 (dd, J =4,67, 1,64 Hz, 1 H), HRMS: calculada para Ci6Hi7CI2N3O2S + H+,386.04913; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 386.0484.

Exemplo 1AK. 1-(3-metilpiridin-2-il)-4-(r2-(trifluorometil)feniHsulfonil)piperazina

O produto desejado foi obtido em 68% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,23 (s, 3 H) 3,13 -3,26 (m, 4 H) 3,35 - 3,49 (m, 4 H) 6,85 - 6,93 (m, J = 7,20, 4,67 Hz, 1 H) 7,40(dd, J = 7,33, 1,01 Hz, 1 H) 7,66 - 7,76 (m, 2 H) 7,92 (dd, 1 H) 8,11 - 8,20 (m,2 H). HRMS: calculada para Ci7H18F3N3O2S + H+, 386.11446; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 386.115.

Exemplo 1AL. 1-r(4-clorofeninsulfonin-4-(3-metilpiridin-2-inpiperazina

O produto desejado foi obtido em 63% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,18 (s, 3 H) 3,11 -3,30 (m, 8 H) 6,83 - 6,92 (m, J = 7,20, 4,93 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 7,51 - 7,59 (m, 2 H) 7,71 - 7,78 (m, 2 H) 8,13 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H).HRMS: calculada para Ci6Hi8CIN3O2S + H+, 352.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0879.

Exemplo 1AM. 1-(dibenzorb.dltien-3-ilsulfonin-4-r3-(trifluorometihpiridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 90% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,16 - 3,29 (m, 4 H)3,30 - 3,42 (m, 4 H) 6,97 - 7,05 (m, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,49 - 7,62 (m, 2H) 7,79 - 7,88 (m, 2 H) 7,92 (dd, J = 6,57, 1,26 Hz, 1 H) 8,25 (dd, 1 H) 8,28 -8,35 (m, 2 H) 8,41 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC22H18F3N3O2S2 + H+, 478.08653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),478.0881.

Exemplo 1AN. 1-r(3.5-dimetilisoxazol-4-insulfonill-4-r3-(trífluorometil)piridin-2-illpjperazina

O produto desejado foi obtido em 65% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,43 - 2,46 (m, 3 H)2,65 - 2,70 (m, 3 H) 3,24 - 3,31 (m, 4 H) 3,31 - 3,38 (m, 4 H) 7,05 - 7,13 (m, J= 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 4,55,1,52 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci5Hi7F3N4O3S + H+, 391.10462;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 391.1061.

Exemplo 1 AO. 1 -(dibenzorb.dlfuran-2-ilsulfonil)-4-r3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 90% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,17 - 3,30 (m, 4 H)3,31 - 3,43 (m, 4 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,56 (t, 1 H) 7,64 (d, 1H) 7,74 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J =8,72, 1,89 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H)8,43 (d, J = 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C22Hi8F3N3O3S + H+,462.10937; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.1081.

Exemplo AP. 1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 92% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,16 - 3,34 (m, 4 H)3,32 - 3,47 (m, 4 H) 7,01 - 7,09 (m, J = 7,71, 4,93 Hz, 1 H) 7,41 - 7,48 (m, 1H) 7,48 - 7,56 (m, 1 H) 7,66 (d, 2 H) 7,79 (d, 2 H) 7,88 (d, 3 H) 8,45 (dd, J =4,55, 1,52 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C22H20F3N3O2S + H+, 448.13011;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 448.1279.

Exemplo 1AQ. 1-r(2-clorobenzinsulfonil1-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 58% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,20 - 3,28 (m, 4 H)3,28 - 3,36 (m, 4 H) 4,44 - 4,49 (m, 2 H) 6,98 - 7,09 (m, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 2H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 1 H) 7,87 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H)8,42 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7H17CIF3N3O2S +H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0742.

Exemplo 1 AR. 1-r(4'-fluorobifenil-4-insulfonill-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 94% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,15 - 3,29 (m, 4 H)3,32 - 3,45 (m, 4 H) 7,04 (dd, J = 7,71, 4,93 Hz, 1 H) 7,13 - 7,22 (m, 2 H)7,55 - 7,64 (m, 2 H) 7,67 - 7,76 (m, 2 H) 7,82 - 7,91 (m, 3 H) 8,43 (dd, J =4,93, 1,39 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C22Hi9F4N3O2S + H+, 466.12068;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 466.119.

Exemplo IAS. 1-(dibenzorb.d1tien-2-ilsulfonin-4-r3-(trífluorometil)pirídin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 95% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,19 - 3,29 (m, 4 H)3,37 - 3,45 (m, 4 H) 6,98 - 7,06 (m, J = 6,95, 4,93 Hz, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 2H) 7,80 - 7,88 (m, 2 H) 7,88 - 7,94 (m, 1 H) 8,03 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,41(dd, J = 5,05, 1,26 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC22H18F3N3O2S2 + H+, 478.08653; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),478.0862.

Exemplo 1 AT. 1 -r(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-insulfonill-4-r3-

(trifluorometinpiridin-2-iHpiperazina

O produto desejado foi obtido em 98% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,71 (s, 3 H) 3,37 (s,8 H) 7,05 (t, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 8,34 Hz, 1 H)7,81 - 7,90 (m, 2 H) 8,43 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi9H17CIF3N3O2S2 + H+, 476.04755; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),476.0475.

Exemplo 1AU. 1 -r(2-clorofenil)sulfonill-4-r2-(trifluorometinfenillPÍperazina

De uma maneira análoga ao Exemplo 1E, etapa 1P 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi preparado de 1-(2-trifluorometilfenil)piperazina (0,1 g, 0,43 mmol) e cloreto de 2-clorobenzilsulfonila (73% de produção).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,94 - 3,01 (m, 4H) 3,45 (d, J = 4,29 Hz, 4 H) 7,22 - 7,30 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 7,83 Hz, 1 H)7,42 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,47 - 7,59 (m, 3 H) 7,63 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,08(d, J = 7,83 Hz, 1 H); HRMS: calculada para C17H16CIF3N2O2S + H+,405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0648.Exemplo 1AV. 2-((4-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazin-1-il)sulfonil)-1.3-benzotiazol

O produto desejado foi obtido em 30% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,23 - 3,39 (m, 4 H)3,44 - 3,62 (m, 4 H) 6,94 - 7,01 (m, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,44 - 7,60 (m, 2H) 8,15 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 8,36 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS:calculada para Ci7H15F3N4O2S2 + H+, 429.06613; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 429.0661.

Exemplo 1AW. 1-(dibenzorb.dlfuran-2-ilsulfonil)-4-(3-metilpiridin-2-ihpiperazina

O produto desejado foi obtido em 91% de produção como sólido

branco. HRMS: calculada para C22H21N3O3S + H+, 408.13764; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 408.137. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λppm 2,07 - 2,20 (m, 3 H) 3,14 - 3,34 (m, 8 H) 6,80 - 6,89 (m, J = 7,33, 4,80Hz, 3 H) 7,35 (dd, J = 7,33, 1,26 Hz, 1 H) 7,44 (t, 1 H) 7,56 (t, 1 H) 7,64 (d, 1H) 7,73 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1 H) 8,03 (d, J =7,07 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J = 4,93, 1,39 Hz, 1 H) 8,44 (d, J = 1,52 Hz, 1 H).

Exemplo 1AX. 1-(dibenzorb.dltien-2-ilsulfonin-4-(3-metilpiridin-2-il)piperazina

O produto desejado foi obtido em 94% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,07 - 2,19 (m, 3 H)3,15- 3,31 (m, 8 H) 6,84 (dd, J = 7,33, 4,80 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J = 7,33, 1,01Hz, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,86 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H) 7,89 - 7,95 (m,1 H) 8,03 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J = 4,93, 1,39 Hz, 1 H) 8,24 - 8,32(m, 1 H) 8,59 (d, J = 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C22H21N3O2S2 +H+, 424.11479; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 424.1152.

Exemplo 1 AY. 1-(dibenzorb.dltien-3-ilsulfonin-4-(3-metilpiridin-2-inpiperazina

O produto desejado foi obtido em 91% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,10 - 2,17 (m, 8 H)6,82 - 6,89 (m, J = 7,33, 5,05 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J = 7,33, 1,26 Hz, 1 H) 7,50 -7,63 (m, 2 H) 7,87 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,20, 1,89 Hz, 1H) 8,12 (dd, J = 4,55, 1,52 Hz, 1 H) 8,22 - 8,28 (m, 1 H) 8,29 - 8,38 (m, 2 H).HRMS: calculada para C22H21N3O2S2 + H+, 424.11479; encontrado (ESI-FTMS, [Μ+Η]1+), 424.1137.

Exemplo 1 AZ. 1-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-(3-metilpiridin-2-inpiperazina

O produto desejado foi obtido em 95% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,09 - 2,23 (m, 3 H)3,16 - 3,34 (m, 8 H) 6,86 (dd, J = 7,33, 5,05 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 6,95, 1,64Hz, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 7,58 - 7,67 (m, 2 H) 7,72 -7,80 (m, 2 H) 7,81 - 7,91 (m, 2 H) 8,13 (dd, J = 4,93, 1,89 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C22H23N3O2S + H+, 394.15837; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 394.1594.

EXEMPLO 2

Esquema 2

<formula>formula see original document page 102</formula>

Exemplo 2A. 1 -r(4-terc-butilfenil)sulfonin-4-(3-cloropiridin-2-inpiperazina

Etapa 2A: piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 5,37mmol) e 2,3-dicloropiridina (795 mg, 5,37 mmol) carregados em umfrasconete de microondas foram adicionados com diisopropiletilamina (2,34mL, 13,42 mmol) e DMF (1,0 mL). A mistura reacional foi submetida àirradiação de microondas em 165°C durante 30 minutos. A reação foirepetida seis vezes a fim de graduar. A mistura reacional combinada foidividida entre EtOAc e água, a camada orgânica lavada com salmoura esecada sobre MgSO4. O produto cru obtido por evaporação de solvente foipurificado por meio de cromatografia de coluna flash. 4-(3-Cloropiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butila foi obtido em 20% de produção (1,9g) como óleo amarelo.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,49 (s, 9 H)3,26 - 3,34 (m, 4 H) 3,53 - 3,64 (m, 4 H) 6,86 (dd, J = 7,71, 4,67 Hz, 1 H)7,60 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 1 H). HRMS:calculada para Ci4H20CIN3O2 + H+, 298.13168; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 298.1319. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,051 min,97,69%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,085 min, 98,91%.Etapa 2B: A uma solução clara de 4-(3-cloropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila em diclorometano anidroso (25 ml_)foi adicionado TFA (25 m!_) gota a gota. A solução amarela foi agitada emtemperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi completada comodeterminado por TLC. TFA foi azeotropado com dicloroetano para fornecer1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina em produção quantitativa (1,265 g).

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 3,19 - 3,32 (m, 4 H) 3,39- 3,51 (m, 4 H) 7,10 (dd, J = 7,83, 4,55 Hz1 2 H) 7,87 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz1 2H) 8,27 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 2 H) 8,87 (s, 1 H).

Etapa 2C: A uma solução agitada de 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina (316 mg, 1,6 mmol) em diclorometano anidroso (5 mL) foiadicionado diisopropiletilamina (0,975 mL, 5,6 mmol) em seguida cloreto de4-terc-butilbenzeno-1 -sulfonila (372,4 mg, 1,6 mmol). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi completada comodeterminado por TLC. A mistura reacional foi purificada com cromatografiade coluna flash para produzir l-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-4-(3-cloropiridin-2-il)piperazina em 59,3 % de produção (374 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,36 (s, 9 H)3,17 - 3,25 (m, 4 H) 3,39 - 3,47 (m, 4 H) 6,86 (dd, J = 7,71, 4,67 Hz, 1 H)7,52 - 7,60 (m, 3 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 8,16 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1 H).HRMS: calculada para C19H24CIN302S + H+, 394.13505; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 394.1358. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,924min, 99,05%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,499 min, 99,48%.

Exemplo 2B. 1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-(2-naftilsulfoninpiperazina

Etapa 2C: Sulfonilação de 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina (632mg, 3,2 mmol) com cloreto de naftaleno-2-sulfonila (725 mg, 3,2 mmol) foirealizada de acordo com um procedimento similar descrito para o exemplo2A (exceto que o cloreto de sulfonila foi adicionado antes dadiisopropiletilamina) utilizando-se diclorometano anidroso (10 mL) comosolvente e diisopropiletilamina (1,4 mL, 8,0 mmol) como base. 1-(3-cloropiridin-2-il)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foi obtido em 17,0% deprodução (210,2 mg) como sólido branco.1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,21 - 3,32 (m, 4Η) 3,41 - 3,50 (m, 4 Η) 6,87 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 Η) 7,51 - 7,72 (m, 3 Η)7,79 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1 Η) 7,91 - 7,98 (m, 1 Η) 8,01 (d, J = 8,34 Hzi 2Η) 8,17 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 1 Η) 8,38 (d, J = 1,77 Hz, 1 Η). HRMS:calculada para Ci9Hi8CIN3O2S + H+, 388.08810; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 388.0885. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,432 min,99,82%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,178 min, 99,6%.

Exemplo 2C. 1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-( 1 -naftilsulfoninpiperazina

Etapa 2C: Sulfonilação de 1-(3-cloropiridin-2-il)piperazina (316mg, 1,6 mmol) com cloreto de naftaleno-1-sulfonila (362,7 mg, 1,6 mmol) foirealizada de acordo com um procedimento similar descrito para o exemplo2A (Exceto que cloreto de sulfonila foi adicionado antes dediisopropiletilamina) utilizando-se diclorometano anidroso (3 mL) comosolvente e diisopropiletilamina (1,4 mL, 8,0 mmol) como base. 1-(3-cloropiridin-2-il)-4-(1-naftilsulfonil)piperazina foi obtido em 70,0% deprodução (434,0 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 3,25 (s, 8 H) 7,00 (dd, J =7,71, 4,67 Hz, 1 H) 7,63 - 7,82 (m, 4 H) 8,08 - 8,22 (m, 3 H) 8,33 (d, J = 8,34Hz, 1 H) 8,73 (d, J = 7,83 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci9Hi8CIN3O2S +H+, 388.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0886. HPLC Método1: temperatura ambiente, 6,476 min, 100%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,149 min, 100,0%.

Exemplo 2D. 1 -r(2-clorofenil)sulfonil1-4-(3-cloropiridin-2-inpiperazina

Preparação de 1 -[(2-clorofenil)sulfonil]-4-(3-cloropiridin-2-il)piperazina foi realizada de acordo com um procedimento similar descritopara o exemplo 2A. Produção 75%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,36 - 3,44 (m, 4H) 3,44 - 3,55 (m, 4 H) 6,78 - 6,93 (m, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,38 - 7,46 (m,1 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,52 - 7,56 (m, 1 H) 7,59 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1H) 8,09 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 4,80 Hz1 1 H). HRMS: calculadapara Ci5Hi5CI2N3O2S + H+, 372.03348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),372.0355.Exemplo 2E. 1 -r(4-clorofenil)sulfonill-4-(3-cloropiridin-2-il)Diperazina

Preparação de 1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(3-cloropiridin-2-il)piperazina foi realizada de acordo com um procedimento similar descritopara o exemplo 2A. Produção 78%.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,20 (br s, 4 H)3,43 (br s, 4 H) 6,58 - 7,04 (m, 1 H) 7,10 - 7,40 (m, 1 H) 7,41 - 7,96 (m, 4 H)8,17 (s, 1 H). HRMS: calculada para Ci5Hi5CI2N3O2S + H+, 372.03348;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.0345. HPLC Método 1, temperaturaambiente, 6,00 min, 97,89%; HPLC Método 2, temperatura ambiente, 6,99min, 97,48%.

Exemplo 2F. 1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-r(4-metilfeninsulfonillpiperazina

Preparação de 1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-[(4-

metilfenil)sulfonil]piperazina foi realizada de acordo com um procedimentosimilar descrito para o exemplo 2A. Produção 78%.1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,42 (s, 3 H) 2,88 - 3,18(m, 4 H) 3,20 - 3,45 (m, 4 H) 6,74 - 7,21 (m, J = 7,58 Hz1 1 H) 7,49 (d, J =8,08 Hz, 2 H) 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,79 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 8,20 (d, J =4,55 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci6Hi8CIN3O2S + H+, 352.08810;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0897.Exemplo 2G. 1 -(3-cloropiridin-2-il)-4-f(4-metoxifeninsulfonillPiperazina

Preparação de 1-(3-cloropiridin-2-il)-4-[(4-

metoxifenil)sulfonil]piperazina foi realizada de acordo com um procedimentosimilar descrito para o exemplo 2A. Produção 75%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) □ ppm 2,99 - 3,28 (m,4 H) 3,36 - 3,51 (m, 4 H) 3,89 (s, 3 H) 6,87 (d, J = 4,80 Hz1 1 H) 6,98 - 7,07(m, 2 H) 7,56 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,67 - 7,84 (m, 2 H) 8,16 (dd, J = 4,67,1,64 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci6H18CIN3O3S + H+, 368.08301;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 368.0839.Exemplo 2H. 1 -(bifenil-4-ilsulfonil)-4-(3-cloropiridin-2-inpiperazinaPreparação de l-(bifenil-4-ilsulfonil)-4-(3-cloropiridin-2-

il)piperazina foi realizada de acordo com um procedimento similar descritopara o exemplo 2A. Produção 75%.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,25 (d, J = 8,84Hz, 4 Η) 3,38 - 3,59 (m, J = 8,84 Hz, 4 Η) 6,74 - 6,97 (m, 1 Η) 7,33 - 7,54 (m,3 Η) 7,57 (d, J = 7,83 Hz, 1 Η) 7,59 - 7,68 (m, J = 8,08 Hz, 2 Η) 7,71 - 7,81(m, 2 Η) 7,82 - 7,99 (m, 2 Η) 8,16 (d, J = 4,80 Hz, 1 Η). HRMS: calculadapara C2IH20CIN3O2S + H+, 414.10375; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),414.1042.

Exemplo 21. 1-(benzilsulfonil)-4-(3-cloropiridin-2-il)DÍDerazina

Preparação de 1 -(benzilsulfonil)-4-(3-cloropiridin-2-il)piperazinafoi realizada de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 2A. Produção 75%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,11 - 3,56 (m, 8H) 4,26 (s, 2 H) 6,91 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,32 - 7,55 (m, 5 H) 7,64 (d,J = 7,83 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 4,80 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi6Hi8CIN3O2S + H+, 352.08810; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),352.0881.

Exemplo 2J. 1 -(r2-bromo-4-(trifluorometil)feninsulfonil)-4-(3-ctoropiridin-2-iDpiperazina

Preparação de 1-{[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-(3-cloropiridin-2- il)piperazina foi realizada de acordo com um procedimentosimilar descrito para o exemplo 2A. Produção 75%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,38 - 3,46 (m, J= 4,80 Hz, 4 H) 3,48 - 3,58 (m, J = 4,80 Hz, 4 H) 6,73 - 7,04 (m, 1 H) 7,60 (d,J = 7,58 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,18 (d, J = 4,80 Hz,1 H) 8,25 (d, J = 8,08 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci6H14BrCIF3N3O2S +H+, 483.97035; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.9716.

Exemplo 2K. 1 -(r4-(benzilóxi)fenillsulfonil)-4-f3-(trifluorometil)piridin-2-illpjperazina

Etapa 2A: Piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 16,11mmol) e 2-cloro-3-trifluorometil piridina (2,93 g, 16,11 mmol) carregados emum frasconete de microondas foram adicionados com diisopropiletilamina(7,05 mL, 40,28 mmol) e DMF (1,0 mL). A mistura reacional foi submetida àirradiação de microondas em 160°C durante 30 minutos. A mistura reacionalfoi dividida entre EtOAc e água, a camada orgânica lavada com salmoura esecada sobre Na2SO4. O produto cru obtido por evaporação de solvente foipurificado por meio de cromatograíia de coluna flash. Éster terc-butílico deácido 4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico foi obtido em33,9% de produção (1,81 g) como óleo amarelo claro.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,48 (s, 9 H)3,18 - 3,27 (m, 4 H) 3,53 - 3,61 (m, 4 H) 7,00 - 7,06 (m, 1 H) 7,88 (dd, J =7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,44 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H).

Etapa 2B: A uma solução clara de éster terc-butílico de ácido 4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico em diclorometanoanidroso (15 mL) foi adicionado TFA (8 mL) gota a gota. A solução amarelafoi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foicompletada como determinado por TLC. TFA foi removido sob pressãoreduzida. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (50 mL), e lavado comsolução de K2CO3 saturada primeiro, em seguida lavado com salmoura esecado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer 1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina como um óleo amarelo claro (1,19 g,96,0% de produção).

1Ή RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,60 (s, 1 H)2,93 - 3,08 (m, 4 H) 3,17 - 3,36 (m, 4 H) 6,97 (dd, J = 7,20, 4,67 Hz, 1 H)7,85 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,37 - 8,52 (m, 1 H).

Etapa 2C: A uma solução agitada de 1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (100 mg, 0,39 mmol) em diclorometano anidroso (2 mL) foiadicionado cloreto de 4-benzilóxi-benzenossulfonila (110,27 mg, 0,39 mmol)em seguida diisopropiletilamina (0,17 mL, 0,98 mmol). A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi completada comodeterminado por TLC. A mistura reacional foi purificada com cromatografiade coluna flash para produzir 1-{[4-(benzilóxi)fenil]sulfonil}-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina em 78,9 % de produção (147mg) comosólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,12 - 3,20 (m, 4H) 3,32 - 3,39 (m, 4 H) 5,14 (s, 2 H) 7,00 - 7,06 (m, 1 H) 7,07 - 7,13 (m, 2 H)7,34 - 7,47 (m, 5 Η) 7,70 - 7,77 (m, 2 Η) 7,85 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 Η)8,43 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz1 1 Η). HRMS: calculada para C23H22F3N3O3S +H+, 478.14067; encontrado (ESI-FTMSi [Μ+Η]1+), 478.1398, HPLC Método1: temperatura ambiente, 6,793 min, 99,02%; HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,419 min, 99,60%.

Exemplo_2L__N-r4-a4-r3-(trífluorometinpirÍdin-2-illpiDerazin-1-il)sulfonihfenil1morfolina-4-carboxamida

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 2A, etapa 2C. Produção 78,9%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,12 - 3,19 (m, 4H) 3,31 - 3,37 (m, 4 H) 3,48 - 3,56 (m, 4 H) 3,72 - 3,81 (m, 4 H) 6,55 - 6,60(m, 1 H) 7,03 (dd, J = 7,71, 4,93 Hz, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 2 H) 7,68 - 7,75 (m,2 H) 7,85 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 1 H) 8,42 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 1 H).HRMS: calculada para C2IH24F3N5O4S + H+, 500.15738; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.1567. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,217min, 99,80%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,178 min, 99,84%.

Exemplo 2M. 1 -(r4-(4-fluorofenóxi)fenil1sulfonil)-4-f3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 2A, etapa 2C. Produção 89%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,14 - 3,20 (m, 4H) 3,32 - 3,38 (m, 4 H) 7,00 - 7,16 (m, 7 H) 7,70 - 7,77 (m, 2 H) 7,86 (dd, J =7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,44 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC22Hi9F4N3O3S + H+, 482.11560; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),482.1148. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,823 min, 99,77%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,414 min, 97,29%.

Exemplo_2N._3-r4-((4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazin-1-il)sulfonil)fenóxflpropanonitrilo

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 2A, etapa 2C. Produção 55,7%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,90 (t, J = 6,32Hz, 2 H) 3,12 - 3,20 (m, 4 H) 3,30 - 3,38 (m, 4 H) 4,28 (t, J = 6,32 Hz, 2 H)7,00 - 7,08 (m, 3 Η) 7,72 - 7,80 (m, 2 Η) 7,85 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 Η)8,43 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci9H19F3N4O3S +H+, 441.12027; encontrado (ESI-FTMSi [Μ+Η]1+), 441.1197. HPLC Método1: temperatura ambiente, 5,657 min, 99,00%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,226 min, 99,30%.

Exemplo 20. l-r(2.2-dimetil-3.4-diidro-2H-cromen-6-insulfonil1-4-r3-(trifluorometil)piridin-2-inpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 2A, etapa 2C. Produção 81,7%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 6 H)1,86 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 2,84 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 3,13 - 3,19 (m, 4 H) 3,32 -3,39 (m, 4 H) 6,88 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,02 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,47- 7,54 (m, 2 H) 7,85 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H) 8,43 (dd, J = 4,42, 1,64 Hz, 1H). HRMS: calculada para C2IH24F3N3O3S + H+, 456.15632; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 456.156. HPLC Método 1: temperatura ambiente,6,762 min, 95,21%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,372 min,95,92%.

Exemplo 2P. N.N-dimetil-N'-r4-((4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazin-1 -iDsulfoniOfenilluréia

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 2A, etapa 2C. Produção 63,1%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,06 (s, 6 H)3,11 - 3,19 (m, 4 H) 3,30 - 3,38 (m, 4 H) 6,55 (s, 1 H) 6,98 - 7,05 (m, 1 H)7,54 - 7,62 (m, 2 H) 7,67 - 7,73 (m, 2 H) 7,84 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H)8,39 - 8,44 (m, 1 H). HRMS: calculada para Ci9H22F3N5O3S + H+,458.14682; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 458.1464. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 5,264 min, 99,31%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,137 min, 99,80%.

Exemplo 2Q. N-metil-N'-r4-((4-r3-(trífluorometinpirídin-2-illpiperazin-1 -iDsulfoniDfeninuréia

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 2A, etapa 2C. Produção 85%.1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) A ppm 2,90 (d, J = 4,80Hz1 3 H) 3,12 - 3,19 (m, 4 H) 3,30 - 3,38 (m, 4 H) 4,64 (s, 1H), 6,51 (s, 1 H)6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,51 - 7,57 (m, 2 H) 7,70 (d, J - 8,59 Hz, 2 H) 7,81 - 7,87(m, 1 H) 8,40 - 8,45 (m, 1 H). HRMS: calculada para Ci8H20F3N5O3S + H+,444.13117; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 444.1306. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 5,042 min, 99,00%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,003 min, 99,53%.

Exemplo_2K_N-r4-((4-r3-(trifluorometil)piridin-2-inpiperazin-1-il)sulfonil)fenillpiperidina-1-carboxamida

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 2A, etapa 2C. Produção 88,8%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,63 - 1,71 (m, 6H) 3,11 - 3,18 (m, 4 H) 3,30 - 3,37 (m, 4 H) 3,43 - 3,53 (m, 4 H) 6,58 (s, 1 H)7,02 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 2 H) 7,67 - 7,73 (m, 2 H)7,84 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1 H) 8,42 (dd, J = 4,93, 1,64 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C22H26F3N5O3S + H+, 498.17812; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 498.1786. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,883 min,100%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,748 min, 100%.

EXEMPLO 3

Esquema 3

Exemplo 3A. l-(2,4-difluorofenin-4-(2-naftilsulfonil)piperazina

Etapa 3A: A uma solução agitada de cloreto de naftaleno-2-sulfonila (350 mg, 1,54 mmol) e 1-(2,4-difluorofenil)piperazina (305,0 mg,1,54 mmol) em diclorometano anidroso (5 mL) foi adicionadodiisopropiletilamina (0,670 mL, 3,85 mmol). A mistura foi agitada durante 30minutos. A reação foi completada como determinado por TLC. A misturareacional foi purificada por meio de cromatografia de coluna flash parafornecer 1-(2,4-difluorofenil)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina em 55% deprodução (327 mg) como sólido branco.1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) Λ ppm 3,00 - 3,07 (m, 4 Η) 3,07- 3,15 (m, 4 Η) 6,94 - 7,02 (m, 1 Η) 7,03 - 7,12 (m, 1 Η) 7,12 - 7,21 (m, 1 Η)7,67 - 7,84 (m, 3 Η) 8,11 (d, J = 8,08 Hz, 1 Η) 8,21 (d, J = 8,59 Hz, 1 Η) 8,25(d, J = 8,08 Hz, 1 Η) 8,49 (d, J = 1,77 Hz, 1 Η). HRMS: calculada paraC20Hi8F2N2O2S + H+, 389.11298; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),389.113. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,658 min, 96,32%, HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,312 min, 99,29%.

Exemplo 3B. l-(2,4-dimetilfenilM-(2-naftilsulfoninpiperazina

Etapa 3A: Sulfonilação de 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (293 mg,1,54 mmol) com cloreto de naftaleno-2-sulfonila (350 mg, 1,54 mmol) foirealizada de acordo com um procedimento similar descrito para o exemplo3A utilizando-se diclorometano anidroso (5 mL) como solvente ediisopropiletilamina (0,670 mL, 3,85 mmol) como base. 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foi obtido em 92% de produção (539 mg) comosólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,03 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H)2,86 (t, J = 4,80 Hz, 4 H) 3,11 (s, 4 H) 6,92 (s, 3 H) 7,67 - 7,85 (m, 3 H) 8,11(d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,49(d, J = 1,52 Hz, 1 H); HRMS: calculada para C22H24N2O2S + H+, 381.16312;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.163. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 7,258 min, 99,49%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,817min, 99,52%.

Exemplo 3C. 1-(2-etilfenih-4-(2-naftilsulfoninpiperazina

Etapa 3A: Sulfonilação de 1-(2-etilfenil)piperazina (293 mg, 1,54mmol) com cloreto de naftaleno-2-sulfonila (350 mg, 1,54 mmol) foi realizadade acordo com um procedimento similar descrito para o exemplo 3Autilizando-se diclorometano anidroso (5 mL) como solvente ediisopropiletilamina (0,670 mL, 3,85 mmol) como base. 1-(2-etilfenil)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foi obtido em 99% de produção (579 mg) como sólidobranco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 1,02 (t, J = 7,45 Hz, 3 H)2,46 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,89 (t, J = 4,67 Hz1 4 H) 3,12 (s, 4 H) 6,90 - 7,20(m, 4 Η) 7,61 - 7,80 (m, 2 Η) 7,82 (d, J = 8,59 Hz, 1 Η) 8,12 (d, J = 7,83 Hz, 1Η) 8,17 - 8,31 (m, 2 Η) 8,50 (d, J = 1,77 Hz, 1 H); HRMS: calculada paraC22H24N2O2S + H+, 381.16312; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.1631.

HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,204 min, 99,62%, HPLC Método2: temperatura ambiente, 7,759 min, 99,62%.

Exemplo 3D. 1 -r4-flúor-2-(metilsulfoninfenin-4-(2-naftilsulfoninDiperazina

Etapa 3A: Sulfonilação de 1-(4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil)piperazina (316,6 mg, 1,23 mmol) com cloreto denaftaleno-2-sulfonila (278 mg, 1,54 mmol) foi realizada de acordo com umprocedimento similar descrito para o exemplo 3A utilizando-se diclorometanoanidroso (5 mL) como solvente e diisopropiletilamina (0,256 mL, 1,47 mmol)como base. l-[4-flúor-2-(metilsulfonil)fenil]-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foiobtido em 61,8 % de produção (340 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 3,05 (s, 4 H) 3,14 (s, 4 H)3,33 (s, 3 H) 7,51 - 7,67 (m, 2 H) 7,67 - 7,88 (m, 4 H) 8,12 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 8,17 - 8,31 (m, 2 H) 8,51 (d, J = 1,52 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC21H21FN2O4S2 + H+, 449.09995; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),449.1003. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,864 min, 97,14%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,426 min, 97,56%.

Exemplo 3E. 1 -(2-naftilsulfonil)-4-f2-(trifluorometinfenillpiperazina

Preparação de 1 -(2-naftilsulfonil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi realizada de acordo com um procedimentosimilar descrito para o exemplo 3A. Produção 85%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,84 - 3,09 (m, J= 9,60 Hz, 4 H) 3,12 - 3,46 (m, 4 H) 7,15 - 7,30 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz,1 H) 7,44 - 7,58 (m, 1 H) 7,58 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,62 - 7,74 (m, 2 H) 7,79(d, J = 10,36 Hz1 1 H) 7,96 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,99 - 8,17 (m, 2 H) 8,38 (s,1 H). HRMS: calculada para C21H19F3N2O2S + H+, 421.11921; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1192; HPLC Método 1, temperatura ambiente,6,78 min, 99,04%; HPLC Método 2, temperatura ambiente, 7,43 min,99,17%.Exemplo 3F. l-(2-bromofenin-4-(2-naftilsulfoniQpiperazinaPreparação de 1 -(2-bromofenil)-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foirealizada de acordo com um procedimento similar descrito para o exemplo3A. Produção 85%.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,95 - 3,19 (m, 4H) 3,19 - 3,44 (m, 4 H) 6,83 - 6,99 (m, 1 H) 6,98 - 7,12 (m, 1 H) 7,19 - 7,35(m, 1 H) 7,51 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 7,58 - 7,74 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 10,61 Hz,1 H) 7,95 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 8,38 (s, 1 H).HRMS: calculada para C20Hi9BrN2O2S + H+, 431.04233; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.0424. HPLC Método 1, temperatura ambiente, 6,85min, 100%; HPLC Método 2, temperatura ambiente, 7,49 min, 99,60%.

EXEMPLO 4

1-(3-cloropiridin-2-il)-4-[(3.4-diclorofenil)sulfonil1-trans-2.5-dimetilpÍperazina

Etapa 4A: A uma solução agitada de cloreto de 3,4-diclorobenzeno-1 -sulfonila (840 mg, 3,42 mmol) e 2,5-dimetilpiperazina(1,171 g, 10,26 mmol) em diclorometano anidroso (5 mL) foi adicionadodiisopropiletilamina (1,2 mL, 6,84 mmol). A mistura foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A reação foi completada como determinadopor TLC. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com águae secada sobre MgSO4- Após evaporação do solvente o produto cru foitratado com acetato de etila/hexanos. Impureza sólida foi filtrada e o filtradofoi concentrado para fornecer 1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazinaem produção quantitativa. Ele foi transportado para a próxima etapa semoutra purificação.

Etapa 4B: 1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-2,5-dimetilpiperazina (1,04g, 3,22 mmol), 2,3-dicloropiridina (476,5 mg, 3,22 mmol), diisopropiletilamina(1,4 mL, 8,05 mmol) e DMF (1,2 mL) foram carregados em um frasconete demicroondas e a mistura foi irradiada em 200°C durante 1 hora. A reação foicompletada como determinado por TLC. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila e lavada com água. Após evaporação do solvente o produtocru foi purificado com cromatografia de coluna flash para produzir 1-(3-cloropiridin-2-il)-4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-2,5-dimetilpiperazina em 2 % deprodução (27,1 mg) como sólido amarelo.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,08 (d, J = 6,57Hz, 3 Η) 1,12 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 3,26 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 3,44 - 3,52 (m,1 H) 3,54 - 3,66 (m, 2 H) 4,14 - 4,37 (m, 2 H) 6,84 (dd, J = 7,58, 4,80 Hz, 1H) 7,50 - 7,70 (m, 3 H) 7,93 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz,1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi8Ci3N3O2S + H+, 434.02580; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 434.028. HPLC Método 1: temperatura ambiente,7,140 min, 99,62%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,684 min,99,56%.

EXEMPLO 5

(3S.5S)-4-í(4-terc-Butilfenihsulfonil1-3.5-dimetilpiDerazina-1-carboxilato debenzila

Etapa 5A: 1 -Oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (Boc-L-Alanina) (3,0 g, 17,32 mmol) e (R)-1-aminopropan-2-ol (1,95 g, 25,98 mmol)em metanol anidroso (120 mL) foram hidrogenados em 1 atmosfera durantea noite utilizando-se paládio, 10% em peso sobre carbono ativado (900 mg)como catalisador. A reação foi completada como determinado por TLCutilizando-se spray em lata para visualizar. A mistura reacional foi emseguida filtrada através de um leito de celita. Após evaporação do solvente oproduto cru foi diluído com acetato de etila, lavado com NAHCO3 saturado(aquoso) e secado sobre MgSO4. Evaporação do solvente forneceu (S)-1-[(R)-2-hidroxipropilamino]propan-2-ilcarbamato] de terc-butila em 98,5% deprodução (3,95 g). Ele foi transportado para a próxima etapa sem outrapurificação.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,14 (d, J = 6,57Hz, 3 H) 1,15 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 1,45 (s, 9 H) 2,39 (dd, J = 12,13, 9,35 Hz,1 H) 2,53 - 2,78 (m, 3 H) 3,14 (s, 1 H) 3,70 - 3,81 (m, 2 H) 4,52 (s, 1 H)

Etapa 5B: A uma solução agitada de (S)-1-[(R)-2-hidroxipropilamino]propan-2-ilcarbamato de terc-butila (3,0 g, 12,93 mmol) ediisopropiletilamina (3,38 mL, 19,4 mmol) em diclorometano anidroso (100mL) em O0C foi adicionado cloroformiato de benzila (2,65 g, 15,5 mmol).

Após agitação em O0C durante 1 hora, o banho de resfriamento foi removidoe a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante umadicional de 45 minutos. A reação foi completada como determinado porTLC. A mistura reacional foi adicionada com 1 N de HCI e extraída comdiclorometano. A camada orgânica foi lavada com água em seguidasalmoura e foi secada sobre MgSO4. Evaporação do solvente forneceu{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}[(2R)-2-hidroxipropil]carbamato debenzila em 84,5 % de produção (3,95 g) como óleo viscoso incolor.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 0,90 - 1,04 (m, 6 H) 1,35(s, 9 H) 1,99 (s, 1 H) 3,10 - 3,22 (m, 2 H) 3,28 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 3,80 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 4,69 (dd, J = 17,18, 4,80 Hz, 1 H) 5,00 - 5,10 (m, 2 H) 6,59 -6,71 (m, 1 H) 7,29 - 7,42 (m, 5 H). HRMS: calculada para Ci9H30N2O5 + H+,367.22275; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.2235.

Etapa 5C: A uma solução agitada de {(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}[(2R)-2-hidroxipropil]carbamato de benzila (1,95g, 5,32 mmol) e diisopropiletilamina (1,85 mL, 10,64 mmol) emdiclorometano anidroso (110 mL) foram adicionados dimetilaminopiridina(135 mg) e cloreto de metano sulfonila (0,535 mL, 6,92 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi completadacomo determinado por TLC. A mistura reacional foi concentrada e purificadautilizando-se cromatografia de coluna flash. Metanossulfonato de (1R)-2-([(benzilóxi)carbonil]{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}amino)-1-metiletila foi obtido em 97,0 % de produção (2,29g) como óleo amarelo claro.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 0,91 - 1,02 (m, 3 H) 1,21- 1,32 (m, 3 H) 1,35 (s, 9 H) 3,05 (d, 3 H) 3,22 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 3,34 -3,54 (m, 2 H) 3,66 - 3,88 (m, 1 H) 4,76 - 4,94 (m, 1 H) 4,98 - 5,16 (m, 2 H)6,60 - 6,76 (m, 1 H) 7,23 - 7,44 (m, 5 H).

Etapa 5D: A uma solução agitada de metanossulfonato de (1R)-2-([(benzilóxi)carbonil]{(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil}amino)-1-metiletila (2,29 g, 5,15 mmol) em diclorometano anidroso (38 mL) foiadicionado TFA (38 mL) gota a gota em O0C. A mistura reacional foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi completada comodeterminado por TLC. A maioria de TFA foi azeotropada com dicloroetano. Oresíduo foi em seguida diluído com diclorometano e lavado com 2 N deNa2CO3 (aquoso), a camada orgânica foi secada sobre MgSO4- Evaporaçãodo solvente forneceu metanossulfonato de (R)-I-(((S)-2-aminopropil)(benziloxicarbonil)amino)propan-2-ila em produção quantitativa(1,8 g) como óleo. Ele foi transportado para a próxima etapa imediatamente.

Etapa 5E: Metanossulfonato de (R)-1-(((S)-2-aminopropil)(benziloxicarbonil)amino)propan-2-ila (1,8 g, 5,15 mmol)dissolvido em MeOH anidroso (120 ml_) foi aquecido até 60°C durante 4horas. A reação foi completada como determinado por TLC. Após agitaçãodurante a noite em temperatura ambiente o solvente foi evaporado parafornecer 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (3R,5R)-benzila [L31285-103-1] em produção quantitativa (1,28 g) como sólido não totalmente brancoviscoso.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,31 -1,44 (m, 6H) 3,38 - 3,64 (m, 4 H) 3,73 - 3,96 (m, 2 H) 7,29 - 7,43 (m, 5 H) 8,96 (s, 1 H).

Etapa 5F: A uma solução agitada de 3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (3R,5R)-benzila (500 mg, 2,02 mmol) em diclorometanoanidroso (8 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (1,4 mL, (8,08 mmol)seguido por cloreto de 4-terc-butilbenzeno-1-sulfonila (940 mg, 4,04 mmol).

A mistura reacional foi agitada durante 68 horas. A reação foi completadacomo determinado por TLC. Após evaporação do solvente o produto cru foipurificado por cromatografia de coluna flash para fornecer (3S,5S)-4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de benzila em 42 % deprodução (377 mg) como óleo amarelo claro.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 1,12 (d, J = 6,57 Hz, 6 H)1,30 (s, 9 H) 3,25 (s, 1 H) 3,35 (s, 1 H) 3,45 - 3,59 (m, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 5,00- 5,15 (m, 2 H) 7,21 - 7,42 (m, 5 H) 7,59 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,75 (d, J =8,59 Hz1 2 H). HRMS: calculada para C24H32N2O4S + H+, 445.21555;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 445.2169. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,990 min, 98,43%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,534min, 99,66%.EXEMPLO 6

(2S.6S)-1-f(4-terc-butilfeninsulfonill-4-(3-cloropiridin-2-il)-2,6-dimetilpiperazina

Etapa 6A: Uma solução de (3S,5S)-4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de benzila (340 mg, 0,77 mmol) emMeOH anidroso foi hidrogenada em 1 atmosfera durante 2 dias utilizando-sepaládio, 10% em peso sobre carbono ativado (144 mg) como catalisador. Areação foi completada como determinado por TLC. A mistura reacional foiem seguida filtrada através de um leito de celita. Após evaporação dosolvente o produto cru foi purificado por meio de cromatografia de colunaflash para fornecer (2S,6S)-1-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-2,6-dimetilpiperazinaem 53,9% de produção (128 mg) como óleo amarelo pálido.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,23 (s, 3 H)1,24 (s, 3 H) 1,33 (s, 9 H) 2,63 - 2,67 (m, 1 H) 2,68 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 2,94(d, J = 3,28 Hz, 1 H) 2,97 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 3,92 - 4,00 (m, 2 H) 7,47 (d, J= 8,84 Hz, 2 H) 7,75 (d, J = 8,84 Hz1 2 H). HRMS: calculada paraCi6H26N2O2S + H+, 311.17877; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 311.179.

HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,557 min, 99,41%, HPLC Método2: temperatura ambiente, 4,760 min, 100,0%.

Etapa 6B: A uma solução de (2S,6S)-1 -[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-

2,6-dimetilpiperazina (120 mg, 0,39 mmol) e 2,3-Dicloropiridina (115 mg,0,78 mmol) em 1,4-Dioxano anidroso (0,2 mL) foi adicionadodiisopropiletilamina (0,201 mL, 1,16 mmol). A mistura foi submetida àirradiação de microondas em 200°C durante 1 hora. A reação foi quasecompletada como determinado por TLC. A mistura reacional foi diluída comacetato de etila e lavada com NH4CI saturado (aquoso), 10% de HCI(aquoso), água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4.

Evaporação do solvente seguida por cromatografia de coluna flash forneceu(2S,6S)-1-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]-4-(3-cloropiridin-2-il)-2,6-dimetilpiperazina em 27,7% de produção (45 mg) como sólido nãototalmente branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,33 (s, 9 H)1,36 (s, 3 Η) 1,38 (s, 3 Η) 3,22 (d, J = 6,32 Hz1 1 Η) 3,25 (d, J = 6,32 Hz, 1 Η)3,41 (d, J = 3,03 Hz, 1 Η) 3,44 (d, J = 3,28 Hz, 1 Η) 4,19 - 4,29 (m, 2 Η) 6,86(dd, J = 7,71, 4,67 Hz, 1 Η) 7,47 (d, J = 8,84 Hz, 2 Η) 7,59 (dd, J - 7,83, 1,52Hz, 1 Η) 7,78 (d, J = 8,84 Hz, 2 Η) 8,07 - 8,22 (m, 1 Η). HRMS: calculadapara C2IH28CIN3O2S + H+, 422.16635; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),422.1665. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,378 min, 96,04%,

HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,756 min, 95,34%.

EXEMPLO 7

Esquema 7

<formula>formula see original document page 118</formula>

Exemplo 7A. 2-(4-r(3.4-diclorofenil)sulfonil1piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)piridina

Etapa 7A: 4-[(metilsulfonil)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila. O mesilato foi preparado de terc-butil-4-hidróxi-1-piperidinacarboxilatoutilizando-se o procedimento de WO 0053362 Cheng S., e outro. A umasolução a O5C de terc-butil-4-hidróxi-1-piperidinacarboxilato (9,80 g, 49mmol), Et3N (9,92 g, 13,7 mL, 98 mmol), e CH2CI2 (90 mL) foi adicionadoMsCI (6,17 g, 4,20 mL, 53 mmol). Após 15 min, o banho gelado foi removidoe a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida em1 M de HCI (90 mL) e extraída com CH2CI2 (2 χ 60 mL). A fase orgânica foilavada com H2O e salmoura, secada (MgSO4)1 e concentrada para fornecero mesilato (12,9 g), um sólido não totalmente branco, em 95% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,71 - 1,91 (m, 2 H), 1,90 - 2,15(m, 2 Η), 3,04 (s, 3 Η), 3,18 - 3,50 (m, 2 Η), 3,49 - 3,96 (m, 2 Η), 4,68 - 5,04(m, 1 Η).

Etapa 7Β: 4-[(3,4-dic!oroíeni!)tio]piperidina-1-carboxi!ato de terc-butila. Uma suspensão do mesilato da etapa 2 (3,8 g, 7,1 mmol), 3,4-diclorotiofenol (2,9 g, 2,1 mL), e K2CO3 (3,0 g, 11,4 mmol) em CH3CN (30mL) foi aquecida em um banho a 90 0C durante 16 h. A mistura resultante foidiluída com H2O (100 mL) e EtOAc (100 mL). A fase aquosa foi extraída comEtOAc (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O esalmoura, secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer um óleo amareloque foi purificado por cromatografia de SiO2 (eluição com 5 a 10% de EtOAc-hex) para fornecer o tioéter (3,97 g), um óleo amarelo pálido, em 80% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,35 - 1,59 (m, 11 H), 1,92 (d, J =13,1 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,13 - 3,32 (m, 1 H), 3,96 (s, 2 H),7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H).

Etapa 7C: 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina-1-carboxilato deterc-butila. A uma solução a 0QC, ao tioéter da etapa 2 (2,65 g, 7,3 mmol) emCH2CI2 (150 mL) foi adicionado MCPBA (77%, 3,60 g, 16 mmol). Após 2 h,solução de NaHCO3 saturada (150 mL) foi adicionada e a suspensãoresultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A faseorgânica foi separada e lavada com 1 N de NaOH (50 mL), H2O (50 mL), esalmoura (50 mL), secada (MgSO4), e concentrada parcialmente. O produtocru foi aderido a SiO2 e purificado por cromatografia de SiO2 (eluição com 20a 30% de EtOAc-hex) para fornecer a sulfona (2,79 g), um sólido branco, em97% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,44 (s, 9 H), 1,54 - 1,71 (m, 2 H),1,98 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,67 (br s, 2 H), 2,95 - 3,13 (m, 1 H), 4,26 (br s, 2H), 7,67 - 7,70 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).

Etapa 7D: 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina. Uma mistura dasulfona da etapa 7C (3,09 g, 7,8 mmol), MeOH (21 mL), e 5 N de HCI (4,5mL) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 h. A mistura foi resfriada para atemperatura ambiente e solução de Na2CO3 saturada (80 mL) foi adicionada.A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 χ 100 mL). A fase orgânica foi lavadacom H2O e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada para fornecer a amina(1,82 g), uma espuma branca, em 79% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,39 - 1,70 (m, 3 H), 2,00 (d, J =12,4 Hz, 2 H), 2,57 (t, J = 12,4 Hz1 2 H), 3,04 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,20 (d, J= 12,6 Hz, 2 H), 7,68 (q, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,96 (s, 1 H).

Etapa 7E: 2-{4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidin-1-il}-3-(trifluorometil)piridina. Uma mistura da amina da etapa 7D (200 mg, 0,68mmol), 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (200 mg, 1,36 mmol), DIEA (0,36 mL,2,04 mmol), e 1,4-Dioxano (0,10 mL) foi aquecida no microondas EmrysCreator a 200 0C durante 1 h. A mistura foi diluída com NH4CI saturado (20mL) e EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com 10% de HCI (25 mL),H2O (3 χ 25 mL), e salmoura (25 mL), secada (MgSO4), e concentrada. Oóleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia de SiO2 (eluição com10 a 30% de EtOAc-hexanos), e Iiofilizado para fornecer o composto título(0,19 g), um sólido branco, 64%.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,80 -2,01 (m, 2 H), 2,02 - 2,16(m, 2 H), 2,75 - 2,95 (m, 2 H), 3,02 - 3,24 (m, 1 H), 3,69 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz,2 H), 6,91 -7,13 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz,1 H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J =4,8, 1,3 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C17Hi5CI2F3N2O2S + H+, 439.02561;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0261; HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,56 min, 97,0%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,24min, 96,9%.

Exemplo 7B. 3-cloro-2-(4-r(3.4-diclorofeninsulfonillPiperidin-1 -illpiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina (200 mg, 0,68 mmol) foi reagidocom 2,3-dicloropiridina (201 mg, 1,36 mmol) para fornecer o composto título(90 mg), um sólido branco, em 33% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,83 - 2,02 (m, 2 H), 2,04 - 2,21(m, 2 H), 2,70 - 2,89 (m, 2 H), 3,02 - 3,28 (m, 1 H), 3,81 - 4,05 (m, 2 H), 6,86(dd, J = 7,8, 4,8 Hz1 1 H), 7,59 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz,1 Η), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 Η), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 8,16 (dd, J =4,8, 1,8 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci6H15CI3N2O2S + H+, 404.99925;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405,0012; HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,44 min, 97,4%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,24min, 97,9%.

Exemplo_7C. 2-(4-r(3.4-diclorofenil)sulfonil1piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina (200 mg, 0,68 mmol) foi reagidocom 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (172 mg, 0,96 mmol) para fornecer ocomposto título (110 mg), um sólido branco, em 37% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,66 - 1,88 (m, 2 H), 2,10 (d, J =12,4 Hz, 2 H), 2,89 (t, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,07 - 3,35 (m, 1 H), 4,57 (d, J =13,4 Hz1 2 H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,57 - 7,82 (m, 3 H), 7,97 (s, 1 H),8,38 (s, 1 H). HRMS: calculada para Ci7H15CI2F3N2O2S + H+, 439.02561;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0273. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,70 min, 98,8%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,32min, 99,8%.

Exemplo 7D. 2-(4-r(3.4-diclorofenil)sulfoninpiperidin-1 -il)-3-nitropiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,51 mmol) foi reagidocom 2-cloro-3-nitropiridina (97 mg, 0,61 mmol) para fornecer o compostotítulo (212 mg), um sólido amarelo, em 74% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 2,03 - 2,13(m, 2 H), 2,95 - 3,08 (m, 2 H), 3,12 - 3,26 (m, 1 H), 3,90 - 4,01 (m, 2 H), 6,81(dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz,1 H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J =4,5, 1,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C16H15CI2N3O4S + H+, 416.02331;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 416.0227.

Exemplo 7E. 1 -(4-í(3.4-diclorofenil)sulfonillpiperidin-1 -iDisoauinolina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina (Exemplo 1, etapa 4, 150 mg, 0,51mmol) foi reagido com 1-cloroisoquinolina (100 mg, 0,61 mmol) para fornecero composto título (215 mg), um sólido branco, em 51 % de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,97 - 2,29 (m, 4 H), 2,80 - 3,05(m, 2 H), 3,08 - 3,28 (m, 1 H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 7,19 - 7,36 (m, 2 H),7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),7,77 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,95 - 8,07 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).HRMS: calculada para C20Hi8CI2N2O2S + H+, 421.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0558. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 4,83min, 98,8%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,63 min, 99,8%.

Exemplo 7F. 2-(4-r(3.4-diclorofenil)sulfonil1piperidin-1 -illnicotinonitrilo

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,51 mmol) foi reagidocom 2-cloro-3-cianopiridina (85 mg, 0,61 mmol) para fornecer o compostotítulo (202 mg), um sólido branco, em 77% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,78 - 1,96 (m, 2 H), 2,11 (d, J =11,9 Hz, 2 H), 2,99 (t, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,10 - 3,27 (m, 1 H), 4,50 (d, J =13,6 Hz, 2 H), 6,80 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,61-7,75 (m, 2 H), 7,78 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi7Hi5CI2N3O2S + H+, 396.03348; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),396.0337. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,01 min, 99,1%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 6,74 min, 99,4%.

Exemplo 7G. 3.5-dicloro-4-{4-[(3.4-diclorofenil)sulfoninpiperidin-1 -illpiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,51 mmol) foi reagidocom 3,4,5-tricloropiridina (224 mg, 1,22 mmol) para fornecer o compostotítulo (66 mg), um sólido branco, em 55% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,85 - 2,12 (m, 4 H), 2,98 - 3,17(m, 1 H), 3,19 - 3,33 (m, 2 H), 3,35 - 3,53 (m, 2 H), 7,69 d, J = 8,3 Hz, 1 H),7,74 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,35 (s, 2 H). HRMS:calculada para C16H14CI4N2O2S + H+, 438.96028; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 438.9612.Exemplo 7H. 2-(4-r(3.4-diclorofenil)sulfoninpiperidin-1 -illquinolina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-dicíorofenil)3uifoni!]piperidina (150 mg, 0,51 mmol) foi reagidocom 2-cloroquinolina (328 mg, 2,0 mmol) para fornecer o composto título (39mg), um sólido branco, em 18% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,65 - 1,92 (m, 2 H), 1,95 - 2,32(m, 2 H), 2,80 - 3,01 (m, 2 H), 2,99 - 3,35 (m, 1 H), 4,63 - 4,77 (m, 2 H), 6,96(d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,19 - 7,28 (m, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 1 H), 7,60 (dd, J =8,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,74 (m, 3 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J =2,0 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C20Hi8CI2N2O2S + H+, 421.05388;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0543. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 4,52 min, 99,1%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 5,38min, 99,4%.

Exemplo 71. 2-í4-(2-naftilsulfonil)piperidin-1 -in-3-(trifluorometil)piridina

Etapa 7E: A naftil amina correspondente da etapa 7D (175 mg,0,63 mmol) foi reagida com 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (231 mg, 1,3mmol) como no Exemplo 7A, etapa 7E para fornecer o composto título (196mg), um pó branco, em 73% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,87 - 2,19 (m, 4 H), 2,87 (t, J =12,3 Hz, 2 H), 3,16 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 12,4 Hz1 2 H), 6,92 -7,07 (m, 1 H), 7,57 - 7,74 (m, 2 H), 7,87 (dd, J = 16,3, 8,2 Hz, 2 H), 7,96 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,40 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1H). HRMS: calculada para C2IHi9F3N2O2S + H+, 421.11921; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1208. HPLC Método 1: temperatura ambiente,6,37 min, 98,4%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,07 min, 98,7%.

Exemplo 7J. 3-cloro-2-r4-(2-naftilsulfonil)piperidin-1 -illpiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (Exemplo 11, etapa 3, 175 mg, 0,63 mmol) foireagido com 2,3-dicloropiridina (188 mg, 1,3 mmol) para fornecer ocomposto título (119 mg), um sólido branco, em 48% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,86 - 2,08 (m, 2 H), 2,07 - 2,17(m, 2 H), 2,67 - 2,93 (m, 2 H), 2,98 - 3,30 (m, 1 H), 3,94 (dd, J = 10,9, 2,3 Hz,2 Η), 6,83 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz1 1 Η), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 7,60 -7,74 (m, 2 Η), 7,89 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 Η), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 8,00 -8,09 (ην, 2 Η), 8,14 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1 Η), 8,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η).HRMS: calculada para C20Hi9CIN2O2S + H+, 387.09285; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0942. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,25min, 100%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,01 min, 100%.

Exemplo 7K. 2-r4-(2-naftilsulfoninDiDeridin-1-in-5-(trifluorometinDiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (130 mg, 0,51 mmol) foi reagido com 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (181 mg, 1,0 mmol) para fornecer o composto título(180 mg), um sólido branco, em 84% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,70 - 1,88 (m, 2 H), 2,02 - 2,37(m, 2 H), 2,80 - 2,98 (m, 2 H), 3,15 - 3,40 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 13,6 Hz, 2 H),6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,77 (m, 3 H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H),7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,98 - 8,08 (m, 2 H), 8,29 - 8,39 (m, 1 H), 8,46 (s, 1H). HRMS: calculada para C2IH19F3N2O2S + H+, 421.11921; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1207. HPLC Método 1: temperatura ambiente,6.49 min, 99,6%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,11 min, 99,6%.

Exemplo 7L. 3.5-dicloro-4-[4-(2-naftilsulfonil)piDeridin-1 -illpiridina

Etapa 7L: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (130 mg, 0,51 mmol) foi reagido com 3,4,5-tricloropiridina (182 mg, 1,0 mmol) para fornecer o composto título (26 mg),um sólido branco, em 12% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,91 - 2,18 (m, 4 H), 3,09 - 3,32(m, 3 H), 3,42 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 7,59 - 7,76 (m, 2 H), 7,89 (dd, J = 8,6,1,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,99 - 8,10 (m, 2 H), 8,32 (s, 2 H),8.50 (s, 1 H). HRMS: calculada para C20Hi8CI2N2O2S + H+, 421.05388;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0544. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,43 min, 99,6%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,21min, 100%.

Exemplo 7M. 2-r4-(2-naftilsulfoninpiperidin-1 -ill-3-nitropiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7Ε, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (130 mg, 0,51 mmol) foi reagido com 2-cloro-3-nitropiridina (158 mg, 1,0 mmol) para fornecer o composto título (148 mg),um sólido amarelo, em 73% ds produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,80 - 1,99 (m, 2 H), 2,11 (dd, J =12,5,2,1 Hz, 2 H), 2,86 - 3,12 (m, 2 H), 3,16 - 3,34 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 13,4Hz, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1 H), 7,59 - 7,77 (m, 1 H), 7,86 (dd, J =8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,98 - 8,08 (m, 2 H), 8,12 (dd, J =8,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H). HRMS:calculada para C20Hi9N3O4S + H+, 398.11690; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 398.1162. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,94 min,99,1%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,64 min, 99,4%.

Exemplo 7N. 2-r4-(2-naftilsulfonil)piperidin-1 -ill-5-nitropiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (Exemplo 11, etapa 3, 130 mg, 0,51 mmol) foireagido com 2-cloro-5-nitropiridina (158 mg, 1,0 mmol) para fornecer ocomposto título (63 mg), um sólido amarelo, em 31% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,71 - 1,93 (m, 2 H), 2,18 (d, J =10,1 Hz, 2 H), 2,88-3,10 (m, 2 H), 3,16-3,42 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 13,9 Hz,2 H), 6,56 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,62 - 7,79 (m, 2 H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz,1 H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,09 (m, 2 H), 8,19 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz,1 H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 2,3 Hz1 1 H). HRMS: calculadapara C20Hi9N3O4S + H+, 398.11690; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),398.1161. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,94 min, 97,6%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 6,63 min, 98,1%.Exemplo 70. 1-r4-(2-naftilsulfonil)piperidin-1-il1isoauinolina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (130 mg, 0,51 mmol) foi reagido com 1-cloroisoquinolina (164 mg, 1,0 mmol) para fornecer o composto título (151mg), um sólido branco, em 31% de produção.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) A 2,07 - 2,28 (m, 4 H), 2,77 - 2,98

(m, 2 H), 3,15 - 3,33 (m, 1 H), 3,91 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H),7,46 - 7,55 (m, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,77 (m, 3 H), 7,93 (dd, J =8,7, 1,9 Hz, 1 Η), 7,99 (t, J = 9,0 Hz1 2 Η), 8,02 - 8,09 (m, 2 Η), 8,10 (d, J =5,8 Hz, 1 Η), 8,54 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para C24H22N2O2S +H+, 403.14747; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 403.1477. HPLC Método1: temperatura ambiente, 4,80 min, 99,2%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,61 min, 99,3%.

Exemplo 7P. 2-r4-(2-naftilsulfonil)piperidin-1 -illnicotinonitrilo

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (Exemplo 11, etapa 3, 130 mg, 0,51 mmol) foireagido com 2-cloro-3-cianopiridina (139 mg, 1,0 mmol) para fornecer ocomposto título (151 mg), um sólido branco, em 78% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,84 - 2,04 (m, 2 H), 2,15 (dd, J =12,6, 1,8 Hz, 2 H), 2,79 - 3,09 (m, 2 H), 3,15 - 3,37 (m, 1 H), 4,31 - 4,69 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,60 - 7,81 (m, 3 H), 7,87 (dd, J = 8,6, 1,8Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,99 - 8,10 (m, 2 H), 8,32 (dd, J = 4,8, 2,0Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C2iHi9N3O2S +H+, 378.12707; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 378.1275. HPLC Método1: temperatura ambiente, 5,77 min, 99,5%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,46 min, 99,4%.

Exemplo 7Q. 4-(2-naftilsulfonil)-1 -r2-(trifluorometinfenil1piperidina

Etapa 7E: Um frasconete de reação de microondas de 5 mL foicarregado com 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (82 mg, 0,30 mmol), 2-bromobenzotrifluoreto (67 mg, 0,30 mmol), NaOt-Bu (40 mg, 0,42 mmol),Pd2(dba)3 (26 mg, 0,025 mmol), BINAP racêmico (31 mg, 0,05 mmol), eDioxano (1,5 mL). A mistura foi desgaseificada com N2, capeada, e aquecidaem um banho de óleo a 90°C durante 16 h. A mistura foi diluída com CH2CI2(10 mL) e filtrada através de um tampão de SiO2. A fase orgânica foiconcentrada e purificada por cromatografia de SiO2 (15 a 30% de EtOAc-hex) para fornecer o composto título (63 mg), um óleo amarelo, em 50% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,94 - 2,19 (m, 4 H), 2,60 - 2,77(m, 2 H), 2,92 - 3,31 (m, 3 H), 7,09 - 7,32 (m, 2 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,56- 7,77 (m, 3 H), 7,89 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,99- 8,11 (m, 2 Η), 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η). HRMS: calculada paraC22H20F3NO2S + H+, 420.12396; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),420.1245. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,82 min. 98.5%. HPLC

Método 2: temperatura ambiente, 7,36 min, 98,4%.

Exemplo 7R. 3-metil-2-r4-(2-naftilsulfonil)piperidin-1 -illpiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-(2-naftilsulfonil)piperidina (82 mg, 0,30 mmol) foi reagido com 2-bromo-6-metilpiridina (51 mg, 0,30 mmol) para fornecer o composto título (40 mg), umsólido amarelo, em 54% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,88 - 2,06 (m, 2 H), 2,13 (dd, J =12,4, 1,5 Hz, 2 H), 2,66 - 2,82 (m, 2 H), 3,07 - 3,33 (m, 1 H), 3,53 (dd, J =10,5,2,1 Hz, 2 H), 6,85 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,76 (m, 2 H), 7,90 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 - 8,07 (m, 2 H), 8,11 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H). HRMS: calculada para C2iH22N2O2S + H+, 367.14747; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.148; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 4,60 min,94,7%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 5,65 min, 91,7%.

Exemplo 7S. 2-(4-r(3.4-diclorofenil)sulfonil1piperidin-1 -il)-3-metilpiridina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperidina (88 mg, 0,30 mmol) foi reagido com2-bromo-6-metilpiridina (62 mg, 0,040 mL, 0,36 mmol) para fornecer ocomposto título (37 mg), um sólido amarelo pálido, em 32% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,84 - 2,01 (m, 2 H), 2,08 (d, J =12,4 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,68 - 2,85 (m, 2 H), 2,96 - 3,18 (m, 1 H), 3,55(d, J = 10,6 Hz, 2 H), 6,87 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz,1 H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,0Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi7H18CI2N2O2S + H+, 385.05388; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),385.0545.

Exemplo 7T. 2-((1 -r3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperidin-4-il)sulfoninauinolina

Etapa 7E: A amina de quinolina correspondente da etapa 7D(140 mg, 0,51 mmol) foi reagida com 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (182mg, 1,0 mmol) como no Exemplo 7A, etapa 7E para fornecer o compostotítulo (101 mg), um pó branco, em 47% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 2,03 - 2,25 (m, 4 H), 2,88 - 3,01(m, 2 H), 3,70 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,83 - 4,02 (m, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1 H), 7,66 - 7,78 (m, 1 H), 7,81 - 7,92 (m, 2 H), 7,92 - 8,03 (m, 1 H),8,17 (d, J = 8,6 Hz1 1 H), 8,28 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,3Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C20Hi8F3N3O2S +H+, 422.11446; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.1148. HPLC Método1: temperatura ambiente, 6,05 min, 91,1%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,74 min, 90,7%.

Exemplo 7U. 2-ÍM -(3,5-dicloroDiridin-4-inDÍDeridin-4-insulfonil)auinolina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 2-(piperidin-4-ilsulfonil)quinolina (150 mg, 0,51 mmol) foi reagido com3,4,5-tricloropiridina (182 mg, 1,0 mmol) para fornecer o composto título (34mg), um sólido não totalmente branco, em 16% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 2,06 - 2,24 (m, 4 H), 3,25 - 3,40(m, 2 H), 3,40 - 3,52 (m, 2 H), 3,84 - 4,01 (m, 1 H), 7,69 - 7,79 (m, 1 H), 7,83- 7,92 (m, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,28 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 8,34 (s, 2 H), 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi9Hi7CI2N3O2S + H+, 422.04913; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),422.0496. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,11 min, 97,5%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 6,91 min, 98,7%.

Exemplo 7V. 2-r4-(auinolin-2-ilsulfonil)piperidin-1 -illnicotinonitrilo

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 2-(piperidin-4-ilsulfonil)quinolina (Exemplo 1T, etapa 3, 150 mg, 0,51mmol) foi reagido com 2-cloro-3-cianopiridina (139 mg, 1,0 mmol) parafornecer o composto título (166 mg), um sólido não totalmente branco, em86% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 2,06 - 2,26 (m, 4 H), 2,95 - 3,28(m, 2 H), 3,90 - 4,11 (m, 1 H), 4,41 - 4,62 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,1 H), 7,67 - 7,82 (m, 2 H), 7,83 - 7,93 (m, 1 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 8,16 (d,J = 8,3 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1Η), 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci9H17CI2N3O2S + H+,422.04913; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.0496; pureza de HPLCH2OZCH3CN 97,5%, H2OZMeOH 98,7%. HRMS: calculada para C20H18N4O2S+ H+, 379.12232; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 379.1227. HPLC Método1: temperatura ambiente, 5,38 min, 100%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,02 min, 100%.

Exemplo 7W. 2-r4-(fenilsulfoninpiperidin-1 -ill-3-(trifluorometil)piridinaEtapa 7E: Em um frasconete de microondas foram carregados4-(fenilsulfonil)piperidina (300 mg, 1,33 mmol), 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina, (484 mg, 2,66 mmol), diisopropiletilamina (0,695 mL,3,99 mmol) e 1,4-Dioxano (0,2 mL ). A mistura reacional desse modopreparada foi irradiada em 200°C durante 1 hora. A reação foi completadacomo determinado por TLC. O resíduo foi adicionado com NH4CI saturado(aquoso) e extraído com etilacetato, lavado com 10% de HCI (aquoso), águaem seguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4.Evaporação do solvente forneceu 2-[4-(fenilsulfonil)piperidin-1-il]-3-(trifluorometil)piridina em 55% de produção (270 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,93 (dd, J =12,63, 3,79 Hz, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 2 H) 2,78 - 2,94 (m, 2 H) 3,08 (s, 1 H)3,68 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 2 H) 7,02 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,60 (t, J= 7,58 Hz, 2 H) 7,65 - 7,74 (m, 1 H) 7,86 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 7,88 -7,97 (m, 2 H) 8,41 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC17H17F3N2O2S + H+, 371.10356; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),371.1048. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,733 min, 99,40%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,463 min, 99,24%.

Exemplo 7X. 2-(4-r(2-clorofeninsulfonillpiperidin-1 -il)-3-(trifluorometil)piridina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar descrito para o exemplo 7A. Produção 74%.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,01 - 2,14 (m, 2 H), 2,86 - 2,99 (m, 2 H), 3,64 - 3,76 (m, 3 H), 7,00-7,06(m, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 2 H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz,1 H), 8,10 - 8,17 (m, 1 H), 8,43 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1 H). HRMS: calculadapara Ci7H16CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),405.0661.

Exernpio 7Y. 3-cloro-2-(4-r(2-clorofenilteulfonmPiperidin-1 -iflpiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(2-clorofenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,58 mmol) foi reagido com 2,3-dicloropiridina (173 mg, 1,16 mmol) para fornecer o composto título (110mg), um sólido branco, em 51% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,93-2,02 (m, 2H), 2,03 - 2,16 (m, 2 H), 2,78 - 2,88 (m, 2 H), 3,66 - 3,77 (m, 1 H), 3,91 - 4,01(m, J = 10,5, 2,7 Hz, 2 H), 6,85 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,46 - 7,52 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 3 H), 8,11 -8,15(m, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H).HRMS: calculada para Ci6H16CI2N2O2S + H+, 371.03823; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0384.

Exemplo 7Z. 3.5-dicloro-4-(4-r(2-clorofeninsulfoniHpiperidin-1 -illpiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(2-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (142 mg, 0,76 mmol) para fornecer o composto título(22 mg), um sólido branco, em 14% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,89 - 2,00 (m, 2H), 2,03 - 2,17 (m, 2 H), 3,24 - 3,36 (m, 2 H), 3,40 - 3,49 (m, 2 H), 3,65 - 3,77(m, 1 H), 7,44 - 7,54 (m, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 2 H), 8,06 - 8,19 (m, 1 H), 8,35(s, 2 H). HRMS: calculada para C16H15CI3N2O2S + H+, 404.99925;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9996.

Exemplo 7 AA._ 2-(4-f(3-clorofenil)sulfonillPÍPeridin-1 -ill-3-(trifluorometil)piridina

O composto título (161 mg, 69% de produção) foi preparado deacordo com um procedimento similar descrito para o exemplo 7A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,86 - 2,01 (m, 2H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,03 - 3,14 (m, 1 H), 3,69(d, J = 12,1 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1 H),7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),7,91 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 4,3 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi7Hi6CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),405.0662.

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, etapa7E, 4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,58 mmol) foi reagido com 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (211 mg, 1,16 mmol), DIEA (0,3 mL, 1,74) e1,4-Dioxano (0,2 mL) para fornecer o composto título (151 mg), um sólidobranco, em 64% de produção.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Appm 1,66 - 1,83 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2 H), 2,81 - 2,95 (m, 2 H), 3,11 - 3,30 (m, 1 H), 4,43 - 4,63(m, 2 H), 6,64 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H). HRMS:calculada para Ci7H16CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 405.0655.

Exemplo 7AC 3-cloro-2-(4-r(3-clorofeni0sulfonillPiperidin-1 -illpiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,58 mmol) foi reagido com 2,3-dicloropiridina (173 mg, 1,16 mmol), DIEA (0,3 mL, 1,74) e 1,4-Dioxano (0,2mL) para fornecer o composto título (74 mg), um sólido bege, em 34% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,90 - 2,01 (m, 2H), 2,05 - 2,13 (m, J = 12,3, 2,1 Hz, 2 H), 2,74 - 2,84 (m, 2 H), 3,06 - 3,17 (m,1 H), 3,92 - 3.99 (m, 2 H), 6,85 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8,1 Hz,1 H), 7,58 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,1,1,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,15 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz1 1 H). HRMS: calculadapara C16Hi6CI2N2O2S + H+, 371.03823; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),371.0399.

Exemplo 7AD. 3.5-dicloro-4-(4-r(3-clorofenil)sulfonillPiperidin-1 -illpiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,58 mmol) foi reagido com 3,4,5-tricloropiridina (216 mg, 1,16 mmol), DIEA (0,3 mL, 1,74) e 1,4-Dioxano (0,2mL) para fornecer o composto título (35 mg), um sólido branco, em 15% deprodução.

1H RMN (400 MHzs CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,86 - 2,11 (m, 4H), 3,04 - 3,16 (m, 1 H), 3,27 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,43 (d, J = 13,4 Hz, 2 H),7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),7,91 (s, 1 H), 8,35 (s, 2 H). HRMS: calculada para Ci6H15CI3N2O2S + H+,404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.001.

Exemplo 7AE. 2-(4-f(3-clorofenil)sulfonillDÍDeridin-1 -il)-3-nitropiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-3-nitropiridina (122 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,2 mL, 1,14) e 1,4-Dioxano (0,3mL) para fornecer o composto título (118 mg), um sólido amarelo, em 81%de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,79 -1,96 (m, 2H), 2,02 - 2,12 (m, J = 12,3, 2,7 Hz, 2 H), 2,94 - 3,05 (m, 2 H), 3,12 - 3,24 (m,1 H), 3,86 - 3,99 (m, 2 H), 6,81 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz,1 H), 7,63 - 7,69 (m, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,14 (dd, J =8,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi6H16CIN3O4S + H+, 382.06228; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),382.0624.

Exemplo 7AF. 2-(4-r(3-clorofenil)sulfonil1piperidin-1 -il)-5-nitropiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-5-nitropiridina (122 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,2 mL, 1,14) e 1,4-Dioxano (0,3mL) para fornecer o composto título (40 mg), um sólido amarelo, em 28% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,64 -1,89 (m, 2H), 2,13 (dd, J = 14,3, 1,9 Hz, 2 H), 2,91 -3,04 (m, 2 H), 3,16-3,33 (m, 1 H),4,67 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1 H),7,61 - 7,72 (m, 1 H), 7,74 - 7,81 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 9,5, 2,9Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C16H16CIN3O4S +H+, 382.06228; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 382.0622.Exemplo 7AG. 1 -(4-r(3-clorofenil)sulfonillPÍperidin-1 -iDisoauinolina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(3-G!orofeni!)su!foni!]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 1-cloroisoquinolina (131 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,2 mL, 1,14) e 1,4-Dioxano(0,3 mL) para fornecer o composto título (4 mg), um sólido bege, em 3% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,05 - 2,25(amplo, m, 4 H), 2,87 - 2,99 (m, 2 H), 3,07 - 3,25 (m, 1 H), 3,84- 3,98 (m, J =12,6 Hz, 2 H), 7,24 - 7,33 (m, 2 H), 7,48 - 7,70 (m, 3 H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J= 5,6 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C20Hi9CIN2O2S + H+, 387.09285;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0933.

Exemplo 7AH. 2-(4-f(3-clorofeninsulfonillPÍPeridin-1 -illnicotinonitrilo

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-3-cianopiridina (108 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,2 mL, 1,14) e 1,4-Dioxano (0,3mL) para fornecer o composto título (91 mg), um sólido amarelo, em 62% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,84 - 1,96 (m, 2H), 2,06 - 2,14 (m, 2 H), 2,93 - 3,04 (m, 2 H), 3,11 - 3,23 (m, 1 H), 4,45 - 4,54(m, 2 H), 6,80 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz1 1 H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67(m, 1 H), 7,72 - 7,83 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,34 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1 H).HRMS: calculada para Ci7H16CIN3O2S + H+, 362.07245; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 362.0737.

Exemplo 7AI. 2-(4-r(3-clorofenil)sulfoniHpiperidin-1 -il)-3-fluoropiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-3-fluoropiridina (100 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,2 mL, 1,14) e 1,4-Dioxano (0,3mL) para fornecer o composto título (9 mg), um sólido amarelo, em 7% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,80 - 1,94 (m, 2H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 2,78 - 2,88 (m, 2 H), 3,09 - 3,22 (m, 1 H), 4,08 - 4,25(m, 2 Η), 6,74 - 6,81 (m, 1 Η), 7,17-7,26 (m, 1 Η), 7,54 (t, J = 8,1 Hz1 1 Η),7,61 - 7,70 (m, 1 Η), 7,75 - 7,84 (m, 1 Η), 7,90 (s, 1 Η), 7,94 - 8,04 (m, 1 Η).MRM^· ra Iculada para C16HieCIFN2O2S + H+, 355=06778; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0693.

Exemplo 7AJ. 2-(4-r(4-clorofeninsulfoniMpiperidin-1 -il)-3-(trifluorometil)PiridinaEtapa 7E: O composto título (109 mg, 71% de produção), umsólido branco, foi preparado de acordo com um procedimento similar descritopara o exemplo 7A.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,85 - 1,98 (m, 2H), 1,99 - 2,13 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,95 - 3,15 (m, 1 H), 3,67(d, J = 12,6 Hz, 2 H), 6,95 - 7,09 (amplo, m, 1 H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2 H),7,85 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 8,41 (amplo, s, 1 H). HRMS: calculada paraCi7H16CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),405.0649.

Exemplo_7AK._2-(4-r(4-clorofenil)sulfoniHpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (138 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,27 mL, 1,52 mmol) e1,4-Dioxano (0,3 mL) em 190 0C para fornecer o composto título (112 mg),um sólido branco, em 73% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,65 - 1,84 (m, 2H), 2,09 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,11 - 3,25 (m, 1 H),4,55 (d, J = 14,9 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 2 H),7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,37 (s, 1 H). HRMS:calculada para C17H16CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 405.0663.

Exemplo 7AL. 3-cloro-2-(4-í(4-clorofenihsulfonillPiperidin-1 -illpiridinaEtapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2,3-dicloropiridina (114 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,27 mL, 1,52) e 1,4-Dioxano (0,3mL) em 190 0C para fornecer o composto título (56 mg), um sólido branco,em 40% de produção.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,79 -1,97 (m, 2H), 2,02 - 2,22 (m, 2 H), 2,77 (t, J = 12,6 Hz, 2 H), 2,97 - 3,19 (m, 1 H), 3,94(d, J = 11,6 Hz, 2 H), 6,71 - 6,95 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 7,85 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H). HRMS: calculada para Ci6Hi6CI2N2O2S + H+,371.03823; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0385.

Exemplo 7AM. 3.5-dicloro-4-(4-f(4-clorofenil)sulfoninDiperidin-1 -iftpiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 3,4,5-tricloropiridina (141 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,27 mL, 1,52) e 1,4-Dioxano (0,3ml_) em 190 0C para fornecer o composto título (51 mg), um sólido branco,em 33% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,86 - 2,00 (m, 2H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,97 - 3,13 (m, 1 H), 3,25 (t, J = 12,3 Hz1 2 H), 3,42(d, J = 12,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, 2 H), 7,76 - 7,91 (m, 2 H), 8,34 (s, 2 H). HRMS:calculada para Ci6Hi5CI3N2O2S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 405.0012.

Exemplo 7AN. 1 -(4-r(4-clorofeninsulfoninpiperidin-1 -iDisoauinolina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 1-cloroisoquinolina (131 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,27 mL, 1,52) e 1,4-Dioxano(0,3 mL) em 190 0C para fornecer o composto título (15 mg), um sólido nãototalmente branco, em 10% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,00 - 2,19 (m, 4H), 2,81 - 2,99 (m, 2 H), 3,05 - 3,28 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 7,27(d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,43 - 7,54 (m, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 3 H), 7,75 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 7,81 - 7,94 (m, 2 H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 5,8 Hz, 1H). HRMS: calculada para C20Hi9CIN2O2S + H+, 387.09285; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0935.

Exemplo 7AO. 2-(4-r(4-clorofenil)sulfoninpiperidin-1 -iPauinolina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 1A, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloroquinolina (124 mg, 0,76 mmol), DIEA (0,27 mL, 1,52) e 1,4-Dioxano (0,3mL) em 190 0C para fornecer o composto título (11 mg), um sólido branco,em 8% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,69 - 1,85 (m, 2H), 2,13 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 2,91 (t, J = 13,3 Hz, 2 H), 3,08 - 3,27 (m, 1 H),4,71 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 1 H), 7,46- 7,62 (m, 4 H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,89 (d, J= 9,3 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C20Hi9CIN2O2S + H+, 387.09285;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0947.

Exemplo 7AP. 2-(4-r(4-clorofenil)sulfonillPiperidin-1 -il)-3-fluoropiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-3-fluoropiridina (78 mL, 0,76 mmol), DIEA (0,27 mL, 1,52) e 1,4-Dioxano (0,3mL) em 190 0C para fornecer o composto título (18 mg), um sólido branco,em 13% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,75 - 1,92 (m, 2H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 2,67 - 2,88 (m, 2 H), 3,04 - 3,18 (m, 1 H), 4,14 - 4,23(m, 2 H), 6,71 - 6,81 (m, 1 H), 7,17 - 7,26 (m, 1 H), 7,51 - 7,61 (m, 2 H), 7,79- 7,87 (m, 2 H), 7,93 - 8,02 (m, 1 H). HRMS: calculada para Ci6Hi6CIFN2O2S+ H+, 355.06778; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0691.

Exemplo_7 AQ._2-(4-r(4-clorofenil)sulfonillpiperidin-1-ill-4-trifluorometil)piridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 1A, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,38 mmol) foi reagido com 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (99 mL, 0,76 mmol), DIEA (0,27 mL, 1,52) e 1,4-Dioxano (0,3 mL) em 190 0C para fornecer o composto título (49 mg), umsólido não totalmente branco, em 32% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,66 - 1,82 (m, 2H), 2,10 (dd, J = 13,9, 3,3 Hz, 2 H), 2,75 - 2,93 (m, 2 H), 3,08 - 3,24 (m, 1 H),4,50 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 6,73 - 6,83 (m, 2 H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,76 -7,87 (m, 2 H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi7H16CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),405.0665.

Exemplo_7AR._2-(4-r(4-terc-butilfenil)sulfonil1piperidin-1-il)-3-(trifiuorometii)piridina

O composto título (75 mg, 49% de produção), um sólido branco,foi obtido de acordo com um procedimento similar descrito para o exemplo 7A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 9 H),1,85 - 2,01 (m, 2 H), 2,01 - 2,17 (m, 2 H), 2,69 - 2,89 (m, 2 H), 2,94 - 3,16 (m,1 H), 3,69 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 7,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,65(m, 2 H), 7,75 - 7,94 (m, 3 H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). HRMS: calculadapara C2IH25F3N2O2S + H+, 427.16616; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),427.1666.

Exemplo_7AS_2-(4-r(4-terc-butilfenil)sulfoniHpiperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridina

O composto título (119 mg), um sólido não totalmente branco, foi

obtido em 77% de produção de acordo com um procedimento similardescrito para o exemplo 7A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,36 (s, 9 H),1,67 - 1,81 (m, 2 H), 2,05 - 2,17 (m, 2 H), 2,83 - 2,93 (m, 2 H), 3,11 - 3,24 (m,1 H), 4,54 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 6,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,60 - 7,66 (m, 1 H), 7,71 - 7,85 (m, 2 H), 8,36 (s, 1 H). HRMS: calculadapara C2iH25F3N2O2S + H+, 427.16616; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),427.1675.

Exemplo 7AT. 2-(4-r(4-terc-butilfenil)sulfoniHpiperidin-1 -il)-3-cloropiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,36 mmol) foi reagido com 2,3-dicloropiridina (108 mg, 0,72 mmol), DIEA (0,25 mL, 1,44) e 1,4-Dioxano (0,3ml_) em 185 0C para fornecer o composto título (40 mg), um sólido branco,em 28% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 9 H),1,88 - 2,02 (m, 2 H), 2,10 (dd, J = 12,1, 2,0 Hz, 2 H), 2,68 - 2,85 (m, 2 H),3,00 - 3,20 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 6,84 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1Η), 7,49 - 7,63 (m, 3 Η), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 8,15 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1Η). HRMS: calculada para C20H25CIN2O2S + H+, 393.13980; encontrado(ESI-FTMS1 [M+H]1+), 393.141.

Exemplo 7AU. 4-(4-r(4-terc-butilfenilteulfonil1piperidin-1 -il)-3.5-dicloropiridinaEtapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-

terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,36 mmol) foi reagido com 3,4,5-tricloropiridina (134 mg, 0,72 mmol), DIEA (0,25 mL, 1,44) e 1,4-Dioxano (0,3mL) em 185 0C para fornecer o composto título (16 mg), um sólido branco,em 10% de produção.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 9 H),

1,90 - 2,03 (m, 2 H), 2,03 - 2,11 (m, 2 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,18 - 3,31 (m,2 H), 3,37 - 3,48 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2 H),8,33 (s, 2 H). HRMS: calculada para C20H24CI2N2O2S + H+, 427.10083;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1028.Exemplo 7AV. 1 -(4-r(4-terc-butilfenihsulfonillpiperidin-1 -iDisoauinolina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,53 mmol) foi reagido com 1-cloroisoquinolina (183 mg, 1,06 mmol), DIEA (0,37 mL, 2,12) e 1,4-Dioxano(0,2 mL) em 185 0C para fornecer o composto título (40 mg), um sólidobranco, em 18% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,38 (s, 9 H),2,08 - 2,21 (m, 4 H), 2,84 - 2,97 (m, 2 H), 3,04 - 3,21 (m, 1 H), 3,92 (d, J =12,9 Hz, 2 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 1 H), 7,58 - 7,66 (m, 3 H),7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),8,11 (d, J = 5,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C24H28N2O2S + H+,409.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.1959.Exemplo 7AX. 2-(4-r(4-terc-butilfeninsulfonillPÍperidin-1 -illauinolina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (150 mg, 0,53 mmol) foi reagido com 2-cloroquinolina (175 mg, 1,06 mmol), DIEA (0,37 mL, 2,12) e 1,4-Dioxano (0,2mL) em 185 0C para fornecer o composto título (39 mg), um sólido branco,em 18% de produção.1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,35 (s, 9 Η),1,70 - 1,86 (m, 2 Η), 2,15 (d, J = 12,9 Hz, 2 Η), 2,83 - 2,96 (m, 2 Η), 3,13 -3,23 (m, 1 Η), 4,69 (d, J = 13,6 Hz, 2 Η), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 7,20 - 7,28(m, 1 Η), 7,50 - 7,61 (m, 4 Η), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2Η), 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para C24H28N2O2S + H+,409.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.1952.

Exemplo 7AY. 2-f4-r(4-terc-butilfeninsulfoninpiperidin-1 -il)-3-fluoropiridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,36 mmol) foi reagido com 2-cloro-3-fluoropiridina (74 TI, 0,72 mmol), DIEA (0,25 mL, 1,44) e 1,4-Dioxano (0,3mL) em 185 0C para fornecer o composto título (13 mg), um sólido branco,

em 10% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,36 (s, 9 H),1,79 - 1,92 (m, 2 H), 2,10 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,78 - 2,87 (m, 2 H), 3,05 -3,17 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 6,72 - 6,78 (m, 1 H), 7,17 - 7,25 (m,1 H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,95 - 7,99 (m, 1 H).HRMS: calculada para C20H25FN2O2S + H+, 377.16935; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 377.1705.

Exemplo_JEL_2-(4-[(4-terc-butilfenil)sulfoniHpiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)piridina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,36 mmol) foi reagido com 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (94 TI, 0,72 mmol), DIEA (0,25 mL, 1,44) e 1,4-Dioxano (0,3 mL) em 185°C para fornecer o composto título (60 mg), umsólido não totalmente branco, em 39% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Appm 1,36 (s, 9 H),1,68 - 1,82 (m, 2 H), 2,12 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,82 - 2,92 (m, 2 H), 3,11 -3,22 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 6,75 - 6,79 (m, J = 3,5 Hz1 2 H),7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).HRMS: calculada para C2iH25F3N2O2S + H+, 427.16616; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1681.Exemplo 7BB. 2-(4-r(4-terc-butilfenil)sulfonillDÍperidin-1 -il)-3-metilpiridina

O composto título (90 mg), um sólido branco, foi obtido em 67%de produção de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 7A.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 9 H),1,87 - 2,02 (m, 2 H), 2,05 - 2,14 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,69 - 2,80 (m, 2 H),3,01 - 3,12 (m, 1 H), 3,53 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J = 7,3, 4,8Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C2IH28N2O2S + H+,373.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 373.1941.

Exemplo 7BC. 4-r(4-terc-butilfeninsulfonill-1-(2-metilfeninpiperidina

Etapa 1: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,36 mmol) foi reagido com 2-bromotolueno (53 mL, 0,43 mmol) para fornecer o composto título (59 mg),um sólido amarelo, em 44% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 9 H),1,90 - 2,01 (m, 2 H), 2,04 - 2,12 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,53 - 2,66 (m, 2 H),2,94 - 3,08 (m, 1 H), 3,22 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 6,90 - 7,02 (m, 2 H), 7,10 -7,18 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H). HRMS:calculada para C22H29NO2S + H+, 372.19917; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 372.1988.

Exemplo 7BD. 4-r(4-terc-butilfeninsulfonill-1 -^-(trifluorometinfenillpiperidina

Etapa 7E: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 7A, 4-[(4-terc-butilfenil)sulfonil]piperidina (100 mg, 0,36 mmol) foi reagido com 2-bromobenzotrifIuoreto (59 mL, 0,43 mmol) para fornecer o composto título(26 mg), um sólido branco, em 17% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 9 H),1,90 - 2,02 (m, 2 H), 2,02 - 2,10 (m, 2 H), 2,63 - 2,74 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m,1 H), 3,17 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 1 H),7,49 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 3 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H).HRMS: calculada para C22H26F3NO2S + H+, 426.17091; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 426.1706.EXEMPLO 8

4-(3-cloropiridin-2-in-1-r(3^-diclorofenil)sulfonill-cis-2,6-dimetib

Etapa 8A: 2,6-dimetilpiperazina (291 mg, 2,55 mmo!) e 2,3-dicloropiridina (377,4 mg, 2,55 mmol) foram carregados em um frasconetede microondas, dissolvidos em DMF (0,25 mL) e adicionados comdiisopropiletamina (1,11 mL, 6,38 mmol). A mistura reacional foi irradiada em165°C durante 30 minutos. A reação foi completada como determinado porTLC. Após remoção do solvente o produto cru foi purificado por meio decromatografia de coluna flash para fornecer 1 -(3-cloropiridin-2-il)-3,5-dimetilpiperazina em 64,4% de produção (370 mg).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,18 (d, J = 6,32Hz, 6 H) 2,40 - 2,63 (m, 2 H) 3,02 - 3,24 (m, 2 H) 3,66 - 3,82 (m, 2 H) 6,83(dd, J = 7,58, 4,80 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 7,71, 1,64 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J =4,80, 1,77 Hz, 1 H).

Etapa 8B: 1-(3-cloropiridin-2-il)-3,5-dimetilpiperazina (370 mg,1,644 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidroso (6 mL) adicionadocom cloreto de 3,4-diclorobenzeno sulfonila (509 mg, 1,97 mmol) ediisopropiletamina (0,72 mL, 4,11 mmol). A mistura reacional desse modopreparada foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foicompletada como determinado por TLC. Foi purificada por meio decromatografia de coluna flash para fornecer 4-(3-cloropiridin-2-il)-1-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-2,6-dimetilpiperazin em 13% de produção (110 mg)como um sólido pegajoso.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,60 (d, J = 6,82Hz, 6 H) 2,69 (dd, J = 12,38, 4,29 Hz, 2 H) 3,56 (d, J = 12,38 Hz, 2 H) 4,01 -4,36 (m, 2 H) 6,90 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,61(d, J = 6,06 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,15 (d, J = 6,57Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi8CI3N3O2S + H+, 434.02580;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 434.0272.EXEMPLO 9Esquema 9

<formula>formula see original document page 142</formula>

Exemplo 9A. 1-f(3.4-diclorofenil)sulfonil1-4-í4-flúor-2-trifluorometihfenillpiperazina

Etapa 9A: Uma mistura de piperazina-1 -carboxilato de terc-butila(1,04 g, 5,6 mmol), benzotrifluoreto de 2-bromo-5-flúor (1,21 g, 5,0 mmol),tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio (0) (45,8 mg, 0,05 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (93,4 mg, 0,15 mmol) e terc-butóxido de sódio(600 mg, 6,25 mmol) foi carregada em um frasconete de microondas.Tolueno (10,0 mL) foi introduzido sob atmosfera de nitrogênio e a misturareacional foi irradiada em 1100C durante 30 minutos. A reação foicompletada como determinado por TLC. A reação foi repetida quatro vezes.Misturas reacionais foram combinadas, diluídas com etilacetato, lavadascom água, salmoura saturada em seguida secadas sobre MgSO4 econcentradas. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia decoluna flash para produzir terc-butil-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-carboxilato em produção quantitativa (6,8 g)como óleo amarelo.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,49 (s, 9 H)2,82 (t, J = 4,80 Hz, 4 H) 3,55 (s, 4 H) 7,15 - 7,26 (m, 1 H) 7,27 - 7,39 (m, 2H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,000 min, 96,34%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,609 min, 97,90%.

Etapa 9B: A uma solução agitada de terc-butil-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)piperazina-1 -carboxilato (6,8 g, 19,5 mmol) emdiclorometano anidroso (90 mL) foi adicionado TFA (45 mL) gota a gota emO0C. A mistura reacional foi agitada em O0C durante 15 minutos em seguidao banho de resfriamento foi removido e ela foi deixada agitar em temperaturaambiente durante 2 horas. A reação foi completada como determinado porTLC. A maioria de TFA foi azeotropado com dicloroetano. O resíduo foi emseguida diluído com diclorometano e lavado com Na2CO3 saturado (aquoso).A camada orgânica foi secada sobre MgSO4. Evaporação do solventeforneceu 1-(4-flúor-2-trifluorometil)fenil)piperazina em 79,9% de produção(3,86 g) como óleo marrom claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Appm 2,78 - 2,90 (m, 4 H) 2,96 - 3,04 (m, 4 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,29 - 7,42(m, 2 H).

Etapa 9C: A uma solução agitada de 1-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)piperazina (386 mg, 1,555 mmol) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno-1 -sulfonila (381,8 mg, 1,555 mmol) em diclorometanoanidroso (3 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (1,35 mL, 7,775 mmol). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reaçãofoi completada como determinado por TLC. A mistura reacional foi diluídacom diclorometano, lavada com Na2CO3 saturado (aquoso), água emseguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4. A misturareacional foi purificada por meio de cromatografia de coluna flash paraproduzir l-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-trifluorometil)fenil]piperazinaem 75,7% de produção (538 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) A ppm 2,93 (t, J = 4,67 Hz, 4 H)3,08 (s, 4 H) 7,47 - 7,61 (m, 2 H) 7,68 - 7,82 (m, 2 H) 7,94 - 8,04 (m, 2 H).HRMS: calculada para Ci7Hi4CI2F4N2O2S + H+, 457.01619; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 457.0168. HPLC Método 1: temperatura ambiente,7,212 min, 99,42%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,768 min,99,76%.

Exemplo_9EL_1-[(2-clorofeninsulfonill-4-[4-flúor-2-

(trifluorometihfenillpiperazina

Etapa 9C: Sulfonilação de 1 -(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)piperazina (386 mg, 1,55 mmol) com cloreto de 2-clorobenzeno-1-sulfonila (382,2 mg, 1,555 mmol) foi realizada de acordocom um procedimento similar à sulfonação representativa descrito noExemplo 1 utilizando-se diclorometano anidroso (3 mL) como solvente ediisopropiletilamina (1,35 mL, 7,775 mmol) como base. 1-[(2-clorofenil)su|fonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi obtido em73,3% de produção (481,8 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,90 (t, J = 4,67 Hz, 4 H)3,27 (s, 4 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 7,66 - 7,79 (m, 3 H)8,01 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi5CIF4N2O2S +H+, 423.05516; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0558. HPLC Método1: temperatura ambiente, 6,787 min, 98,54%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,371 min, 99,64%.

Exemplo_9Q._1-r(4-clorofeninsulfonil1-4-r4-flúor-2-(trifluorometihfenillpiperazina

Etapa 9C: Sulfonilação de 1-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)piperazina (386 mg, 1,55 mmol) com cloreto de 4-clorobenzeno-1-sulfonila (328,2 mg, 1,555 mmol) foi realizada de acordocom o procedimento de sulfonação representativa descrito no Exemplo 1utilizando-se diclorometano anidroso (3 mL) como solvente ediisopropiletilamina (1,35 mL, 7,775 mmol) como base. 1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi obtido em69,2% de produção (455 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,93 (t, J = 4,29 Hz, 4 H)3,02 (s, 4 H) 7,48 - 7,60 (m, 2 H) 7,73 (dd, J = 8,72, 5,18 Hz, 1 H) 7,75 - 7,85(m, 4 H). HRMS: calculada para Ci7H15CIF4N2O2S + H+, 423.05516;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0557. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,908 min, 95,67%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,474min, 99,78%.

Exemplo_9D,_l-r(5-cloro-2-naftil)sulfonin-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenillpiperazina

Etapa 1C: Sulfonilação de 1-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)piperazina (193 mg, 3,888 mmol) com cloreto de 5-cloronaftaleno-2-sulfonila (202,1 mg, 0,777 mmol) foi realizada de acordocom o procedimento de sulfonação representativa descrito no Exemplo 1utilizando-se diclorometano anidroso (3 mL) como solvente ediisopropiletilamina (0,7 mL, 3,887 mmol) como base. 1-[(5-cloro-2-naftil)sulfonil]-4-[4-flúor-2- (trifluorometil)fenil]piperazina foi obtido em 69% deprodução (256 mg) como sólido branco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,94 (t, J = 4,55 Hz, 4 H)3,09 (s, 4 H) 7,41 - 7,59 (m, 2 H) 7,64 - 7,79 (m, 2 H) 7,97 (dd, J = 6,95, 5,94Hz, 2 H) 8,29 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,45 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 1,77Hz, 1 H). HRMS: calculada para C2IH17CIF4N2O2S + H+, 473.07081;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 473.0715. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 7,443 min, 99,05%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,909min, 99,73%.

Exemplo 9E. 1 -r(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-il)sulfonil1-4-r5-flúor-2-(trifluorometiDfenilIpiperazina

1 -[(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-il)sulfonil]-4-[5-flúor-2-(trifluorometil)fenil]piperazina foi preparado em um modelo similar comodescrito na etapa 9C para o exemplo 9A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,71 (s, 3 H)2,96 - 3,08 (m, 4 H) 3,38 (d, 4 H) 6,95 (dd, J = 16,17, 2,27 Hz, 1 H) 7,02 (dd,J = 9,73, 2,40 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 8,84,6.06 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 2,02 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C20Hi7CIF4N2O2S2 + H+, 493.04288; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 493.0433.

Exemplo 9F. 1 -r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-4-(2-naftilsulfoninpiperazina

1 -[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-4-(2-naftilsulfonil)piperazina foipreparado em um modelo similar como descrito na etapa 9C para o exemplo9A. Produção 25%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,93 (t, J = 4,67 Hz, 4 H)3.07 (s, 4 H) 7,46 - 7,59 (m, 2 H) 7,66 - 7,84 (m, 4 H) 8,12 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 8,23 (t, J = 9,22 Hz, 2 H) 8,49 (s, 1 H). HRMS: calculada paraC2IHi8F4N2O2S + H+, 439.10979; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),439.1092; HPLC Método 1, temperatura ambiente, 6,97 min, 92,19%; HPLCmétodo 2, temperatura ambiente, 7,54 min, 96,62%.

EXEMPLO 10

Esquema 10

<formula>formula see original document page 146</formula>

Etapa 10A. Uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato deterc-butila (3,7 g, 23 mmol) e trifenil fosfina (12,23 g, 46 mmol) em 50 ml deTHF foi misturada em um banho de gelo-H20. Uma solução deazodicarboxilato de dietila (8,37 g, 46 mmol) em 50 ml de THF foi adicionadagota a gota, seguida por 2,6-diclorofenol (3,87 g, 23 mmol). A mistura foiaquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 22 horas. O solventefoi removido sob vácuo e o produto cru foi purificado com cromatografia decoluna. 4-(2,6-Diclorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi obtidoem 75% de produção.

Etapa 10B. 4-(2,6-Diclorofenóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,54g) foi misturado com 50 ml de mistura de TFA e CH2CI2 (1:1). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Os solventesforam removidos sob vácuo, o resíduo foi secado por congelamentoutilizando-se sistema CH3CNMgua. O 4-(2,6-diclorofenóxi)piperidinadesejado foi obtido como sal de TFA (sólido branco) em 100% de produção.

Etapa 10C: Piperazina ou piperidina (0,5 mmol) foi misturadacom 2 ml de CH2CI2 e diisopropiletil amina (1 mmol), cloreto de aril sulfonila(0,5 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente, e o progresso da reação foi monitorado por TLC.

Quando a reação foi completada, a mistura reacional foi carregada sobrecoluna de sílica gel, o produto foi isolado e purificado por cromatografia decoluna. Os seguintes compostos foram preparados utilizando-se esteprocedimento geral.

Exemplo 10A. N-(4-{[4-(2,6-diclorofenóxi)piperidin-1-il]sulfonil)feninacetamida

O produto desejado foi obtido em 34% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,85 - 2,15 (m, 4 H)5 2,18 - 2,29 (m, 3 H) 2,91 - 3,08 (m, 2 H) 3,33 - 3,51 (m, 2 H) 4,21 - 4,40 (m, 1H) 6,96 (t, 1 H) 7,27 (d, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,64 - 7,78 (m, 4 H). HRMS:calculada para Ci9H20CI2N2O4S + H+, 443.05936; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 443.0592,

Exemplo 10B. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-r(3.4-dimetoxifeninsulfonil]piperidina

O produto desejado foi obtido em 42% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,88 - 2,22 (m, 4 H)

2,91 - 3,08 (m, 2 H) 3,28 - 3,55 (m, 2 H) 3,94 (d, J = 7,58 Hz, 6 H) 4,26 - 4,45(m, 1 H) 6,93 - 7,02 (m, 2 H) 7,21 - 7,31 (m, 3 H) 7,40 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz,1 H). HRMS: calculada para C19H21CI2NO5S + H+, 446.05902; encontrado15 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.0585.

Exemplo 10C. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-r(3.4-diclorofenihsulfonillDiperidina

O produto desejado foi obtido em 48% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,89 - 2,23 (m, 4 H)20 2,98 - 3,18 (m, 2 H) 3,34 - 3,50 (m, 2 H) 4,29 - 4,46 (m, 1 H) 6,97 (t, 1 H)7,24 - 7,27 (m, 2 H) 7,59 - 7,64 (m, 2 H) 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C17H15CI4NO3S + H+, 453.95995; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 453.959.

Exemplo 10D. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-r(2.4-difluorofeninsulfoninpiperidina

O produto desejado foi obtido em 36% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,83 - 2,18 (m, 4 H)3,18 - 3,40 (m, 2 H) 3,55 - 3,72 (m, 2 H) 4,32 - 4,50 (m, 1 H) 6,89 - 7,12 (m, 3H) 7,27 (d, J = 3,28 Hz, 2 H) 7,46 - 7,59 (m, 1 H). HRMS: calculada paraC17H15CI2F2NO3S + H+, 422.01905; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),422.0187.

Exemplo 10E. 1-r(3.4-diclorobenzinsulfonin-4-(2.6-diclorofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 58% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,82 - 2,10 (m, 4 H)3,11 - 3,32 (m, 2 H) 3,37 - 3,66 (m, 2 H) 4,34 - 4,52 (m, 1 H) 6,99 (t, 1 H)7.25 - 7,27 (m, 1 H) 7,27 - 7,30 (m, 2 H) 7,47 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,53 (d, J= 2,02 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci8Hi7CI4NO3S + H+, 467.97560;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 467.9742.

Exemplo 10F. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-(2-naftilsulfoninDÍDeridina

O produto desejado foi obtido em 36% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,89 - 2,29 (m, 4 H)2,97 - 3,18 (m, 2 H) 3,43 - 3,63 (m, 2 H) 4,21-4,37 (m, 1 H) 6,93 (t, 1 H)7,24 (t, 2 H) 7,56 - 7,72 (m, 2 H) 7,78 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz1 1 H) 7,93 (d, J =7,58 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 8,36 (d, J = 1,26 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C2IHi9CI2NO3S + H+, 436.05354; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 436.0529.

Exemplo 10G. 1 -(1 -benzotien-2-ilsulfonil)-4-(2.6-diclorofenóxi)Diperidina

O produto desejado foi obtido em 56% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,94 - 2,21 (m, 4 H)3,01 - 3,26 (m, 2 H) 3,49 - 3,70 (m, 2 H) 4,27 - 4,43 (m, 1 H) 6,95 (t, 1 H)7.26 (s, 2 H) 7,43 - 7,55 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,89 (t, 2 H). HRMS: calculadapara Ci9H17CI2NO3S2 + H+, 442.00996; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),442.0091.

Exemplo 10H. 1 -(1 -benzotien-3-ilsulfonih-4-(2.6-diclorofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 49% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,87 - 2,14 (m, 4 H)2,96 - 3,27 (m, 2 H) 3,50 - 3,69 (m, 2 H) 4,18 - 4,40 (m, 1 H) 6,94 (t, 1 H)7,23 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,37 - 7,55 (m, 2 H) 7,90 (dd, 1 H) 8,19 (s, 1 H)8,28 (dd, J = 6,95, 1,14 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci9H17CI2NO3S2 +H+, 442.00996; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 442.0093.Exemplo 101. 1-r(2-clorofeninsulfonill-4-(2.6-diclorofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 64% de produção como semi-sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,91 - 2,13(m, 4 H) 3,19 - 3,35 (m, 2 H) 3,64 - 3,78 (m, 2 H) 4,33 - 4,51 (m, 1 H) 6,98 (t,1 H) 7,27 (d, 2 H) 7,37 - 7,44 (m, 1 H) 7,45 - 7,59 (m, 2 H) 8,08 (dd, J = 7,83,1,77 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci7H16CI3NO3S + H+, 419.99892;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.9985.

Exemplo 10J. 1-i(2-bromofenii)Suifoniii-4-i2.6-diciorofenóxi)piDeridina

O produto desejado foi obtido em 80% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,90 - 2,16 (m, 4 H)3,24 - 3,35 (m, 2 H) 3,67 - 3,81 (m, 2 H) 4,30 - 4,49 (m, 1 H) 6,98 (t, 1 H)7,29 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,36 - 7,50 (m, 2 H) 7,76 (dd, J = 7,96, 1,39 Hz, 1H) 8,12 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H); HRMS: calculada para Ci7Hi6BrCI2NO3S+ H+, 463.94840; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 463.9478.Exemplo 10K. 1-r(2-clorofenihsulfonill-4-(2.6-diclorofenóxi)Diperidina

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,90 - 2,18 (m, 4H) 3,24 - 3,35 (m, 2 H) 3,66 - 3,77 (m, 2 H) 4,34 - 4,51 (m, 1 H) 6,98 (t, 1 H)

7.28 (s, 1 H) 7,29 - 7,31 (m, 1 H) 7,40 (t, 1 H) 7,45 - 7,58 (m, 2 H) 8,08 (dd, J= 7,83, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7H16CI3NO3S + H+,

419.99892; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.9985.

Exemplo 10L. 2-(r4-(2.6-diclorofenóxi)piDeridin-1-insulfonil)benzonitrilo

O produto desejado foi obtido em 70% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,89 - 2,15 (m, 4 H)3,23 - 3,41 (m, 2 H) 3,56 - 3,70 (m, 2 H) 4,35 - 4,45 (m, 1 H) 6,97 (t, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,68 - 7,80 (m, 2 H) 7,90 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J= 7,58, 1,26 Hz, 1 H); HRMS: calculada para C18H16CI2N2O3S + H+,411.03314; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 411.0323.Exemplo 10M. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-f(2-nitrofenil)sulfonil1Piperidina

O produto desejado foi obtido em 82% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,92 - 2,19 (m, 4 H)3,20 - 3,45 (m, 2 H) 3,62 - 3,78 (m, 2 H) 4,31 - 4,51 (m, 1 H) 6,99 (t, 1 H)

7.29 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,61 - 7,65 (m, 1 H) 7,68 - 7,75 (m, 2 H) 8,00 - 8,05(m, 1 H); HRMS: calculada para C17H16CI2N2O5S + H+, 431.02297;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.0216.

Exemplo 10N. 4-(2,6-diclorofenóxi)-1 -R4-fenoxifeninsulfoniHpiperidina

O produto desejado foi obtido em 50% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,92 - 2,21 (m, 4 H)2,90 - 3,10 (m, 2 Η) 3,32 - 3,52 (m, 2 Η) 4,27 - 4,45 (m, 1 Η) 6,97 (t, 1 Η)7,03 - 7,12 (m, 4 Η) 7,23 (t, 1 Η) 7,26 (s, 1 Η) 7,28 (s, 1 Η) 7,36 - 7,45 (m, 2Η) 7,71 - 7,76 (rn, 2 Η). HRMS: calculada para C23H2ICI2NO4S + H+,478.06411; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.063.Exemplo 10O. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-(r2-(trifluorometinfenillsulfonil)piperidinaO produto desejado foi obtido em 72% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,91 - 2,13 (m, 4 H)3,19 - 3,37 (m, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 2 H) 4,35 - 4,49 (m, 1 H) 6,98 (t, 1 H)7,29 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,68 - 7,77 (m, 2 H) 7,89 - 7,93 (m, 1 H) 8,13 - 8,18(m, 1 H). HRMS: calculada para Ci8Hi6CI2F3NO3S + H+, 454.02528;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0244.

Exemplo 10P. 1-r(4-clorofenihsulfonil1-4-(2.6-diclorofenóxi)Diperidina

O produto desejado foi obtido em 74% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,88 - 2,16 (m, 4 H)2,97 - 3,13 (m, 2 H) 3,31 - 3,51 (m, 2 H) 4,26 - 4,41 (m, 1 H) 6,97 (t, 1 H)7,26 (d, 2 H) 7,48 - 7,56 (m, 2 H) 7,70 - 7,76 (m, 2 H). HRMS: calculada paraCi7H16CI3NO3S + H+, 419.99892; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),419.9982.

Exemplo 10Q. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1 -(2-tienilsulfonihDiperidinaO produto desejado foi obtido em 74% de produção como sólido

branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,92 - 2,21 (m, 4 H)3,03 - 3,15 (m, 2 H) 3,38 - 3,55 (m, 2 H) 4,31 - 4,48 (m, 1 H) 6,97 (t, 1 H)7,15 (t, J = 5,05, 3,79 Hz1 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,56 (dd, J = 3,66,1,39 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J = 4,93, 1,39 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi5H15CI2NO3S2 + H+, 391.99431; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),391.9934.

Exemplo 10R. 1-(bifenil-3-ilsulfonil)-4-(2.6-diclorofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 87% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,93 - 2,17 (m, 4 H)2,95 - 3,10 (m, 2 H) 3,42 - 3,55 (m, 2 H) 4,23 - 4,43 (m, 1 H) 6,94 (t, 1 H)7,26 (d, J = 2,53 Hz, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 2 H) 7,57 - 7,66(m, 3 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 7,79 - 7,85 (m, 1 H) 7,99 (t, J = 1,77 Hz, 1 H).HRMS: calculada para C23H2ICI2NO3S + H+, 462.06919; encontrado (ESI-FTMS1 [M+H]1+), 462.0675.

Exemplo 10S. 1 -r(4'-biOmobifenil-4-il)sulfonill-4-(2,6-diclorofenóxi)DiDeridina

O produto desejado foi obtido em 90% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,87 - 2,19 (m, 4 H)3,00 - 3,16 (m, 2 H) 3,38 - 3,52 (m, 2 H) 4,28 - 4,43 (m, 1 H) 6,95 (t, J = 8,08Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,34Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 8,34 Hz, 2 H).

Exemplo 10T. 1-(dibenzorb.dlfuran-2-ilsulfonil)-4-(2.6-diclorofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 95% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,93 - 2,18 (m, 4 H)2,93 - 3,14 (m, 2 H) 3,40 - 3,59 (m, 2 H) 4,21 - 4,37 (m, 1 H) 6,93 (t, 1 H)7,22 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,42 (t, 1 H) 7,55 (t, 1 H) 7,63 (d, 1 H) 7,70 (d, J =9,35 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,42(d, J = 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C23H19CI2NO4S + H+,476.04846; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.0474.

Exemplo 10U. 1-(dibenzorb.d1tien-2-ilsulfonin-4-(2.6-diclorofenóxi)Diperidina

O produto desejado foi obtido em 97% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,93 - 2,20 (m, 4 H)2,97 - 3,13 (m, 2 H) 3,47 - 3,61 (m, 2 H) 4,22 - 4,34 (m, 1 H) 6,92 (t, 1 H)7.22 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,83 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H) 7,86 - 7,94 (m, 1 H) 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,21 - 8,28 (m, 1 H) 8,56 (d,J = 1,77 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C23Hi9CI2NO3S2 + H+, 492.02561;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 492.0271.

Exemplo 10V. 1-(dibenzorb.dltien-3-ilsulfonin-4-(2,6-diclorofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 93% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,92 - 2,16 (m, 4 H)3,00 - 3,14 (m, 2 H) 3,45 - 3,61 (m, 2 H) 4,21 - 4,36 (m, 1 H) 6,93 (t, 1 H)7.23 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,48 - 7,60 (m, 2 H) 7,85 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz, 1H) 7,91 (dd, J = 6,57, 1,26 Hz, 1 H) 8,20 - 8,26 (m, 1 H) 8,27 - 8,34 (m, 2 H).

HRMS: calculada para C23H19CI2NO3S2 + H+, 492.02561; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 492.0247.Exemplo 10W. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-r(4'-fluorobifenil-4-il)sulfonillPiperidina

O produto desejado foi obtido em 93% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,89 - 2,17 (m, 4 H)2,98 - 3,13 (m, 2 H) 3,36 - 3,55 (m, 2 H) 4,28 - 4,40 (m, 1 H) 6,95 (t, 1 H)7,17 (t, 2 H) 7,26 (d, 2 H) 7,54 - 7,62 (m, 2 H) 7,70 (d, 2 H) 7,84 (d, 2 H).HRMS: calculada para C23H20CI2FNO3S + H+, 480.05977; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.06.

Exemplo 10X. 1 -r(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-il)sulfonill-4-(2,6-diclorofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 97% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,95 - 2,18 (m, 4 H)2,65 - 2,74 (m, 3 H) 3,17 - 3,31 (m, 2 H) 3,55 - 3,77 (m, 2 H) 4,29 - 4,45 (m, 1H) 6,96 (t, 1 H) 7,27 (d, 2 H) 7,46 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,76 (d, J =8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 2,02 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC20Hi8CI3NO3S2 + H+, 489.98664; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),489.9852.

EXEMPLO 11

Esquema 11

Procedimento geral de preparação de sulfonamida: Reação Mitsunobu ^

<formula>formula see original document page 152</formula>

Etapa 11 A: A uma solução agitada de cloreto de p-toluenossulfonila (39,28 mmol) em diclorometano (160 mL) foi adicionado 4-hidroxipiperidina (40,07 mmol) gota a gota, seguido por 13,7 ml de i-Pr2NEt.A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foiremovido sob vácuo e o produto cru foi purificado com cromatografia decoluna flash para produzir 4-hidroxipiperidin sulfonamida (I).

Etapa 11B: Uma solução de aril álcool (1,17 mmol) e trifenilfosfina (0,349 g, 1,33 mmol) em 2 ml de THF foi misturada em um banhogelo-H20. Uma solução de azodicarboxilato de dietila (0,232 g, 1,33 mmol)em 2 ml de THF foi adicionada gota a gota, seguida por 4-hidroxipiperidinsulfonamida (I) (0,78 mmol). A mistura foi aquecida até a temperaturaambiente e agitada durante 22 horas. O solvente foi removido sob vácuo e oproduto cru foi purificado com cromatografia de coluna. Os seguintescompostos foram preparados utilizando-se este procedimento.

Exemplo 11A. 4-(2.4-diclorofenóxi)-1-r(4-metilfenil)sulfonillpiperidina

O produto desejado foi obtido em 33% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,87 - 2,05 (m, 4 H)2.44 (s, 3 H) 2,95 - 3,11 (m, 2 H) 3,20 - 3,35 (m, 2 H) 4,34 - 4,52 (m, 1 H)6,80 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 2 H) 7,22 - 7,38 (m, 3H) 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 2 H).

Exemplo 11B. 1-r(4-metilfenil)sulfonil1-4-fenoxipiperidina

O produto desejado foi obtido em 80% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,83 - 2,17 (m, 4 H)2.45 (s, 3 H) 2,98 - 3,28 (m, 4 H) 4,23 - 4,45 (m, 1 H) 6,80 (d, J = 7,58 Hz1 2H) 6,93 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 7,24 (t, 3 H) 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,66 (d, J= 8,34 Hz, 2 H).

Exemplo 11C. 4-(2-clorofenóxi)-1-r(4-metilfenil)sulfonillPiperidina

O produto desejado foi obtido em 72% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, Acetona) Λ ppm 1,82 - 1,97 (m, 2 H) 1,96 - 2,05(m, J = 10,11 Hz, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 3,06 - 3,24 (m, 4 H) 4,55 - 4,75 (m, J =3,28 Hz, 1 H) 6,89 - 6,99 (m, 1 H) 7,16 (dd, 1 H) 7,25 (t, 1 H) 7,35 (dd, 1 H)7,48 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,70 (d, 2 H).

Exemplo 11 D. 4-(2-metoxifenóxi)-1-r(4-metilfenil)sulfonillpiperidina

O produto desejado foi obtido em 25% de produção comolíquido similar à óleo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,85 -2,08 (m, 4 H) 2,44 (s, 3 H) 2,97 - 3,16 (m, 2 H) 3,18 - 3,35 (m, 2 H) 3,70 (s, 3H) 4,17 - 4,38 (m, 1 H) 6,80 - 6,89 (m, 3 H) 6,90 - 7,00 (m, 1 H) 7,33 (d, J =8,08 Hz, 2 H) 7,67 (d, J = 8,08 Hz, 2 H).Exemplo 11 D. 3-ai-r(4-metilfenil)sulfonillDiperidin-4-il)óxi)piridina

O produto desejado foi obtido em 44% de produção como sólidobranco. IH RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,84 - 1,99 (m, 2 H)1,98 - 2,11 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 3,16 (t, J = 5,56 Hz, 4 H) 4,26 - 4,53 (m, 1H) 7,07 - 7,15 (m, 1 H) 7,14 - 7,22 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,67 (d,J = 8,34 Hz, 2 H) 8,20 (d, J = 3,03 Hz, 2 H).Exemplo 11E. 4-(2-fluorofenóxi)-1-r(4-metilfenil)sulfoniHpiperidina

O produto desejado foi obtido em 40% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,82 - 2,11 (m, 4 H)2,39 - 2,52 (m, 3 H) 2,95 - 3,29 (m, 4 H) 4,24 - 4,44 (m, 1 H) 6,85 - 6,97 (m, 2H) 6,96 - 7,11 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,66 (d, J = 8,34 Hz, 2 H).Exemplo 11F. 4-(bifenil-4-ilóxi)-1-[(4-metilfenil)sulfoniHpiperidina

O produto desejado foi obtido em 30% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,84 - 2,12 (m, 4 H)2,41 - 2,53 (m, 3 H) 3,03 - 3,25 (m, 4 H) 4,36 - 4,49 (m, 1 H) 6,87 (dd, 2 H)7,30 (t, 1 H) 7,35 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,37 - 7,43 (m, 2 H) 7,44 - 7,54 (m, 4H) 7,67 (d, 2 H).

FxemplQ 11G. 4-(4-metoxifenóxi)-1-r(4-metilfeninsulfonil1piperidina

O produto desejado foi obtido em 30% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,82 - 2,08 (m, 4 H)2,37 - 2,52 (m, 3 H) 3,02 - 3,27 (m, 4 H) 3,71 - 3,80 (m, 3 H) 4,16 - 4,27 (m, 1H) 6,69 - 6,81 (m, 4 H) 7,34 (d, J = 8,08 Hz1 2 H) 7,66 (d, J = 8,08 Hz, 2 H).Exemplo 11H. 1-f(4-metilfeninsulfonill-4-r2-(trifluorometil)fenóxilpiperidina

O produto desejado foi obtido em 44% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,90 - 2,11 (m, 4 H)2,45 (s, 3 H) 2,80 - 2,99 (m, 2 H) 3,28 - 3,49 (m, 2 H) 4,54 - 4,72 (m, 1 H)6,89 (d, 1 H) 6,96 (t, 1 H) 7,33 (d, 2 H) 7,42 (t, 1 H) 7,51 (t, 1 H) 7,64 (d, 2 H).Exemplo 111. 4-(2.6-diclorofenóxi)-1-r(4-metilfenil)sulfonillpiperidina

O produto desejado foi obtido em 40% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,87 - 2,19 (m, 4 H)2,44 (s, 3 H) 2,88 - 3,05 (m, 2 H) 3,29 - 3,54 (m, 2 H) 4,17 - 4,43 (m, 1 H)6,96 (t, 1 H) 7,26 (d, 2 H) 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,67 (d, 2 H), HRMS:calculada para Ci8H19CI2NO3S + H+, 400.05354; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 400.0534.

O produto desejado foi obtido em 35% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,88 - 2,07 (m, 7 H)

2.45 (s, 3 H) 2,98 - 3,11 (m, 2 H) 3,12 - 3,25 (m, 2 H) 4,35 - 4,47 (m, 1 H)6,72 (d, 1 H) 6,84 (t, 1 H) 7,03 - 7,15 (m, 2 H) 7,34 (d, 2 H) 7,66 (d, 2 H)

Exemplo 11K. 2-((1-r(4-metilfeninsulfonillDiDeridin-4-illóxi)benzonitrilo

O produto desejado foi obtido em 27% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,93 - 2,16 (m, 4 H)2.44 (s, 3 H) 3,04 - 3,20 (m, 2 H) 3,25 - 3,41 (m, 2 H) 4,47 - 4,62 (m, 1 H)6,90 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,99 (t, 3 H) 7,34 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,43 - 7,56(m, 2 H) 7,66 (d, J = 8,34 Hz, 2 H).

Exemplo 11L 1-r(4-metilfeninsulfonin-4-(2-nitrofenóxi)piperidina

O produto desejado foi obtido em 43% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,90 - 2,10 (m, 4 H)2.46 (s, 3 H) 2,88 - 3,07 (m, 2 H) 3,26 - 3,50 (m, 2 H) 4,57 - 4,74 (m, 1 H)7,01 (t, 3 H) 7,35 (d, 2 H) 7,47 (t, 1 H) 7,64 (d, 2 H) 7,76 (dd, 1 H).

Exemplo 11M. 4-r(2-metoxibenzinóxil-1-r(4-metilfenil)sulfonillDiperidina

O produto desejado foi obtido em 65% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,72 - 1,86 (m, 2 H)1,86 - 1,97 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,88 - 3,01 (m, 2 H) 3,14 - 3,28 (m, 2 H)3.45 - 3,52 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 4,48 (s, 2 H) 6,83 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,89(t, 1 H) 7,15 - 7,35 (m, 4 H) 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 2 H).

Exemplo 11N. 4-(2-bromofenóxi)-1-r(4-metilfenil)sulfoninpiperidina

O produto desejado foi obtido em % de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,92 - 2,05 (m, 4 H)2,45 (s, 3 H) 2,95 - 3,10 (m, 2 H) 3,25 - 3,41 (m, 2 H) 4,44 - 4,62 (m, J =3,79, 3,79 Hz, 1 H) 6,82 (q, 2 H) 7,19 (t, 1 H) 7,35 (d, 2 H) 7,45 (dd, í H) 7,66(d, 2 H), HRMS: calculada para Ci8H20BrNO3S + H+, 410.04200; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 410.0411.Exemplo 110. 4-(2.6-dimetilfenóxi)-1-r(4-metilfeninsulfonillDiperidina

O produto desejado foi obtido em 41% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHzj CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,79 - 2,04 (m, 4 H)2,16 - 2,23 (m, 6 H) 2,43 (s, 3 H) 2,53 - 2,68 (m, 2 H) 3,54 - 3,67 (m, J =11,87 Hz, 2 H) 3,69 - 3,87 (m, 1 H) 6,82 - 6,93 (m, 1 H) 6,97 (dd, 2 H) 7,32(d, 2 H) 7,65 (d, 2 H), HRMS: calculada para C20H25NO3S + H+, 360.16279;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 360.1617.

Exemplo 11P. 4-(2-etilfenóxi)-1-[(4-metilfenil)sulfonillDiperidina

O produto desejado foi obtido em 14% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 0,94 (t, J = 7,58 Hz,3 H) 1,85 - 2,10 (m, 4 H) 2,36 (q, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 2,89 - 3,06(m, 2 H) 3,18 - 3,41 (m, 2 H) 4,37 - 4,58 (m, 1 H) 6,73 (dd, 1 H) 6,85 (t, 1 H)7,03 - 7,15 (m, 2 H) 7,33 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,66 (d, 2 H), HRMS:calculada para C20H25NO3S + H+, 360.16279; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 360.1617.

Exemplo 11Q. 1-r(4-metilfeninsulfonin-4-(2-propilfenóxi)DÍDeridina

O produto desejado foi obtido em 19% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 0,73 (t, J = 7,33 Hz,3 H) 1,26 - 1,45 (m, 2 H) 1,81 - 2,06 (m, 4 H) 2,19- 2,36 (m, 2 H) 2,44 (s, 3H) 2,81 - 3,04 (m, 2 H) 3,23 - 3,40 (m, 2 H) 4,47 (t, J = 4,04 Hz, 1 H) 6,70 (d,1 H) 6,83 (t, 1 H) 7,01 - 7,15 (m, 2 H) 7,34 (d, 2 H) 7,64 (d, 2 H); HRMS:calculada para C2iH27NO3S + H+, 374.17844; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 374.1785.

Exemplo 11R. 4-(2-isopropilfenóxi)-1-r(4-metilfeninsulfoninpiperidina

O produto desejado foi obtido em 36% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,00 (d, J = 7,07 Hz,6 H) 1,91 - 2,07 (m, 4 H) 2,44 (s, 3 H) 2,85 - 3,10 (m, 3 H) 3,14 - 3,38 (m, 2H) 4,30 - 4,56 (m, 1 H) 6,72 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,89 (t, 1 H) 7,08 (t, 1 H)7,15 (dd, J = 7,45, 1,64 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,65 (d, 2 H);HRMS: calculada para C21H27NO3S + H+, 374.17844; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.1789.Exemplo 11S. 4-(2-cloro-6-metilfenóxi)-1-r(4-metilfeninsulfonillPiperidina

O produto desejado foi obtido em 35% de produção como sólidobranco. IH RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) ΛΛ ppm 1,89 - 2,10 (m, 4H) 2,21 (s, 3 H) 2,43 (s, 3 H) 2,67 - 2,81 (m, 2 H) 3,45 - 3,66 (m, 2 H) 3,99 -4,22 (m, 1 H) 6,91 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J= 7,71, 1,39 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,66 (d, J = 8,34 Hz, 2 H);HRMS: calculada para Ci9H22CINO3S + H+, 380.10817; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 380.1085.

Exemplo 11T. 2-cloro-3-((1-[(4-metilfeninsulfoninpiDeridin-4-il)óxi)piridina

O produto desejado foi obtido em 30% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,96 - 2,02 (m, 4 H)2,45 (s, 3 H) 2,93 - 3,07 (m, 2 H) 3,29 - 3,40 (m, 2 H) 4,48 - 4,58 (m, 1 H)7,16 (d, J = 3,03 Hz, 2 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,66 (d, 2 H) 7,99 (t, J =3,16 Hz, 1 H); HRMS: calculada para Ci7Hi9CIN2O3S + H+, 367.08777;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.0884.

Exemplo 11U. 4-(2-bromofenóxi)-1-r(3.4-dimetoxifenil)sulfonillpiperidina

O produto desejado foi obtido em 49% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,88 - 2,06 (m, 4 H)2,94 - 3,15 (m, 2 H) 3,26 - 3,43 (m, 2 H) 3,95 (d, J = 8,59 Hz, 6 H) 4,48 - 4,62(m, J = 3,54, 3,54 Hz, 1 H) 6,79 - 6,89 (m, 4 H) 6,97 (d, J = 8,34 Hz, 1 H)7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,40 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 7,96, 1,64Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci9H22BrNO5S + H+, 456.04748; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 456.0472.

EXEMPLO 12

Esquema 12

<formula>formula see original document page 157</formula>

Etapa 12A. A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidona (8,01 g, 39,4 mmol), 2-cloroanilina (5,74 g, 44,1 mmol) e ácidoacético (2,80 g, 46,6 mmol) em 200 ml de cloreto etano de etileno foiadicionado triacetoxiboroidreto de sódio (8,37 g, 78,8 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante 2,5 dias. Solução de NaOH a 2Nfoi adicionada para ajustar o pH para 10. A fase orgânica foi separada elavada com água, em seguida secada sobre Na2SO4- O solvente foiremovido sob vácuo e o produto cru foi purificado com cromatografia decoluna flash para produzir terc-butil-4-(2-clorofenilamino)piperidina-1-carboxilato em 8,2% de produção (1,6 g) como sólido branco.

Etapa 12B. terc-butil-4-(2-clorofenilamino)piperidina-1-carboxilato (1,54 g, 4,95 mmol) em 20 ml de DME foi misturado com 20 mlde TFA em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removidosob vácuo para fornecer o produto desejado (2,2 g).

Etapa 12C: O produto obtido etapa 12B pode em seguida seracoplado ao cloreto de sulfonila apropriado (por exemplo, ArSO2CI) comodescrito em outro lugar aqui.

Exemplo 12A. 1-(1-benzotien-2-ilsulfonih-N-(2-clorofenil)piperidin-4-amina

O produto desejado foi obtido em 99% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,59 - 1,75 (m, 2 H)2,09 - 2,24 (m, 2 H) 2,72 - 2,85 (m, 2 H) 3,23 - 3,45 (m, 1 H) 3,75 - 3,88 (m, 2H) 4,12 - 4,22 (m, J = 7,33, 4,55 Hz, 1 H) 6,49 - 6,68 (m, 2 H) 7,07 (t, 1 H)7,26 (t, 1 H) 7,44 - 7,58 (m, 2 H) 7,81 - 7,85 (m, 1 H) 7,90 (t, 2 H). HRMS:calculada para Ci9H19CIN2O2S2 + H+, 407.06492; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 407.0645.

Exemplo 12B. N-(2-clorofenin-1-(dibenzorb.dlfuran-3-ilsulfonil)piperidin-4-amina

O produto desejado foi obtido em 90% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,61 - 1,71 (m, 2 H)2,07 - 2,20 (m, 2 H) 2,56 - 2,72 (m, 2 H) 3,22 - 3,33 (m, 1 H) 3,73 - 3,86 (m, 2H) 4,08 - 4,19 (m, J = 7,07, 7,07, 7,07 Hz, 1 H) 6,52 (d, 1 H) 6,61 (t, 1 H)7,05 (t, 1 H) 7,21 (dd, 1 H) 7,45 (t, 1 H) 7,59 (t, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,79 (dd, 1H) 8,11 (d, 1 H). HRMS: calculada para C23H21CIN2O3S + H+, 441.10342;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 441.1031.Exemplo 12C. N-f2-clorofenih-1-r(2-clorofenil)sulfonillDiDeridin-4-amina

O produto desejado foi obtido em 63% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,51 - 1,68 (m, 2 H)2,04 - 2,21 (m, 2 H) 2,95 - 3,09 (m, 2 H) 3,35 - 3,52 (m, 1 H) 3,70 - 3,92 (m, 2H) 4,10 - 4,26 (m, J = 7,58 Hz, 1 H) 6,63 (t, 3 H) 7,10 (t, 1 H) 7,23 - 7,26 (m,1 H) 7,36 - 7,44 (m, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 8,08 (dd, J = 7,71, 1,39 Hz, 1H). HRMS: calculada para Ci7Hi8CI2N2O2S + H+, 385.05388; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0536.

Exemplo 12D. N-(2-clorofenin-1-r(3-clorofeninsulfonillDÍDeridin-4-amina

O produto desejado foi obtido em 63% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,57 - 1,71 (m, 2 H)2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,63 (t, 2 H) 3,26 - 3,40 (m, J = 3,79 Hz, 1 H) 3,63 - 3,79(m, 2 H) 4,10 - 4,20 (m, J = 8,08 Hz, 1 H) 6,53 - 6,68 (m, 2 H) 7,08 (t, 1 H)7,24 (dd, 1 H) 7,51 (t, 1 H) 7,57 - 7,64 (m, 1 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,75 -7,81 (m, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi8CI2N2O2S + H+, 385.05388;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0537.

Exemplo 12E. N-(2-clorofenil)-1-r(4-fenoxifenil)sulfonillDiDeridin-4-amina

O produto desejado foi obtido em 64% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,57 - 1,71 (m, 2 H)2,13 (dd, J = 13,01, 3,66 Hz, 2 H) 2,55 - 2,72 (m, 2 H) 3,23 - 3,39 (m, J =8,08 Hz, 1 H) 3,60 - 3,71 (m, 2 H) 4,10 - 4,18 (m, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,54 -6,72 (m, 2 H) 7,03 - 7,13 (m, 5 H) 7,21 - 7,26 (m, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H)7,70 - 7,76 (m, 2 H). HRMS: calculada para C23H23CIN2O3S + H+,443.11907; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.1198.

Exemplo 12F. 1 -(bifenil-4-ilsulfonil)-N-(2-clorofenihDÍDeridin-4-amina

O produto desejado foi obtido em 60% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,57 - 1,73 (m, 2 H)2,08 - 2,22 (m, 2 H) 2,58 - 2,72 (m, 2 H) 3,26 - 3,43 (m, 1 H) 3,68 - 3,81 (m, 2H) 4,07 - 4,20 (m, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,53 - 6,65 (m, 2 H) 7,06 (t, 1 H) 7,23(dd, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,60 - 7,66 (m, 2 H) 7,73 -7,79 (m, 2 H) 7,82 - 7,87 (m, 2 H). HRMS: calculada para C23H23CIN2O2S +H+, 427.12415; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1247.EXEMPLO 13

Esquema 13

Procedimento geral de preparação de sulfonamida: Substituição em Piridina

<formula>formula see original document page 160</formula>

Legenda da figura:

1,4-dioxano;

forno de microondas.

Exemplo 13A. 1-r(3.4-diclorofeninsulfonill-4-(3-fluoropiridin-2-inpiperazina

O produto desejado foi obtido em 90% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,07 - 3,31 (m, 4 H)3,51 - 3,72 (m, 4 H) 6,74 - 6,84 (m, 1 H) 7,22 (t, 1 H) 7,58 - 7,67 (m, 2 H)7,87 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,98 (d, 1 H).

Exemplo 13B. 2-(4-r(3,4-diclorofenil)sulfonil1piperazin-1-illnicotinonitrilo

O produto desejado foi obtido em 70% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,09 - 3,31 (m, 4 H)3,63 - 3,88 (m, 4 H) 6,84 (dd, J = 7,58, 4,80 Hz, 1 H) 7,55 - 7,70 (m, 2 H)7,79 (dd, J = 7,58, 2,02 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,35 (dd, J = 4,93,1,90 Hz, 1 H).

Exemplo 13C. 1-r(3.4-diclorofeninsulfonill-4-(3-nitropiridin-2-il)piperazina

O produto desejado foi obtido em 45% de produção como sólidobranco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,11-3,27 (m, 4 H)3,48 - 3,66 (m, 4 H) 6,85 (dd, J = 7,96, 4,67 Hz, 1 H) 7,54 - 7,71 (m, 2 H)7,86 (t, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J = 4,55,1,77 Hz, 1 H).Esquema 13A

<formula>formula see original document page 161</formula>

Legenda da figura:

60 psi = 4,2184 kg/cm2.

Exemplo 13A-1. 2-{1-[(2-clorofenil)sulfonil]piperidin-2-il}-3-metilpiridina

Etapa 13AA: 1'-Benzil-3-metil-2',3',5',6'-tetraidro-1'H-[2,4']bipiridinil-4'-οΙ. Seguindo o procedimento de N.l. Carruthers e outro. (J.Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872), a uma solução a -78 sC de 2-bromo-3-metilpiridina (10,0 g, 7,1 mL, 57,1 mmol) em THF (150 mL) foi adicionadagota a gota uma solução de n-BuLi (2,5 M em Hexanos, 25,1 mL, 62,8 mmol)durante 10 min. Após 1,5 h uma solução de N-benzil-4-piperidona (10,8 g,57,1 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 min e amistura foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambientedurante a noite. Após 18 h solução de NH4CI saturada (40 mL) foi adicionadae a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi diluído com 1 N deNaHCO3 (100 mL) e extraído com EtOAc. A fase orgânica combinada foilavada com salmoura, secada (MgSO4), e concentrada. Cromatografia flashforneceu o álcool (8,1 g), um óleo viscoso laranja, em 50% de produção.

Etapa 13AB: 1 '-Benzil-3-metil-1 ',2',3',6'-tetraidro-[2,4']bipiridinila.Cloreto de tionila (10 mL) foi adicionado lentamente gota a gota ao álcool daetapa 13AA (6,34 g, 22,45 mmol). Após 20 h, a mistura foi concentrada,diluída com CH2CI2 (100 mL) e resfriada para 0°C. NaHCO3 saturado (300mL) foi lentamente adicionado à mistura. A fase aquosa foi separada eextraída com CH2CI2 (2 χ 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com H2O (2 χ 150 mL) e salmoura (150 mL), secados (MgSO4), econcentrados para fornecer a olefina (3,54 g), um óleo viscoso marrom, em60% de produção.

IH RMN (400 MHzi MeOD) Λ ppm 2,59 (s, 3 H), 2,69 - 2,76 (m,2 H), 3,04 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,44 (q, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 5,94 -5.99 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,55-7,61(m, 2 H), 7,61 - 7,66 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,0Hz, 1 H).

Etapa 13AC: 3-Metil-r,2',3',4',5',6'-hexaidro-[2)4']bipiridinila. Aolefina da etapa 13AB (2,97 g, 11,23 mmol) foi dissolvida em EtOH (100 mL)e transferida para um frasco agitador Parr. Pd(OH)2 a 20% (1,48 g) foiadicionado, e a mistura foi hidrogenada em 4,2184 kg/cm2 durante 20 h. Amistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi re-dissolvido em MeOH (176mL). Pd(OH)2 a 20% (2,0 g) e cloreto de acetila (1,44 g, 1,3 mL, 18,32 mmol)foram adicionados, e a mistura foi hidrogenada em 4,2184 kg/cm2 durante 2dias. A mistura foi filtrada e concentrada e aderida à sílica. Purificação porcromatografia flash (eluição com 0 a 20% de MeOH-CH2CI2) para fornecer aamina (1,51 g), uma não totalmente branca em 76% de produção.

1H RMN (400 MHz, MeOD) Λ ppm 2,36 - 2,61 (m, 4 H), 2,87 (s,3H), 3,47 -3,58 (m, 3 H), 3,77 - 3,87 (m, 2 H), 3,89 - 4,03 (m, 1 H), 8,12 (dd,J = 8,1, 5,8 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 4,5 Hz, 1 H).

Etapa 13AD: 2-{1-[(2-clorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-metilpiridina. A uma solução da amina da etapa 13AC (100 mg, 0,57 mmol)em CH2CI2 (2,9 mL) foi adicionado cloreto de 2-clorobenzenossulfonila (150mg, 0,097 mL, 0,69 mmol) e NaHCO3 saturado (1,4 mL). A mistura bifásicafoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foidiluída com CH2CI2 (3 mL) e vertida em um cartucho Separador de Fase. Afase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia flash (eluiçãocom 0-30% de EtOAc-hex). Liofilização em seguida forneceu o compostotítulo (26 mg), um sólido branco, em 13% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,79 (d, J = 14,1Hz1 2 H), 1,97 - 2,11 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,87 - 2,96 (m, 3 H), 3,99 (dd, J= 12,1 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,46 -7,56 (m, 2 Η), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 Η), 8,39 (d, J = 4,8 Hz, 1 Η).HRMS: calculada para Ci7H19CIN2O2S + H+, 351.09285; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 351.0934,

Exemplo 13A-2. 2-(1 -f(4-clorofenil)sulfoninpiperidin-4-il)-3-metilpiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13A-1, o compostotítulo foi preparado e isolado como um sólido branco em 33% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,80 (d, J = 14,4Hz, 2 H), 2,03 - 2,16 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,38 - 2,49 (m, 2 H), 2,73 - 2,81(m, 1 H), 3,93 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,38 (d, J =4,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi9CIN2O2S + H+, 351.09285;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 351.0935.

Exemplo 13A-3. 2-11 -r(2.6-diclorofenil)sulfoniHpiperidin-4-ill-3-metilpiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13A-1, o compostotítulo foi isolado como um sólido branco (82 mg) em 31 % de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,81 (d, J = 14,7Hz, 2 H), 1,94 - 2,11 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,90 - 2,99 (m, 1 H), 2,99 - 3,09(m, 2 H), 4,07 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,29 -7,35 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H), 8,38 (d, J = 6,3Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi8CI2N2O2S + H+, 385.05388;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0543.

Exemplo 13A-4. 2-11 -f(3.4-diclorofenil)sulfoniHpiperidin-4-il)-3-metilpiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13A-1, o compostotítulo (35 mg) foi isolado como um sólido branco em 13% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,76 - 1,86 (m, J= 16,2, 1,3 Hz, 2 H), 2,04 - 2,18 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,43 - 2,55 (m, 2 H),2,74 - 2,84 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,39 (d, J= 6,3 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi8CI2N2O2S + H+, 385.05388;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0545.

Exemplo 13A-5. 2-(1 -f(4-terc-butilfenil)sulfoniHpiperidin-4-il)-3-metilpiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13A-1, o compostotítulo (105 mg) foi isolado como um sólido branco em 41% de produção.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,37 (s, 9 H),1.79 (d, J = 14,9 Hz, 2 H), 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,40 - 2,51 (m,2 H), 2,71 - 2,84 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 11,4 Hz1 2 H), 7,02 (dd, J = 7,6, 4,8Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz1 1 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz1 2 H), 7,73 (d, J = 8,8Hz, 2 H), 8,38 (d, J = 6,3 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C2IH28N2O2S +H+, 373.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 373.1946.

Exemplo 13A-6. 2-(1 -r(4-bromofeninsulfoninpiperidin-4-il)-3-metilDiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13A-1, o compostotítulo (51 mg) foi isolado como um sólido branco em 27% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,80 (d, J = 13,4Hz, 2 H), 2,04 - 2,16 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 2,70 - 2,83(m, 1 H), 3,93 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 4 H), 8,39 (d, J = 6,1 Hz, 1 H). HRMS:calculada para Ci7H19BrN2O2S + H+, 395.04233; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 395.0432.

Exemplo 13A-7. 3-metil-2-M -(2-naftilsulfonil)piperidin-4-illpiridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13A-1, o compostotítulo (92 mg) foi isolado como um sólido branco em 36% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,79 (d, J = 15,9Hz, 2 H), 2,05 - 2,18 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,42 - 2,51 (m, 2 H), 2,68 - 2,77(m, 1 H), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,01 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,60 - 7,71 (m, 2 H), 7,82 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,35 - 8,40 (m, 2 H). HRMS:calculada para C2i H22N2O2S + H+, 367.14747; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 367.1479.Esquema 13B

<formula>formula see original document page 165</formula>

Legenda da figura:

Acetato de potássio;

Dioxano;

Oven = forno.

Exemplo_13B-1._2-{1 -[(2-clorofeninsulfonil]piperidin-4-il)-3-(trifluorometil)piridina

Etapa 13BA: Éster terc-butílico de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-diidro-2H-piridina-1carboxílico. O triflato devinila foi preparado de terc-butil-4-oxopiperidina-1-carboxilato utilizando-se oprocedimento de WO 2004/ 036649. A uma solução a -78 9C dediisopropilamina (6,0 mL, 42,1 mmol) em THF (59 mL) foi adicionada gota agota uma solução de n-BuLi (2,5 M em Hexanos, 16,8 mL, 42,1 mmol)durante 15 min. Após 2 h uma solução da piperidona (7,13 g, 35,1 mmol) emTHF (59 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 min. Após 40 min em -785C uma solução de N-feniltrifluorometanossulfonimida (15,2 g, 42,1 mmol)em THF (59 mL) foi adicionada durante 25 min. Após 2,5 horas em -78 qC amistura foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente. Após16 h a mistura foi diluída com uma solução de 1:1 de THF e H2O (140 mL). Afase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada (MgSO4), e concentrada para fornecer 29,6 g de umsólido marrom. O produto cru foi aderido à sílica e eluído com 15% deEtOAc/Hex para fornecer 18,3 g de um óleo amarelo. Purificação porcromatografia flash (eluição com 0 a 15% de EtOAc-Hex) forneceu 13,26 gde um óleo viscoso amarelo, uma mistura do triflato de vinila e fenil amina. Oóleo foi dissolvido em EtOAc, lavado com ácido cítrico a 5%, 1 N de NaOH esalmoura, secado (MgSO4), e concentrado para fornecer o triflato de vinila(6,06 g), um óleo amarelo, em 52% de produção. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,48 (s, 9 H), 2,40 - 2,52 (m, J = 2,9, 1,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 5,77 (s, 1 H).

Etapa 13BB: Éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico. Uma mistura dotriflato de vinila da etapa 13BA (3,0 g, 9,05 mmol), bis(pinacolato)diboro(2,53 g, 9,96 mmol), aduto de diclorometano de Dicloro[1-1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,020 g, 0,27 mmol),bis(difenilfosfino)ferroceno (0,15 g, 0,27 mmol) e acetato de potássio (2,66 g,27,15 mmol) em 1,4-Dioxano (53 mL) foi desgaseificada com N2 e aquecidapara 80 9C. Após 17 h, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente,filtrada através de celita eluindo com EtOAc. O filtrado foi concentrado,aderido à sílica e cromatografado (eluição com 5 a 20% de EtOAc-Hex) parafornecer o boronato (1,91 g), um sólido branco, em 68% de produção. 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,26 (s, 12 H), 1,46 (s, 9 H),2,22 (s, 2 H), 3,44 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,95 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 6,46 (s, 1 H).

Etapa 13BC: Éster terc-butílico de ácido S-Trifluorometil-S'^'-diidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico. Uma mistura do boronato da etapa13BB (1,49 g, 4,82 mmol), aduto de diclorometano de Dicloro[1-1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (703 mg, 0,96 mmol), 2-Bromo-3-(trifluorometil)piridina (1,33 g, 5,78 mmol) e carbonato de sódio (2,04 g,19,28 mmol) em uma solução de 7:3:2 de dimetoxietano/H20/EtOH (30 mL)foi desgaseificada com N2 e aquecida em 80 9C. Após 20 horas a mistura foiresfriada para a temperatura ambiente e diluída com porções iguais deEtOAc e H2O, a fase aquosa foi em seguida extraída com EtOAc. A faseorgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) econcentrada. Purificação por cromatografia flash (eluição com 0 a 30% deEtOAc-Hex) forneceu o produto desejado (1,24 g), um óleo laranja, em 78%de produção. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,50 (s, 9 H),2,51 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,1, 4,8Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1 H).Etapa 13BD: Éster terc-butílico de ácido 3-Trifluorometil-3l,4',5',6'-tetraidro-2,H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico. A olefÍna da etapa 13BC(1,23 g, 3,75 mmol) foi dissolvida em EtOH (100 mL) e transferida para umfrasco agitador Parr. Pd/C a 10% (1,0 g) foi adicionado, e a mistura foihidrogenada em 4,2184 kg/cm2 durante 16 h. A mistura foi filtrada, Pd/Cfresco (3,0 g) foi adicionado, e a mistura foi hidrogenada em 4,2184 kg/cm2durante 2 dias. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer a piperidina(1,22 g), óleo viscoso marrom, em 98% de produção. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,48 (s, 9 H), 1,71 (d, J = 12,9 Hz1 2 H), 1,86 -2,0.8 (m, 2 H), 2,83 (amplo, s, 2 H), 3,05 - 3,24 (m, 1 H), 4,25 (amplo, s, 2 H),7,24 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 4,3 Hz, 1 H).

Etapa 13BE: 3-Trifluorometil-1l,2,,3',4,,5,,6,-hexaidro-[2,4']bipiridinila. Uma mistura da piperidina da etapa 13BD (1,22 g, 3,69 mmol), MeOH (15 mL), e 6 N de HCI (2,2 mL) foi aquecida ao refluxo durante3 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída comsolução de Na2CO3 saturada (30 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 χ50 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (MgSO4) èconcentrada para fornecer a amina (608 mg), um sólido não totalmentebranco, 72% de produção. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm1,75 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 1,90 - 2,05 (m, 2 H), 2,38 (s, 1 H), 2,75 - 2,85 (m,2 H), 3,19 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,22 - 3,29 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,1 H), 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 3,8 Hz, 1 H).

Etapa 13BF: 2-{1-[(2-clorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-(trifluorometil)piridina. A uma solução da amina da etapa 13BE (100 mg, 0,43mmol) em CH2CI2 (2,9 mL) foi adicionado cloreto de 2-clorobenzenossulfonila (113 mg, 73 mL, 0,52 mmol) e NaHCO3 saturado (1,4mL). A mistura bifásica foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

A mistura reacional foi diluída com CH2CI2 (3 mL) e vertida em um cartuchoSeparador de Fase. A fase orgânica foi concentrada e purificada porcromatografia flash (eluição com 0-20% de EtOAc-hex). Liofilização emseguida forneceu o composto título (121 mg), um sólido branco, em 70% deprodução. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,79 (d, J = 13,6Hz, 2 H), 2,09 - 2,23 (m, 2 H), 2,82 - 2,92 (m, 2 H), 3,08 (t, J = 11,9 Hz, 1 H),a no (ri ι = 1? A Hz 2 HV 7.21 - 7.27 (m. 1 H). 7.37 - 7.44 ím. 1 H). 7,46 -7,52 (m, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 6,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 3,5 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi7Hi6CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),405.0652.

Exemplo_13B-2._2-11 -r(4-clorofenil)sulfonillPÍPeridin-4-il)-3-(trifluorometil)piridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13B-1, o compostotítulo (168 mg) foi preparado e isolado como um sólido branco em 97% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,80 (d, J = 12,6Hz, 2 H), 2,13 - 2,27 (m, 2 H), 2,34 - 2,45 (m, 2 H), 2,94 (t, J = 11,4 Hz, 1 H),3,95 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,74(d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 1 H).HRMS: calculada para Ci7Hi6CIF3N2O2S + H+, 405.06458; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.065.

Exemplo 13B-3._2-(1-r(3.4-diclorofenil)sulfoniHpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)piridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13B-1, o compostotítulo (178 mg) foi preparado e isolado como um sólido branco em 94% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) A ppm 1,82 (d, J = 14,1Hz1 2 H), 2,13 - 2,28 (m, 2 H), 2,39 - 2,50 (m, 2 H), 2,89 - 3,02 (m, 1 H), 3,96(d, J = 11,6 Hz1 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 2 H), 7,86 - 7,93(m, 2 H), 8,73 (d, J = 4,8 Hz1 1 H). HRMS: calculada para Ci7H15CI2F3N2O2S+ H+, 439.02561; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0256.

Exemplo_13B-4._2-(1-r(4-terc-butilfenil)sulfoniHpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)piridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13AA, o compostotítulo (172 mg) foi preparado e isolado como um sólido branco em 94% deprodução.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,38 (s, 9 H),1,79 (d, J = 12,9 Hzi 2 H), 2,13 - 2,30 (m, 2 H), 2,35 - 2,45 (m, 2 H), 2,94 (t, J= 11,6 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 9,6 Hz1 2 H), 7,24 (dd, J = 8,1,4,8 Hz, 1 H), 7,56(d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,67 - 7,76 (m, 2 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,73 (d, J= 3,5 Hz1 1 H). HRMS: calculada para C2IH25F3N2O2S + H+, 427.16616;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1662.

Exemplo 13B-5. 2-Í1 -f2-naftilsulfonil)piperidin-4-in-3-(trifluorometil)piridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13AA, o compostotítulo (168 mg) foi isolado como um sólido branco em 93% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,79 (d, J = 13,1Hz, 2 H), 2,16 - 2,29 (m, 2 H), 2,38 - 2,48 (m, 2 H), 2,89 (t, J = 11,2 Hz, 1 H),4,04 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz1 1 H), 7,95 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,98 - 8,04 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C2IHi9F3N2O2S + H+, 421.11921; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 421.1189.

Exemplo_13B-6._2-(1-r(2,6-diclorofenil)sulfoniHpiperidin-4-il)-3-(trifluorometil)piridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 13AA, o compostotítulo (126 mg) foi isolado como um sólido branco em 67% de produção.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,81 (d, J = 13,1Hz, 2 H), 2,08 - 2,22 (m, 2 H), 2,92 - 3,05 (m, 2 H), 3,13 (t, J = 11,9 Hz, 1 H),4,11 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H), 7,29 - 7,36 (m, 1 H), 7,44 -7,52 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1 H). HRMS:calculada para Ci7H15CI2F3N2O2S + H+, 439.02561; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 439.0255.EXEMPLO 14

Esquema 14

<formula>formula see original document page 170</formula>

Exemplo 14A. 1 -r(3-clorofenil)sulfonin-4-r2-(trifluorometil)fenillPiperidina

Etapa 14A: 1-Benzil-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol.

Seguindo o procedimento de N.l. Carruthers e outro. (J. Med. Chem. 2005,48, 1857-1872), a uma solução a -78 gC de 2-bromobenzotrifluoreto (12,9 g,7,8 mL, 57 mmol) em THF (225 mL) foi adicionada gota a gota uma soluçãode n-BuLi (2,5 M em Hexanos, 26 mL, 65 mmol) durante 10 min. Após 1 h, amistura reacional foi agitada em 0 qC durante 10 min, novamente resfriadapara -78 sC, e uma solução de N-benzil-4-piperidona (10,7 g, 57 mmol) emTHF (40 mL) foi adicionada gota a gota por meio de funil de adição durante10 min. Após 2 h em -78 eC1 solução de NH4CI saturada (200 mL) foiadicionada e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. A faseaquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 200 mL). A fase orgânica foi lavada comH2O (200 mL) e salmoura (150 mL), secada (MgSO4)1 e concentrada.Cromatografia flash forneceu o álcool (2,7 g), um óleo amarelo, levementecontaminado com material de partida de piperidona, em -15% de produção.

Etapa 14B: l-Benzil-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridina. Cloreto de tionila (10 mL) foi adicionado lentamente gota agota ao álcool da etapa 14A (4,9 g, 14,6 mmol). Após 2 h, a mistura foiconcentrada, diluída com CH2CI2 (50 mL), e adicionada lentamente a umasolução agitada de NaHCO3 saturado (200 mL). A fase aquosa foi separadae extraída com CH2CI2 (2 χ 150 mL). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com H2O (2 χ 150 mL) e salmoura (150 mL), secados(MgSO4), e concentrados. Cromatografia flash (eluição com 10-30% deEtOAc-hexanos) forneceu a olefina (2,75 g), um óleo amarelo, em 59% deprodução. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) Λ 2,38 (dd, J = 4,5, 2,8 Hz, 2 H), 2,70(t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,14 (q, J = 2,9 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 5,57 (s, 1 H), 7,22- 7,30 (m, 2 H), 7,31 - 7,42 (m, 5 H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 7,1Hz1 1 H).

Etapa 14C: Seguindo o procedimento de N.l. Carruthers e outro.(J. Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872), a olefina da etapa 14B (2.99 g, 9,4mmol) foi dissolvida em EtOH (50 mL) e transferida para um frasco agitadorParr. Pd/C a 10% (Degussa úmido, 3,0 g) foi adicionado, e a mistura foihidrogenada em 3,51 kg/cm2 durante 16 h. A mistura foi filtrada, Pd/C fresco(3,0 g) foi adicionado, e a mistura foi hidrogenada em 3,51 kg/cm2 durante 2dias. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer um sólido bege quefoi purificado por cromatografia flash (eluição com 10% de MeOH-CH2CI2 a0,1% de Et3N-10% de MeOH-CH2CI2) para fornecer a amina (1,24 g), umóleo amarelo, contaminado com Et3N, em -57% de produção. 1H RMN (400MHz, CDCI3) Λ 1,62 - 1,87 (m, 4 H), 2,70 -2,84 (m, 2 H), 2,97 - 3,10 (m, 1H), 3,19 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 7,18 - 7,35 (m, 1 H), 7,44 - 7,56 (m, 2 H), 7,61(d, J = 7,8 Hz, 1 H).

Etapa 14D: A uma solução da amina da etapa 14C (150 mg,0,65 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi adicionado cloreto de 3-clorobenzenossulfonila (165 mg, 0,11 mL, 0,78 mmol) e NaHCO3 saturado (2mL). A mistura bifásica foi agitada durante 6 h. A mistura reacional foi diluídacom CH2CI2 (3 mL) e vertida em um cartucho Separador de Fase. A faseorgânica foi concentrada e purificada por cromatografia flash (eluição com 2-10% de EtOAc-hex). Liofilização em seguida forneceu o composto título (176mg), um sólido branco, em 67% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,80 - 2,01 (m, 4 H), 2,26 - 2,49(m, 2 H), 2,69 - 2,94 (m, 1 H), 3,98 (d, J = 11,9 Hz1 2 H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz1 1 H), 7,48 - 7,58 (m, 2 H), 7,58 - 7,65 (m, 2 H), 7,66 -7,72 (m, 1 H), 7,79 (t, J = 1,9 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi8Hi7CIF3NO2S + H+, 404.06934; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),404.0692. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,99 min, 99,2%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,54 min, 97,7%.

Exemplo 14B. 1 -r(4-clorofenil)sulfonin-4-r2-(trifluorometinfeninpiDeridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, etapa 14D, 1-benzil-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (Exemplo 14A, etapa14C, 150 mg, 0,65 mmol) foi reagido com cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (165 mg, 0,78 mmol) para fornecer o composto título(219 mg), um sólido branco, em 84% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,74 - 1,98 (m, 4 H), 2,26 - 2,43(m, 2 H), 2,68 - 2,95 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz1 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 3 H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2 H). HRMS: calculada para Ci8Hi7CIF3NO2S + H+,404.06934; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.0696. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,99 min, 99,6%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,53 min, 99,4%.

Exemplo 14C. 1 -r(3.4-diclorofeninsulfonill-4-r2-(trifluorometihfeniHpiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, 1-benzil-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (Exemplo 14A, etapa 14C, 150mg, 0,65 mmol) foi reagido com cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonila (191mg, 0,12 mL, 0,78 mmol) para fornecer o composto título (211 mg), umsólido branco, em 74% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,77 - 1,96 (m, 4 H), 2,29 - 2,58(m, 2 H), 2,72 - 3,00 (m, 1 H), 3,97 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,58 - 7,69 (m, 3 H),7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci8H16CI2F3NO2S + H+,438.03036; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0303. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,31 min, 99,3%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,84 min, 99,4%.

Exemplo 14D. 1 -r(4-terc-butilfenil)sulfonill-4-r2-(trifluorometil)fenillpiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, etapa 14D, 1-benzil-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridina (Exemplo 14A, etapa14C, 150 mg, 0,65 mmol) foi reagido com cloreto de 4-terc-butilbenzenossulfonila (182 mg, 0,78 mmol) para fornecer o composto título(135 mg), um sólido branco, em 49% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,71 - 1,97 (m, 4 H), 2,24 - 2,53(m, 2 H), 2,69 - 2,99 (m, 1 H), 3,97 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz1 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,63 (m, 4 H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2 H).HRMS: calculada para C22H26F3NO2S + H+, 426.17091; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 426.1714. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,52min, 99,5%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,85 min, 99,3%.

Exemplo 14E. 1 -(2-naftilsulfonin-4-r2-(trifluorometihfeninDÍDeridina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(235 mg) foi isolado como um sólido branco, em 86% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,68 - 2,09 (m, 4 H), 2,26 - 2,62(m, 2 H), 2,52 - 3,04 (m, 1 H), 4,05 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,74 (m, 2 H), 7,80 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 - 8,12 (m, 2 H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC22H20F3NO2S + H+, 420.12396; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),420.1244. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,12 min, 99,4%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,66 min, 99,3%.

Exemplo 14F. 1 -r(2.6-diclorofenil)sulfonill-4-f2-(trifluorometil)feniHpiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(236 mg) foi isolado como um sólido branco, em 83% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,79 - 1,96 (m, 4 H), 2,86 - 3,01(m, 2 H), 3,02 - 3,13 (m, 1 H), 4,12 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 7,28 - 7,38 (m, 2 H),7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46 - 7,57 (m, 3 H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).HRMS: calculada para C18H16CI2F3NO2S + H+, 438.03036; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0307. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,03min, 99,2%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,53 min, 99,1%.

Exemplo 14G. 1 -r(4-bromofeninsulfonill-4-r2-(trifluorometil)fenillpiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(209 mg) foi isolado como um sólido branco, em 72% de produção.1H RMN (400 MHz1 CDCI3) Λ 1,78 - 1,97 (m, 4 Η), 2,28 - 2,41(m, 2 Η), 2,75 - 2,92 (m, 1 Η), 3,96 (d, J = 12,1 Hz, 2 Η), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1Η), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 7,53 (t, J = 7,7 Hzi 1 H)., 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1Η), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η). HRMS: calculada paraCi8Hi7BrF3NO2S + H+, 448.01882; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),448.0192. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,06 min, 99,7%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,58 min, 99,4%.

Exemplo 14H. 1 -r(2-fluorofeninsulfonill-4-r2-(trífluorometinfenillDiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(25 mg) foi isolado como um sólido branco, em 15% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,80 - 1,96 (m, 4 H), 2,54 - 2,71(m, 2 H), 2,87 - 3,03 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 7,18 - 7,37 (m, 3 H),7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,57 - 7,66 (m, 2 H), 7,82 -7,96 (m, 1 H). HRMS: calculada para Ci8H17F4NO2S + H+, 388.09889;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0991. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,64 min, 98,1%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,22min, 97,0%.

Exemolo 141.1 -r(3-fluorofenil)sulfonin-4-r2-(trifluorometinfenillpiperídina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(93 mg) foi isolado como um sólido branco, em 55% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,73 - 2,02 (m, 4 H), 2,28 - 2,55(m, 2 H), 2,75 - 3,07 (m, 1 H), 3,98 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 7,28 - 7,39 (m, 2 H),7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 - 7,65 (m, 5 H). HRMS: calculada paraC18Hi7F4NO2S + H+, 388.09889; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),388.0991. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,71 min, 98,7%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,32 min, 100%.

Exemplo_ 14J._4-r2-(trifluorometil)fenil1-1-(r2-(trifluorometil)fenil1sulfonil)piperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(110 mg) foi isolado como um sólido branco, em 57% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,75 - 2,00 (m, 4 H), 2,60 - 2,90(m, 2 H), 2,94 - 3,14 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 12,9 Hz1 2 H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1Η), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1Η), 7,66 - 7,81 (m, 2 Η), 7,86 - 8,00 (m, 1 Η), 8,07 - 8,24 (m, 1 Η). HRMS:calculada para Ci9H17F6NO2S + H+, 438,09569; encontrado (ESI-FTMS.[M+H]1+), 438.0958. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,89 min,99,1%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,37 min, 100%.

Exemplo _ 14K. _4-r2-(trifluorometinfenin-1-(r3-(trifluorometiDfenillsulfonil)piperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(92 mg) foi isolado como um sólido branco, em 48% de produção.

1H RMN (400 MHz1 CDCI3) A 1,78 - 2,13 (m, 4 H), 2,26 - 2,50(m, 2 H), 2,78 - 3,11 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1 H). HRMS: calculada para Ci9H17F6NO2S + H+, 438.09569;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0959. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,98 min, 98,4%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,52min, 98,9%.

Exemplo_14L_4-r2-(trifluorometil)fenin-1-(r4-(trifluorometiDfenillsulfonil)piperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(90 mg) foi isolado como um sólido branco, em 47% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,74 - 2,00 (m, 4 H), 2,21 - 2,53(m, 2 H), 2,67 - 3,27 (m, 1 H), 4,00 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). HRMS: calculada paraC19H17F6NO2S + H+, 438.09569; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),438.0959. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,03 min, 99,3%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,53 min, 99,0%.

Exemplo 14M. 1 -r(4-metoxifeninsulfonin-4-í2-(trifluorometil)fenillpiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(117 mg) foi isolado como um sólido branco, em 67% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,66 - 2,04 (m, 4 H), 2,19 - 2,46(m, 2 Η), 2,51 - 3,09 (m, 1 Η), 3,90 (s, 3 Η), 3,94 (d, J = 11,4 Hz, 2 Η), 7,03(d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,53 (t,J = 7,6 Hzi 1 Η), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 2 Η). HRMS:calculada para Ci9H20F3NO3S + H+, 400.11887; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 400.1192. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,63 min,99,0%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,27 min, 98,5%.

Exemplo_14N._1-(r4-(trifluorometóxi)fenillsulfonil)-4-r2-(trifluorometihfenillpiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(126 mg) foi isolado como um sólido branco, em 64% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,72 - 2,02 (m, 4 H), 2,26 - 2,55(m, 2 H), 2,75 - 3,01 (m, 1 H), 3,98 (t, J = 11,9 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (apar d, J = 8,1 Hz, 3 H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H). HRMS: calculada para C19Hi7F6NO3S +H+, 454.09061; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0909. HPLC Método1: temperatura ambiente, 7,09 min, 89,7%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,57 min, 89,9%.

Exemplo_ 140. _l-r(4-bromo-3-fluorofeni0sulfonin-4-r2-(trifluorometihfenillpiperidina

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 14A, o composto título(115 mg) foi isolado como um sólido branco, em 57% de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,70 - 2,06 (m, 4 H), 2,28 - 2,51(m, 2 H), 2,74 - 3,07 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1 H). HRMS: calculadapara Ci8Hi6BrF4NO2S + H+, 466.00940; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),466.0097. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,11 min, 98,7%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,68 min, 98,2%.EXEMPLO 15

Esquema 15

<formula>formula see original document page 177</formula>

Legenda da figura:

Ligando;

Dioxano.

Exemplo 15A. 4-(naftaleno-2-sulfonil)-1 -(3-trifluorometil-Diridin-2-il)-DiDerazin-2-ona

Etapa 15A: A uma solução agitada de piperazina-2-ona (353,3mg, 3,5 mmol) e cloreto de naftaleno-2-sulfonila (800 mg, 3,5 mmol) emdiclorometano anidroso (15 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (1,54 mL,8,8 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min. A reação foi completadacomo determinado por TLC. A mistura reacional foi filtrada, lavada comhexano para fornecer primeiro uma batelada. O líquido mãe foi lavado comcloreto de amônio saturado, em seguida lavado com salmoura saturada,separado, secado sobre sulfato de sódio. Em seguida hexano foi adicionado,lotes de precipitado formaram-se. Ela foi filtrada, lavada com hexano parafornecer uma segunda batelada. As duas bateladas foram combinadas paraproduzir 4-(naftaleno-2-sulfonil)-piperazin-2-ona em 92,5% de produção (947mg) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,42 - 3,48 (m, 2 H) 3,79 (s,2 H) 6,11 (s, 1 H) 7,63 - 7,73 (m, 2 H) 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1 H) 7,94(d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,98 - 8,05 (m, 2 H) 8,38 (s, 1 H).

Etapa 15B: Um frasconete de microondas secado por forno foicarregado com 4-(naftaleno-2-sulfonil)-piperazin-2-ona (100 mg, 0,34 mmol),2-bromo-3-trifluorometil piridina (115,3 mg, 0,51 mmol), carbonato depotássio anidroso em pó (94 mg, 0,68 mmol), e Cul (6,5 mg, 0,034 mmol). Ofrasconete foi purgado e novamente carregado com N2. 1,4-Dioxanoanidroso (1,2 mL) foi adicionado, seguido por 3,7 μΙ_ (0,034 mmol) de N,N'-dimetil-1,2-etilenodiamina. A suspensão azul foi aquecida em um banho deóleo a 1100C durante 48 horas. Após resfriamento para a temperaturaambiente, a suspensão marrom foi diluída com H2O e EtOAc. As camadasforam separadas, e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2x). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, econcentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLCpreparativa para fornecer 4,8 mg (3,2%) de 4-(Naftaleno-2-sulfonil)-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona como um sólido amarelo claro.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,38 - 3,46 (m, 1H) 3,57 - 3,66 (m, 1 H) 3,68 - 3,79 (m, 1 H) 3,82 - 3,91 (m, 1 H) 3,98 - 4,09(m, 2 H) 7,46 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,64 - 7,74 (m, 2 H) 7,81 (dd, J =8,59, 1,77 Hz1 1 H) 7,94 - 8,09 (m, 4 H) 8,42 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 8,71 (dd, J= 5,05, 1,77 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C20Hi6F3N3O3S + H+,436.09372; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 436.0936.

Exemplo 15B. 4-(3.4-dicloro-benzenossulfonil)-1-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-pjperazin-2-ona

Etapa 15A: Sulfonilação de piperazina-2-ona (326,2 mg, 3,3mmol) com cloreto de 3,4-diclorobenzeno-sulfonila (800 mg, 3,3 mmol) foirealizada de acordo com um procedimento similar descrito para o exemplo15A utilizando-se diclorometano anidroso (8 mL) como solvente ediisopropiletilamina (1,42 mL, 8,2 mmol) como base. 4-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-2-ona foi obtido em 90,3% de produção (91225 mg) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) A ppm 3,17 - 3,24(m, 2 H) 3,25 - 3,30 (m, 2 H) 3,59 (s, 2 H) 7,79 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H)7,94 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H).

Etapa 15B: Amidação de 4-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-piperazin-2-ona (150 mg, 0,49 mmol) com 2-bromo-3-trifluorometil piridina(164,5 mg, 0,73 mmol) foi realizada de acordo com um procedimento similardescrito para o exemplo 15A utilizando-se carbonato de potássio anidrosoem pó (134,1 mg, 0,97 mmol) como base, Cul (9,2 mg, 0,049 mmol) comocatalisador, N,N'-dimetil-1,2-etilenodiamina (5,2 μ!_, 0,049 mmol) comoligando, e 1,4-Dioxano anidroso (1,8 mL) como solvente. 4-(3,4-dicloro-benzenossulfonilí-l-ÍS-trifluorometil-piridin-^-iO-piperazin^^ona foi obtido em10% de produção (21 mg) como um sólido não totalmente branco.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,38 - 3,47 (m, 1H) 3,57 - 3,65 (m, 1 H) 3,68 - 3,76 (m, 1 H) 3,82 - 3,89 (m, 1 H) 3,98 - 4,08(m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,64 - 7,72 (m, 2 H) 7,93 (d, J = 1,77 Hz, 1 H)8,09 (dd, J = 7,96, 1,39 Hz, 1 H) 8,75 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H);

HRMS: calculada para Ci6Hi2CI2F3N3O3S + H+, 454.00013;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454; HPLC Método 1: temperaturaambiente, 5,484 min, 100%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,418min, 97,52%.

EXEMPLO 16

Exemplo_16A. l.1.1-triflúor-2-r4-(((2R)-2-metil-4-r2-(trifluorometihfenillDiperazin-1-il)sulfoninfenillpropan-2-ol

Etapa 16A: Uma mistura de (R)-2-metil-piperazina (300 mg, 2,99mmol), 2-bromo benzotrifluoreto (612 mg, 2,72 mmol),tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio (0) (24,72 mg, 0,027 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (51,06 mg, 0,082 mmol) e terc-butóxido desódio (326,77 mg, 3,4 mmol) foi carregada em um frasconete de microondas.Tolueno (3,0 mL) foi introduzido sob atmosfera de nitrogênio e a misturareacional foi irradiada em 1100C durante 30 minutos. A reação foicompletada como determinado por TLC. A reação foi repetida em (R)-2-metil-piperazina (1,0 g, 9,98 mmol). Misturas reacionais foram combinadas,diluídas com diclorometano, lavadas com água, salmoura saturada emseguida secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto cru foi purificadopor meio de cromatografia de coluna flash para produzir (R)-3-metil-1-(2-trifluorometil-fenil)-piperazina como óleo amarelo (1,23 g, 39,6% deprodução). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,07 (d, J = 6,32Hz, 3 H) 2,41 - 2,51 (m, 1 H) 2,74 - 2,84 (m, 1 H) 2,90 - 2,98 (m, 2 H) 3,00 -3,13 (m, 3 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1H) 7,62 (d, J = 7,83 Hz, 1 H).Etapa 16B: A uma solução agitada de (R)-3-metil-1-(2-trifluorometil-fenil)-piperazina (500 mg, 2,05 mmol) e cloreto de 4-acetilbenzenossulfonila (448,23 mg, 2,05 mmol) em diclorometano anidroso(6 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,71 mL, 4,1 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi completadacomo determinado por TLC. A mistura reacional foi purificada por meio decromatografia de coluna flash para produzir (R)-1-{4-[2-metil-4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}-etanona em 74,0% deprodução (646,7 mg) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,20 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 2,67 (s, 3 H) 2,75 -2,83 (m, 2 H) 2,98 (d, J = 10,11 Hz, 1 H) 3,06 (d, J = 10,11 Hz, 1 H) 3,33 -3,43 (m, 1 H) 3,76 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 4,26 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 7,23 -7,30 (m, 2 H) 7,52 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,89 - 7,99(m, 2 H) 8,07 -8,14 (m, 2 H).

Etapa 16C: A um frasco de 50 mL contendo (R)-1-{4-[2-metil-4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}-etanona (200 mg, 0,47mmol) e 2,34 ml de 0,5 M de TMS-CF3, foi adicionado 0,47 ml de 1,0 M defIuoreto de tetrabutilamônio em THF em O0C. Após agitação durante 4 horas,a solução foi diluída com NaHCO3 saturado, extraída (2 χ CH2CI2), lavadacom salmoura e secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida.

Purificação por cromatografia de coluna flash produziu 1,1,1-triflúor-2-[4-({(2R)-2-metil-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-olem 31,8 % de produção (74,1 mg) como um óleo incolor.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,19 - 1,29 (m, 3H) 1,84(s, 3 H) 2,56 (s, 1 H) 2,72 - 2,82 (m, 2 H) 2,92 - 2,98 (m, 1 H) 3,03(dd, J = 11,12, 3,54 Hz, 1 H) 3,32 - 3,45 (m, 1 H) 3,74 (d, J = 13,14 Hz, 1 H)4,26 (dd, J = 6,44, 3,41 Hz, 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 2 H) 7,48 - 7,55 (m, 1 H)7,59 - 7,65 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,85 - 7,92 (m, 2 H). HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 6,486 min, 99,56%, HPLC Método 2:temperatura ambiente, 7,222 min, 98,64%.Exemplo 16B._(2R)-1-r(2-clorofenil)sulfonill-2-metil-4-r2-(trifluorometinfenillpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 16A, etapa 16B. Produção 86%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,35 (d, J = 6,82Hz, 3 H) 2,75 - 2,84 (m, 2 H) 2,96 (dd, J = 11,24, 2,91 Hz, 1 H) 3,12 (dd, J =11,12, 3,54 Hz, 1 H) 3,53 - 3,63 (m, 1 H) 3,73 (d, J = 13,14 Hz, 1 H) 4,11 -4,20 (m, 1 H) 7,22 - 7,28 (m, 1 H) 7,32 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 1H) 7,47 - 7,57 (m, 3 H) 7,64 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 7,96,1,64 Hz, 1 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,950 min, 99,45%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,436 min, 99,80%.

Exemplo_16Ç._(2R)-1-r(3.4-diclorofenil)sulfonill-2-metil-4-r2-(trifluorometihfeninpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 16A, etapa 16B. Produção 92,3%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,20 - 1,29 (m, 3H) 2,74 - 2,86 (m, 2 H) 2,93 - 3,12 (m, 2 H) 3,32 - 3,43 (m, 1 H) 3,71 (d, J =12,63 Hz, 1 H) 4,18 - 4,27 (m, 1 H) 7,23 - 7,32 (m, 3 H) 7,53 (t, J = 7,83 Hz, 1H) 7,59 - 7,70 (m, 3 H) 7,94 (d, J = 2,02 Hz, 1 H). HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,363 min, 96,36%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,845min, 96,64%.

Exemplo 16D. _(2R)-1-r(4-clorofenil)sulfonill-2-metil-4-r2-(trifluorometil)fenillpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 16A, etapa 16B. Produção 90,5%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,21 (d, J = 6,57Hz, 3 H) 2,74 - 2,83 (m, 2 H) 2,97 (d, J = 10,86 Hz, 1 H) 3,06 (dd, J = 11,12,3,54 Hz, 1 H) 3,31 - 3,41 (m, 1 H) 3,71 (d, J = 12,63 Hz, 1 H) 4,17 - 4,27 (m,1 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 7,46 - 7,56 (m, 3 H) 7,63 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,75 -7,83 (m, 2 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,044 min, 97,87%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,541 min, 98,11%.Exemplo_16E_(2R)-1-r(5-cloro-2-tieninsulfonill-2-metil-4-r2-(trifluorometihfenillpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 16A, etapa 16B. Produção 70,7%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,30 (d, J = 6,82Hz, 3 H) 2,76 - 2,87 (m, 2 H) 2,96 - 3,03 (m, 1 H) 3,09 (dd, J = 11,12, 3,54Hz, 1 H) 3,35 - 3,48 (m, 1 H) 3,70 (d, J = 12,63 Hz, 1 H) 4,24 (d, J = 6,82 Hz11 H) 6,95 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 4,04 Hz, 1 H)7,54 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 7,61 - 7,68 (m, 1 H). HPLC Método 1: temperaturaambiente, 7,162 min, 99,59%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,621min, 99,80%.

Exemplo 16F. (2R)-1-f(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonin-2-metil-4-r2-(trifluorometihfenillpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 16A, etapa 16B. Produção 86,1 %.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,33 (d, J = 6,82Hz, 3 H) 2,69 (s, 3 H) 2,78 - 2,89 (m, 2 H) 2,94 - 3,04 (m, 1 H) 3,12 (d, J =10,86 Hz, 1 H) 3,45 - 3,57 (m, 1 H) 3,82 (d, J = 12,88 Hz, 1 H) 4,31 (d, J =6,82 Hz, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 2 H) 7,46 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,49 -7,54 (m, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 2,02Hz, 1 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,710 min, 99,78%, HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 8,038 min, 99,77%.

Exemplo_16G._(2R)-1-r(5-cloro-2-naftil)sulfonin-2-metil-4-f2-(trifluorometinfenillpiperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo 16A, etapa 16B. Produção 88,8%.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,22 (d, J = 6,82Hz, 3 H) 2,76 - 2,84 (m, 2 H) 2,98 (d, J = 12,63 Hz, 1 H) 3,05 - 3,11 (m, 1 H)3,38 - 3,47 (m, 1 H) 3,78 - 3,84 (m, 1 H) 4,30 (s, 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 2 H)7,47 - 7,57 (m, 2 H) 7,62 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 7,58, 1,01Hz, 1 H) 7,88 - 7,96 (m, 2 H) 8,41 - 8,46 (m, 2 H). HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,566 min, 99,33%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,951 min, 99,11%.

EXEMPLO 17

Esquema 17

<formula>formula see original document page 183</formula>

Exemplo 17A. 2-cloro-N-(1-r3-(trifluorometinDiridin-2-illpiDeridin-4-illbenzenossulfonamida

Etapa 17A: {l-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-iljcarbamato de terc-butila. Uma mistura de 4-(tercbutoxicarbonilamino)piperidina (1,0 g, 5,0 mmol), 2-cloro-4-trifluorometilpiperidina (3,6 g, 20,0 mmol), DIEA (6,0 mL, 30,0 mmol), eDioxano (2,0 mL) foi aquecida em um reator de microondas a 150 0C durante2 h. A mistura foi resfriada, diluída com CH2CI2 (50 mL), e vertida em 1 N deHCI (100 mL). A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x100 mL). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secados(MgSO4), e concentrados. Purificação por cromatografia de SiO2 forneceu ocarbamato de terc-butila (1,39 g), um óleo amarelo pálido, em 80% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,46 (s, 9 H), 1,48 - 1,68 (m, 2 H),2,04 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,80 - 3,10 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 13,1 Hz, 2 H),3,65 (br s, 1 H), 4,52 (br s, 1 H), 6,98 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J =7,7, 1,9 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1 H).

Etapa 17B: 1-[3-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-amina. Umasolução de TFA (10 mL) e CH2CI2 (10 mL) foi adicionada a um frascocontendo o carbamato de terc-butila da etapa 17A (1,39 g, 4,0 mmol). Após1 h, a mistura foi concentrada, dilluída com CH2CI2 (100 mL), lavada com 1 Nde NaOH (100 mL), H2O (100 mL) e salmoura (100 mL), secada (MgSO4), econcentrada para fornecer a amina (0,57 g, 57%), um óleo amarelo pálido.1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,38 - 1,70 (m, 2 H), 1,75 - 2,08 (m, 2 H), 2,44(br s, 2 H), 2,71 - 3,21 (m, 3 H), 3,59 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 6,76 - 7,13 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H).

Etapa 17C: 1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-amina (100mg, 0,42 mmol) foi reagido com cloreto de 2-clorobenzenossulfonila (106mg, 0,50 mmol) para fornecer o composto título (73 mg), um sólido branco,em 41 % de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,46 - 1,72 (m, 2 H), 1,76 - 1,93(m, 2 H), 2,70 - 3,07 (m, 2 H), 3,27 - 3,39 (m, 1 H), 3,40 - 3,61 (m, 2 H), 5,04(d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 7,5, 4,4 Hz, 1 H), 7,37 - 7,49 (m, 1 H), 7,49- 7,64 (m, 2 H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H),8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi7CIF3N3O2S +H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0756. HPLC Método1: temperatura ambiente, 6,69 min, 97,0%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,18 min, 97,0%.

Exemplo 17B. 3-cloro-N-(1-f3-(trifluorometil)piridin-2-illpiDeridin-4-illbenzenossulfonamida

Etapa 17C: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A,etapa 17C, 1-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-amina (100 mg, 0,42mmol) foi reagido com cloreto de 3-clorobenzenossulfonila (106 mg, 0,50mmol) para fornecer o composto título (71 mg), um sólido branco, em 40%de produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,51 - 1,70 (m, 2 H), 1,79 - 1,97(m, 2 H), 2,81 - 2,99 (m, 2 H), 3,21 -3,56 (m, 3 H), 4,64 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),7,00 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H),7,73 - 7,82 (m, 1 H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 1,8 Hz1 1 H),8,41 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi7CIF3N3O2S +H+, 420.07548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0759. HPLC Método1: temperatura ambiente, 6,18 min, 95,9%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,94 min, 96,2%.

Exemplo 17C. 4-cloro-N-(1 -r3-(trifluorometinpiridin-2-illDÍperidin-4-iijbenzenossuifonarr.ida

Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A, o composto título(142 mg) foi isolado como um sólido branco, em 81 % de produção.

1H RMN (400 MHz1 CDCI3) Λ 1,51 - 1,70 (m, 2 H), 1,75 - 1,95(m, 2 H), 2,86 - 3,02 (m, 2 H), 3,28 - 3,41 (m, 1 H), 3,41 - 3,57 (m, 2 H), 4,61(d, J = 7,8 Hz1 1 H), 6,86 - 7,07 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 - 7,93 (m, 2 H), 8,41 (dd, J =4,7, 1,4 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi7CIF3N3O2S + H+, 420.07548;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0761. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,26 min, 98,5%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,95min, 98,5%.

Exemplo 17D. 4-bromo-N-(1 -r3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperidin-4-illbenzenossulfonamida

Etapa 17C: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A, ocomposto título (47 mg) foi isolado como um sólido branco, em 24% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,45 - 1,73 (m, 2 H), 1,77 - 1,96(m, 2 H), 2,64 - 3,09 (m, 2 H), 3,21 - 3,73 (m, 3 H), 4,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),7,00 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H). HRMS:calculada para Ci7Hi7BrF3N3O2S + H+, 464.02497; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 464.0258. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,26 min,95,4%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,02 min, 95,1%.

Exemplo 17E. 3-flúor-N-(1 -r3-(trifluorometinpiridin-2-iHpiperidin-4-illbenzenossulfonamida

Etapa 17C: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A, ocomposto título (73 mg) foi isolado como um sólido branco, em 43% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,48 - 1,71 (m, 2 H), 1,82 - 1,99(m, 2 H), 2,69 - 3,09 (m, 2 H), 3,20 - 3,59 (m, 3 H), 4,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),7.00 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 Η), 7,27 - 7,39 (m, 1 Η), 7,42 - 7,59 (m, 1 Η), 7,57- 7,67 (m, 1 Η), 7,67 - 7,79 (m, 1 Η), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 Η), 8,41 (dd,j - 4,8, 1,3 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci7Hi7F4N3O2S + H+,404.10503; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.1056. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 5,90 min, 97,8%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,67 min, 97,7%.

Exemplo 17F. 4-bromo-3-flúor-N-(1 -r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperidin-4-illbenzenossulfonamida

Etapa 17C: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A, ocomposto título (137 mg) foi isolado como um sólido branco, em 68% de: produção.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,49 - 1,70 (m, 2 H), 1,90 (dd, J =12,5, 3,9 Hz, 2 H), 2,82 - 3,05 (m, 2 H), 3,18 - 3,56 (m, 3 H), 4,57 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,66(dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraCi7Hi6BrF4N3O2S + H+, 482.01555; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),482.0164. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,35 min, 98,0%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,14 min, 97,6%.

Exemplo 17G. 3.4-dicloro-N-(1-r3-(trifluorometinpiridin-2-il1piperidin-4-illbenzenossulfonamida

Etapa 17C: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A, ocomposto título (95 mg) foi isolado como um sólido branco, em 50% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) Λ 1,50 - 1,70 (m, 2 H), 1,82 - 1,99(m, 2 H), 2,82 - 3,10 (m, 2 H), 3,19 - 3,57 (m, 3 H), 4,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H),7.01 (dd, J = 7,1, 4,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,3, 2,0Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J= 4,8, 1,8 Hz, 1 H). HRMS: calculada para Ci7Hi6CI2F3N3O2S + H+,454.03651; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0372. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,55 min, 96,6%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,32 min, 96,8%.Exemplo 17H. N-Í1 -r3-(trifluorometinDiridin-2-illDiperidin-4-il)naftaleno-2-sulfonamida

Etapa 17C: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A, ocomposto título (114 mg) foi isolado como um sólido branco, em 62% deprodução.

1H RMN (400 MHz1 CDCI3) A 1,59 (dd, 3 H), 1,79 - 1,96 (m, 2 H),2,76 - 2,99 (m, 2 H), 3,26 - 3,62 (m, 3 H), 4,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,98 (dd,J = 8,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,59 - 7,71 (m, 2 H), 7,82 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H),7,87 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,90 - 7,96 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),8,38 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1,3 Hz, 1 H). HRMS: calculadapara C2IH20F3N3O2S + H+, 436.13011; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),436.1303. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,30 min, 95,0%. HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 7,04 min, 95,5%.

Exemplo 171. 4-terc-butil-N-f 1 -[3-(trifluorometil)piridin-2-illDiperidin-4-iDbenzenossulfonamida

Etapa 17C: Utilizando-se o procedimento de Exemplo 17A, ocomposto título (107 mg) foi isolado como um sólido branco, em 58% deprodução.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) A 1,35 (s, 9 H), 1,55 - 1,67 (m, 2 H),1,89 (dd, J = 12,5, 4,2 Hz, 2 H), 2,82 - 2,97 (m, 2 H), 3,26 - 3,41 (m, 1 H),3,41 - 3,57 (m, 2 H), 4,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,91 - 7,03 (m, 1 H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,73 - 7,90 (m, 3 H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C2i H26F3N3O2S + H+, 442.17706; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 442.1773. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,74 min,88,8%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,34 min, 92,4%.

EXEMPLO 18

Esquema 18

Procedimento geral para a preparação de amidas por meio de cloretosácidos

<formula>formula see original document page 187</formula>

O derivado de piperazina ou piperidina (1,0 mmol) foi misturadocom 5 ml de CH2CI2 e diisopropiletil amina (2,4 mmol), cloreto ácido dealquila ou arila (1,2 mmol) ou alquila ou cloroformiato de arila (1,2 mmol) foiadicionado em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente e monitorada por TLC (2-24 hrs). Quando a reação foi completada,a mistura reacional foi carregada sobre a coluna de sílica gel para removerimpurezas polares elevadas. O produto foi isolado e purificado porcromatografia de coluna. Os seguintes compostos foram preparadosutilizando-se este procedimento geral.

Exemplo 18A. 1 -(1 -adamantilcarbonil)-4-r3-(trifluorometinDiridin-2-illpiperazina

O produto desejado foi obtido em 90% de produção como umóleo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,59 - 1,88 (m, 6 H)2,01 - 2,13 (m, 9 H) 3,24 - 3,32 (m, 4 H) 3,78 - 3,93 (m, 4 H) 7,02 - 7,11 (m, 1H) 7,92 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 4,93, 1,89 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C2IH26F3N3O + H+, 394.21007; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 394.2097.

Exemplo 18B. 1-(cicloexilcarbonil)-4-r3-(trifluorometinDiridin-2-illpiDerazina

O produto desejado foi obtido em 75% de produção como umóleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,19-1,40 (m,3 H) 1,48 - 1,65 (m, J = 11,87, 2,78 Hz, 2 H) 1,64 - 1,94 (m, 5 H) 2,46 - 2,57(m, 1 H) 3,19 - 3,37 (m, 4 H) 3,60 - 3,83 (m, 4 H) 7,02 - 7,12 (m, J = 7,83,4,80 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1H). HRMS: calculada para Ci7H22F3N3O + H+, 342.17877; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 342.1784.

Exemplo 18C. 1-r(4-clorofeninacetill-4-r3-(trifluorometinDiridin-2-illDiDerazina

O produto desejado foi obtido em 68% de produção como umóleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,11 - 3,18 (m,2 H) 3,19 - 3,27 (m, 2 H) 3,55 - 3,65 (m, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 3,76 - 3,82 (m, 2H) 7,00 - 7,09 (m, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 2 H) 7,28 - 7,33 (m,2 H) 7,85 - 7,93 (m, J = 7,58, 1,77 Hz, 1 H) 8,44 (dd, J = 4,93, 1,39 Hz, 1 H).HRMS: calculada para Ci8H17CIF3N3O + H+, 384.10850; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 384,108.Exemplo 18D. Adamantan-1-il-r4-(2.6-dicloro-fenóxn-DiDeridin-1-in-metanona

O produto desejado foi obtido em 85% de produção como umóleo incolor. Ponto de fusão 191 - 199, IH RMN (400 MHz1CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,68 - 1,82 (m, 9 H) 1,83 - 1,98 (m, 6 H) 1,97 -2,13 (m, 4 H) 3,29 - 3,49 (m, 2 H) 4,09 - 4,28 (m, 2 H) 4,43 - 4,54 (m, 1 H)6,99 (t, 1 H) 7,29 - 7,31 (m, 1 H) 7,31 - 7,33 (m, 1 H).

Exemplo 18E. 1-r(4-clorofeninacetill-4-(2.6-diclorofenóxi)Diperidina

O produto desejado foi obtido em 70% de produção como umóleo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,68 - 1,83 (m, 2 H)1,86 - 2,00 (m, 2 H) 3,22 - 3,39 (m, 1 H) 3,42 - 3,56 (m, 1 H) 3,73 (s, 2 H)3,77 - 3,91 (m, 1 H) 4,01 - 4,14 (m, 1 H) 4,36 - 4,49 (m, 1 H) 6,98 (t, 1 H)7,18 - 7,23 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 4 H). HRMS: calculada paraCi9H18CI3NO2 + H+, 398.04759; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.0492.

Exemplo 18F. 1 -(cicloexilcarbonilM-(2.6-diclorofenóxnpiperidinao produto desejado foi obtido em 85% de produção como um

óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,16-1,40 (m,3 H) 1,42 - 1,64 (m, 2 H) 1,62 - 1,87 (m, 5 H) 1,87 - 2,09 (m, J = 14,15, 14,15Hz, 4 H) 2,43 - 2,58 (m, 1 H) 3,25 - 3,41 (m, 2 H) 3,79 - 3,98 (m, J = 13,39Hz, 1 H) 4,06 - 4,21 (m, 1 H) 4,40 - 4,55 (m, 1 H) 6,99 (t, 1 H) 7,29 - 7,31 (m,1 H) 7,30 - 7,33 (m, 1 H). HRMS: calculada para Ci8H23CI2NO2 + H+,356.11786; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1197.

Exemplo 18G. 4-r(3.4-diclorofenil)sulfonillPÍperazina-1-carboxilato de terc-butila

O produto desejado foi obtido em 80% de produção como umsólido branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 1,33 - 1,52(m, 9 H) 2,91 - 3,09 (m, 4 H) 3,45 - 3,64 (m, 4 H) 7,57 (dd, 1 H) 7,63 (d, 1 H)7,84 (d, J = 2,02 Hz, 1 H).

EXEMPLO 19

Esquema 19

<formula>formula see original document page 189</formula>Exemplo_19A._1 -r(3-isopropil-1 -metilciclopentil)carbonil1-4-f3-(trifluorometinpiridin-2-inpiperazina

Etapa 19A: A uma solução agitada de ácido 3-isopropil-l-metilciclopentanocarboxílico (89 mg, 0,52 mmol) e 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina (242 mg, 1,04 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foiadicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-lil-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol). A reação foi aquecida em um microondas a150 0C durante 5 minutos. A mistura reacional foi purificada com HPLC paraproduzir 1 -[(3-isopropil-1 -metilciclopentil)carbonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina em 42% de produção (83,3 mg) como sólido não totalmentebranco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 0,90 (t, J = 6,57Hz, 6 H) 1,12 - 1,45 (m, 5 H) 1,47 - 1,69 (m, 3 H) 1,76 - 1,90 (m, 2 H) 2,20 -2,43 (m, 1 H) 3,12 - 3,35 (m, 4 H) 3,59 - 3,87 (m, 4 H) 7,06 (dd, J = 7,83,4,80 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 4,67, 1,39 Hz, 1H). HRMS: calculada para C20H28F3N3O+H+, 384.22572; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 384.2253. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,177min, 97,88%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,801 min, 99,06%.

Exemplo _]9B,_1 -r(2.2-dicloro-1 -metilciclopropil)carbonil1-4-r3-(trifluorometil)piridin-2-il1piperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 2,2-dicloro-1-metilciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,59 mmol) foi realizado de acordocom um procedimento similar descrito para o exemplo 19A utilizando-seN,N-dimetilformamida (1 mL) como solvente e hexafluorofosfato debenzotriazol-1il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol) comoagente de ácoplamento. 1-[(2,2-dicloro-1-metilciclopropil)carbonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi obtido em 56% de produção (127 mg)como óleo incolor.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 1,42 (d, J = 7,58Hz, 1 H) 1,57 (s, 3 H) 2,11 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,13 - 3,34 (m, 2 H) 3,35 -3,47 (m, 2 H) 3,63 - 3,81 (m, 3 H) 3,81 - 4,20 (m, 1 H) 6,94 - 7,21 (m, 1 H)7,93 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 Η) 8,48 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 Η). HRMS:calculada para Ci5H16CI2F3N3CHH+, 382.06953; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 382.069. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,036 min,100,00%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,073 min, 99,71%.

Exemplo 19C. 1 -(cicloexilacetil)-4-r3-(trifluorometinDiridin-2-inDiperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 2-cicloexilacético (100 mg, 0,70mmol) foi realizado de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 19A utilizando-se N,N-dimetilformamida (1 mL) como solvente ehexafluorofosfato de benzotriazol-1il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg,1,56 mmol) como agente de acoplamento. 1 -(cicloexilacetil)-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi obtido em 56% de produção (140 mg)como óleo incolor.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 0,90 - 1,37 (m, 5H) 1,59 - 1,89 (m, 6 H) 2,27 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,15 - 3,36 (m, 4 H) 3,56 -3,71 (m, 2 H) 3,70 - 3,86 (m, 2 H) 7,07 (dd, J = 7,33, 5,05 Hz, 1 H) 7,90 (dd,J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculadapara Ci8H24F3N3CHH+, 356.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),356.1942. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,253 min, 98,75%.HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,279 min, 97,47%.

Exemplo 19D. 1 -(ciclopentilacetil)-4-r3-(trifluorometinDiridin-2-inpiperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 2-ciclopentilacético (100 mg,0,78 mmol) foi realizado de acordo com um procedimento similar descritopara o exemplo 19A utilizando-se N,N-dimetilformamida (1 mL) comosolvente e hexafluorofosfato de benzotriazol-lil-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol) como agente de acoplamento. 1-(ciclopentilacetil)-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi obtido em 43%de produção (114 mg) como óleo incolor.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 1,03 - 1,36 (m, 2H) 1,41 - 1,79 (m, 4 H) 1,72 - 1,97 (m, 2 H) 2,10 - 2,32 (m, 1 H) 2,42 (d, J =7,33 Hz, 2 H) 3,06 - 3,37 (m, 4 H) 3,48 - 3,77 (m, 2 H) 3,71 - 4,06 (m, 2 H)7,07 (dd, J = 7,33, 4,80 Hz1 1 Η) 7,91 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 Η) 8,46 (dd, J= 4,67, 1,39 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci7H22F3N3OH+, 342.17877;encontrado (ESI-FTMS1 [M+H]1+)s 342,1784, HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,082 min, 100,00%. HPLC Método 2: temperatura ambiente,7,121 min, 99,55%.

Exemplo_19E_l-r(2.2.3,3-tetrametilciclopropincarbonil1-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illPÍperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,70 mmol) foi realizado deacordo com um procedimento similar descrito para o exemplo 1A utilizando-se N,N-dimetilformamida (1 mL) como solvente e hexafluorofosfato debenzotriazol-1il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol) comoagente de acoplamento. 1-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi obtido em 67% de produção (166 mg)como óleo incolor.

HRMS: calculada para Ci8H24F3N3C^H+, 356.19442; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. HPLC Método 1: temperatura ambiente,6,399 min, 99,04%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,328 min,98,59%.

Exemplo 19F. 1 -[(4-metilcicloexinacetill-4-r3-(trifluorometil)piridin-2-illpiperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 2-(4-metilcicloexil)acético (100mg, 0,64 mmol) foi realizado de acordo com um procedimento similardescrito para o exemplo 19A utilizando-se N,N-dimetilformamida (1 mL)como solvente e hexafluorofosfato de benzotriazol-lil-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol) como agente de acoplamento. 1-[(4-metilcicloexil)acetil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi obtido em43% de produção (102 mg) como óleo incolor.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 1,08 (s, 1 H)1,19 (d, J = 2,27 Hz, 12 H) 2,79 - 3,52 (m, 4 H) 3,50 - 3,99 (m, 4 H) 7,06 (dd,J = 7,45, 5,18 Hz, 1 Η) 7,90 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 Η) 8,46 (dd, J = 4,80,1,52 Hz, 1 Η). HRMS: calculada para Ci9H26F3N3Ot-H+, 370,21007;encontrado (ESI-FTMSi [M+H]1+)s 370,2097, HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,761 min, 100,00%. HPLC Método 2: temperatura ambiente,7,578 min, 100,00%.

Exemplo 19G. 1-(biciclor2.2.1lhept-2-ila^illpjperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 2-(biciclo[2,2,1]heptan-2- il)acético (100 mg, 0,65 mmol) foi realizado de acordo com um procedimentosimilar descrito para o exemplo 19A utilizando-se N,N-dimetilformamida (1mL) como solvente e hexafluorofosfato de benzotriazol-1 il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol) como agente de acoplamento.1-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilacetil)-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foiobtido em 82% de produção (195 mg) como óleo incolor.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 0,56 - 0,83 (m, 1H) 0,98 - 1,67 (m, 6 H) 1,75 - 1,98 (m, 1 H) 2,07 - 2,61 (m, 5 H) 3,10 - 3,38(m, 4 H) 3,56 - 3,69 (m, 2 H) 3,70 - 3,84 (m, 2 H) 7,06 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz,1 H) 7,90 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1 H).HRMS: calculada para Ci9H24F3N30+H+, 368.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 368.1941. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,489min, 99,72%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,421 min, 99,63%.Exemplo 19H. 1 -r(3-metilcicloexincarbonin-4-r3-(trifluorometinpiridin-2-illpiperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-

il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 3-metilcicloexanocarboxílico(100 mg, 0,70 mmol) foi realizado de acordo com um procedimento similardescrito para o exemplo 19A utilizando-se N,N-dimetilformamida (1 mL)como solvente e hexafluorofosfato de benzotriazol-1 il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol) como agente de acoplamento. 1-[(3-metilcicloexil)carbonil]-4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina foi obtido em45% de produção (112 mg) como óleo incolor.1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 0,87 - 1,06 (m, 3

Η) 1,12 - 1,92 (m, 7 Η) 1,93 - 2,13 (m, 1 Η) 2,46 - 2,64 (m, 1 Η) 2,70 - 2,90(m, 1 Η) 3,10 - 3,39 (m, 4 Η) 3,55 - 3,84 (m, 4 Η) 7,06 (dd, J = 7,07, 4,80 Hz,1 Η) 7,90 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 Η) 8,46 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 Η).

HRMS: calculada para Ci8H24F3N30+H+, 356.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,420min, 98,80%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,354 min, 98,10%.Exemplo 191. l-r(2-metilcicloexil)carbonill-4-r3-(trifluorometinpirídin-2-illpiperazina

Etapa 19A: Acoplamento de 1-(3-(trifluorometil)piridin-2-

il)piperazina (271 mg, 1,17 mmol) com ácido 2-metilcicloexanocarboxílico(100 mg, 0,70 mmol) foi realizado de acordo com um procedimento similardescrito para o exemplo 19A utilizando-se N,N-dimetilformamida (1 mL)como solvente e hexafluorofosfato de benzotriazol-lil-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (700 mg, 1,56 mmol) como agente de acoplamento. 1-[(2-metilcicloexil)carbonil]-4-[3-(trÍfluorometil)piridin-2-il]piperazina foi obtido em45% de produção (112 mg) como óleo incolor.

Hz1 3 H) 1,13 - 2,17 (m, 9 H) 2,65 - 2,83 (m, 1 H) 3,06 - 3,41 (m, 4 H) 3,51 -3,74 (m, 3 H) 3,80 - 3,98 (m, 1 H) 7,06 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,90 (dd,J = 7,58, 1,77 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H). HRMS: calculadapara Ci8H24F3N30+H+, 356.19442; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),356.1942. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,388 min, 99,03%.HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,333 min, 99,27%.EXEMPLO 20Esquema 20

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) Λ ppm 0,95 (d, J = 7,07

<formula>formula see original document page 194</formula>

Legenda da figura:Tolueno.

Exemplo 20A. 1 -r(2-clorofeninsulfonin-4-(2.6-diclorofeninpiperazina

Etapa 20A: 2,6-diclorobromobenzeno (2,26 g, 10 mmole), N-Boc-piperazina (2,05 g, 11 mmole), Pd2(dba)3 (92 mg, 1 mol%), BINAP (187mg, 3 mol%), e terc-butóxido de sódio (1,15 g, 12 mmole) foram carregadosem um vaso de microondas. O vaso foi capeado, purgado com nitrogênio, e20 mL de tolueno adicionado. A mistura reacional foi aquecida para 1100Cdurante 30 minutos no microondas e em seguida a mistura foi filtrada atravésde celita, enxaguando com EtOAc. O filtrado foi evaporado e em seguidafiltrado através de uma almofada de sílica gel, eluindo com diclorometano. Aevaporação forneceu éster terc-butílico de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico cru como um óleo laranja que foi empregado napróxima etapa sem outra purificação.

Etapa 20B: éster terc-butílico de ácido 4-(2,6-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico (material cru da etapa 20A) foi dissolvido em 50 mLde diclorometano e TFA (25 mL) foi adicionado e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado, em seguidaco-evaporado 3 vezes com diclorometano. Obter 1 -(2,6-Dicloro-fenil)-piperazina, sal de ácido trifluoroacético, como um sólido cristalino amarelo.ESI-MS: m/e = 231 [M+H]+.

Etapa 20C: 1-(2,6-Dicloro-fenil)-piperazina, sal de ácidotrifluoroacético (207 mg, 0,6 mmole) e DIPEA (0,32 mL, 1,8 mmole) foramdissolvidos em 2,5 mL de diclorometano e cloreto de 2-clorofenilsulfonila(152 mg, 0,72 mmole) foi adicionado e agitado em temperatura ambientedurante 1 hora. A mistura reacional foi dividida entre água e diclorometano ea camada orgânica secada sobre Na2SO4 e evaporada. O produto cru foipurificado por cromatografia flash utilizando-se um gradiente de 2% deEtOAc/Hex a 10% de EtOAc/Hex. Obter o composto título em 37% deprodução como um sólido cristalino branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,23 - 3,29 (m, 4H) 3,41 - 3,48 (m, 4 H) 7,00 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,23 - 7,28 (m, 1 H) 7,38 -7,45 (m, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 8,09 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1 H). HRMS:calculada para Ci6H15CI3N2O2S + H+, 404.99925; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 404.9992. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,013 min,98,61%, HPLG Método 2: temperatura ambiente, 7,531 min, 98,77%.

Exemplo 20B. 1 -[(4-clorofenihsulfonil]-4-(2.6-diclorofenil)piperazina

O composto título foi obtido em 42% de produção como umsólido cristalino branco de acordo com um procedimento similar descritopara o exemplo 20A.

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,15 - 3,21 (m, 4H) 3,28 - 3,33 (m, 4 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 7,23 - 7,28 (m, 4 H) 7,53 - 7,57(m, 1 H) 7,72 - 7,77 (m, 1 H). HRMS: calculada para Ci6H15CI3N2O2S + H+,404.99925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9991. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,104 min, 100,00%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,624 min, 100,00%.

Exemplo 20C. 1 -(2.6-diclorofenil)-4-[(3.4-diclorofenil)sulfonil]piperazina

O composto título foi obtido em 40% de produção como umsólido cristalino branco de acordo com um procedimento similar descritopara o exemplo 20A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,17 - 3,22 (m, 4H) 3,28 - 3,33 (m, 4 H) 7,01 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,22 - 7,28 (m, 2 H) 7,60 -7,67 (m, 2 H) 7,89 (d, J = 1,77 Hz, 1 H). HRMS: calculada paraC16H14CI4N2O2S + H+, 438.96028; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),438.96. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,440 min, 100,00%, HPLC

Método 2: temperatura ambiente, 7,935 min, 100,00%.

EXEMPLO 21

Esauema 21

Pd2(Ciba)3 NaOtBu

<formula>formula see original document page 196</formula>

Legenda da figura:

Tolueno.Exemplo _21A._l-K2-clorofeninsulfonilM-r3-flúor-2-

(trifluorometinfenillDiDerazina

Etapa 21 A: 3-f!úor-2-trif!uorometi!bromobenzeno (2,43 g, 10mmole), N-Boc-piperazina (2,05 g, 11 mmole), Pd2(dba)3 (92 mg, 1 mol%),BINAP (187 mg, 3 mol%), e terc-butóxido de sódio (1,15 g, 12 mmole) foramcarregados em um vaso de microondas. O vaso foi capeado, purgado comnitrogênio, e 20 ml_ de tolueno adicionados. A mistura reacional foi aquecidapara 1100C durante 30 minutos no microondas e em seguida a mistura foifiltrada através de celita, enxaguando com EtOAc. O filtrado foi evaporado eem seguida filtrado através de uma almofada de sílica gel, eluindo comdiclorometano. Evaporação forneceu éster terc-butílico de ácido 4-(3-flúor-2-trifluorometil)-piperazina-1-carboxílico cru como um óleo vermelho que foiempregado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS: m/e = 293 [M-tBu]+.

Etapa 21B: éster terc-butílico de ácido 4-(3-flúor-2-trifluorometil)-piperazina-1-carboxílico (material cru da etapa 21 A) foi dissolvido em 50 mLde diclorometano e TFA (25 mL) foi adicionado e a mistura agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado, em seguidaco-evaporado 3 vezes com diclorometano. Obter 1-(3-Flúor-2-trifluorometil-fenil)-piperazina, sal de ácido trifluoroacético, como um sólido vermelho defusão baixa. ESI-MS: m/e = 249 [M+H]+.

Etapa 21C: 1-(3-Flúor-2-trifluorometil-fenil)-piperazina, sal deácido trifluoroacético (217 mg, 0,6 mmole) e DIPEA (0,32 mL, 1,8 mmole)foram dissolvidos em 2,5 mL de diclorometano e cloreto de 2-Clorofenilsulfonila (152 mg, 0,72 mmole) foi adicionado e agitado emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entreágua e diclorometano e a camada orgânica secada sobre Na2SO4 eevaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia flash utilizando-seum gradiente de 5% de EtOAc/Hex a 25% de EtOAc/Hex. O composto títulofoi obtido em 54% de produção como um sólido branco.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,01 (t, J = 4,80Hz, 4 H) 3,46 (br.s, 4 H) 6,90 - 7,03 (m, 2 H) 7,25 - 7,27 (m, 1 H) 7,40 - 7,59(m, 3 Η) 8,07 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 Η). HRMS: calculada paraC17Hi5CIF4N2O2S + H+, 423.05516; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),423.0555. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,625 min, 100,00%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,202 min, 100,00%.

Exemplo 21B. 1[(4-clorofeninsulfonil1-4-í3-flúor-2-(trifluorometihfeninpiperazina

O composto título foi obtido em 56% de produção como umsólido branco de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 21 A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,04 (t, J = 4,42Hz, 4 H) 3,17 (br.s, 4 H) 6,90 - 7,04 (m, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 1 H) 7,52 - 7,59(m, 2 H) 7,69 - 7,76 (m, 2 H). HRMS: calculada para Ci7Hi5CIF4N2O2S + H+,423.05516; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0555. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,786 min, 86,35%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,317 min, 82,80%.

Exemplo 21C. 1[(3.4-diclorofenil)sulfonill-4-r3-flúor-2-(trifluorometinfeninpiperazina

O composto título foi obtido em 52% de produção como umsólido branco de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 21 A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,05 (t, J = 4,55Hz, 4 H) 3,20 br.(s, 4 H) 6,92 - 7,03 (m, 1 H) 7,25 - 7,27 (m, 1 H) 7,42 - 7,50(m, 1 H) 7,58 - 7,63 (m, 1 H) 7,64 - 7,68 (m, 1 H) 7,88 (d, J = 2,02 Hz, 1 H).HRMS: calculada para Ci7H14CI2F4N2O2S + H+, 457.01619; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 457.0166. HPLC Método 1: temperatura ambiente,7,105 min, 100,00%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,635 min,99,39%.

Exemplo 21 D. 1[(4-terc-butilfenil)sulfonill-4-r3-flúor-2-(trifluorometihfenillpiperazina

O composto título foi obtido em 30% de produção como umsólido branco de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 21 A.1Η RMN (400 MHz1 CLOROFÒRMIO-D) Λ ppm 1,38 (s, 9 Η)3,03 (t, J = 4,55 Hz, 4 Η) 3,20 (br.s, 4 Η) 6,93 (dd, J = 10,86, 8,34 Hz, 1 Η)6,98 - 7,03 (m; 1 Η) 7,41 - 7,49 (m, 1 Η) 7,55 - 7,60 (m, 2 Η) 7,68 - 7,73 (m, 2Η). HRMS: calculada para C2IH24F4N2O2S + H+, 445.15674; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 445.1571. HPLC Método 1: temperatura ambiente,7,28 min, 99,04%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,66 min,99,34%.

Exemplo 21E. 1-r3-flúor-2-(trifluorometil)fenill-4-(2-naftilsulfoninDiperazina

O composto título foi obtido em 62% de produção como umsólido branco de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 21 A.

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,04 (t, J = 4,42Hz, 4 H) 3,23 (br.s, 4 H) 6,88 - 6,96 (m, 1 H) 7,00 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,39 -7,49 (m, 1 H) 7,60 - 7,73 (m, 2 H) 7,75 - 7,81 (m, 1 H) 7,92 - 8,06 (m, 3 H)8,37 (s, 1 H). HRMS: calculada para C2iH18F4N2O2S + H+, 439.10979;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.11. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,896 min, 97,58%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,44min, 96,54%.

EXEMPLO 22Esquema 22

<formula>formula see original document page 199</formula>

Procedimento Representativo

Etapa 22A: éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (2.99 g, 15 mmole), morfolina (1,4 mL, 15,8 mmole), ácidoacético (1,0 mL, 18 mmole) foram dissolvidos em 30 mL de dicloroetano etriacetoxiboroidreto de sódio (6,36 g, 30 mmole) foi adicionado e a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foidiluída com diclorometano e em seguida lavada com 2N de NaOH, água, esecada (MgSO4). Filtração e evaporação forneceu 3,84 g (95%) éster terc-butílico de ácido 4-morfolin-4-il-piperidina-1-carboxílico como um óleo incolorque se solidificou em repouso.

Etapa 22B: éster terc-butílico de ácido 4-morfolin-4-il-piperidina-1-carboxíüco (3,85 g, 14,2) foi dissolvido em 25 mL de diclorometano e 20mL de ácido trifluoroacético foram adicionados e agitados em temperaturaambiente durante 90 minutos. A mistura reacional foi em seguida evaporadaem seguida co-evaporada duas vezes com diclorometano. O resídiosemisólido foi triturado com 75 mL de éter, agitado em temperatura ambiente1 hora, em seguida filtrado para fornecer 5,03 g de 4-piiperidin-4-il-morfolina,sal de ácido bis-trifluoroacético (89%) como um sólido branco.

Etapa 22C: 4-piperidin-4-il-morfolina, sal de ácido bis-trifluoroacético (299 mg, 0,75 mmole) e DIPEA (0,54 mL, 3 mmole) foramdissolvidos em 2 mL de diclorometano e cloreto de 2-clorofenilsulfonila (189mg, 0,9 mmole) foi adicionado e a mistura reacional agitada em temperaturaambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano, lavadacom água e secada sobre Na2SO4- A camada orgânica foi evaporada emseguida dissolvida em ~5 mL de EtOAc em seguida 2-3 mL de 1M deHCI/EtOAc foram adicionados e agitados em temperatura ambiente. O sólidoresultante foi filtrado para fornecer 225 mg (75%) de 4-{1-[(2-clorofenil)sulfonillPiperidin-4-il)morfolina. sal de ácido hidroclórico como umsólido branco.

1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) Λ ppm 1,61 - 1,75 (m, 2 H) 2,19(d, J = 11,87 Hz, 2 H) 2,69 - 2,82 (m, 2 H) 2,97 - 3,10 (m, 2 H) 3,26 - 3,43 (m,3 H) 3,77 - 3,89 (m, 4 H) 3,92 - 3,99 (m, 2 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,67 - 7,75(m, 2 H) 7,99 (dd, J = 7,96, 1,39 Hz, 1 H). HPLC Método 1: temperaturaambiente, 3,297 min, 100,00%, HPLC Método 2: temperatura ambiente,2,869 min, 100,00%.

Exemplo 22A. 441 -r(3.4-diclorofeninsulfoninDÍDeridin-4-il)morfolina

O composto título foi obtido em 53% de produção como umsólido branco de acordo com um procedimento similar descrito para oexemplo 22A.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) A ppm 1,66 - 1,80 (m, 2 H) 2,16(d, J = 12,63 Hz, 2 H) 2,29 - 2,39 (m, 2 H) 2,96 - 3,08 (m, 2 H) 3,15 - 3,24 (m,1 Η) 3,29 - 3,39 (m, 2 Η) 3,73 - 3,85 (m, 4 Η) 3,96 (d, J = 13,89 Hz, 2 Η) 7,74(dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 Η) 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 1 Η) 8,00 (d, J = 2,02 Hz, 1Η), HPLC Método 1: temperatura ambiente, 4,046 min, 100,00%, HPLCMétodo 2: temperatura ambiente, 3,978 min, 100,00%.

EXEMPLO 23

Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo como seguinte esquema.

Esquema 23

<formula>formula see original document page 201</formula>

Legenda da figura:

Cetonas.

Exemplo 23A. l-biciclo[2.2.nheDt-2-il-4-r(3.4-diclorofeninsulfoninDÍperazina

ESI-MS, [M+H]1+: 389.02.

Exemplo 23B. 1 -biciclor2.2.11hept-2-il-4-r(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-iDsulfonillpiperazina

ESI-MS, [M+H]1+: 425,02.

Exemplo 23C. 1 -(3.4-diclorofenilsulfonil)-4-(tetraidro-2H-piran-4-inpiperazinaESI-MS, [M+H]1+: 378.97.

EXEMPLO 24

Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo como seguinte esquema.<formula>formula see original document page 202</formula>

Legenda da figura:

Tolueno.

24 A. 4-r5-((4-í4-flúor-2-(trifluorometil)fenillpiperazin-1·il)sulfonil)piridin-2-il1morfolina

Produção 41,5%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λppm 2,94 - 3,02 (m, 4 H) 3,07 - 3,23 (m, 4 H) 3,67 - 3,74 (m, 4 H) 3,80 - 3,89(m, 4 H) 6,66 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,18 - 7,43 (m, 3 H) 7,77 (dd, J = 9,09,2,53 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,53 Hz, 1 H). HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,215 min, 99,73%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,042min, 100%.

Exemplo 24B. A/-f4-((4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenillpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil1pirrolidina-1-carboxamida

Produção 81,02%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λppm 1,93 - 2,12 (m, 4 H) 2,95 (t, J = 4,67 Hz, 4 H) 3,14 (s, 4 H) 3,51 (t,J =6,69 Hz, 4 H) 6,44 (s, 1 H) 7,17 - 7,42 (m, 3 H) 7,60 - 7,75 (m, 4 H). HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 6,059 min, 100%, HPLC Método 2:temperatura ambiente, 6,941 min, 100%.

Exemplo 24C. /N/-r3-cloro-4-((4-r4-flúor-2-(trifluorometinfeninpiperazin-1 -il)sulfoniDfenil1azepano-1-carboxamida

Produção 90,72%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λppm 1,61 - 1,67 (m, 4 H) 1,81 (s, 4 H) 2,91 (t, J = 4,67 Hz, 4 H) 3,39 (s, 4 H)3,48 - 3,57 (m, 4 H) 6,55 (s, 1 H) 7,19 - 7,40 (m, 4 H) 7,80 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,94 (d, J = 8,84 Hz, 1 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,963min, 99,43%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,575 min, 99,58%.Exemplo 24D. 4-(5-(r4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -illsulfonil)piridin-2-

i I \ m λ r4r\ I ir-» oIijii iwi IWiii ia

Produção 39,3%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λppm 3,17 (s, 8 H) 3,63 - 3,74 (m, 4 H) 3,75 - 3,90 (m, 4 H) 6,63 (d, J = 9,09Hz, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 2 H) 6,88 - 7,03 (m, 2 H) 7,78 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz,

1 H) 8,54 (d, J = 1,77 Hz, 1 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente,5,506 min, 100%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,343 min, 100%.Exemplo 24E. A/-(4-(r4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il1sulfonil)fenil)pirrolidina-1 -carboxamida

Produção 73,1%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λppm 1,97 - 2,06 (m, 4 H) 3,15 (s, 8 H) 3,49 (t, J = 6,57 Hz, 4 H) 6,41 (s, 1 H)6,79 - 6,87 (m, 2 H) 6,95 (dd, J = 9,09, 8,08 Hz, 2 H) 7,59 - 7,65 (m, 2 H)7,66 - 7,73 (m, 2 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,469 min,100%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,325 min, 100%.

Exemplo _24R_A/-(3-cloro-4-(r4-(4-fluorofeninpiperazin-1-il1sulfonil)fenil)azepano-1-carboxamida

Produção 60,8%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λppm 1,59- 1,67 (m, 4 H) 1,74- 1,84 (m, 4 H) 3,07 - 3,16 (m, 4 H) 3,37-3,45(m, 4 H) 3,47 - 3,56 (m, 4 H) 6,56 (s, 1 H) 6,81 - 6,89 (m, 2 H) 6,91 - 7,02 (m,

2 H) 7,38 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,94 (d, J =8,59 Hz, 1 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,382 min, 98,96%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,144 min, 99,00%.

EXEMPLO 25

Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo como seguinte esquema.<formula>formula see original document page 204</formula>

Legenda da figura:

Tolueno;microondas.

A. 1 -r4-flúor-2-(trifluorometihfenil1-4-í(3-piperidin-1 ·ilfeniDsulfonillpiperazina

1H RMN (400 MHz1 DMSO-D6) Λ ppm 1,50 - 1,69 (m, 6 H) 2,91(d,J = 4,29 Hz, 4 H) 2,99 (s, 4 H) 3,20 - 3,29 (m, 4 H) 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,14 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,40 - 7,61 (m, 3 H) 7,65 - 7,77 (m,1 H). HRMS: calculada para C22H25F4N3O2S + H+, 472.16763; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.1681. HPLC Método 1: temperatura ambiente,7,301 min, 98,52%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,746 min,98,54%.

Exemplo 25B. 4-r3-((4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenillpiperazin-1 -iDsulfoniDfenillmorfolina

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,91 (t, J = 4,29 Hz, 4 H)3,00 (s, 4 H) 3,16 - 3,26 (m, 4 H) 3,70 - 3,81 (m, 4 H) 7,10 - 7,21 (m, 2 H)7,26 - 7,36 (m, 1 H) 7,44 - 7,61 (m, 3 H) 7,73 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). HRMS:calculada para C2IH23F4N3O3S + H+, 474.14690; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 474.1464. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,157 min,98,07%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,452 min, 97,21%.Exemplo 25C._1-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-4-r(3-pirrolidin-1ilfeniDsulfoninpiperazina

IH RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,03 - 2,09 (m, 4H) 2,95 (t, J = 4,80 Hz, 4 H) 3,19 (s, 4 H) 3,29 - 3,39 (m, 4 H) 6,75 (dd, J =8,08, 2,27 Hz, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 1 H) 7,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,19 -7,26(m, 1 H) 7,27 - 7,39 (m, 3 H). HRMS: calculada para C2IH23F4N3O2S + H+,458.15198; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 458.1525. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,221 min, 97,78%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,718 min, 97,61%.

EXEMPLO 26

Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo como seguinte esquema.

Esquema 26

<formula>formula see original document page 205</formula>

Exemplo_26A._1 -r(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-il)sulfonin-4-(3-fluorofeniDpiperazina

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,71 (s, 3 H)3,24 - 3,31 (m, 4 H) 3,37 (d, J = 4,29 Hz, 4 H) 6,48 - 6,67 (m, 3 H) 7,12 - 7,23(m, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J = 8,59, 0,51 Hz, 1 H)7,82 (dd, J = 2,02, 0,51 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C19H18CIFN2O2S2 +H+, 425.05550; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 425.0557. HPLC Método1: temperatura ambiente, 7,123 min, 99,58%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,698 min, 99,75%.

Exemplo 26B. 1 -r(5-cloro-2-naftil)sulfonill-4-(3-fluorofenil)piperazina

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,25 (d, J = 3,54Hz, 8 H) 6,45 - 6,66 (m, 3 H) 7,07 - 7,22 (m, 1 H) 7,49 - 7,60 (m, 1 H) 7,76(dd, J = 7,45, 1,14 Hz, 1 H) 7,82 - 7,98 (m, 2 H) 8,38 (d, J = 2,02 Hz, 1 H)8,44 (d, J = 8,84 Hz, 1 H). HRMS: calculada para C20H18CIFN2O2S + H+,405.08343; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0838. HPLC Método 1:<formula>formula see original document page 206</formula>temperatura ambiente, 7,571 min, 99,44%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,963 min, 99,64%.

EXEMPLO 27

Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo como seguinte esquema.

Esquema 27

<formula>formula see original document page 206</formula> Exemplo 27A._1 -f(5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-il)sulfonil1-4-r3-(trifluorometil)Diridin-2-illDÍDerazin-2-ona

Etapa 27A): A uma solução de piperazin-2-ona (1,0 g, 10,0mmol) em DMF (1,0 mL) foram adicionados 2-cloro-3-trifluorometil piridina(2,0 g, 11,0 mmol) e DIPEA (2,0 mL, 12,0 mmol). A mistura reacional foiaquecida para 150°C sob condições de microondas durante uma hora, apóso que conversão atingível máxima no produto desejado foi julgada completapor LCMS. A mistura reacional crua foi saciada com H2O (5 mL), resultandoem precipitação do produto desejado, em >75% de pureza. O sólido cru foiem seguida dissolvido em acetato de etila (25 mL) e lavado com salmoura (2χ 10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, decantada, econcentrada em vácuo, e o óleo cru resultante foi purificado por meio decromatografia de coluna de SiO2 de fase normal utilizando-se um gradientede solvente de 50% - 100% de Acetato de Etila / hexanos. O produtodesejado foi isolado em > 99% de pureza, 30% de produção (720 mg).

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 3,21 - 3,28 (m, 2 H) 3,39- 3,46 (m, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 7,23 (dd, J = 7,58, 5,05 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H)8,11 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,54 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1 H); LCMS:calculada para Ci0H10F3N3O + H+, 246.08; encontrado ([M+H]1+), 246.19;HPLC Método 1: temperatura ambiente, 4,16min, 89,3%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 4,1214 min, 95,92%.

Etapa 27B: Uma solução de 4-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-2-ona (150 mg, 0,61 mmol) em THF anidroso (2,0 mL) foiresfriada para -78°C, seguido por adição gota a gota de LHMDS (0,92 mL,0,92 mmol (1,0 Mem THF)). A reação foi deixada agitar cinco minutos apóso que uma solução de cloreto de sulfonila de 5-cloro-3-metil-2-benzotiofenoem THF anidroso (221 mg, 0,79 mmol em 1 mL) foi adicionada gota a gota.

A mistura reacional foi deixada agitar em -78°C durante aproximadamenteduas horas, após o que foi julgada completa por TLC. A reação foi saciadacom excesso de H2O (10 mL), extraída em acetato de etila (3x10 mL), efinalmente lavada com NaHCO3 aquoso (2x10 mL). As camadas orgânicasforam combinadas e secadas sobre Na2SO4, decantadas, e concentradasem vácuo. O óleo cru resultante foi purificado por meio de cromatografia decoluna de SiO2 de fase normal utilizando-se um gradiente de solvente de 5%- 20% de EA/Hex. O produto desejado, foi isolado em > 95% de pureza,3,5% de produção (10 mg).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 2,77 (s, 3 H)3,62 - 3,68 (m, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,02 - 4,08 (m, 2 H) 7,12 (dd, J = 7,96, 4,93Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,72, 1,89 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J= 7,96, 1,64 Hz, 1 H) 8,33 (dd, J = 4,80, 1,26 Hz, 1 H); LCMS: calculada paraC198H15CIF3N3O3S2 + H+, 490.02; encontrado ([M+H]1+), 490.05; HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 6,771 min, 97,56%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 3,375min, 97,92%.

Exemplo 27B. 3-(2-(naftalen-2-inetilsulfonin-1-(3-(trifluorometinpiridin-2-inimidazolidin-4-ona

Etapa 27A: preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 27A, fornecendo 50 mg da sulfonamida desejada em > 95% depureza (21% de produção).

1H RMN (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) Λ ppm 3,49 - 3,54 (m, 2H) 3,57 - 3,64 (m, 2 H) 3,73 - 3,78 (m, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,04 - 4,09 (m, 2 H)7,10 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,39 - 7,44 (m, 2 H) 7,49 - 7,55 (m, 1 H)7,55 - 7,62 (m, 1 H) 7,79 (dd, J = 6,82, 2,78 Hz1 1 H) 7,88 (dd, J = 8,08, 0,76Hz1 1 H) 7,94 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,37 (dd,J = 4,80, 1,77 Hz, 1 H); LCMS: calculada para C2iH18F3N3203S + H+,450.10; encontrado ([M+H]1+), 450.23; HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,448 min, 98,49%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,151min, 99,25%.EXEMPLO 28

Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo como seguinte esquema.

Esquema 28

<formula>formula see original document page 208</formula>

Legenda da figura:

Amina;ligando;

tolueno.

Exemplo 28A. 4-(3-Metil-2-r4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1 -sulfonin-benzorb1tiofen-5-il)-morfolina

Etapa 28 A: 1 -(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (142,5 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (13,7mg, 0,015 mmol), t-BuONa (82,7 mg, 0,84 mmol) e o Iige (9 mg, 0,03 mmol)foram misturados em um tubo selado que foi fluxado com N2. A este foiadicionado toleno (2 mL) e em seguida morfolina (21 TL, 0,24 mmol). Amistura resultante foi aquecida em 80 0C durante 4 horas. O solvente foiremovido sob vácuo e o produto cru foi purificado com cromatografia decoluna flash para produzir 4-{3-Metil-2-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-5-il}-morfolina em 52% de produção (82mg) como sólido branco. HRMS: calculada para C23H25F3N4O3S2 + H+,527.13929; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 527.1392.Exemplo 28B. l-(3-Metil-5-piperazin-1-il-benzorb1tiofeno-2-sulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ih-PÍperazina

Etapa 28A: 1 -(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (142,5 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (13,7mg, 0,015 mmol), t-BuONa (82,7 mg, 0,84 mmol) e o Iige (9 mg, 0,03 mmol)foram misturados em um tubo selado que foi fluxado com N2. A este foiadicionado toleno (2 mL) e em seguida 1-BOC-piperazina (67,1 mg, 0,36mmol). A mistura resultante foi aquecida em 80 0C durante 3 horas. Osolvente foi removido sob vácuo e o produto cru foi purificado comcromatografia de coluna flash para produzir éster terc-butílico de ácido 4-{3-metil-2-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-sulfonil]-benzo[b]tiofen-5-il}-piperazina-1 -carboxílico, 68% de produção (128 mg) como sólido branco.

Etapa 28B: A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{3-metil-2-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1 -sulfonil]-benzo[b]tiofen-5-il}-piperazina-1 -carboxílico (95 mg, 0,18 mmol) em DCM (4 mL) foiadicionado TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O produto crufoi triturado com éter em seguida água para fornecer 1 -(3-Metil-5-piperazin-1 -il-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina comoum sólido amarelo claro (51 mg, 66%).

Exemplo 28C. 1 -(4-Piperidin-1 -il-benzenossulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ih-piperazina

Etapa 28A: 4-bromobenzenossulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (135,5 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol), t-BuONa (82,7 mg, 0,84 mmol) e o Iige (9 mg, 0,03 mmol) foram misturadosem um tubo selado que foi fluxado com N2. A este foi adicionado toleno (2mL) e em seguida piperidina (35 TL1 0,36 mmol). A mistura resultante foiaquecida em 80 0C durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e oproduto cru foi purificado com cromatografia de coluna flash para produzir 1-(4-Piperidin-1-il-benzenossulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazinaem 85% de produção (116 mg) como sólido branco.Exemplo 28D. 4-(4-r4-(3-Trifluorometil-piridin-2-in-piperazina-1 -SuIfoniIHeniI)-morfolina

Etapa 28A: 4-bromobenzenossu!fQn!!)-4-(3-ínf!uorQmeti!-pirid!n-2-il)-piperazina (135,5 mg, 0,3 mmol), Pd2(Clba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol), t-BuONa (82,7 mg, 0,84 mmol) e o Iige (9 mg, 0,03 mmol) foram misturadosem um tubo selado que foi fluxado com N2. A este foi adicionado toleno (2mL) e em seguida morfolina (31,5 TL, 0,36 mmol). A mistura resultante foiaquecida em 80 0C durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e oproduto cru foi purificado com cromatografia de coluna flash para produzir A-{4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}-morfolina em78% de produção (106 mg) como um sólido branco.

Exemplo 28E. 1 -Metil-(4-(4-r4-(3-trifluorometil-piridin-2-in-piperazina-1 -sulfonill-fenilD-piperazina

Etapa 28A: 4-bromobenzenossulfonil)-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (135,5 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol), t-BuONa (82,7 mg, 0,84 mmol) e o Iige (9 mg, 0,03 mmol) foram misturadosem um tubo selado que foi fluxado com N2. A este foi adicionado toleno (2mL) e em seguida morfolina (31,5 TL, 0,36 mmol). A mistura resultante foiaquecida em 80 0C durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e oproduto cru foi purificado com cromatografia de coluna flash para produzir 1-Metil-{4-{4-[4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}}-piperazina em 67% de produção (93 mg) como um sólido amarelo.

EXEMPLO 29

Exemplo 29A

Etapa 1: (R)-2-metil-piperazina (3,5 g, 34,9 mmol),benzotrifluoreto de 2-bromo-5-flúor (7,74 g, 31,7 mmol), BINAP (0,59 g, 0,95mmol), tBuONa (4,58 g, 47,65 mmol) e Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,32 mmol) forammisturados no frasco e purgados com N2. Tolueno anidroso (50 mL) foiadicionado e purgado com N2 novamente. A mistura resultante foi aquecidaem um banho de óleo em 100 0C sob N2 durante 3 horas. A mistura foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com diclorometano (150 mL),lavada com H2O (30 mL) primeiro, em seguida lavada com salmourasaturada (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4, concentradas sob pressão reduzida para fornecer um líquido de cormarrom como cru, Õ produto cru foi purificado sobre coluna de sílica ge!eluído com 5 - 10% de MeOH em DCM para fornecer (3fl)-1-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-3-metilpiperazina como um óleo amarelo claro (6,85 g,82%).

Etapa 2: A uma solução de (3F?)-1-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-3-metilpiperazina (2,5 g, 9,53 mmol) em DCM (50 mL) em 0 0C foramadicionados cloreto de benzenolsulfonila de 3-acetila (2,08 g, 9,53 mmol) eDIPEA (3,32 mL, 19,06 mmol). A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, em seguida lavada com H2O primeiro,a camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 50 mL). As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre Na2SO4- O produto cru foi purificado sobrecoluna de gel de SiO2 eluído com 30 - 40% de EtOAc em Hexanos parafornecer l-[3-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-

il}sulfonil)fenil]etanona como um sólido não totalmente branco (3,7 g, 90%).Etapa 3: A l-[3-({(2f?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]etanona (3,7 g, 8,33 mmol) foi adicionado TMS-CF3 (50 mL,mmol, 0,5 M em THF) em temperatura ambiente. Este foi resfriado até 020 °C em um banho gelado, em seguida TBAF (8,33 mL, 8,33 mmol, 1,0 M emTHF) foi adicionado lentamente. A mistura resultante foi agitada em 0°C durante 30 min, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 5horas. A mistura resultante foi diluída com NaHCO3 saturado (40 mL), lavadacom DCM (100 mL). Esta foi separada, a camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada, secada sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado sobrecoluna de gel de SiO2 eluído com 30 - 50% de EtOAc em Hexanos primeiro,em seguida purificado novamente sobre coluna de gel de SiO2 eluído com2,5% de MeOH em DCM para fornecer 1,1,1-triflúor-2-[3-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol como umsólido branco (2,76 g, 64%).

1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) □ ppm 1,15-1,23 (m, 3H) 1,85 (s, 3 H) 2,55 (s, 1 H) 2,66 - 2,76 (m, 2 H) 2,87 (d, J = 9,85 Hz, 1 H)2,92-3,00 (m, 1 Η) 3,32-3,41 (m, 1 Η) 3,75 (d, J = 13,14 Hz, 1 Η) 4,22-4,24(m, 1 Η) 7,18 - 7,23 (m, 2 Η) 7,32 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 Η) 7,58 (t, J =7,83 Hz, 1 Η) 7,79 - 7,89 (m, 2 Η) 8,10 (d, J = 5,56 Hz, 1 Η). HRMS:calculada para C2IH21F7N2O3S + H+, 515.12339; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 515.123. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,882 min,99,13%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,550 min, 100%.

Etapa 4: O produto da etapa 3 (2,97 g 5,78 mmol) foi separadapor coluna quiral. Os diastereômeros foram separados utilizando-se SFCpreparativa (15% de IPA/85% de CO2, chiralpak AS-H) para fornecer:(2f?)-1,1,1 -triflúor-2-[3-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol como um sólido branco (1,32 g).1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) □ ppm 1,21 (dd, J = 6,44, 5,18 Hz, 3H) 1,84 (s, 3 H) 2,63 (s, 1 H) 2,67 - 2,75 (m, 2 H) 2,84 - 2,90 (m, 1 H) 2,95(dd, J = 10,99, 3,41 Hz, 1 H) 3,31 -3,41 (m, 1 H) 3,75 (d, J = 12,88 Hz, 1 H)4,18 - 4,27 (m, 1 H) 7,19 - 7,23 (m, 2 H) 7,32 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H)7,58 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,85 - 7,88 (m, 1 H) 8,11(s, 1 H); HRMS: calculada para C21H21F7N2O3S + H+, 515.12339; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.12488; e

(2S)-1,1,1-triflúor-2-[3-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol como um sólido branco (1,26 g).1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) □ ppm 1,17-1,23 (m, 3 H) 1,85 (d,J= 1,01 Hz, 3 H) 2,54 (s, 1 H) 2,66 - 2,73 (m, 2 H) 2,87 (d, J = 8,34 Hz, 1 H)2,97 (dd, J= 11,24, 3,41 Hz, 1 H) 3,32 - 3,41 (m, 1 H) 3,75 (d, J = 12,88 Hz,1 H) 4,24 (s, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H) 7,29 - 7,35 (m, 1 H) 7,58 (t, J = 8,08Hz, 1 H) 7,80 - 7,88 (m, 2 H) 8,10 (s, 1 H); HRMS: calculada paraC2IH21F7N2O3S + H+, 515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),515.12492.

Exemplo 29B

1 -(3-bromo-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-piperazina foi preparado de uma piperazina e cloreto de sulfonilacorrespondente de acordo com os métodos de sulfonação descritos acima(diisopropiletilamina/CH2CI2). Uma amostra seca de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-piperazina

(Composto B1 3,43 g, 7,14 mmol) foi dissolvida em 50 mL de THF seco a 250C sob Nitrogênio. A solução foi resfriada para -78 °C. n-BuLi (2,59 M emHexano, 2,89 mL, 7,49 mmol) foi adicionado em 20 segundos. A soluçãoamarela resultante foi agitada em -78 0C durante 30 segundos, e 1,1,1-triflúor-propan-2-ona (0,70 mL, 7,49 mmol) foi adicionado em menos do que5 segundos. Após a mistura reacional ser agitada em -78 0C durante 30 min,água (0,5 mL) foi adicionada. O banho de resfriamento foi removido. Amistura reacional foi aquecida para 25 0C e concentrada para produzir umresíduo de óleo amarelo, que foi dissolvido em 10 mL de tolueno. Combiflashda solução de tolueno (40 g de coluna de sílica gel, acetato de etila: hexano= 5: 95 a 30: 70 em 50 min) forneceu 1,1,1-triflúor-2-[3-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)fenil]propan-2-ol (3,05 g,82%) como um sólido branco.

Os seguintes compostos foram preparados utilizando-se umprocedimento similar àqueles descritos no Exemplo 29A.Exemplo 29C. 1.1.1 -tríflúor-2-r4-(((2f?)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilPiperazin-1-il)sulfonil)fenil1propan-2-ol.

O composto título foi obtido em 51,4 % de produção (166,6 mg)como um sólido amarelo claro. HRMS: calculada para C21H2IF7N2O3S + H+,515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.1227. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,580 min, 99,41%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,307 min, 98,12%.

Exemplo 29D. 1.1.1-tríflúor-2-r4-(U2fí)-4-r3-flúor-2-(trífluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenillpropan-2-ol

Produção 85,1%. HRMS: calculada para C2iH21F7N2O3S + H+,515.12339; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.1247. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,679 min, 99,48%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,333min, 99,0%.

Exemplo 29E. ácido 3-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)benzóico

Produção 12,1%. HRMS: calculada para Ci9Hi8F4N2O4S + H+,447.09962; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 447.1008. HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,210 min, 90,00%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,226min, 95,84%.

Exemplo 29F. (2ffl-1-r(5-bromo-2-metoxifenil)sulfonil1-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpÍperazina

Produção 72,9%. HRMS: calculada para Ci9Hi9BrF4N2O3S + H+,511.03086; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 511.0293.Exemplo 29G. 1.1.1-triflúor-2-r4-(((2fí)-2-metil-4-r3-(trífluorometinpirídin-4-inpiperazin-1-il)sulfonihfenillpropan-2-ol

Produção 87,5%. HRMS: calculada para C2OH2IF6N3O3S + H+,498.12806; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.1289.

Exemplo 29H. 1.1.1-triflúor-2-(4-(r(2f?)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-metilpiperazin-1-illsulfonil)fenil)propan-2-ol

Produção 42,9%. HRMS: calculada para C21H24F4N2O3S + H+,461.15165; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.1519.

Exemplo 29!. 2-(4-M2/?M-(2-cloro-4-fluorofenilV2-metilpiperazin-1-illsulfonil)fenil)-1.1,1-trifluoropropan-2-ol

Produção 63,6%. HRMS: calculada para C20H21CIF4N2O3S + H+,481.09703; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.0975.

Exemplo 29J. 5-flúor-2-((3ffl-3-metil-4-(r4-(2.2.2-triflúor-1-hidróxi-1-metiletil)fenil1sulfonil)piperazin-1-ihbenzonitrilo

Produção 83,8%. HRMS: calculada para C2iH21F4N3O3S + H+,472.13125; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.1316.

Exemplo 29K. 2-(3-(r(2ffl-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1 -illsulfonil)fenil)-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol

Produção 63,6%. HRMS: calculada para C20H21CIF4N2O3S + H+,481.09703; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.09623.

Exemplo 29L. 1.1.1-triflúor-2-(4-m2/?)-4-(4-flúor-2-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1-il1sulfonil)fenihpropan-2-ol

Produção 76,6%. HRMS: calculada para C21H24F4N2O4S + H+,477.14657; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.14454.Exemplo 29M._1.1.1-triflúor-2-(3-(r(2fí)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-metilpiperazin-1-il1sulfonil)fenil)propan-2-ol

Produção 82,2%, HRMS: calculada para C21H24F4N2O3S + H+,461.15165; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.15059.

Exemplo 29N. 2-(3-(r(2fí)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il1sulfonil)fenihpropan-2-ol

Produção 88%. HRMS: calculada para C2IH2ICIF6N2O3S + H+,531.09383; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.09359.

Exemplo_ 290._1.1.1 -triflúor-2-r4-(((2ffl-2-metil-4-r2-(trifluorometóxi)feninpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1propan-2-ol

Produção 88%. HRMS: calculada para C21H22F6N2O4S + H+,513.12772; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.12786.

Exemplo_29R_4-((3fí)-3-metil-4-(r4-(2.2.2-triflúor-1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil1sulfonil)piperazin-1-il)-3-(trifluorometinbenzonitriloProdução 46,7%. HRMS: calculada para C22H21F6N3O3S + H+,522.12806; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.12846.

Exemplo_29Q. 2-(4-(r(2/?)-4-(2.4-diclorofenil)-2-metilpiperazin-1-illsulfonil)fenil)-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol

Produção 82,6%. HRMS: calculada para C20H21CI2F3N2O3S +H+, 497.06748; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.06732.

Exemplo 29R. 2-(4-(r(2fí)-4-(2-cloro-4-metilfenil)-2-metilpiperazin-1 -NIsuIfoniDfeniD-1.1.1-trifluoropropan-2-ol

Produção 86,9%. HRMS: calculada para C21H24CIF3N2O3S + H+,477.12210; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.12206.

Exemplo 29S. 2-r3-(((2/?)-4-r4-cloro-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil1-1.1.1-trifluoropropan-2-ol

Produção 86,2%. HRMS: calculada para C21H21CIF6N2O3S + H+,531.09383; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.09365.

Exemplo 29T. 1.1,1-triflúor-2-r3-g(2fí)-2-metil-4-[2-(trifluorometóxi)fenillPiperazin-1-il)sulfonil)fenillpropan-2-ol

Produção 89,9%. HRMS: calculada para C21H22F6N2O4S + H+,513.12772; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.12744.Exemplo_29LL_4-((3fl)-3-metil-4-(r3-(2,2.2-triflúor-1 -hidróxi-1 -metiletihfenil1sulfonil)piperazin-í-in-3-(trifluorometil)benzonitrilo

Produção 43,9%, HRMS: calculada para C22H2IF6N3O3S + H+,522.12806; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.12844.

Exemplo 29T'. 2-(3-(r(2flM-(2.4-diclorofeniD-2-metilpiperazin-1-illsulfonil)fenil)-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol

Produção 84,5%. HRMS: calculada para C20H2ICI2F3N2O3S +H+, 497.06748; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.0673.

Exemplo 29U'. 2-(3-(r(2fí)-4-(2-cloro-4-metilfeniD-2-metilpiperazin-1-illsulfoniDfeniD-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol

Produção 86,9%. HRMS: calculada para C2IH24CIF3N2O3S + H+,477.12210; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.12238.

Exemplo 29V._ 2-(3-(Γ(2Α)-4-(6-Π -amino-2.2.2-triflúor-1 -(trifluorometiDetillPiridin-3-iD-2-metilpiperazin-1 -ilIsulfoniDfeniD-l .1.1-trifluoropropan-2-ol

Etapa A: Uma mistura de (R)-2-metil-piperazina (1,0 g, 9,98mmol), 5-bromo 2-cianopiridina (1,66 g, 9,08 mmol),tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio (0) (83,15 mg, 0,0908 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (169,37 mg, 0,272 mmol) e terc-butóxido desódio (1,09 g, 11,35 mmol) foi carregada em um frasconete de microondas.Tolueno (10,0 mL) foi introduzido sob atmosfera de nitrogênio e a misturareacional foi irradiada em 1100C durante 35 minutos. A reação foicompletada como determinado por TLC. Misturas reacionais foram diluídascom diclorometano, lavadas com água, salmoura saturada em seguidasecadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto cru foi purificado por meiode cromatografia de coluna flash para produzir 5-[(3fl)-3-metilpiperazin-1-il]piridina-2-carbonitrilo como óleo de cor marrom (1,15 g, 39,1% deprodução).

Etapa Β: A uma solução agitada de 5-[(3fl)-3-metilpiperazin-1-il]piridina-2-carbonitrilo (250 mg, 1,24 mmol) e cloreto de 3-acetilbenzenossulfonila (270,3 mg, 1,24 mmol) em diclorometano anidroso (4mL) foi adicionado diisopropiletilamina (0,43 mL, 2,48 mmol). A mistura foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi completadacomo determinado por TLC. A mistura reacional foi purificada por meio decromatografia de coluna flash para produzir 5-{(3fl)-4-[(3-acetilfenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-il}piridina-2-carbonitrilo em 80,3% de produção (383 mg)como um sólido amarelo claro.

Etapa C: A um frasco de 50 mL contendo 5-{(3fl)-4-[(3-acetilfenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-il}piridina-2-carbonitrilo (383 mg, 0,996mmol) e 6,0 ml de 0,5 M de TMS-CF3, foi adicionado 0,996 ml de 1,0 M defluoreto de tetrabutilamônio em THF em O0C. Após agitação durante 2h, asolução foi diluída com NaHCO3 saturado, extraída (2 χ CH2CI2), lavada comsalmoura e secada sobre Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida.Purificação por cromatografia de coluna flash para produzir 2-(3-{[(2fl)-4-{6-[1 -amino-2,2,2-triflúor-1 -(trifluorometil)etil]piridin-3-il}-2-metilpiperazin-1 -il]sulfonil}fenil)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol como um sólido amarelo claro.HRMS: calculada para C22H23F9N4O3S + H+, 595.14199; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 595.14231.

Exemplo 29W. 2-(3-(r(2fí)-4-(2,4-difluorofenilV2-metilDiperazin-1 -il1sulfonil)fenih-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol

Produção 67,8%. HRMS: calculada para C20H2IF5N2O3S + H+,465.12658; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 465.12772.

Exemplo 29X. 1.1.1 -triflúor-2-r3-(((2f?)-2-metil-4-r4-(1 H-tetrazol-5-il)-2-(trifluorometihfenillpiperazin-1-il)sulfonil)fenillpropan-2-ol

O composto de Exemplo 29U, 4-((3fl)-3-metil-4-{[3-(2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil]sulfonil}piperazin-1 -il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo, foi utilizado como material de partida parapreparar o composto título. Uma mistura de 4-((3/?)-3-metil-4-{[3-(2,2,2-triflúor-1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil]sulfonil}piperazin-1 -il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo (300 mg, 0,58 mmol), NaN3 (112,5 mg, 1,73mmol), Et3NHCI (238,1 mg, 1,73 mmol) foi carregada em um frasconete demicroondas. Tolueno (3 mL) foi introduzido sob atmosfera de nitrogênio e amistura reacional foi aquecida em IOO0C durante a noite em um banho deóleo. A reação foi completada como determinado por TLC. Misturasreacionais foram diluídas com EtoAc1 lavadas com 10% de HCI até pH = 6-7.A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto crufoi purificado por meio de HPLC preparativa sob condição acídica paraproduzir 1,1,1 -triflúor-2-[3-({(2fl)-2-metil-4-[4-(1 tf-tetrazol-5-il)-2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol como um sólidobranco (111,2 mg, 34,3 % de produção). HRMS: calculada paraC22H22F6N6O3S + H+, 565.14510; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),565.14524.

Exemplo 29Y._1.1.1.3.3.3-hexaflúor-2-f4-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-2-metilDiDerazin-1-illsulfoninfenillDropan-2-amina

O composto título foi preparado de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 29V. Na etapa B, cloreto de 4-cianobenzenossulfonilafoi utilizado como material de partida para preparar intermediário. Produção5,3%. HRMS: calculada para C21Hi9FioN3O2S + H+, 568.11110; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 568.11129.

Exemplo 29Z. 4-(((2/?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)benzamida

Produção 31,9%. HRMS: calculada para Ci9Hi9F4N3O3S + H+,446.11560; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.11559.

Exemplo_29AA. 1.1.1.3.3.3-hexaflúor-2-r3-q(2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenillpropan-2-amina

O composto título foi preparado de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 29V. Na etapa B, cloreto de 3-cianobenzenossulfonilafoi utilizado como material de partida para preparar intermediário. Produção24,1%. HRMS: calculada para C2iH19F10N3O2S + H+, 568.11110; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 568.11142.

Exemplo 29AB. 3-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 -illsulfonihbenzamida

Produção 18,8%. HRMS: calculada para C19H19F4N3O3S + H+,446.11560; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.11556.Exemplo 29AC._5-rf3ff)-3-metil-4-(f3-f2.2.2-triflúor-1 -hidróxi-1 -

metiletil)fenil1sulfonil)piDerazin-1-illDiridina-2-carbonitrilo

Produção 82,2%, HRMS: calculada para C20H21F3N4O3S + H+,455.13592; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 455.13594.

Exemplo 29AD. 2-Γ4-(Κ2Κ)-4-Γ4-Γ1 -amino-2.2.2-triflúor-1 -(trifluorometinetil1-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil1-1.1,1 -trifluoropropan-2-2l

O composto título foi preparado de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 29V. HRMS: calculada para C24H23F12N3O3S + H+,662.13412; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 662.13495.

Exemplo 29AD'. 2-(3-(r(2fí)-4-(4-ri-amino-2.2.2-triflúor-1-(trífluorometil)etill-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -il1sulfonil)fenil)-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol

O composto título foi preparado de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 29V. HRMS: calculada para C24H23F12N3O3S + H+,662.13412; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 662.13513.Exemplo 29AE. (2fí)-4-f4-flüor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1 -((5-ί5-(trífluorometihisoxazol-3-il1-2-tienil)sulfoninpiperazina

Produção 70 - 80%. HRMS: calculada para C20H16F7N3O3S2 +H+, 544.05940; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 544.05847.

Exemplo 29AF. 4-r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)piridin-2-il1morfolina

Produção 54,8%. HRMS: calculada para C21H24F4N4O3S + H+,489.15780; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 489.15913.Exemplo 29AG. A/-í3-cloro-4-(((2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpÍperazin-1-il)sulfonil)fenil1morfolina-4-carboxamida

Produção 85,0%. HRMS: calculada para C23H25CIF4N4O4S + H+,565.12939; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 565.1304.Exemplo 29AH. 4-Γ(3/?)-4-(Γ3-(1 -hidróxi-1 -metiletinfenillsulfonil)-3- metilpiperazin-1-il1-3-(trifluorometihbenzonitrilo

Produção 65%. HRMS: calculada para C22H24F3N3O3S + H+,468.15632; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 468.15712.Exemplo_29AI. 1.1.1-triflúor-2-r4-(((2R)-2-metil-4-r2-(trifluorometinfenillpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1proDan-2-ol

HRMS; calculada para C2IH22F6N2O3S + H+, 497.13281;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.1322;

Exemplo 29AJ._Γ5Μ.1.1-ίΓΪίΙύθΓ-2-(4-((Β)-2^Θ«Ι-4-(2-ftrifluorometil)fenihPiperazin-1-ilsulfonil)fenil)propan-2-ol

O composto título foi preparado por resolução da misturaenantiomérica do Exemplo 29AI, (1,1,1 -triflúor-2-[4-({(2R)-2-metil-4-[2-(trifluorometil)fenil]pÍperazin-1 -il}sulfonil)fenil]propan-2-ol), utilizando-se SPCpreparativa. Evaporação do solvente forneceu (S)-1,1,1-triflúor-2-(4-((R)-2-metil-4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-ilsulfonÍI)fenil)propan-2-ol como umsólido branco (80,4 mg).

Exemplo_29AK. (R)-1.1.1 -triflúor-2-(4-((R)-2-metil-4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-ilsulfonihfenil)propan-2-ol

O composto título foi preparado por resolução da misturaenantiomérica do Exemplo 29AI, (1,1,1-triflúor-2-[4-({(2R)-2-metil-4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazin-1 -il}sulfonil)fenil]propan-2-ol), utilizando-se SPCpreparativa. Evaporação do solvente forneceu (R)-1,1,1-triflúor-2-(4-((R)-2-metil-4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-ilsulfonil)fenil)propan-2-ol como umsólido branco (70,2 mg).

Exemplo 29AL. (2RV1 -r(3-bromofenil)sulfonill-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-metilpiperazina

HRMS: calculada para Ci7Hi7BrCIFN2O2S + H+, 446.99394;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.99325;

Exemplo 29AM. (2fí)-4-í4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metil-1 -[(4-piperazin-1 -il-1 -naftihsulfonillpiperazina

Etapa 2Α e 2B: O intermediário (2fí)-1-[(4-bromo-1-naftil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina foi preparadode acordo com um procedimento similar para o exemplo 11-1 A, etapa 1A eetapa 1B.

Etapa 2C: Uma mistura de (2/?)-1-[(4-bromo-1-naftil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina (250 mg, 0,47 mmol), ésterterc-butílico de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico (175,1 mg, 0,94 mmol),tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio (0) (4,3 mg, 0,0047 mmol), rac-2,2'-his(difeni!fósfinQ)-1,1 '-binaftüa (8,78 mg, 0,014 mmo!) e terc-butóxido desódio (56,5 mg, 0,59 mmol) foram carregados em um frasconete demicroondas. Tolueno (3,0 mL) foi introduzido sob atmosfera de nitrogênio e amistura reacional foi irradiada em 1100C durante 35 minutos. A reação foicompletada como determinado por TLC. Misturas reacionais foram diluídascom diclorometano, lavadas com água, salmoura saturada em seguidasecadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto cru foi purificado por meiode cromatografia de coluna flash para produzir 4-[4-({(2fl)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)-1 -naftil]piperazina-1 -carboxilato de terc-butila como goma amarela (200,1 mg, 66,9% deprodução).

Etapa 2D: A um frasco de 50 mL contendo 4-[4-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)-1 -naftil]piperazina-1 -carboxilato de íerc-butila (185,2 mg) e 5 ml de CH2CI2 foram adicionados 3ml de TFA. Este foi agitado em temperatura ambiente durante 4,5 hora. Areação foi completada como determinado por TLC. Solvente e TFA foramromovidos sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2, lavadocom K2CO3 saturado até pH = 8, em seguida lavado com salmoura saturada,secado sobre Na2SO4 e concentrado para produzir (2fl)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-1 -[(4-piperazin-1 -il-1 -naftil)sulfonil]piperazinacomo um sólido amarelo (136,3 mg, 87,3% de produção). HRMS: calculadapara C26H28F4N4O2S + H+, 537.19418; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),537.1968. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,003 min, 94,44%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,254 min, 93,74%.Exemplo 29AN. (2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metil-1 -(í4-(4-metilDiperazin-1 -ih-1 -naftil1sulfonil)piperazina

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo II-4A. Produção 71,3 %. HRMS:calculada para C27H30F4N4O2S + H+, 551.20983; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 551.2119. HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,058 min,92,54%, HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,187min, 92,23%.

Exemplo 29AO. 2-r4-(((2f?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol

Produção 41,5%. HRMS: calculada para C2IH24F4N2O3S + H+,461.15165; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.1517.

Exemplo 29AP. 2-(4-(r(2ffl-4-(2-cloro-4-fluorofenin-2-metilpiperazin-1 -il1sulfonil)fenihpropan-2-ol

Produção 72,5%. HRMS: calculada para C20H24CIFN2O3S + H+,427.12529; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.12476.

Exemplo 29AQ. 2-(3-(f(2ffl-4-(2-cloro-4-fluorofenin-2-metilPÍperazin-1-il]sulfonil}fenil)propan-2-ol

Produção 81,5%. HRMS: calculada para C20H24CIFN2O3S + H+,427.12529; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.12517.

Exemplo 29AR. 4-((3fí)-3-metil-4-(f3-(4-metilPÍperazin-1-infeninsulfonil)piperazin-1-il)-3-(trifluorometihbenzonitrilo

Produção 59,8%. HRMS: calculada para C24H28F3N5O2S + H+,508.19885; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 508.20129.Exemplo 29AS. 4-((3f?)-4-r(3-bromofenil)sulfonill-3-metilpiperazin-1 -il)-3-(trifluorometiDbenzonitrilo

Produção 85,2%. HRMS: calculada para Ci9H17BrF3N3O2S + H+,488.02497; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.02487.Exemplo 29ΑΤ. (2fl)-1 -r(3-bromofeninsulfonill-4-(2.4-diclorofenil)-2-metilpiperazina

Produção 98,6%. HRMS: calculada para Ci7Hi7BrCI2N2O2S +H+, 462.96439; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.9633.

Exemplo 29AU. (2fí)-4-(2.4-diclorofenih-2-metil-1-(r3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1sulfonil)piperazina

Produção 78%. HRMS: calculada para C22H28CI2N4O2S + H+,483.13828; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.13912.

Exemplo_29AV. (2/?)-1-r(3-bromofenil)sulfonil1-2-metil-4-(2,4.5-trifluorofeniDpiperazina

Produção 95,6%. HRMS: calculada para Ci7Hi6BrF3N2O2S + H+,449.01407; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 449.0139.

Exemplo 29AW. (2ffl-2-metil-1 -(r3-(4-metilpjperazin-1 -il)fenillsulfonil)-4-

(2A5-trifluorofeni!)piperazina

Produção 80%. HRMS: calculada para C22H27F3N4O2S + H+,469.18796; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 469.1891.

Exemplo 29AX. 3-a(2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpÍperazin-1 -HlsuIfoniDfenoI

Etapa A: (R)-2-metil-piperazina (3,88 g, 38,70 mmol), 2-bromo,benzotrifluoreto de 5-flúor (8,55 g, 35,18 mmol),tris(dibenzilidinaacetona)dipaládio (0) (32,0 mg g, 0,35 mmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (657,0 mg, 1,06 mmol) e terc-butóxido de sódio(5,07 g, 52,77 mmol) foram carregados no frasco de reação. Tolueno (40ml_) foi introduzido sob atmosfera de nitrogênio e a mistura reacional foiaquecida até 1100C durante 5,0 horas. A reação foi completada comodeterminado por TLC. A mistura reacional foi diluída com diclorometano,lavada com água, salmoura saturada em seguida secada sobre MgSO4 econcentrada. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia decoluna flash para produzir (R)-1-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-3-metilpiperazina como um óleo marrom claro (3,1 g, 33,6% de produção).

Etapa Β: A uma solução agitada de (R)-1-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-3-metilpiperazina (5,34 g, 21,86 mmol) em diclorometanoanidroso (20 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (10,3 mL, 59,1 mmol) emO0C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15minutos em seguida sulfonila de cloreto de benzeno de 3-Metóxi (2,44 g, 11,82 mmol) dissolvido em diclorometano (10 mL) foi introduzido gota a gota.O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 0,5 hora. A reação foi completada como determinado porTLC. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com NaHCO3saturado (aquoso), secada sobre MgSO4 e concentrada. O produto cru foipurificado por meio de cromatografia de coluna flash para produzir (R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-1 -(3-metoxifenilsulfonil)-2-metilpiperazina emprodução quantitativa (5,10 g) como um sólido branco.Etapa C: Uma solução agitada de (R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-1-(3-metoxifenilsulfonil)-2-metilpiperazina (2,22 g, 5,13mmo!) em diclorometano anidroso (60 mL) foi resfriada até -50°C (acetona +banho de gelo seco). BBr3 (1M em CH2CI2) foi adicionado gota a gota pormeio de funil de adição ao mesmo tempo que mantendo a temperature entre-50°C e -55°C. Em seguida a mistura reacional foi agitada em -50°C a -20°C durante 3 horas. A reação foi completada como determinado por TLC.A mistura reacional foi saciada com água e diluída com diclorometano. pH foiajustado para 7 utilizando-se NaHCO3 saturado (aquoso) e ela foi deixadaagitar durante 20 minutos. As camadas foram separadas; a camada orgânicafoi secada sobre MgSO4 e concentrada. A reação foi repetida em 2,85 g daescala. Os produtos crus combinados foram purificados por meio decromatografia de coluna flash para produzir 3-({(2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenol em 96% de produção(4,07g) como um sólido branco. HRMS: calculada para Ci8Hi8F4N2O3S + H+,419.10470; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.104; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,318 min, 100%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,220 min, 99,48%.

Exemplo 29AY. 2-r3-(((2RM-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilDÍperazin-1 -illsulfonil)fenóxi1-N.N-dimetiletanamina

Produção 98,75%. HRMS: calculada para C22H27F4N3O3S + H+,490.17820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 490.17796;HPLC Método 1:temperatura ambiente, 5,899 min, 98,23%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 4,828 min, 98,75%.

Exemplo 29AZ. 3-[3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpÍperazin-1 -il)sulfonil)fenóxi1-N.N-dimetilpropan-1-amina

Produção 57,2%. HRMS: calculada para C23H29F4N3O3S + H+,504.19385; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.19386; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 5,970 min, 97,87%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 4,881 min, 98,31%.Exemplo 29BA. 4-((3fl)-4-í(3-hidroxifeninsulfonill-3-metilpiperazin-1 -il)-3-(trifluorometihbenzonitrilo

Um sóüdo amarelo claro (615 mg, 96,4 % de produção), HRMS:calculada para Ci9H18F3N3O3S + H+, 426.10937; encontrado (ESI-FTMS,

[M+H]1+), 426.10931.

Exemplo 29BB. 4-((3ffl-4-r(3-metoxifenil)sulfonill-3-metilpiDerazin-1 -il)-3-

(trifluorometinbenzonitrilo

Produção 92,7%. HRMS: calculada para C20H2OF3N3O3S + H+,440.12502; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 440.12536.

Exemplo 29BC._4-((3ffl-3-metil-4-(í3-( 1H-1.2.4-triazol-1 -

infenil1sulfonil)piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo

Etapa 8A: 4-[(3/=?)-3-metilpiperazin-1-il]-3-

(trifluorometil)benzonitrilo foi preparado de acordo com os procedimentossimilares àqueles descritos acima.Etapa 8B: 4-{(3/=?)-4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-il}-

3-(trifluorometil)benzonitrilo foi preparado de acordo com os procedimentossimilares àqueles descritos acima.

Etapa 8C: Uma mistura de 4-{(3fl)-4-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-il}-3-(trifluorometil)benzonitrilo (349 mg, 0,82 mmol), 1,2,4-triazol (112,6 mg, 1,64 mmol), K2CO3 (226,7 mg, 1,64 mmol), e Cul (15,6 mg,0,082 mmol) foi carregada em um frasconete de microondas. NMP (3 mL) foiintroduzido sob atmosfera de nitrogênio e a mistura reacional foi aquecidaem 166°C durante 3hr em um banho de óleo. A reação foi completada comodeterminado porTLC. Misturas reacionais foram diluídas com diclorometano,lavadas com água, salmoura saturada em seguida secadas sobre Na2SO4 econcentradas. O produto cru foi purificado por meio de HPLC preparativasob condição neutra para produzir 4-((3fí)-3-metil-4-{[3-(1 tf-l^-triazol-l-fenilJsulfonilJpiperazin-l-iO-S-ítrifluorome^^^ como um sólido decor castanho claro (176,8 mg, 45,3% de produção). HRMS: calculada paraC2IHi9F3N6O2S + H+, 477.13150; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),477.13303.Exemplo 29BD. 4-U3fí)-4-[(3-fluorofeninsulfonill-3-metilpiperazin-1 -il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo

Produção 92,1%. HRMS: calculada para C19H17F4N3O2S + H+,428.10503; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 428.1049.

Exemplo_29BE._4-((3/?V3-metil-4-(r3-(4H-1.2.4-triazol-4-infenil1sulfonil)piperazin-1-in-3-(trifluorometil)benzonitrilo

HRMS: calculada para C21H19F3N6O2S + H+, 477.13150;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.13273.

Exemplo 29BF. (2ffl-4-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1 -(Γ3-Π H-1.2.4-triazol-1 -intenillsulfonillpiperazina

Produção 48,5%. HRMS: calculada para C19H19CI2N5O2S + H+,452.07092; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 452.07066.

Exemplo 29BG. (2fl)-2-metil-1 -(Γ3-(1 H-1.2.4-triazol-1 -il)fenillsulfonilM-(2.4.5-trifluorofeniDpiperazina

Produção 11,3%. HRMS: calculada para C19H18F3N5O2S + H+,438.12060; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.12062.

Exemplo 29BH. (2fí)-1 -r(3-bromofeninsulfonin-4-r2.5-diflúor-4-(1 HA .2.4-triazol-1-il)fenil1-2-metilpiperazina

HRMS: calculada para C19H18BrF2N5O2S + H+, 498.04054;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.04153.

Exemplo_29BI._4-r(3fl)-3-metil-4-(r3-(1 H-1.2.4-triazol-1-il)fenil1sulfonil)piperazin-1-il1benzonitrilo

Produção 40,7%. HRMS: calculada para C20H20N6O2S + H+,409.14412; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.14386.

Exemplo_29BJ._5-Γ(3/7)-3-γτιθϊΗ-4-(Γ3-( 1ha.2.4-triazol-1 -il)fenil1sulfonil)piperazin-1-inpiridina-2-carbonitrilo

Produção 59,0%. HRMS: calculada para C19H19N7O2S + H+,410.13937; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 410.13914.Exemplo 29BK. 2-f3-(((2fí)-4-r4-(aminometil)-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonihfenill-1.1.1 -trifluoropropan-2-ol

Etapa 9A: A um frasco contendo 4-((3ff)-3-metil-4-{[3-(2,2,2-triflúor-1-hidróxi-1-metiletil)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) e 2 ml de THF foi adicionadoCoCI2 (32,5 mg, 0,25 mmol) em O0C, em seguida NaBH4 (28,4 mg, 0,75mrr.o!) foi adicionado, seguido por adição de 1 ml de MeOH. A misturareacional foi agitada em O0C durante 0,5 hr. A reação foi completada comodeterminado por TLC. A mistura reacional foi filtrada, lavada com EtoAc. Ofiltrado foi lavado com H2O, em seguida lavado com salmoura saturada esecado sobre Na2SO4, e concentrado sob pressão reduzida. Purificação porcromatografia de coluna flash para produzir 2-[3-({(2fl)-4-[4-(aminometil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)fenil]-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol como um sólido branco. Produção 29%. HRMS: calculada paraC22H25F6N3O3S + H+, 526.15936; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),526.15985.

Exemplo 29BL. 2-r3-(((2ffl-4-r4-(aminometil)-2-(trífluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1propan-2-ol

O composto título foi preparado de acordo com umprocedimento similar para o exemplo II-9A. Produção 41,0%. HRMS:calculada para C22H28F3N3O3S + H+, 472.18762; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 472.18899.

Exemplo 29BM. 4-cloro-2-flúor-5-(((2f?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfoniflbenzamida

Etapa A: O intermediário (3fí)-1-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-3-metilpiperazina foi preparado de acordo com os procedimentos similaresàqueles descritos aqui.

Etapa Β: A uma solução agitada de ácido 4-cloro-5-clorossulfonil-2-flúor-benzóico (306,4 mg, 1,20 mmol) em diclorometanoanidroso (5 mL) foi adicionado TMSCI (0,43 mL, 3,42 mmol). Esta foi agitadaem temperatura ambiente durante 30 min. em seguida adicionado umasolução de (3fí)-1-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-3-metilpiperazina (300 mg,1,14 mmol) em diclorometano anidroso (3 mL), seguido por adição dediisopropiletilamina (1,19 mL, 6,84 mmol) lentamente. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 hr. A reação foi completada comodeterminado por TLC. A mistura reacional foi diluída com H2O, extraída (2 χCH2CI2), lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, e concentrada sob

pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash para

produzir ácido 4-c!oro-2-f!úor-5-[4-(4-f!úor-2-trifluorometil-feni!)-2-metil-

piperazina-1 -sulfonil]-benzóico como um sólido amarelo escuro.

Etapa C: A um frasco contendo ácido 4-cloro-2-flúor-5-[4-(4-

flúor-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-piperazina-1 -sulfonil]-benzóico (645 mg,

1,29 mmol) e 10 ml de THF anidroso foi adicionado CDI (628,97 mg, 3,88

mmol). A mistura reacional foi refluxada sob N2 durante 2,5 hr. A mistura

reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida 15 ml de

NH3H2O foram adicionados, esta foi agitada em temperatura ambiente

durante 2 horas. A mistura reacional acidificada com 6 N de HCI até pH = Α-

5, extraída (2 χ EtoAc), lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, econcentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC preparativa sobcondição neutra para produzir 4-cloro-2-flúor-5-({(2fl)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)benzamida como um sólidonão totalmente branco (6,0 mg, 0,9% de produção). HRMS: calculada paraCi9Hi7CIF5N3O3S + H+, 498.06720; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),498.06793.

Exemplo 29BN. Ácido 2-cloro-4-flúor-5-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)benzóico

Produção 19,3%. HRMS: calculada para Ci9Hi6CIF5N2O4S + H+,499.05122; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 499.05277.Exemplo 29BO. 3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-4-metoxibenzamida

Produção 75,6%. HRMS: calculada para C20H21F4N3O4S + H+,476.12617; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.12811.Exemplo 29BP. 4-cloro-3-(((2ffl-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfoniDbenzamida

Produção 32,5%. HRMS: calculada para Ci9H18CIF4N3O3S + H+,480.07663; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.07798.Exemplo 29BQ._1.1.1-triflúor-2-f4-(((2fí)-2-metil-4-f1-oxido-3-(trifluorometil)Diridin-4-illDiDerazin-1-il)sulfonil)fenillDropan-2-ol

A um frasco contendo 1:1 -triflúor-2-[4-({(2/=?)-2-metil-4-[3-(trifluorometil)piridin-4-il]piperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol (60 mg, 0,12mmol) e 1,5 ml de DCM/MeOH(9/1, v/v) foi adicionado MMPP (74,6 mg, 0,15mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durantea noite. A reação foi completada como determinado por TLC. Esta foi filtrada,lavada com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.

Purificação por cromatografia de coluna flash para produzir 1,1,1-triflúor-2-[4-({(2fl)-2-metil-4-[1 -óxido-3-(trifluorometil)piridin-4-il]piperazin-1 -il}sulfonil)fenil]propan-2-ol como um sólido branco (13,5 mg, 21,9 deprodução). HRMS: calculada para C20H2IF6N3O4S + H+, 514.12297;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 514.12174.

Exemplo 29BR. 1.1.1 -triflúor-2-r3-({4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenillDiperídin-1 -il)sulfonil)fenillpropan-2-ol

Preparado de acordo com o esquema 11-12. HRMS: calculadapara C2IH20F7NO3S + H+, 500.11249; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),500.11256.

Exemplo 29BR. N-r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometihfenin-2-metilpiperazin-1 - il)sulfonihfenil1-N.1-dimetilpirrolidin-3-amina

Etapa A: (R)-1-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-3-metilpiperazina foipreparado de acordo com os procedimentos similares àqueles descritosacima utilizando-se 2-bromo, 5-flurobenzotrifluoreto foi utilizado comomaterial de partida. Produção 57,4%.

Etapa B: (R)-l-(3-bromofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina foi preparado de acordo com osprocedimentos similares àqueles descritos acima utilizando-se cloreto desulfonila de 2-bromobenzeno como material de partida. Produção 93,6%.

Etapa 5C: N-[3-({(2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1- il}sulfonil)fenil]-N, 1 -dimetilpirrolidin-3-amina foi preparadode acordo com os procedimentos similares àqueles descritos acima excetoque no lugar de aquecimento convencional, irradiação de microondas foiutilizada em 110°C , durante 30 minutos e N,N'-dimetil-3-aminopirrolidina foiutilizado como material de partida. Produção 36,8%. HRMS: calculada paraC24H30F4N4O2S + H+, 515.20983; encontrado (ESI-FTMS. [M+H]1+),515.2104; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 4,854 min, 99,40%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 5,969 min, 99,20%.

Exemplo 29BS. (2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1 -íí3-(4-metilpiperazin-1-il)feninsulfonil)piperazina

Produção 27,9%. HRMS: calculada para C23H27F4N3O2S + H+,486.18328; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.18327;Exemplo 29BT. N-(1-r3-(((2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenil1pirrolidin-3-ill-N-metilacetamida

Produção 25,3%. HRMS: calculada para C25H30F4N4O3S + H+,543.20475; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 543.20336; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,629 min, 96,40%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,462 min, 96,06%.

Exemplo 29BU. ((2SM-r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenillpirrolidin-2-il)metanol

Produção 54,4%. HRMS: calculada para C23H27F4N3O3S + H+,502.17820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17748;Exemplo 29BV. (3ffl-1 -r3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfeniHpirrolidin-3-ol

Produção 76,6%. HRMS: calculada para C22H25F4N3O3S + H+,488.16255; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.16359;Exemplo 29BW. Acetato de ((2f?V1-r3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenillpirrolidin-2-il)metila

Produção 54,0%. HRMS: calculada para C25H29F4N3O4S + H+,544.18877; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 544.18921.Exemplo 29BX. (metil 1-r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilpiperazin-1 - il)sulfoninfenil1pirrolidina-3-carboxilato

HRMS: calculada para C24H27F4N3O4S + H+, 530.17312;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 530.17135Exemplo 29BY. Ácido 1-r3-(((2R)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1 - il)sulfonil)fenillpirrolidina-3-carboxílico

O composto título foi obtido por hidrólise de acetato de (1-(3-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirrolidin-2-il)metila utilizando-se 1 N de NaOH. Produção 90%.HRMS: calculada para C23H25F4N3O4S + H+, 516.15747; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+)( 516.15646.

Exemplo 29BZ. K2F0-1 -r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1 - il)sulfoniDfenillPirrolidin-2-il)metanolProdução 29,0%. HRMS: calculada para C23H27F4N3O3S + H+,

502.17820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17972.Exemplo 29CA. 1 -r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenillPirrolidin-3-ol

HRMS: calculada para C22H25F4N3O3S + H+, 488.16255;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.1636.

Exemplo 29CB. l-(3-(f(2R)-4-(2-cloro-4-fluorofenin-2-metilpiperazin-1-il1sulfonil)fenil)pirrolidin-3-ol

HRMS: calculada para C21H25CIFN3O3S + H+, 454.13619;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.13559.Exemplo 29CC. (2R)-4-(2-cloro-4-fluorofenih-2-metil-1-((3-f4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 iletil)piperazin-1 -illfeniDsulfonihpiperazina

HRMS: calculada para C27H35CIFN5O3S + H+, 564.22059;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.22189.

Exemplo 29CD. (2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometihfenin-1 -«3-í(2S)-2-(metoximetinpirrolidin-1-il1fenil)sulfonil)-2-metilpiperazina

HRMS: calculada para C24H29F4N3O3S + H+, 516.19385;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.19562.

Exemplo 29CE. (2R)-4-í4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metil-1 -ΙΓ3-(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)fenil1sulfonil)piperazinaHRMS: calculada para C27H34F4N4O2S + H+, 555.24113;

encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 555.24346.Exemplo 29CF. (2RV4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1 -((3-Γ4-(2-οχο-2-Dirrolidin-1 -iletiQpiperazin-1 -ilIfenillsulfoniQpiperazina

HRMS: calculada para C28H35F4N5O3S + H+.. 598.24695;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 598.2501.Exemplo 29CG. (3S)-1-r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 - il)sulfonil)feninpirrolidin-3-ol

HRMS: calculada para C22H25F4N3O3S + H+, 488.16255;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.16074.

Exemplo 29CH. (2R)-4-í4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metil-1 -r(3-Pirrolidin-1 -ilfeniPsulfonillpiperazina

HRMS: calculada para C22H25F4N3O2S + H+, 472.16763;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.16822.

Exemplo 29CI. 1 -r3-((f2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenillpirrolidin-3-aminaHRMS: calculada para C22H26F4N4O2S + H+, 487.17853;

encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.18047.

Exemplo 29CJ. 4-((1-r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1- il)sulfonil)fenillPirrolidin-3-illcarbonil)morfolina

Produção 31,6%. HRMS: calculada para C27H32F4N4O4S + H+,585.21531; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 585.21414; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 6,641 min, 97,09%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,428 min, 95,08%.

Exemplo 29CK. N-cicloexil-1 -r3-(U2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1pirrolidina-3-carboxamida Produção 16,8%. HRMS: calculada para C29H36F4N4O3S + H+,

597.25170; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 597.25049; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,319 min, 96,16%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,893 min, 98,77%.

Exemplo 29CL. N.N-dietil-1 -r3-(U2R)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenillpirrolidina-3-carboxamida

Produção 39,4%. HRMS: calculada para C27H34F4N4O3S + H+,571.23605; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 571.23575; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,171 min, 100%, HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,710 min, 100%.

Exemplo 29CM. 1 -(5-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)tiofen-2-il)pirrolidina-2-carboxamida Etapa 15C: l-(5-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-

metilpiperazin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirrolidina-2-carboxilato de terc-butila foipreparado de acordo com um procedimento similar aos acoplamentosBuchwald descritos aqui. Produção 19%

Etapa 15D: 1-(5-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -ilsuifonil)tiofen-2-il)pirrolidina-2-carboxilato de terc-butila(316,0 mg, 0,547 mmol), CeCI3, 7 H2O (815,0 mg, 2,19 mmol) e Kl (363,0mg, 2,19 mmol) carregados em um frasconete de microondas foramadicionados com CH3CN (12 mL) e água (0,2 mL). A mistura reacional foisubmetida à irradiação de microondas em 1100C durante 1 hora. Estareação foi repetida duas vezes. Ambas as misturas reacionais foram emseguida combinadas e a solução clara sobrenadante foi transferida em umfrasco, adicionada com CH2CI2 e agitada em temperatura ambiente. O sólidofoi filtrado, o filtrado concentrado, secado sob vácuo elevado para produzirácido 1 -(5-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -

ilsulfonil)tiofen-2-il)pirrolidina-2-carboxílico cru que será utilizado no estadoem que se encontra para a próxima etapa.

Etapa 15E: Ácido 1-(5-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)tiofen-2-il)pirrolidina-2-carboxílico cru (570 mg,1,094 mmol) carregado no frasco de reação foi dissolvido em THF (23 mL).A ele foi adicionado CDI (649 mg, 4,38 mmol) e a mistura de reação foiaquecida ao refluxo durante 1 hora. Após resfriar até a temperaturaambiente, excesso de NH4OH (NH3 a 28%) (23 mL) foi adicionado gota agota por meio de funil de adição. A mistura reacional foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida ela foi diluída comacetato de etila, acidificada (pH acídico) utilizando-se 10 % de HCI (aquoso)e agitada durante 5 minutos. As camadas foram separadas, e a camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre MgSO4,concentrada. Produto cru contendo uma quantidade significante de ácido departida por TLC foi sumetido à mesma reação e condições de preparação.Após conclusão da reação, o cru foi purificado por meio de cromatografia decoluna flash para produzir 1-(5-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)pirrolidina-2-carboxamida como sólidobranco (180 mg, 31% de produção). HRMS: calculada para C2IH24F4N4O3S2+ H+, 521.12987; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 521.13026.

Exemplo 29CN. (R)-2-cloro-3-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfoninbenzamida

O composto título foi preparado de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 29CM. Produção 24,8%. HRMS: calculada paraC23H25CIF4N4O3S + H+, 549.13448; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),549.13507.

Exemplo 29CO. 1 -r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 - il)sulfonihfenil1pirrolidina-3-carboxamida

HRMS: calculada para C23H26F4N4O3S + H+, 515.17345;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.17243;

Exemplo 29CP. 1 -r2-cloro-3-(U2R)-4-r4-ciano-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1 - iPsulfonihfenillprolinamida

Produção 52,0%. HRMS: calculada para C24H25CIF3N5O3S + H+,556.13915; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 556.13923.

Exemplo 29CQ. 1 -r3-(f(2fí)-4-r4-ciano-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1 -illsulfonihfenillprolinamida

HRMS: calculada para C24H26F3N5O3S + H+, 522.17812;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.17711.

Exemplo 29CR. 1 -(3-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometinfenih-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida

HRMS: calculada para C23H26F4N4O3S + H+, 515.17345;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.17506,

Exemplo 29CS. Ácido l-(3-((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometinfenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)feninpirrolidina-2-carboxílico

HRMS: calculada para C23H25F4N3O4S + H+, 516.15747;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.15865.

Exemplo 29CT. 2-flúor-5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperázin-l-iÍlsulfoniObenzamida

Etapa 16A e 16B: O intermediário 2-flúor-5-({(2F?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo foi preparado deacordo com os procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 29A.

Etapa 16C: A um frasco contendo 2-flúor-5-({(2fl)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo (399 mg, 0,90mmol) foi adicionado uma mistura de TFA/H2S04 (4 mL, 2/2 v/v). A misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A reação foicompletada como determinado por TLC, lentamente vertida na misturareacional ao gelo, em seguida a mistura reacional foi neutralizada com 3 Nde NaOH até pH = 7-8, extraída com EtOAc (2 χ 150 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e secadassobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por HPLCpreparativa sob condição neutra para produzir 2-flúor-5-({(2f?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)benzamida como um sólidobranco (243,7 mg, 58,4%). HRMS: calculada para Ci9H18F5N3O3S + H+,464.10618; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 464.10639. Exemplo 29CU. 1.1.1-triflúor-2-(3-((2R.6SV4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2.6-dimetilpiperazin-1-ilsulfonil)feninpropan-2-ol

Um sólido branco (2,76 g, 66%). 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-d) □ ppm 1,49 (d, 6 H) 1,78 - 1,89 (m, 3 H) 2,43 - 2,78 (m,5 H) 4,08 - 4,26 (m, 2 H) 7,07 - 7,15 (m, 1 H) 7,16 - 7,22 (m, 1 H) 7,29 - 7,37(m, 1 H) 7,51 - 7,63 (m, 1 H) 7,77 - 7,84 (m, 1 H) 7,88 - 7,95 (m, 1 H) 8,08 -8,15 (m, 1 H). HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,955 min, 99,23%,HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,574min, 97,80%.Exemplo 29CV. 4-((3fí)-3-metil-4-í(5-piperazin-1 -il-2-tienil)sulfonil1piperazin-1-il)benzonitrilo

Produção 59,9%. HRMS: calculada para C20H25N5O2S2 + H+,

432.15224; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 432.15278.Exemplo_29CW._(2ffl-1-f(3-bromofenil)sulfonill-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazina

Etapa 1 A: Uma mistura de 1 (7,92 g, 79,07 mmol), 2 (18,3 g,75,3 mmol), BINAP (2,81 g, 4,52 mmol), tBuONa (10,86 g, 112,95 mmol) ePd2(Clba)3 (2,07 g, 2,259 mmol) foi misturada e purgada com N2. Toluenoanidroso (200 mL) foi adicionado e purgado com N2 novamente. A misturaresultante foi aquecida em um banho de óleo em 100 0C sob N2 durante 5horas. Após resfriamento, diluída com EtOAc (200 mL), filtrada através deuma almofada de Celita e lavada com EtOAc (200 mL). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso. A camadaaquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 χ 100 mL). As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4. O produto cru foipurificado sobre coluna de gel de SiO2, eluído com 0-25% de MeOH emEtOAc para fornecer 3 como um óleo amarelo claro (14,5 g, 73%).

Etapa 1B: A uma solução de (R)-1-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-3-metilpiperazina (5 g, 19 mmol) em DCM (50 mL) em 0 0C foi adicionadoDIPEA (6,62 mL, 38 mmol) cloreto de 3-bromofenilsulfonila (3,29 mL, 22,8mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante anoite, em seguida lavada com NaHCO3 aquoso. A camada aquosa foiextraída com DCM (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas sobre Na2S04. O produto cru foi purificado sobre coluna de gel deSi02, eluído com 5-15% de EtOAc em Hexanos para fornecer 4 como umsólido branco (7,9 g, 86%). HRMS: calculada para Ci8Hi7BrF4N2O2S + H+,481.02030; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.0208.

Exemplo 29CX. (2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metil-1 -ΙΓ3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1sulfonil)piperazina

Etapa 1C: Uma mistura de (2fí)-1-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina (8 g, 16,667 mmol), N-Me-piperazina (2,22 mL, 20 mmol), bis-t-Bu-bifenilfosfina (298,2 mg, 1,0 mmol),tBuONa (2,4 g, 25 mmol) e Pd2(dba)3 (305,2 mg, 0,333 mmol) foi misturada epurgada com N2. Tolueno anidroso (80 mL) foi adicionado e purgado com N2novamente. A mistura resultante foi aquecida em um banho de óleo em 110°C sob N2 durante 5 horas. Após resfriamento, diluída com EtOAc (100 ml_),filtrada através de uma almofada de Celita e lavada com EtOAc (100 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs aauoso. Acamada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4. O produtocru foi purificado sobre coluna de gel de SiO2, eluído com 0-25% de MeOHem EtOAc para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro(6,5 g, 78%). HRMS: calculada para C23H28F4N4O2S + H+, 501.19418;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 501.1944.

Exemplo 29CY. (2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metil-1 -r(3-piperazin-1 -NfeniPsulfonilIpiperazina

Etapa 1D: A uma solução de 4-(3-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)piperazina-1-carboxilatode (R)-terc-butila (970 mg, 1,655 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA(5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4h em seguida basificada com NH3 aquoso a 5%. O precipitado foi coletado elavado com água para fornecer o produto desejado como um sólido amareloclaro (795 mg, 99%). HRMS: calculada para C22H26F4N4O2S + H+,487.17853; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.17747.

Exemplo 29CZ. (2ffl-1 -ír3-(4-etilpjperazin-1 -iffleninsulfonil)-4-r4-fíúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazina

Etapa 1 Ε: A uma solução de (2fl)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-1 -[(3-piperazin-1 -ilfenil)sulfonil]piperazina (120mg, 0,247 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados CH3CO (12 mg, 0,27mmol), HOAc (17,7 DL, 0,3 mmol) e NaBH3CN (8 mg, 0,125 mmol) emtemperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada até desaparecimentodo material de partida como monitorado por LCMS. O solvente foi removido.O produto cru foi purificado por coluna de SiO2, eluído com DCM/MeOH parafornecer o produto desejado como um sólido amarelo claro (116 mg, 100%).HRMS: calculada para C24H30F4N4O2S + H+, 515.20983; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.20891.

Os seguintes exemplos (Exemplos 29DA a 29EK) forampreparados utilizando-se procedimentos similares àqueles descritos nosExemplos 29CW-29CZ.

Exemplo_29DA,_(2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenin-1-ir3-(4-

isoDropilpiperazin-1-infeninsulfonil)-2-metilpiperazinaProdução 100%. HRMS: calculada para C25H32F4N4O2S + H+,

529.22548; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.22456.

Exemplo 29DB._(2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-1-ir3-(4-isobutilpiperazin-1-il)feninsulfonil)-2-metilpiperazina

Produção 65%. HRMS: calculada para C26H34F4N4O2S + H+,543.24113; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 543.2412.

Exemplo 29DC. (2f?)-1 -{r3-(4-cicloexilpjperazin-1 -infenillsulfonilM-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazina

Produção 56%. HRMS: calculada para C28H36F4N4O2S + H+,569.25678; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 569.25578.

Exemplo 29DD. (2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metil-1-((3-r4-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il1fenillsulfonil)piperazina

Produção 63%. HRMS: calculada para C27H34F4N4O3S + H+,571.23605; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 571.23507.

Exemplo 29DE. (2fl)-1 -([3-(4-acetilpjperazin-1 -infenillsulfonil)-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazina

Produção 58%. HRMS: calculada para C24H28F4N4O3S + H+,529.18910; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.1879.

Exemplo 29DF. Metil 4-r3-(((2ffl-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonihfenil1piperazina-1 -carboxilato

Produção 97%. HRMS: calculada para C24H28F4N4O4S + H+,545.18401; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 545.1827.

Exemplo 29DG. A/-etil-4-r3-(((2/?)-4-r4-flúor-2-ftrifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil1piperazina-1 -carboxamida

Produção 71%. HRMS: calculada para C24H28F4N4O4S + H+,545.18401; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 545.1827.Exemplo 29DH._(2R)-1-[(5-bromo-2-tieninsulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina

Produção 95%, HRMS: calculada para Ci6Hi5BrF4N2O2S2 + H+,486.97672; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.9753

Exemplo 29DI. (2/?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metil-1 -f(5-piridin-2-il-2-tieniDsulfonillpiperaZina

Produção 77%. HRMS: calculada para C2IHi9F4N3O2S2 + H+,486.09276; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.09151.

Exemplo 29DJ. (2/?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometihfenin-2-metil-1-fr5-f1.3-oxazol-5-ih-2-tienil1sulfonil)piperazina

Produção 58%. HRMS: calculada para Ci9Hi7F4N3O3S2 + H+,476.07202; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.07045.

Exemplo 29DK. (2R)-1-[(4-bromo-5-cloro-2-tieninsulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina

HRMS: calculada para Ci6HuBrCIF4N2O2S2 + H+, 520.93774;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 520.93796;

Exemplo_29DM. (2R)-1-[(5-cloro-2-tieninsulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil]fenin-2- metilpiperazina

HRMS: calculada para Ci6H15CIF4N2O2S2 + H+, 443.02723;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.02752.

Exemplo 29DN. (2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-1 -([3-(5-metil-2-furil)fenil]sulfonil)piperazina

HRMS: calculada para C23H22F4N2O3S + H+, 483.13600;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.13551.

Exemplo 29DO. 4-[(3R)-4-([3-(2.4-dimetil-1 ^-tiazol-S-il]fenil]sulfonil)-S-metilpiperazin-1 -il]-3-(trifluorometihbenzonitrilo

HRMS: calculada para C24H23F3N4O2S2 + H+, 521.12873;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 521.12984.

Exemplo 29DP. (2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1 -(Γ3-(trifluorometóxi)fenil1sulfonil)piperazina

Produção 84%. HRMS: calculada para Ci9Hi7F7N2O3S + H+,487.09208; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.09309.Exemplo 29DQ. (2fl)-1 -(r3-(difluorometóxi)feninsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazina

Produção 84%. HRMS: calculada para Ci9HisF6N2O3S + H+,469.10151; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 469.10142.

Exemplo 29DR. (2flM-í4-flúor-2-arifluorometinfenN1-2-metil-1 -(í5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-tienil1sulfonil)piperazina

Produção 54%. MS (LC-ESIMS) m/z507.2.

Exemplo 29DS. 4-r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-illsulfonih-2-tienil1morfolina

Produção 59%. MS (LC-ESIMS) m/z 494.0

Exemplo 29DT. (2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metil-1 -r(5-piperidin-1-il-2-tienihsulfonillPiperazina

Produção 50%. MS (LC-ESIMS) m/z 492.1.

Exemplo 29DT. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1 -í(5-piperidin-1 -il-2-tienil)sulfoninpiperazina

Produção 81%. HRMS: calculada para C20H24F4N4O2S2 + H+,493.13495; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 493.13585.

Exemplo 29DU. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometihfenill-2-metil-1 -((5-r(3fí)-3-metilpiperazin-1-il1-2-tienil)sulfonil)piperazina

Produção 82%. HRMS: calculada para C2IH26F4N4O2S2 + H+,507.15060; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.15115.

Exemplo 29DV. (2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metil-1 -((5-f(3S)-3-metilpiperazin-1-il1-2-tienil)sulfonil)piperazina

Produção 59%. HRMS: calculada para C2iH26F4N4O2S2 + H+,507.15060; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.1505.

Exemplo 29DW. 1 -r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-tienill-/\/./\/-dimetilpiperidin-4-amina

Produção 70%. MS (LC-ESIMS) m/z535.1.

Exemplo 29DX. 4-r5-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonih-2-tienin-2.6-cis-dimetilmorfolina

Produção 67%. HRMS: calculada para C22H27F4N3O3S2 + H+,522.15027; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.14978.Exemplo 29DY. 4-r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenil1-2-metilDiDerazin-1-il)sulfonil)-2-tienillpiperazin-2-ona

Produção 77%, MS (LC-ESI-MS) m/z 507=3.Exemplo 29DZ. 1 -r5-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trífluorometihfenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-2-tienil1piperidina-4-carboxamida

Produção 37%. HRMS: calculada para C22H26F4N4O3S2 + H+,535.14552; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.14646.

Exemplo 29EA. (2fí)-1-((5-r3,5-cis-dimetilpiperazin-1-il1-2-tienillsulfonil)-4-í4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazina Produção 52,2%. HRMS: calculada para C22H2SF4N4O2S2 + H+,

521.16625; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 521.16822.Exemplo 29EA. Ácido i-r5-(((2ff>-4-r4-flúor-2-ftrifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-tieninpiperidina-4-carboxílico

HRMS: calculada para C22H25F4N3O4S2 + H+, 536.12954;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 536.13032.

Exemplo 29EB. (2fí)-1 -(r5-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-tienillsulfonil)-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazina

Produção 85%. HRMS: calculada para C22H26F4N4O3S2 + H+,535.14552; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.14534. Exemplo 29EC. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-1-(r5-(4-

isobutirilpiperazin-1-il)-2-tieninsulfonil)-2-metilpiperazina

Produção 56%. HRMS: calculada para C24H30F4N4O3S2 + H+,563.17682; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 563.17644.Exemplo 29ED. 4-r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonin-2-tienillpiperazina-1-carboxilato de metila

Produção 78%. HRMS: calculada para C22H26F4N4O4S2 + H+,551.14043; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.14026.Exemplo 29EE. 4-í5-af2ff)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilDiperazin-1 -il)sulfonin-2-tienil1piperazina-1-carboxilato de Isopropila Produção 84%. HRMS: calculada para C24H30F4N4O4S2 + H+,

579.17173; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 579.17159.Exemplo 29EF. 4-r5-(((2f?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonin-2-tienill-/V-isoproDilDiperazina-1-carboxamida

Produção 91%. HRMS: calculada para C24H3IF4N5O3S2 + H+,578.18772; encontrado (ESI-FTM-S, [M+H]1+), 578.18767.

Exemplo_29EG._(2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-1-(r5-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-tieninsulfonil)-2-metilpiperazina

Produção 73%. HRMS: calculada para C23H30F4N4O2S2 + H+,535.18190; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.18259.

Exemplo 29EH. (2ffl-1 -!r5-(4-cicloexilpiperazin-1 -il)-2-tienil1sulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpÍperazina

Produção 77%. HRMS: calculada para C26H34F4N4O2S2 + H+,575.21320; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 575.21408.

Exemplo 29EI. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metil-1 -((5-[4-(tetraidro-2H-piran-4-ihpiperazin-1-il1-2-tienillsulfonil)piperazina

Produção 69%. HRMS: calculada para C25H32F4N4O3S2 + H+,577.19247; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 577.19308.

Exemplo 29EJ. 2-(4-r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonin-2-tieniHpiperazin-1 -illetanol

Produção 69%. HRMS: calculada para C22H28F4N4O3S2 + H+,537.16117; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 537.16153.

Exemplo 29EK. 1 -r3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil1piperidin-4-ol

Produção 36%. HRMS: calculada para C23H27F4N3O3S + H+,502.17820; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17957.

Exemplo_29EL._1.1.1.3.3.3-hexaflúor-2-r4-(((2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenil1propan-2-ol

Etapa 2A: A uma solução de (R)-1-(4-bromofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina (265 mg, 0,55 mmol) em THFseco (2,5 ml_) foi adicionado tBuLi (0,65 mL, 1,7 M em pentano, 1,1 mmol)em -78 0C. A mistura resultante foi agitada durante 5 min em seguidaCF3COCF3 foi borbulhado na solução e agitado mais 30 min antes de sersaciado por adição de NH4CI aquoso. A camada aquosa foi extraída comDCM e a camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4. O produtocru foi purificado sobre coluna de gel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAcpara fornecer o produto desejado como um sólido branco (125 mg, 40%).HRMS: calculada para C2IH18Fi0N2O3S + H+, 569.09512; encontrado (ESI-FTMS1 [M+H]1+), 569.0967.

Os seguintes exemplos (29EM a 29EU) foram preparados

utilizando-se procedimentos similares àqueles no Esquema III-2.Exemplo 29EM. 4-r3-(U2ffl-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenin-2-metilpiperazin-1 -iDsulfonihfenill-l -metilpiperidin-4-ol

Produção 34%. HRMS: calculada para C24H29F4N3O3S + H+,516.19385; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.19400.

Exemplo 29EN. 4-r4-({(2ffl-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenil1-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonihfenil1-1 -metilpÍperidin-4-ol

Produção 26%. HRMS: calculada para C24H29F4N3O3S + H+,516.19385; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.1939.Exemplo 29EO. 2.2.2-triflúor-1 -r5-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-l-iDsulfonih^-tieninetanona

Exemplo 29EP. 2-r5-(((2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonih-2-tienil1propan-2-ol

Produção 70%. HRMS: calculada para Ci9H22F4N2O3S2 + H+,467.10807; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 467.10824.

Exemplo 29EQ. 1.1.1 -tríflúor-2-r5-(((2f?)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-tienillpropan-2-ol

Produção 86%. HRMS: calculada para Ci9Hi9F7N2O3S2 + H+,521.07980; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 521.07991.Exemplo 29ER. Ácido 5-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)tiofeno-2-carboxílico

Produção 86%. HRMS: calculada para Cr7Hi6F4N2O4S2 + H+,453.05604; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.05652.Exemplo 29ES. Ácido 3.3.3-triflúor-2-r5-«(2ffl-4-r4-flúor-2-

(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-tienill-2-hidroxipropanóicoHRMS: calculada para Ci7H16F4N2O4S2 + H+, 453.05604;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.05652.Exemplo 29ET. (2S1-1.1,1-triflúor-2-r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilDiperazin-1-il)sulfonil)-2-tieninpropan-2-ol

Preparado por separação de HPLC quira! de Exemplo 29EQ.MS (LC-ESIMS) m/z521.1. MS (LC-ESIMS) m/z519.2.

Exemplo 29EU. (2R)-1,1 .i-triflúor-2-r5-af2/?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-2-tienillpropan-2-ol

Preparado por separação de HPLC quiral de Exemplo 29EQ.MS (LC-ESIMS) m/z 520.7. MS (LC-ESIMS) m/z 519.0.

Exemplo 29EV. 5-(í(2ff)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-/\/.A/-dimetiltiofeno-2-carboxamida

Etapa 3A: A uma solução de ácido 5-({(2fl)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)tiofeno-2-carboxílico (260mg, 0,575 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado (COCI)2 (150,5 DL, 1,726mmol) e DMF (1 gota pequena). A mistura resultante foi agitada durante 3 h.O solvente foi evaporado e o resíduo cru foi redissolvido em Dioxano (5 mL).A este foram adicionados 2 N de NH3 em EtOH (2 mL). A mistura reacionalfoi agitada durante 6 h em seguida concentrada. O produto cru foi purificadosobre coluna de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o compostotítulo (fração menos polar, um subproduto) como um sólido amarelo claro (48mg, 17%). HRMS: calculada para Ci9H21F4N3O3S2 + H+, 480.10332;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.1042.

Exemplo 29EW. 5-(í(2/?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)tiofeno-2-carboxamida

Método 1: Preparado de acordo com a etapa 3A no Exemplo29EV como o produto principal, como um sólido branco (180 mg, 69%).

Método 2: A uma solução de ácido 5-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)tiofeno-2-carboxílico (1,15 g,2,54 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado Im2CO (825,1 mg, 5,08 mmol). Amistura resultante foi agitada durante 4 h. A esta foram adicionados 2 N deNH3 em EtOH (6,3 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite emseguida concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC para fornecer ocomposto título como um sólido branco (789 mg, 69%). HRMS: calculadapara Ci7H17F4N3O3S2 + H+, 452.07202; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),452.07369.

Exemplo 29EX. 4-r3-ff(2fl)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilDiDerazin-1 -ilIsulfoniOfenillpiperidina-l-carboxilato de terc-butila

Etapa 4A: A mistura reacional de (R)-1-(3-bromofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina (1,008 g, 2,1 mmol), éster deboronato (620 mg, 2 mmol), PdCI2(dppf) (43,9 mg, 0,06 mmol), dppf (33,3mg, 0,06 mmol) e KOAc (589 mg, 6 mmol) em Dioxano (8 mL) foidesgaseificada e selada. A mistura reacional foi aquecida para 80 0C durante3 h em seguida 100 0C durante 2 h. Ela foi diluída com DCM apósresfriamento e lavada com salmoura. O produto cru foi purificado sobrecoluna de gel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer 4-(3-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de (R)-terc-butila como um sólido amarelo claro (628 mg,54%).

Etapa 4B: A uma solução de 4-(3-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de (Ft)-terc-butila (620 mg, 1,06 mmol) em MeOH (50 mL) foiadicionado Pd/C (-100 mg). A mistura foi purgada com nitrogênio e emseguida agitada sob balão de H2 em temperatura ambiente durante 2 h. Amistura reacional foi filtrada através de celita e concentrada. O produto crufoi purificado por coluna de gel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc parafornecer o composto título como um sólido amarelo claro (569 mg, 92%).HRMS: calculada para C28H35F4N3O4S + H+, 586.23572; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 586.23585.

Exemplo 29EY. (2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metil-1 -r(3-piperidin-4-ilfeniDsulfonillpjperazina

Etapa 4C: A uma solução de 4-[3-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]piperidina-1-carboxilatode terc-butila (540 mg, 0,923 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (5mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h elavada com Na2CO3 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4,concentrada e redissolvida em Et2O e acidificada com 1 N de HCI em Et2Opara fornecer o composto título como um sólido branco (427 mg, 89%).HRMS: calculada para C23H27F4N3O2S + H+, 486.18328; encontrado (ESl·FTMS, [M+H]1+), 486.18382.

Exemplo 29EZ. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1-(r3-(1-metilpiperidin-4-il)feninsulfonil)piperazina

Etapa 4D: A uma solução de (2fl)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-1 -[(3-piperidin-4-ilfenil)sulfonil]piperazina (81 mg,0,155 mmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados (CHO)n (27 mg, 0,93mmol), HOAc (13,7 DL, 0,23 mmol) e NaBH3CN (6 mg, 0,093 mmol). Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite emseguida 50eC até desaparecimento do material de partida. A reação foidiluída com DCM e saciada com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foiseparada e secada sobre Na2SO4 e purificada sobre coluna de gel de SiO2eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o produto desejado como um óleopegajoso (65 mg, 84%). Ele foi redissolvido em Et2O e acidificado com 1 Nde HCI em Et2O e triturado com hexanos/Et20 para fornecer o compostotítulo como um sólido branco. HRMS: calculada para C24H29F4N3O2S + H+,500.19893; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.19765.

Exemplo 29FA._(2/?V4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-1 -(Í3-(1 -isopropilpiperidin-4-il)feninsulfonil)-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com a síntese do Exemplo 29EZ na etapa4D de (2f?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metil-1-[(3-piperidin-4-ilfenil)sulfonil]piperazina (81 mg, 0,155 mmol) e acetona (23 DL, 0,31 mmol)como um óleo pegajoso (75 mg, 92%). Ele foi redissolvido em Et2O eacidificado com 1 N de HCI em Et2O e triturado com hexanos/Et20 parafornecer o composto título como um sólido branco. HRMS: calculada paraC26H33F4N3O2S + H+, 528.23023; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),528.22834.

Exemplo 29FB. f2ff)-4-r4-flúor-2-ftrifluorometil)fenin-2-metil-1 -r(5-piperidin-4-il-2-tienil)sulfonillpjperazina

Preparado de acordo com a síntese do Exemplo 29EY na etapa4C de 4-(5-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)tiofen-2-il)piperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila (150 mg, 0,253 mmol) em DCM(I3 mL) e TFA Π mü. Durificado Dor coluna de SiO2 eluído com EtOAc/MeOHpara fornecer o composto título como um sólido branco (75 mg, 60%).HRMS: calculada para C2IH25F4N3O2S2 + H+, 492.13970; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 492.14043.

Exemplo 29FC. 2-(4-m2flM-(2.4-difluorofenil)-2-metilpiperazin-1 -il1sulfonil)fenin-1.1.1-trifluoroDropan-2-ol

Etapa 5A: A uma solução de (R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil)etanona (360 mg, 0,87 mmol, preparado deacordo com procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 29A) foiadicionado TMSCF3 (5,2 mL, 0,5 M em THF, 2,6 mmol) e TBAF (0,87 mL, 1M em THF, 1,0 mmol) em 0QC. A mistura resultante foi agitada durante 6 hem seguida temperatura ambiente durante a noite. Ela foi lavada com NH4CIaquoso e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foisecada sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado sobre coluna de SiO2eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o produto desejado como umsólido branco (329 mg, 81%). HRMS: calculada para C20H2IF5N2O3S + H+,465.12658; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 465.12565.

Exemplo 29FD. 2-(4-(r(2fí)-4-(2.4-difluorofenin-2-metilDiperazin-1-insulfonil)fenil)propan-2-ol

Etapa 5B: A uma solução de (R)-1-(4-(4-(2,4-difluorofenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)etanona (220 mg, 0,558 mmol, preparado deacordo com procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 29A emTHF (3 mL) foi adicionado MeLi (0,42 mL, 1,6 M em THF, 0,67 mmol) em -78°C. A mistura resultante foi agitada durante 6 h em seguida saciada comNH4CI aquoso e camada aquosa. Ela foi extraída com DCM. A camadaorgânica foi secada sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado sobre colunade SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o produto desejado comoum sólido branco (167 mg, 73%). HRMS: calculada para C20H24F2N2O3S +H+, 411.15484; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 411.15477.

Exemplo 29FE. 1.1 ,l-triflúor-2-r4-(((2fí)-2-metil-4-f4-(4-metilpjperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil1piperazin-1-il)sulfoninfenillDroDan-2-ol

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FC de (R)-1 -(4-(2-metil-4-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-ilsulfonil)fenil)etanona (180 mg, 0,344 mmol),como um sólido branco (87,6 mg, 43%). HRMS: calculada paraC26H32F6N4O3S + H+, 595.21721; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),595.21453.

Exemplo 29FF. (RV2-(3-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil)propan-2-ol

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FD de (R)-1-(3-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)etanona, como um sólido branco. HRMS:calculada para C2IH24F4N2O3S + H+, 461.15165; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 461.1523.

Exemplo 29FG. 1.1.1 -triflúor-2-r4-«(2flV2-metil-4-r3-( 1H-1.2.4-triazol-1 -il)-2-(trifluorometil)fenillpiperazin-1-il)sulfoninfenillpropan-2-ol

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FC de (R)-1-(4-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)etanona, como um sólidobranco. HRMS: calculada para C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.14965.

Exemplo 29FH. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metil-1-(r3-(1 H-imidazol-1-infenil1sulfonil)pjperazina

Etapa 6A: Uma suspensão de (R)-1-(3-bromofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina (168 mg, 0,35 mmol), 1,2-trans-diaminometilcicloexano (2,9 mg, 0,015 mmol), K3PO4 (8,5 mmg, 0,06 mmol)e Imidazol (41 mg, 0,6 mmol) em Dioxano (0,6 mL) foi desgaseificada eaquecida para 120°C em um tubo selado até desaparecimento do materialde partida como monitorado por LCMS. A mistura reacional cru foi filtradaatravés de uma almofada de Celita e lavada com EtOAc. O produto cru foipurificado sobre coluna de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer oproduto desejado como um sólido branco (123 mg, 75%). HRMS: calculadapara C2IH20F4N4O2S + H+, 469.13158; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),469.13336.

Exemplo 29FI. (2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metil-1 -(Í3-(1 H-pirazol-1 -intenillsulfonillpiperazinaPreparado de acordo com procedimentos similares àqueles

descritos no Exemplo 29FH de (R)-1-(3-bromofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina (168 mg, 0,35 mmol), e Imidazol (41mg, 0,6 mmol) como um sólido branco (152,3 mg, 93%). HRMS: calculadapara C2IH20F4N4O2S + H+, 469.13158; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),469.13318.

Exemplo 29FJ. (2fí)-2-metil-1 -Íf3-(1 H-1.2.4-triazoM -ihfenillsulfonil)-4-í4-(1 H-1.2.4-triazol-1 -in-2-(trifluorometil)fenillpiperazina

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FH de (R)-1-(3-bromofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina (96 mg, 0,2 mmol), salicilaldoxima (2,8mg, 0,02 mmol), K3PO4 (8,5 mmg, 0,06 mmol) e triazol (27,6 mg, 0,4 mmol)em DMF (0,4 mL) como um sólido branco (produto principal, 89,4 mg, 86%).HRMS: calculada para C22H21F3N8O2S + H+, 519.15330; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519.15377.Exemplo 29FK. 1 -r5-({(2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-2-tienil1piperazin-2-ona

Preparado por tratamento ácido (1 N de HCI em EtOAc) de 4-(5-

((R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, como um sólido branco [4-(5-((R)-4-(4-Flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)tiofen-2-il)-3-

oxopiperidina-1 -carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo comprocedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 29FH de (R)-1-(5-

bromotiofen-2-ilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina

(292 mg, 0,6 mmol), e 3-oxopiperazina-1 -carboxilato de terc-butila (181 mg,0,9 mmol) como um sólido branco (produto principal, 89,4 mg, 86%)]. HRMS:calculada para C20H22F4N4O3S2 + H+, 507.11422; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 507.11461.Exemplo 29FL. (2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-2-metil-1 -(Í3-(1 H-1.2.4-triazol-1-il)fenil1sulfonil)piperazina

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FH de (R)-1-(3-bromofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpÍperazina, sem utilizar ligando, como um sólidobranco. HRMS: calculada para C20Hi9F4N5O2S + H+, 470.12683; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 470.1276.

Exemplo 29FM. (2ffl-1 -ír2-cloro-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenillsulfonil)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FH de (R)-1-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina, sem utilizar ligando, como um sólidobranco. HRMS: calculada para C20Hi8CIF4N5O2S + H+, 504.08786;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.08778.

Exemplo 29FN. (2fl)-1 -fr3-cloro-4-(1 H-1.2.4-triazoH -infenillsulfonilM-K-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FH de (R)-1-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-4-(4-flúor-

2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina, sem utilizar ligando, como um sólidobranco. HRMS: calculada para C20H18CIF4N5O2S + H+, 504.08786;

encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.08934.

Exemplo 29FO. ácido 3-r5-(((2/?)-4-í4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonih-2-tienill-2-metilpropanóico

Etapa 7A: A uma solução de (R)-1-(5-bromotiofen-2-ilsulfonil)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazina (389 mg, 0,8 mmol),Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol), ZnF2 (41,6 mg, 0,4 mmol) e P(tBu3)HBF4(13,9 mg, 0,048 mmol) em DMF (1 ml_) foi adicionado ceteno acetal (0,256mL, 1,2 mmol) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em 100°Cdurante 3 h. Após resfriamento, ela foi diluída com EtOAc e lavada comsalmoura, secada sobre MgSO4. O produto cru foi purificado sobre coluna degel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer éster metílico de ácido

3-[5-({(2/?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)-2-tienil]-2-metilpropanóico como um óleo pegajoso amarelo claro (285 mg,70%).

Etapa 7B: A uma solução de éster metílico de ácido 3-[5-({(2í?)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)-2-tienil]-2-metilpropanóico (115 mg, 0,2 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado LiOH(excesso) e água (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente durante a noite e acidificada com 1 N de HCI aquoso, em seguidaextraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4. Oproduto cru foi purificado sobre coluna de SiO2 eluído com hexanos/EtOAcpara fornecer os compostos títulos como um sólido amarelo claro (94 mg,95%). HRMS: calculada para C20H22F4N2O4S2 + H+, 495.10299; encontrado(ESI-FTMS, [M+H]1+), 495.10293.

Exemplo 29FP. ácido 2-r3-(((2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilDÍDerazin-1-il)sulfonil)fenill-2-metilDroDanóico

Preparado de acordo com procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FO. Produção 87%. HRMS: calculada paraC22H24F4N2O4S + H+, 489.14657; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),489.14748.

Exemplo 29FQ. 2-r3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1-2-metilpropanamida

Preparado de acordo com os procedimentos similares àquelesdescritos no Exemplo 29FO. Produção 73%. HRMS: calculada paraC22H25F4N3O3S + H+, 488.16255; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.164.Exemplo 29FR. 3-cloro-4-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)benzamida

Etapa 9A: Uma mistura de (R)-3-cloro-4-(4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzonitrilo (290 mg, 0,626mmol) em H2SO4 (3 mL) e TFA (6 mL) foi agitada em temperatura ambientedurante a noite. A esta foi adicionada água gelada. O precipitado foi coletadopor filtração e lavado com água para fornecer o produto desejado como umsólido branco (267,5 mg, 89%). HRMS: calculada para Ci9Hi8CIF4N3O3S +H+, 480.07663; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.07642.251Exemplo 29FS. (2S)-3.3.3-triflúor-2-r3-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenillpropano-1,2-diol

Etapa A; (2fí)-1-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina (960 mg, 2,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (559 mg, 2,2 mmol), PdCI2(Cippf)2 (82mg, 0,1 mmol) e KOAc (588 mg, 6 mmol) em DMSO (5 mL) foramdesgaseificados e aquecidos em um tubo selado em um banho de óleo em60 0C durante 12 horas. Após resfriamento, diluídos com Et2O e lavadoscom salmoura e extraídos com Et2O. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado sobre coluna degel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o produto desejado(R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)piperazina (916 mg, 87%).

Etapa B: Uma solução de (R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil-1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilsulfonil)piperazina(106 mg, 0,2 mmol) e Pd(PPh)3 (12 mg, 0,01 mmol) em THF (2 mL) foidesgaseificada e em seguida adicionado Na2CO3 (0,6 mL, 1,0 M em água,0,6 mmol) e 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (105 mg, 0,6 mmol) sob N2. Amistura resultante foi aquecida em um tubo selado em um banho de óleo em60 °C durante a noite. Após resfriamento, diluída com Et2O (10 mL), lavadacom salmoura e extraída com Et2O. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4. O produto cru foi purificado sobre coluna degel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer (R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil-1-(3-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)fenilsulfonil)piperazina como um óleo incolor (83 mg, 85%).

Etapa C: Uma suspensão de (R)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metil-1 -(3-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-2-il)fenilsulfonil)piperazina foi dissolvidaem tBuOH aquoso (1:1 de volume) com aquecimento suave por meio depistola de calor, sob agitação contínua até -75% do sólido ficar em solução.

A solução foi deixada resfriar levemente, (T = 40 -50 0C máxima), e emseguida lentamente adicionada a um frasco contendo 5 moles% de ligando(DHQ)PhaI, e 1,0 equivalente de MeSO2NH2 em O0C. Imediatamente aseguir, mistura de AD □ (1,5 g/mmol de substrato) foi adicionada à solução,e ela foi deixada agitar em O0C, nunca excedendo 2-3 0C durante 48 horas,apos o que pôde ser julgada comoleta por TLC (EtOAc/Hexanos 1/5 devolume). Preparação: Adicionar Na2S2O3 aquoso saturado em excesso epermitir a reação agitar durante 20-30 minutos, aquecendo para atemperatura ambiente, e extrair em DCM. A camada orgânica foi secadasobre Na2SO4 e lavada com salmoura. O produto cru foi purificado sobrecoluna de gel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o produtodesejado como um sólido branco. HRMS: calculada para C2iH2IF7N2O4S +H+, 531.11830; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.11699.

Exemplo 29FT. (2S)-3.3.3-triflúor-2-r3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenillpropano-1,2-diol

O composto título foi de acordo com o procedimento descrito noExemplo 29FS exceto que mistura de AD □ foi substituída por mistura de AD□. HRMS: calculada para C2iH2iF7N2O4S + H+, 531.11830; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.11675.

Exemplo 29FU. (2S.4S)-1-r(3-bromofenihsulfonin-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperidina

Etapa 11 A: A mistura reacional de fluoreto de 4-flúor-2-(trifluorometil)benzoíla (1,36 mL, 10 mmol), 2-oxopropilfosfonato de dimetila(1,366 mL, 10 mmol) e K2CO3 (1,65 g, 12 mmol) em MeCN (20 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 26 h. Ela foi em seguida diluídacom EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobreNa2SO4 e o produto cru foi purificado sobre coluna de gel de SiO2 eluídocom hexanos/EtOAc para fornecer o produto desejado (E)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ona (2,3 g, 99%).

Etapa B: Uma solução de (E)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)but-3-en-2-ona (696 mg, 3,0 mmol), e Jacobsen [(s,s)-(salen)]2AI (69,2 mg,0,045 mmol) e cianoacetato de etila (383,8 mL, 3,6 mmol) em ciclohexano(13 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. O solvente foiremovido, e o produto cru foi purificado sobre coluna de gel de SiO2 eluídocom hexanos/EtOAc para fornecer o produto desejado (2R,3R)-etil 2-ciano-3-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-5-oxohexanoato (750 mg, 72%).

Etapa C: Uma solução de (2R,3R)-etil-2-ciano-3-(4-flúor-2-(tr!f!uorometi!)feni!)-5-oxohexanoato (750 mg, 2,17 mmol) em DMSO (20 ml_)e água (10 mL) foi aquecida para 130 0C em forno de microondas durante1,5 h. Ela foi diluída com água (80 mL) e extraída com Et2O (3 χ 80 mL). Acamada orgânica foi secada sobre MgSO4. O produto cru foi purificado sobrecoluna de gel de SiO2 eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o produtodesejado (S)-3-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-5-oxohexanonitrilo (500 mg,84%).

Etapa D: A uma solução de (S)-3-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-

5-oxohexanonitrilo (482 mg, 1,76 mmol) foi adicionado NaBH4 em MeOH (10mL) em 0 0C. A reação foi agitada durante 20 minutos e saciada com NH4CIaquoso e em seguida extraída com DCM. A camada orgânica foi secadasobre MgSO4 e a mistura de produto cru foi purificada sobre coluna de gelde SiO2 eluída com hexanos/EtOAC para fornecer o produto desejado (3S)-3-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-5-hidroxihexanonitrilo (390 mg, 81%, 3,5: 1de mistura).

Etapa Ε: A uma solução de (3S)-3-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-5-hidroxihexanonitrilo (340 mg, 1,23 mmol) em DCE (6 mL) foi adicionadoTEA (516 mL, 3,9 mmol) e em seguida MsCI (124,4 mL, 1,61 mmol) em 0 0C.Ela foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e lavada comsalmoura. O produto reacional cru foi purificado sobre coluna de gel de SiO2eluído com hexanos/EtOAc para fornecer o mesilato desejado (420 mg,97%).

Etapa F: A uma solução de mesilato, obtida da etapa E, em

MeOH foi adicionado Pd/C (-60 mg). A mistura reacional foi agitada sob H2em 3,51 kg/cm2 durante 4 dias. Ela foi em seguida filtrada através de umaalmofada de Celita. A solução de metanol resultante foi concentrada (~5mL). A esta foi adicionado DIPEA (436 mL, 2,5 mmol). A mistura reacional foi em seguida aquecida em forno de microondas em 100 0C durante 30minutos. O solvente foi removido sob vácuo. O produto cru foi purificadosobre coluna de SiO2 eluído com EtOAc/MeOH para fornecer o produtodesejado (2S,4S)-4-(4-flúor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina comodiastereômero simples (150 mg, 51%).

Etapa G: Preparado de (2S;4S)-4-(4-f]úor-2-(trifluorometil)fenil)-2-metilpiperidina (120 mg, 0,46 mmol) e cloreto de 3-bromofenilsulfonila(99,4 mL, 0,69 mmol) de acordo com o esquema 111-11 em 97% de produção.HRMS: calculada para C19H18BrF4NO2S + H+, 480.02505; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.02396.

Exemplo 29FV. 1-r3-(U2S.4S)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-2-metilDÍperidin-1-il)sulfonihfenil1-4-metilDiperazina

O composto título foi preparado de uma maneira similar àqueladescrita no Exemplo 29FU. Produção 24%. HRMS: calculada paraC24H29F4N3O2S + H+, 500.19893; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),500.19814.

Exemplo 29FW. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-1-f(4-metoxifenihsulfonin-2-metilDÍperazina

Etapa 1: Um frasco de base redonda de 1 L foi carregado comuma barra de agitação, (R)-2-Metilpiperazina (20,0 g, 200,0 mmol), terc-butóxido de sódio (28,0 g, 300 mmol), BINAP (12,4 g, 20 mmol), e Pd2(dba)3.O frasco foi selado e purgado por vácuo com N2 três vezes. Tolueno (500,0mL) foi em seguida adicionado sob N2, seguido por 2-Bromo-5-Fluorobenzotrifluoreto (31,4 mL, 220,0 mmol). A mistura reacional foiaquecida para 105°C sob condições térmicas durante três horas, em que areação foi resfriada para a temperatura ambiente, e diluída com dietil éter(2,0 L) e filtrada através de celita, para remover os inorgânicos e excesso deBINAP. O filtrado foi coletado e o produto foi extraído em 10% de HCI (2 X500 mL). As camadas orgânicas foram em seguida descartadas e a camadaaquosa foi basificada para pH 10 utilizando-se 3M de NaOH (-300 mL). Oproduto foi em seguida extraído em éter (3 X 500 mL). As camadasorgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4, decantadas, econcentradas em vácuo, e o óleo cru resultante (>95% de pureza por 1H-RMN) foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. 90% deprodução (51 g).Etapa 2: A solução de 1-(4-Flúor-2-trifluorometil-fenil)-3-metil-piperazina (200 mg, 0,76 mmol) e DIPEA (0,33 mL, 1,90 mmol) em DCM (8,0mü foi adicionado cloreto de 4-Metoxibenzenossulfonila. A reação foideixada agitar durante um período de 12-16 horas, após o que ela foi julgadacompleta por TLC. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o óleocru resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna de SiO2 defase normal utilizando-se um gradiente de solvente de 2%-10% deEtOAc/Hex. O produto desejado foi isolado em >95% de pureza. HRMS:calculada para Ci9H20F4N2O3S + H+, 433.12035; encontrado ([M+H]+),433.12037.

Exemplo 29FX. 4-(((2fí)-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilDÍDerazin-1-il)sulfonil)benzonitrilo

Etapa 2. Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, com a exceção de um sistema de solventelevemente mais polar para purificação (2%-20% de EtOAc/Hex) fornecendo230 mg da sulfonamida desejada em >95% de pureza (65% de produção).HRMS: calculada para Ci9Hi7F4N3O2S + H+, 428.10503; encontrado([M+H]+), 428.1057; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,822 min,92,14%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,395 min, 90,74%.Exemplo 29FY. (2ffl-1-r(4-bromo-2-clorofenil)sulfonin-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazina

Etapa 2. Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, fornecendo 850 mg da sulfonamida desejada em>95% de pureza (72% de produção). HRMS: calculada para Ci8Hi6BrCIF4N2O2S + H+, 514.98132; encontrado ([M+H]+), 514.98153;HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,704 min, 99,20%. HPLC Método2: temperatura ambiente, 8,125 min, 98,12%.

Exemplo 29FZ. (2fí)-1-r(4,5-dicloro-2-tienihsulfonil1-4-r4-flüor-2-

(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazina Etapa 2. Preparado de acordo com o procedimento para o

exemplo 29FW, etapa 2, fornecendo 900 mg da sulfonamida desejada em>95% de pureza (83% de produção). HRMS: calculada paraC16H14CI2F4N2O2S2 + H+, 476.98826; encontrado ([M+H]+), 476.9865; HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 7,771 min, 96,52%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 8,194 min, 97,28%.

Exemplo 29GA. (2ffl-1-r(3-cloro-2-metilfeninsulfonill-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpÍperazina

Etapa 2 Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, fornecendo 876 mg da sulfonamida desejada em>95% de pureza (80% de produção). HRMS: calculada paraC19Hi9CIF4N2O2S + H+, 451.08646; encontrado ([M+H]+), 451.0849; HPLC

Método 1: temperatura ambiente, 7,623 min, 96,58%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 8,050 min, 96,36%.

Exemplo 29GB. (2ffl-1 -r(2.3-diclorofenil)sulfonill-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazina

Etapa 2 Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, fornecendo 876 mg da sulfonamida desejada em>95% de pureza (83% de produção). HRMS: calculada paraC18H16CI2F4N2O2S + H+, 471.03184; encontrado ([M+H]+), 471.0303; HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 7,529 min, 100%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 7,972 min, 99,21%.

Exemplo 29GC. (2ffl-1-r(3-fluorofenil)sulfonill-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazina

Etapa 2. Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, fornecendo 1,1 g da sulfonamida desejada em>95% de pureza (87% de produção). HRMS: calculada para C18H17F5N2O2S+ H+, 421.10036; encontrado ([M+H]+), 421.0991.

Exemplo 29GD. 3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)anilina

Etapa 2 Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, fornecendo 330 mg de 4-(4-Flúor-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-(3-nitro-benzenossulfonil)-piperazina em >95% de pureza(47% de produção).

Etapa 3: Uma solução de 4-(4-Flúor-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-1-(3-nitro-benzenossulfonil)-piperazina (330 mg, 0,8 mmol) e umaquantidade catalítica de Pd/C a 10% em EtOAc (25 mL) foi agitada sob H2 (1atm) em temperatura ambiente durante duas horas, após o que a redução foijulgada completa por TLC. O H2 foi removido sob vácuo, e a misturareacional foi filtrada através de celita, e enxagüada com EtOAc (3 X 25 mL),e o filtrado foi concentrado em vácuo, fornecendo 180 mg da sulfonamidadesejada em >95% de pureza (62% de produção). HRMS: calculada paraC18H19F4N3O2S + H+, 418.12068; encontrado ([M+H]+), 418.12119.

Exemplo 29GE. (2/?V4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metil-1-(2-tienilsulfoniDpiperazina

Etapa 2 Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, fornecendo 330 mg da sulfonamida desejada em>95% de pureza (98% de produção). HRMS: calculada para Ci6H16F4N2O2S2+ H+, 409.06621; encontrado ([M+H]+), 409.06656; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,382 min, 88,19%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 6,871 min, 78,28%.

Exemplo 29GF. 4-í(3/?)-4-r(4-bromo-2-clorofeninsulfonill-3-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo

Etapa 2. Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, com a exceção de um sistema de solventelevemente mais polar para purificação (2%-30% de EtOAc/Hex) fornecendo150 mg da sulfonamida desejada em >95% de pureza (33% de produção).HRMS: calculada para C19Hi6BrCIF3N3O2S + H+, 521.98600; encontrado([M+H]+), 521.98688.

Exemplo 29GG. 4-((3fí)-4-r(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonill-3-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo

Etapa 2. Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, com a exceção de um sistema de solventelevemente mais polar para purificação (2%-30% de EtOAc/Hex) fornecendo200 mg da sulfonamida desejada em >95% de pureza (45% de produção).HRMS: calculada para C19H16BrF4N3O2S + H+, 506.01555; encontrado([M+H]+), 506.01605.Exemplo 29GH. (2f?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1-(f4-(trifluorometóxi) fenillsulfonillpiperazina

Etapa 2. Preparado de acordo com o procedimento para oexemplo 29FW, etapa 2, fornecendo a sulfonamida desejada em >95% depureza. HRMS: calculada para Ci9H17F7N2O3S + H+, 487.09208; encontrado([M+H]+), 487.09215; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,660 min,92,30%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,797 min, 83,08%.Exemplo 29GI. 4-r3-cloro-4-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonihfenil1morfolinaUm frasconete de microondas de 5 mL foi carregado com uma

barra de agitação, (2fl)-1-[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina (250 mg, 0,49 mmol), terc-butóxido desódio (77 mg, 0,74 mmol), BINAP (31 mg, 0,05 mmol), e Pd2(dba)3 (25 mg,0,03 mmol). O frasconete foi selado e purgado por vácuo com N2 três vezes. Tolueno (2,0 mL) foi em seguida adicionado sob N2, seguido por morfolina(0,05 mL, 0,53 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 75°C sobcondições térmicas durante 30 minutos, em que a reação foi julgadacompleta por LCMS. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL), efiltrada através de celita para remover os inorgânicos. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto cru foi diretamente carregado sobre acoluna de SiO2 e purificado por meio de cromatografia de fase normal(gradiente de 5% -50% de EtOAc/Hexanos), fornecendo o compostodesejado em >95% de pureza. HRMS: calculada para C22H24CIF4N3O3S +H+, 522.12358; encontrado ([M+H]+), 522.12358; HPLC Método 1:temperatura ambiente, 7,125 min, 100%. HPLC Método 2: temperaturaambiente, 7,664 min, 100%.

Exemplo 29GJ. (2ffl-1-f(2-cloro-4-piperidin-1-ilfenil)sulfonin-4-r4-flúor-2-(trifluorometil) fenill-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C23H26CIF4N3O2S + H+, 520.14431; encontrado ([M+H]+), 520.1445;HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,914 min, 79,25%. HPLC Método2: temperatura ambiente, 8,209 min, 78,92%.

Exemplo 29GK. (2fí)-1-(r2-cloro-4-(4-metilDÍDerazin-1-il^fenillsulfonil)-4-r4-fÍÚQr-2-(trifÍuorometil)feni!l-2-met!lPiperaz!na

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,com a exceção de purificação que foi feita em HPLC de fase reversa, sobcondições acídicas, (10%-90% de gradiente de ACN/H20), fornecendo ocomposto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculada paraC23H27CIF4N4O2S + H+, 535.15521; encontrado ([M+H]+), 535.1576; HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 4,647 min, 89,88%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 5,774 min, 93,13%.

Exemplo 29GL. (2ffl-1-r(4-terc-butóxi-2-clorofenil)sulfonil1-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazina

Reação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, sem üma amina, (excesso de NaOtBu comonucleófilo), fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 8,041 min, 97,87%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 8,296 min, 98,22%.

Exemplo 29GM. (2ffl-1-r(4-terc-butóxi-2-fluorofenil)sulfonill-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilPiperazina Reação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimento

para o exemplo 29GI, fornecendo o composto desejado em >95% de pureza.HRMS: calculada para C23H27F5N4O2S + H+, 493.15788; encontrado([M+H]+), 493.15802.

Exemplo 29GN. 3-cloro-4-(((2/:?)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-A/.A/-dimetilanilina

Aminação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, fornecendo o composto desejado em >95% de pureza.HRMS: calculada para C20H22CIF4N3O2S + H+, 480.11301; encontrado([M+H]+), 480.1129; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,390 min,82,15%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,824 min, 76,87%.

Exemplo 29GO. (2fí)-1-r(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilfenil)sulfonill-4-r4-flúor-2-(trifluorometil) fenill-2-metilpiperazinaAminação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, fornecendo o composto desejado em >95% de pureza.HRM.^· ra Iculada ^ara C22H24CIF4N3O2S + H+, 506=12866; encontrado([M+H]+), 506.12849; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,786 min,87,96%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 8,019 min, 86,35%.

Exemplo 29GP. /V-terc-butil-3-cloro-4-(((2ffl-4-r4-flúor-2-ftrifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1 -illsulfoniPanilina

Aminação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, fornecendo o composto desejado em >95% de pureza.HRMS: calculada para C22H26CIF4N3O2S + H+, 508.14431; encontrado([M+H]+), 508.14549; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,622 min,95,55%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,963 min, 72,56%.Exemplo 29GQ. 3-cloro-4-(U2fíV4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-/\/-isobutilanilina

Aminação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, fornecendo o composto desejado em >95% de pureza.HRMS: calculada para C22H26CIF4N3O2S + H+, 508.14431; encontrado([M+H]+), 508.1442; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,692 min,88,44%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 8,035 min, 81,22%.

Exemplo 29GR. 1-f3-cloro-4-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenil1piperidin-4-ol

Aminação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, com a exceção do uso de um sistema de solventemais polar para purificação (20%-100% de EtOAc/Hexanos) fornecendo ocomposto desejado em >95% de pureza. HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,637 min, 84,22%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,517min, 83,74%.

Exemplo 29GS. (2ffl-1-a2-cloro-4-f(3S)-3-metilpiperazin-1-illfenillsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-2-metilPiperazina

Aminação Buchwald: Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, com a exceção de protocolo de purificação; o produtoprecipitou-se da camada orgânica quando ele estava sendo concentrado emvácuo, e sob filtração, ele foi fornecido em >95% de pureza. HRMS:calculada para C23H27CIF4N4O2S + H+, 535.15521; encontrado ([M+H]+),535.15532; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,139 min, 92,40%.HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,299 min, 100%.Exemplo 29GT. 1-r3-cloro-4-(f(2ffl-4-f4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilDiperazin-1-il)sulfonil)fenill-/\/.A/-dimetilDÍDeridin-4-amina

Aminação Buchwald Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, com a exceção de purificação utilizando-se umsistema de solvente mais polar (0%-10% de MeOH/EtOAc) fornecendo ocomposto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculada paraC25H31CIF4N4O2S + H+, 563.18651; encontrado ([M+H]+), 563.18857; HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 5,258 min, 85,99%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 6,356 min, 100%.

Exemplo 29GU. 1.1-dióxido de 4-r3-cloro-4-«(2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpÍperazin^

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,com a exceção de purificação utilizando-se um sistema de solvente maispolar (5%-40% de EtOAc/Hexanos) fornecendo o composto desejado em>95% de pureza. HRMS: calculada para C22H24CIF4N3O4S2 + H+,570.09056; encontrado ([M+H]+), 570.09181; HPLC Método 1: temperaturaambiente, 6,908 min, 89,31%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,186min, 60,60%.

Exemplo 29GV. 4-r3-flúor-4-(f(2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenil1morfolinaPreparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,

fornecendo 100 mg do composto desejado em >95% de pureza (49% deprodução). HRMS: calculada para C22H24F5N3O3S + H+, 506.15313;encontrado ([M+H]+), 506.15321.

Exemplo 29GW. 4-r3-cloro-4-(f(2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1-2.6-cis-dimetilmorfolina

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C24H28CIF4N3O3S + H+, 550.15488; encontrado ([M+H]+), 550.15497;HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,454 min, 98,89%. HPLC Método2: temperatura ambiente, 6,334 min, 87,84%,

Exemplo 29GX. ácido 1-r3-cloro-4-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilDiperazin-1-il)sulfoninfeninpiperidina-4-carboxílico

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,com o etil éster da amina, fornecendo o etil éster do composto desejado em>95% de pureza. Remoção do grupo éster foi obtida sob condições básicas(KOH(aq)/THF), produzindo o composto ácido desejado. HRMS: calculadapara C24H26CIF4N3O4S + H+, 564.13414; encontrado ([M+H]+), 564.13421;HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,942 min, 92,23%. HPLC Método2: temperatura ambiente, 7,591 min, 92,35%.

Exemplo 29GY. 4-r3-cloro-4-(f(2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1piperazin-2-ona

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,com a exceção de protocolo de purificação; o sólido cru fornecido apóspreparação foi triturado com EtOAc, produzindo o composto desejado em>95% de pureza. HRMS: calculada para C22H23CIF4N4O3S + H+, 535.11883;encontrado ([M+H]+), 535.11947.

Exemplo 29GZ. 1-r3-cloro-4-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-illsulfonil)feninpiperidina-4-carboxamida

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C24H27CIF4N4O3S + H+, 563.15013; encontrado ([M+H]+), 563.15087.HPLC Método 1: temperatura ambiente, 7,358 min, 87,78%. HPLC Método2: temperatura ambiente, 6,165 min, 86,98%.

Exemplo 29HA. (2ffl-1-a2-cloro-4-r(3fí)-3-metilpiperazin-1-illfenillsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-2-metilpiperazina

Aminação Buchwalcl·. Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, fornecendo o composto desejado em >95% de pureza.HRMS: calculada para C23H27CIF4N4O2S + H+, 535.15521; encontrado([M+H]+), 535.15631; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 5,209 min,85,44%. HPLC Método 2: temperatura ambiente, 6,358 min, 84,83%.Exemplo 29HB. 1-r3-cloro-4-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenil1-2-mQtilr>inísra-7Ín.1 .il\ci ilfnnihfíinillninpra7Ín-P-nna

Aminação Buchwalct. Preparado de acordo com o procedimentopara o exemplo 29GI, com a amina 4-Boc-protegida, fornecendo o análogoBoc-protegido do composto desejado em >95% de pureza. Remoção dogrupo Boc foi obtida sob condições acídicas (TFA/DCM), produzindo a aminalivre desejada. HRMS: calculada para C22H23CIF4N4O3S + H+, 535.11883;encontrado ([M+H]+), 535.11947.Exemplo 29HC. (2RV1-(r2-cloro-4-(4-fluoroDÍDeridin-1-infeninsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,

fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C21H24F5N3O2S2+ H+, 510.13028; encontrado ([M+H]+), 510.12968.Exemplo 29HD. (2ffl-1-(r3-(4.4-difluoropiperidin-1-il)fenillsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29GI,fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C21H23F6N3O2S2+ H+, 522.16444; encontrado ([M+H]+), 522.16468.Exemplo 29HE. 4-r3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-

1-il)sulfonilM-metoxifeninmorfolina

Preparado de 1 -(5-Bromo-2-metóxi-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-

2-trifluorometil-fenil)-2-metil-piperazina e morfolina utilizando-se terc-butóxido de sódio, BINAP, Pd2dba3 e tolueno, fornecendo o composto

desejado em >95% de pureza. HRMS: calculada para C23H27F4N3O4S + H+,518.17312; encontrado ([M+H]+), 518.1716.

Exemplo 29HF. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-1-r(2-metóxi-5-piperidin-1-ilfenil)sulfonil1-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com Exemplo 29HE, fornecendo ocomposto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculada paraC24H29F4N3O3S + H+, 516.19385; encontrado ([M+H]+), 516.1943; HPLCMétodo 1: temperatura ambiente, 6,597 min, 84,34%. HPLC Método 2:temperatura ambiente, 7,739 min, 88,94%.

Exemplo 29HG. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-1-(r2-metóxi-5-(4-metiÍpiperazin-l-iDfeninsulfoniD^-metilDiDerazina

Preparado de acordo com Exemplo 29HE, com a exceção depurificação por HPLC de fase reversa sob condições acídicas (10%-90% deACN/H20), fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS:calculada para C24H30F4N4O3S + H+, 531.20475; encontrado ([M+H]+),531.2064; HPLC Método 1: temperatura ambiente, 4,514 min, 87,19%.HPLC Método 2: temperatura ambiente, 5,435 min, 89,27%.

Exemplo 29HH. 4-r2-cloro-3-(U2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1morfolina

HRMS: calculada para C22H24CIF4N3O3S + H+, 522.12358;encontrado ([M+H]+), 522.1237.

Exemplo 29HI. (2fí)-1-r(2-cloro-3-PÍperídin-1-ilfenil)sulfonin-4-r4-flúor-2-(trifluorometil) fenin-2-metilpiperazina

HRMS: calculada para C23H26CIF4N3O2S + H+, 520.14431;encontrado ([M+H]+), 520.14552.

Exemplo 29HJ. 4-[3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilpiperazin-1-ilfenil)sulfonin-2-metilfenil1morfolina

HRMS: calculada para C23H27F4N3O3S + H+, 502.17820;encontrado ([M+H]+), 502.1787.

Exemplo 29HK. 4-r3-cloro-5-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-ilfenil)sulfonil)-2-tieninmorfolina

HRMS: calculada para C20H22CIF4N3O3S2 + H+, 528.08000;encontrado ([M+H]+), 528.0800.

Exemplo 29HL. (2ffl-1-(r3-(4-fluoropiperidin-1-infenillsulfonilM-r4-flúor-2-(trifluorometih fenill-2-metilpÍperazina

HRMS: calculada para C23H26F5N3O2S + H+, 504.17386;encontrado ([M+H]+), 504.17263.

Exemplo 29HM. (2fí)-1-(r3-(4,4-difluoropiperidin-1-infenillsulfonil)-4-f4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpjperazina

HRMS: calculada para C23H25F6N3O2S + H+, 522.16444;encontrado ([M+H]+), 522.16468.

Exemplo 29HN. 4-r4-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metilDiperazin-1 -il} sulfonil)fenil]morfolina

HPLC Método 1: temperatura ambiente, 6,8951 min, 75,92%.HPLC Método 2: temperatura ambiente, 7,523 min, 78,91 %.

Exemplo 29HO. 1-r3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilDiperazin-1 -il)sulfoninfenil1piperidina-4-carboxilato de etila

HRMS: calculada para C20Hi9F4N5O2S + H+, 470.12683;encontrado ([M+H]+), 470.12538.

Exemplo 29HP. 4-((3R)-4-r(4-terc-butóxi-2-clorofenil)sulfonil1-3-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluorometihbenzonitrilo

HRMS: calculada para C23H25CIF3N3O3S + H+, 516.13300;encontrado ([M+H]+), 516.13467.

Exemplo 29HQ. 4-((3R)-4-r(4-terc-butóxi-2-fluorofeninsulfonil1-3-metilpiperazin-1 -il)-3-(trifluorometil)benzonitrilo

Exemplo 29HR. 1-[3-(((2R)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1-/V./\/-dimetilpiperidina-4-carboxamida

Etapa 1: A uma solução de 1-[3-({(2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1 -il}sulfonil)fenil]piperidina-4-carboxilatode etila (100 mg, 0,18 mmol) em THF (5,0 mL) foram adicionados 2,0 M deKOH (0,5 mL, 1,0 mmol). A reação foi deixada agitar em temperaturaambiente durante um período de 16 horas, após o que ela foi julgadacompleta por LCMS. THF foi removido em vácuo, e a solução aquosarestante foi acidificada para pH 4 por meio de adição de solução de HCI a10% gota a gota. O precipitado resultante foi filtrado e enxagüado com H2Oresfriada (3 X 25 mL), produzindo o composto ácido carbóxi desejado em>95% de pureza. HRMS: calculada para C24H27F4N3O4S + H+, 530.17312;encontrado ([M+H]+), 530.17463.

Etapa 2. A uma solução de ácido 1-[3-({(2R)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]piperidina-4-carboxílico(200 mg, 0,38 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionado BOP (202 mg, 0,46mmol), DIPEA (0,33 mL, 1,9 mmol), e finalmente N'N-dimetilamina (0,6 mL,1,1 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante umperíodo de 16 horas, após o que ela foi julgada completa por LCMS. Amistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL), e lavada comNaHC03(aquoso) saturado (3 X 25 mL). A camada orgânica foi secadasobre Na2SO4, decantada, e concentrada em vácuo. O óleo cru resultante foipurificado sobre uma coluna de SiO2 de fase normal (20%-80% deEtOAc/Hexanos) fornecendo a amida desejada em >95% de pureza. HRMS:calculada para C26H32F4N4O3S + H+, 557.22040; encontrado ([M+H]+),557.22195.

Exemplo 29HS. (2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metil-1-({3-r4-(Dirrolidin-1-ilcarbonil)piDeridin-1-infenil)sulfoninpiperazina

Preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 29HR,fornecendo a amida desejada em >95% de pureza. HRMS: calculada paraC28H34F4N4O3S + H+, 583.23605; encontrado ([M+H]+), 583.23752.

Exemplo 29HT. 4-((1-r3-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfoninfenillpiperidin-4-il)carbonil)morfolina

Preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 29HR,fornecendo a amida desejada em >95% de pureza. HRMS: calculada paraC28H34F4N4O4S + H+, 599.23096; encontrado ([M+H]+), 599.23172.

Exemplo 29HU. A/-terc-butil-1-r3-(((2fí)-4-í4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenillpiperidina-4-carboxamida

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 29HR,fornecendo a amida desejada em >95% de pureza. HRMS: calculada paraC28H36F4N4O3S + H+, 585.25170; encontrado ([M+H]+), 585.25309.

Exemplo 29HV. 1-r3-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil1-A/-isobutilpiperidina-4-carboxamida

Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 29HR,fornecendo a amida desejada em >95% de pureza. HRMS: calculada paraC28H36F4N4O3S + H+, 585.25170; encontrado ([M+H]+), 585.25262.

Exemplo 29HW. (2fí)-1-(bifenil-3-ilsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazina

Um frasconete de microondas de 5 mL foi carregado com umabarra de agitação, 1 -(3-Bromo-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-piperazina (230 mg, 0,48 mmol), ácido fenilborônico (65 mg,0,53 mmo!V fluoreto de potássio (111 mg, 1,92 mmol), e paládio tetracis (28mg, 0,024 mmol). O frasconete foi selado e purgado por vácuo com N2, apóso que THF aquoso (4 mL 3:1 de volume) foi adicionado. A reação foiaquecida para 120°C sob condições de microondas durante 10 minutos,após o que ela foi julgada completa por LCMS. A camada aquosa foiremovida utilizando-se uma pipeta Pasteur simples, e a fase orgânica foidiluída com EtOAc (25 mL), e filtrada através de celita para remover osinorgânicos. O filtrado foi concentrado em vácuo e o óleo cru resultante foipurificado utilizando-se cromatografia de coluna de SiO2 de fase anormal(5%-35% de EtOAc/Hexanos), fornecendo o composto bifenila desejado em>95% de pureza. HRMS: calculada para C24H22F4N2O2S + H+, 479.14109;encontrado ([M+H]+), 479.1394.Exemplo 29HX. (2ffl-4-[4-flúor-2-(trifluorometihfenill-2-metil-1-r(3-Diridin-4-ilfeniPsulfonilIpiperazina

Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo29HW, com a exceção de um sistema de solvente mais polar durante apurificação (50%-100% de EtOAc/Hexanos), fornecendo o compostodesejado em >95% de pureza. HRMS: calculada para C23H2IF4N3O2S + H+,480.13633; encontrado ([M+H]+), 480.1355.

Exemplo 29HY. ácido 3'-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenil1-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)bifenil-4-carboxílico

Acoplamento Suzuki: Preparado de acordo com o procedimento para o exemplo 29HW, com a exceção de um sistema de solvente maispolar durante a purificação (50%-100% de EtOAc/Hexanos), seguido portrituração do material cromatografado utilizando-se 100% de EtOAc,fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C25H22F4N2O4S + H+, 523.13092; encontrado ([Μ+ΗΠ, 523.129.Exemplo 29HZ. 3-flúor-4-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenol

Etapa 1: A uma solução de (2fí)-1-[(4-terc-butóxi-2-fluorofenil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina (375 mg,0,76 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A reação foideixada agitar durante 1 hora, após o que e!a foi julgada completa porLCMS. A reação foi concentrada em vácuo para remover o excesso de TFA,e o óleo cru foi dissolvido em DCM (20 mL) e lavado com NaHCO3 (aquoso)saturado (3 X 25 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, edecantada, em seguida concentrada em vácuo fornecendo o fenol desejadoem >95% de pureza, que foi utilizado em etapas sintéticas subseqüentessem purificação. HRMS: calculada para Ci8Hi7F5N2O3S + H+, 437.09528;encontrado ([M+H]+), 437.09527.

Exemplo 29IA. 2-cloro-4-(((2ffl-4-[4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-

metilpiperazin-1-NlsuIfoniDfenoI

Etapa 1: Preparado de (2fí)-1-[(4-ferc-butóxi-2-clorofenil)sulfonil]-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazina de acordocom o procedimento para o exemplo IV-7A, fornecendo o fenol desejado em>95% de pureza. HRMS: calculada para Ci8H17CIF4N2O3S + H+, 453.06573;encontrado ([M+H]+), 453.06635.

Exemplo 29IB. (2flH -(r2-cloro-4-(2-metoxietóxi)feninsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometihfenill-2-metilpiperazina

Preparado de acordo com o Exemplo 29HZ. HRMS: calculadapara C2iH23CIF4N2O4S + H+, 511.10759; encontrado ([M+H]+), 511.10791.Exemplo 29IC. (2ffl-1-r(2-cloro-4-etoxifenil)sulfonill-4-r4-flúor-2-

(trifluorometiDfenill-2-metilpÍperazina

Preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 29HZ,fornecendo o éter arílico desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C20H21CIF4N2O3S + H+, 481.09703; encontrado ([M+H]+), 481.09732.Exemplo 29ID. 2-r3-cloro-4-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-l-iDsulfoninfenóxil-A/./V-dimetiletanamina

Preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 29HZ,fornecendo o éter arílico desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C22H26CIF4N3O3S + H+, 524.13923; encontrado ([M+H]+), 524.14061.Exemplo 29IE. (2R)-1 -(r2-cloro-4-(difluorometóxi)fenillsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenil1-2-metilpiperazina

Purificação (5%-50% de EtOAc/Hexanos) forneceu o éter arílicorlocoiarlr» om Ho ηιίΓοτα HRMS' calculada Dara CiaHiTCIFsN2OsS +H+, 503.06253; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 503.06351.Exemplo 29!F. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metil-1 -IÍ3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil1sulfonil)piperazina

Ciclização: Uma solução da anilina (400 mg, 0,96 mmol), N'N-dimetil-formil-hidrazina (140 mg, 1,15 mmol), e uma quantidade cataiítica depTSA em tolueno (20 mL) foram aquecidas ao refluxo (130°C) sob N2durante um período de 12-16 horas, após o que a reação foi julgadacompleta por LCMS. A reação foi em seguida resfriada para a temperaturaambiente e o solvente foi concentrado em vácuo, fornecendo um óleo cruque foi purificado por HPLC de fase reversa sob condições neutras (30%-90% de ACNZH2O), fornecendo o composto 1,3,4-triazol desejado em >95%de pureza. HRMS: calculada para C20Hi9F4N5O2S + H+, 470.12683;encontrado ([M+H]+), 470.12538.

Exemplo 29IG. (2f?)-4-(2.4-diclorofenih-2-metil-1-(r3-(4H-1.2.4-triazol-4-

il)fenil1sulfonil)piperazina

Ciclização: Preparado de acordo com o procedimento noExemplo 29IF, fornecendo o composto 1,3,4-triazol desejado em >95% depureza. HRMS: calculada para Ci9H19CI2N5O2S + H+, 452.07092;encontrado ([M+H]+), 452.07148.

Exemplo 29IH. 1.1.1 -triflúor-2-r4-(((2ffl-2-metil-4-r3-( 1H-1.2.4-triazol-1 -il)-2-(trifluorometil) feniHpiperazin-1-il)sulfonil)fenillpropan-2-olEtapa 1: Uma solução do intermediário metil cetona (550 mg,

1,25 mmol) e Cul (25 mg, 0,125 mmol) em NMP (10 mL), foi aquecida para170°C sob condições térmicas durante um período de 12-16 horas, após oque a reação foi julgada completa por LCMS. A reação foi em seguidaresfriada para a temperatura ambiente e a mistura reacional clara foidiretamente purificada por HPLC de fase reversa sob condições neutras(40%-95% de ACN/H20), fornecendo o intermediário 1,2,4-triazol metilcetona em >95% de pureza.Etapa 2: Uma solução do intermediário 1,2,4-triazol metil cetona(200 mg, 0,4 mmol) em 0,5 M de TMSCF3 em THF (2,4 mL) sob N2 foiresfriada para O0C, Uma solução de IiO M de TBAF / THF (0,4 mL) foi emseguida adicionada gota a gota e a reação foi deixada agitar, ao mesmotempo que aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi julgadacompleta por LCMS após 1 hora, e foi diluída com EtOAc (25 mL), e lavadacom NaHCO3 (aquoso) saturado e secada sobre Na2SO4. O produto cru foiem seguida purificado por cromatografia de SiO2 de fase normal (10%-60%de EtOAc/Hexanos) fornecendo o composto desejado em >95% de pureza.HRMS: calculada para C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; encontrado([Μ+ΗΠ, 564.14965.

Exemplo 29II. 1.1.1 -triflúor-2-[4-(((2fí)-2-metil-4-f4-(1 H-1.2.4-triazol-1 -il)-2-(trifluorometil) fenillpiperazin-1 -il)sulfonil)fenillpropan-2-ol

Etapa 1: Preparado de acordo com o método descrito acima,fornecendo o intermediário 1,2,4-triazol metil cetona em >95% de pureza.

Etapa 2: Preparado de acordo com o método descrito acima,fornecendo o composto desejado em >95% de pureza. HRMS: calculadapara C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; encontrado ([M+H]+), 564.1506.Exemplo 29IJ. 1,1.1-triflúor-2-r4-M2fl>-2-metil-4-r5-M H-1.2.4-triazol-1-il)-2-(trifluorometih fenillpiperazin-1-il)sulfoninfenillpropan-2-ol

Etapa 1: Preparado de acordo com o método descrito acima.HRMS: calculada para C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; encontrado([M+H]+), 564.14905.

Exemplo 29IK. 4-r3-cloro-4-«(2fl)-2-metil-4-r4-(1 H-1,2.4-triazol-1-il)-2-(trifluorometin fenillpiperazin-1 -illsulfoninfenillmorfolina

Etapa 1: Preparado de acordo com o método descrito acima,fornecendo o composto 1,2,4-triazol morfolino em >95% de pureza.Exemplo 29ILA. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenin-2-metil-1 -!Γ4-(1 H-tetrazol-5-ihfenil1sulfonil)piperazina

Etapa 1: A uma solução do composto nitrilo descrito aqui (150mg, 0,35 mmol) em tolueno (3,5 mL) foram adicionados Et3N*HCI (139 mg,1,05 mmol) e NaN3 (66 mg, 1,05 mmol). A reação foi aquecida para IOO0Csob condições térmicas durante um período de 12-16 horas, após o que areação foi julgada completa por LCMS. A reação foi diluída com EtOAc, elavada 3 X com 10% de HCI. A fase orgânica foi concentrada e o sólido cruresultante foi triturado com Et2O1 fornecendo o tetrazol desejado em >95%de pureza. HRMS: calculada para Ci9Hi8F4N6O2S + H+, 471.12208;encontrado ([M+H]+), 471.1225.

Exemplo 29IM. 1.1.1-triflúor-2-í3-(((2^-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-illsulfonih-4-metoxifenillDropan-2-ol

Etapa i: A uma solução de 1-(5-Bromo-2-metóxi-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-piperazina (100 mg,0,196 mmol) em THF anidroso (2,0 mL) em -78°C foi adicionado n-BuLi (0,07mL, 0,205 mmol) gota a gota. A reação foi deixada agitar em -78°C durantevários minutos, após o que, o reagente CF3-Weinreb-amida (0,024 mL, 0,205mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada e deixada aquecerpara a temperatura ambiente durante um período de 4-5 horas, após o que areação foi julgada completa por LCMS. A reação concentrada em vácuo e oóleo cru resultante foi purificado por meio de cromatografia de SiO2 de fasenormal (5%-35% de EtOAc/Hexanos), fornecendo o intermediáriotrifluoroacetilado em >95% de pureza.

Etapa /77 Uma solução do intermediário trifluoroacetilado em THFanidroso foi resfriada para -78°C. Gota a gota, metil-lítio foi adicionado, e areação foi deixada agitar em -78°C durante 2-3 horas, após o que a reaçãofoi julgada completa por TLC. A reação foi deixada aquecer para atemperatura ambiente, e diretamente purificada por HPLC de fase reversasob condições acídicas, fornecendo o composto trifluoropropanol desejadoem >95% de pureza. HRMS: calculada para C22H23F7N2O4S + H+,545.13395; encontrado ([M+H]+), 545.1341.

Exemplo 29IN. 1 -r5-(((2fí)-4-r4-flúor-2-(trífluorometil)fenil1-2-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-2-tieninpiperidin-4-ol

HRMS: calculada para C2i H25F4N3O3S2 + H+, 508.13462;encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 508.13469.

Exemplo 29IO. (2fí)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-1 -(r5-(4-metoxipiperidin-1-ih-2-tienil1sulfònil)-2-metilpiperazina

HRMS: calculada para C22H27F4N3O3S2 + H+, 522.15027;encontrado ([M+H]+), 522.15046.

Exemplo 29IP. (2ffl-4-(2.4-diclorofenin-2-metil-1-[(5-piperazin-1-il-2-tieniPsulfonillpiperazina

HRMS: calculada para Ci9H24CI2N4O2S2 + H+, 475.07905;encontrado ([M+H]+), 475.08118.

Exemplo 29IQ. (2ffl-1 -(r5-(4-fluoropiperidin-1 -in-2-tieninsulfonilM-r4-flúor-2-(trifluorometinfenill-2-metilpiperazina

HRMS: calculada para C2i H24F5N3O2S2 + H+, 510.13028;encontrado (ESI-FTMS1 [M+H]1+), 510.12968.

Exemplo 29IR. (2ffl-1 -(r5-(4.4-difluoropiperidin-1 -il)-2-tienillsulfonil)-4-r4-flúor-2-(trifluorometil)fenill-2-metilpiperazinaMS (LC-ESIMS) m/z527.83.

Exemplo 29IS. ácido 4-í5-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trifluorometinfenin-2-metilpiperazin-1-il)sulfonih-2-tienil1benzóico

HRMS: calculada para C23H20F4N2O4S2 + H+, 529.08734;encontrado ([M+H]+), 529.08803.

Exemplo 29IT. 4-r5-(((2ffl-4-r4-flúor-2-(trífluorometinfenill-2-metilpiperazin-1-il)sulfonih-2-tienil1benzamida

HRMS: calculada para C23H2IF4N3O3S2 + H+, 528.10332;encontrado ([M+H]+), 528.10464.

Exemplo 30

Compostos descritos aqui podem ser testados em um ensaiobaseado em célula utilizando-se uma linhagem de célula CO estávelexpressando 11b-HSD1 humano. As células são semeadas em 20.000células/cavidade em placas de 96 cavidades e incubadas durante a noite(12-16 horas) em 37°C/5% de CO2. As células são tratadas comconcentração diferente de composto em meios livres de soro de 90microlitros e incubadas durante 30 minutos em 37°C/5% de CO2. 10 ul decortisona a 5 micromolares (concentração final de 500 nM) são em seguidaadicionados às células e a placa é incubada em 37°C/5% de CO2 durante120 minutos. 15 microlitros de meios são retirados e a quantidade de cortisolnos meios é medida utilizando-se o Ensaio de Cortisol DiscoverX HitHunter

(DiscoverX Corpi CA),

Todas as referências citadas aqui, quer em meios dearmazenagem interpretáveis por computador, eletrônicos, por impressão,quer outra forma, são expressamente incorporadas por referência em suatotalidade, incluindo porém não limitada a, sumários, artigos, jornais,publicações, textos, tratados, web sites da internet, bases de dados,patentes, e publicações de patente.

Várias modalidades da invenção foram descritas. Apesar disso,

será entendido que várias modificações podem ser feitas sem afastar-se doespírito e escopo da invenção. Desta maneira, outras modalidades incluem-se nas reivindicações.

Claims (102)

1. Composto tendo a fórmula (I):<formula>formula see original document page </formula>em que:R1 é:(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou(ii) C7-C2O aralquila; heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos;arilheterociclila incluindo 8 a 20 átomos; arilcicloalquenila incluindo 8 a 20átomos; ou arilheterocicloalquenila incluindo 8 a 20 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;R2 é C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc;X é S(O)n ou S(O)nNR6, onde η é 1 ou 2, e R6 é hidrogênio, CrCi2alquila, ou C3-Ci6 cicloalquila;cada de V e Y é, independentemente, CR7 ou N, em que R7 éhidrogênio ou Ci-Ci2 alquila, contanto que YeV não possam ambos ser CR7;um, dois, três, ou quatro de W1, Z11 W21 e Z2 são cada qual,independentemente:(i) C1-C12 alquila; ou(ii) oxo; ou(iii) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou(iv) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo 6a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos; ouheterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 10 Rb; e os outros são hidrogênio;Ra em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; C1-C12 alcóxi ou C1-C12tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf; C1-C12haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a 20átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9;-C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri;-OC(O)NRdRe; ou 2 Ra juntos formam CrC3 alquilenodióxi;(íi) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Ra' em cada ocorrência é, independentemente, C1-C12 alquila,C1-C12 haloalquila, C2-C12 alquenila; C2-C12 alquinila; C3-C16 cicloalquila;C3-C16 cicloalquenila, heterociclila incluindo 3 a 16 átomos,heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralquila; C6-C16 arila;heteroarila incluindo 5 a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; C1-C12alcóxi; C1-C12 tioalcóxi; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi;heteroarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi; C3-C16cicloalquenilóxi; heterociclilóxi incluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxiincluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20átomos; mercapto; ciano; -C(O)R91 -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SRg; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou? Ra' iuntos formam C1-C0 alauilenodióxi: ou 2 Ra' juntos formam C1-C3alquilenodióxi; Rb em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1 CrCi2alcóxi ou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi, heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Ra; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Rb'; mercapto; ciano; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe;-NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Rb juntos formam CrC3 alquilenodióxi; ou(ii) Ci-Ci2 alquila ou CrCt2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb ; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rb' em cada ocorrência é, independentemente, C1-C12 alquila ouC1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 R1;C2-C12 alquenila; C2-C12 alquinila; C3-C16 cicloalquila; C3-C16 cicloalquenila,heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenila incluindo 3 a 16átomos; C7-C20 aralquila; C6-C16 arila; heteroarila incluindo 5 a 16 átomos;halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, C1-C12 alcóxi; C1-C12tioalcóxi; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi; heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-Ci2alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi; C3-Ci6 cicloalquilóxi; C3-Ci6 cicloalquenilóxi;heterociclilóxi incluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos; mercapto;ciano; -C(O)R91 -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; ou -OC(O)NRdRe; ou 2 Rb' juntosformam CrC3 alquilenodióxi;Rc em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; nitro; hidróxi; C1-C12 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano; SO2Rm; ou 2 Rc juntos formam CrC3alquilenodióxi; ou(ii) CrCi2 alquila ou Ci-Ci2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;cada de Rd1 Re1 R91 Rh, e Rk1 em cada ocorrência é,independentemente:(i) hidrogênio; ou(ii) C1-C12 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rf é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1CrCi2 alcóxiou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-C12 haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)R9, -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe;R1 é Rg; ou g; ou NRdRe;R1 é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo; tioxo; =NRk; CrCi2 alcóxiou C1-Ci2 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 aátomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; C1-C3 alquilenodióxi; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe;-NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe;Rm é(i) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(ii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iii) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; econtanto que:(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então Rc não possa ser CrC12 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; ou SO2Rm; e(b) quando VeY forem ambos Ν, X é SO2, um de Z1 e W2 forCH3, e R2 for fenila substituída por de 1 a 5 Rc1 então 1 Rc deverá ser halo;C1-C12 haloalcóxi; ciano; ou C1-C12 haloalquila, opcionalmente substituídopor de 1 a 5 Ri; ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou N-óxido destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada deVeYéN.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é SO2.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que um oudois de W1, Z11 W2, e Z2 são cada qual, independentemente, C1-C4 alquila ouoxo, e os outros são hidrogênio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que um oudois de W1, Z1, W2, e Z2 são cada qual, independentemente, C1-C4 alquila, eos outros são hidrogênio.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C6-C10 arila, opcionalmente substituído por 1-4 Ra.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ra emcada ocorrência é, independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; Cr-C12 alquilaou CrCi2 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a-2 Rj; C1-Ci2 alcóxi, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rf; C1 - C12haloalcóxi; ciano; nitro; C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos,cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C6-C1O arilóxiou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10cicloalquila, C7-C12 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe;ou -NRhC(O)Ri.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 tem afórmula (II):<formula>formula see original document page 281</formula>em que um de Ra2, Ra3, e Ra4 é halo; NRdRe; hidroxila; CrC12alquila ou C1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído porde 1 a 2 Rj; C1-C12 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; Ci - C12haloalcóxi; ciano; nitro; C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos,cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; C6-Ci0 arilóxiou heteroarilóxi incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-Ci0cicloalquila, C7-Ci2 aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)OR9;-C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)R'; e os outros são hidrogênio.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ra3 ouRa4 é C1-C4 haloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 R1.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ra3 ouRa4 é 1,1,1 -triflúor-2-hidróxi-2-propila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ra3 éheterociclila incluindo 3 a 8 átomos, que é opcionalmente substituído por de-1 a 3 Rb.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que Rb emcada ocorrência é, independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; oxo; CrCi2alquila ou CrCi2 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído porde 1 a 3 Rj; CrCi2 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2haloalcóxi; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos ou C3-Ci0 cicloalquila, cadados quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)R9;-C(O)OR9; -C(O)NRdRe; -OC(O)R9; ou -NRhC(O)Ri.

13. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que Ra3 épiperazinila, piperidila, morfolinila, ou pirrolidinila, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb.

14. Composto de acordo com a reivindicação 8; em que Ra3 ouRa4 é C1-C12 alquila, opcionalmente substituído por 1 Ri.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que Ra3 ouRa4 é 2-hidróxi-2-propila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ra3 ouRa4 é heteroarila incluindo 5 ou 6 átomos, opcionalmente substituído por de-1 a 2 Ra'.

17. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 tema fórmula (ll-A):<formula>formula see original document page 282</formula>em que dois de Ra', Raj, R"", e H"" sao caaa quai,independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; C1-Ci2 alquila ou Ci - C12haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Ri; C1-C12alcóxi, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi;heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 3Rb; heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a-2 Ra'; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)Ri; e os outros são hidrogênio.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Ra2 éhalo, e Ra4 é halo; NRdRe; hidroxila; C1-Ci2 alcóxi, opcionalmente substituídopor de 1 a 2 Rf; C1-C12 haloalcóxi; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos,opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rb; heteroarila incluindo 5 a 12átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe;ou -NRhC(O)Ri.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que Ra2 é<formula>formula see original document page 282</formula>cloro.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Ra4 éheterociclila incluindo 5 a 8 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 3

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 éheteroarila incluindo 5 a 14 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 5Ra.

22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R1 éheteroarila incluindo 5 a 6 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 2Ra.

23. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R1 tema fórmula (Il-B):<formula>formula see original document page 283</formula>em que Ra222 e Ra223 são cada qual, independentemente,hidrogênio; halo; NRdRe; CrCi2 alquila ou CrC12 haloalquila, cada dos quaisé opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; C6-Ci0 arila ou heteroarilaincluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de-1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-Ci0 cicloalquila, C7-Ci2aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)R9; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou-NRhC(O)Ri.

24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que Ra222 éhalo; NRdRe; C1-Ci2 alquila ou C1-C12 haloalquila, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri; C6-C10 arila ou heteroarilaincluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de-1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10 cicloalquila, C7-C12aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)R9; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou-NRhC(O)Ri; e Ra223 é hidrogênio.

25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que Ra222 éheterociclüa incluindo 3 a 8 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 3Rb.

26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que Ra222 épiperazinila, piperidila, morfolinila, ou pirrolidinila, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é C6-Cio arila, opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rc.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R tema fórmula (IV-A);<formula>formula see original document page 284</formula>em que dois de Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, RC26 são cada qual,independentemente, halo; C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rj; C1-C12 alcóxi; C1-C12haloalcóxi; ciano; nitro; ou C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; e osoutros são hidrogênio.

29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que doisde Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, e Rc26 são cada qual, independentemente, halo; C1-C4 haloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 3 R'; ciano; ouheteroarila incluindo 5 a 6 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra.

30. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que Rc22 éC1-C4 haloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 3 R1; e Rc24 é halo;C1-C4 haloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 3 R1; ciano; ouheteroarila incluindo 5 a 6 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 2Ra.

31. Composto de acordo com a reivindicação 30. em que Rc22 eCF3.

32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que Rc24 éflúor.

33. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que Rc22 eRc24 são cada qual, independentemente, flúor ou cloro.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que Rc22 écloro, e Rc24 é flúor.

35. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada deV e Y é N, e X é SO2.

36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que R1 éC6-C10 arila, opcionalmente substituído por 1-4 Ra.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, em que R2 eC6-C10 arila, opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rc.

38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que um oudois de W1, Z1, W2, e Z2 são cada qual, independentemente, C1-C4 alquilaou oxo, e os outros são hidrogênio.

39. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que um oudois de W1, Z1, W2, e Z2 são cada qual, independentemente, CrC4 alquila, eos outros são hidrogênio.

40. Composto de acordo com a reivindicação 39, em que um ouambos de W1 e Z2 são cada qual, independentemente, CrC4 alquila; e cadade Z1 e W2 é hidrogênio.

41. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ocomposto tem a fórmula (VI-A):<formula>formula see original document page 286</formula>(VI-A)em que:em que um ou dois de Ra2, Ra3, Ra4, e Ra6 são cada qual,independentemente, halo; NRdRe; hidroxila; CrCi2 alquila ou Ci-C12haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 R1; C1-C12 alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano;nitro; C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; C6-C10 arilóxi ou heteroarilóxiincluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de-1 a 2 Ra'; heterociclila incluindo 3 a 10 átomos, C3-C10 cicloalquila, C7-C12aralcóxi ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 3 Rb; -C(O)OR9; -C(O)NRdRe; ou -NRhC(O)R'; e os outros são hidrogênio;W1 é C1-C4 alquila; eum ou dois de Rc22, Rc23, Rc2V Rc25, e Rc26 são cada qual,independentemente, halo; C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ri; CrC12 alcóxi; C1-C12haloalcóxi; ciano; nitro; ou C6-C10 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12átomos, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; e osoutros são hidrogênio.

42. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que W1 éCH3.

43. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que Ra3 ouRa4 é C1-C4 haloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 R1.<formula>formula see original document page 287</formula>

44. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que Ra3 é:e cada de Ra2, Ra4, e Ra6 é hidrogênio.

45. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que Rc22 éCrC4 haloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ri.

46. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que Rc22 éCF3.

47. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que Rc24 éflúor, e cada de Rc23, Rc25, e Rc26 é hidrogênio.

48. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ocomposto é (2H)-1,1,1-triflúor-2-[3-({(2fí)-4-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpiperazin-1-il}sulfonil)fenil]propan-2-ol.

49. Composto tendo a fórmula (I):<formula>formula see original document page 287</formula>em que:R1 é:(i) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou(ii) C7-C2O aralquila ou heteroaralquila incluindo 6 a 20 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;R2 é:(i) C6-Ci8 arila substituída por de 1 a 10 Rc; ou heteroarilaincluindo 5 a 20 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou(iii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;X é S(O)n ou S(O)nNR6. onde η é 1 ou 2, e R6 é hidrogênio, C1-C12 alquila, ou C3-C16 cicloalquila;cada de V e Y é, independentemente, CR7 ou N, em que R7 éhidrogênio ou C1-C12 alquila, contanto que Y e V não possam ambos serCR7;cada de W1, Z1, W2, e Z2 é hidrogênio;Ra em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; C1-C12 alcóxi ou C1-C12tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf; C1-C12haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a 20átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)Rg, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Ra juntos formam C1-C3 alquilenodióxi;(ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo- 6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Ra' em cada ocorrência é, independentemente, C1-C12 alquila,C1-C12 haloalquila, C2-C12 alquenila; C2-C12 alquinila; C3-C16 cicloalquila; C3-C16 cicloalquenila, heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilaincluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralquila; C6-Ci6 arila; heteroarila incluindo 5a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; CrCi2 alcóxi; CrC12 tioalcóxi;CrCi2 haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi; heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2alquinilóxi; C3-Ci6 cicloalquilóxi; C3-Ci6 cicloalquenilóxi; heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Ra' juntos formam CrC3alquilenodióxi; ou 2 Ra' juntos formam CrC3 alquilenodióxi;Rb em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, CrCi2alcóxi ou CrC12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Ra; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Rb'; mercapto; ciano; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe;-NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Rb juntos formam C1-C3 alquilenodióxi; ou(ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rb em cada ocorrência é, independentemente, C1-C12 alquilaou C1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5Ri; C2-C12 alquenila; C2-C12 alquinila; C3-C16 cicloalquila; C3-C16Cicloalquenilai heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilaincluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralquila; C6-C16 arila; heteroarila incluindo 5a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1 C1-C12alcòxi; C1-C12 tioalcóxi; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi;heteroarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi; C3-C16cicloalquenilóxi; heterociclilóxi incluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxiincluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20átomos; mercapto; ciano; -C(O)R91 -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; ou -OC(O)NRdRe;ou 2 Rb'juntos formam C1-C3 alquilenodióxi;Rc em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; nitro; hidróxi; C1-C12 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; ciano; SO2Rm; ou 2 R0 juntos formam C1-C3alquilenodióxi; ou(ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;cada de Rd, Re, R9, Rh, e Rk1 em cada ocorrência é,independentemente:(i) hidrogênio; ou(ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; OU(iv) C2-C2O alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rf é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRklC1-C12 alcóxiou CrCi2 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;CrCi2 haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi;C3-Ci6 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)R91 -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe;Ri é R9; ou 9; ou NRdRe;Rj é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1CrCi2 alcóxiou CrCi2 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-Ci2 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; C1-C3 alquilenodióxi; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe;-NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe;Rm é (i) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(ii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb: ou(iii) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; econtanto que:(a) quando VeY forem ambos N, e R2 for pirimidinila ou piridilasubstituída, então R0 não possa ser CrC12 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ou SO2Rm; e(b) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopossa ser 4-clorofenila; e(c) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopossa ser 1-clorofenila quando R2 for: fenila monossubstituída por hidroxila,CrC6 alcóxi, cloro, ou nitro; piridila não-substituída; piridila monossubstituídapor hidroxila, cloro, ou nitro; tiazolila não-substituída; tiazolilamonossubstituída por nitro ou hidroximetila; indolila não-substituída; ouindazolila não-substituída; e(d) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopossa ser naftila quando R2 for: piridila não-substituída; pirimidinila não-substituída; fenila monossubstituída por hidroxila ou CrC6 alcóxi; tiazolilanão-substituída; ou 5-cloro-2-metilfenila; e(e) quando Y for N e V for CH e X for SO2, então R1 não possaser 1-clorofenila quando R2 for: fenila monossubstituída por CrC6 alcóxi ouC1-C6 alquila; ou benzo[d]isoxazol substituído; e(f) quando Y for N e V for CH e X é SO2, então R1 não poderáser naftila quando R2 é fenila monossubstituída por hidroximetila;ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou N-óxido destes.

50. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que cadade V e Y é N.

51. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que X éSO2.

52. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R1 éC6-C10 arila, opcionalmente substituído por 1 a 2 Ra.

53. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que R1 é 1-naftüa ou 2-nafti!a.

54. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que R1 tema fórmula (II):<formula>formula see original document page 293</formula>em que um de Ra2, Ra3, e Ra4 é halo; C1-C12 alquila ou CrC12haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Ri; CrCi2alcóxi, opcionalmente substituído por 1 a 2 Rf; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro;C6-Ci0 arila ou heteroarila incluindo 5 a 12 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra'; C6-Ci0 arilóxi, opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra'; C3-Ci0 heterociclila, C3-Ci0 cicloalquila, ou C7-C12 aralcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 2 Rb; ou -NRhC(O)R'; e os outros são hidrogênio.

55. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que R1 é-3,4-diclorofenila, 3-flúor-4-bromofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-difluorofenila,-3,4-dimetoxifenila, 2- bromo-4-(trifluorometil)fenila, ou<formula>formula see original document page 293</formula>

56. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R1 éheteroarila incluindo 5 a 14 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 2Ra.

57. Composto de acordo com a reivindicação 56, em que R1 éuma heteroarila monocíclica incluindo 5 a 6 átomos, opcionalmentesubstituído por de 1 a 2 Ra.

58. Composto de acordo com a reivindicação 57, em que R1 étienila, isoxazolila, ou piridinila, cada dos quais é opcionalmente substituídapor de 1 a 2 Ra, em que Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo,CrC4 alquila, ou heterociclila incluindo 3 a 8 átomos.

59. Composto de acordo com a reivindicação 56, em que R1 éuma heteroarila bicíclica ou tricíclica incluindo 8 a 12 átomos, cada dos quaisé opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra.

60. Composto de acordo com a reivindicação 59, em que R1 équinolila, benzotienila, dibenzotienila, benzofurila, dibenzofurila, oubenzotiazolila, cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra,em que Ra em cada ocorrência é, independentemente, halo, CrC4 alquila,ou heterociclila incluindo 3 a 8 átomos.

61. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R eheteroarila incluindo 5 a 12 átomos, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rc.

62. Composto de acordo com a reivindicação 61, em que R tema fórmula (III): <formula>formula see original document page 294</formula> em que um ou dois de Rc3, Rc4, Rc51 e Rc6 são cada qual,independentemente, halo; C1-C12 alquila; Ci-C12 haloalquila, opcionalmentesubstituído por 1 a 2 Ri; ciano; ou nitro; e os outros são hidrogênio.

63. Composto de acordo com a reivindicação 62, em que Rc3 éCF3, cloro, flúor, ciano, CH3, ou nitro.

64. Composto de acordo com a reivindicação 61, em que R2 é 1-quinolila, 2-quinolila, 1-isoquinolila, ou 3,5-dicloro-4-piridila.

65. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R2 éC6-Ci0 arila, opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rc.

66. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que R2 tema fórmula (IV): <formula>formula see original document page 295</formula> em que um de Rc22, Rc23, e Rc24 é halo; hidroxila; C1-C12 alquila;C1-C12 haloalquila; C1-C12 alcóxi; CrCi2 haloalcóxi; ciano; nitro; ou C6-Ci0arila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Ra; e os outros são hidrogênio.

67. Composto de acordo com a reivindicação 65, em que R2 é 4-flúor-2-(sulfonilmetil)fenila; 4-flúor-2-(trifluorometil)fenila; 2,3-diclorofenila;-2,4-difluorofenila; 2,4-dimetilfenila; 2,6-diclorofenila; 2,6-dimetilfenila; 3,4-diclorofenila; ou 3-flúor-2-(trifluorometil)fenila.

68. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que Y é N,e V é CH.

69. Composto de acordo com a reivindicação 68, em que R2 éOR1, em que R1 é C6-Ci0 arila, ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ra; ou C7-Ci2 aralquila,opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rb.

70. Composto de acordo com a reivindicação 69, em que R2 é-2,6-diclorofenóxi.

71. Composto de acordo com a reivindicação 68, em que R2 éNR3R4, em que um de R3 e R4 é hidrogênio, e o outro é C6-Ci0 arila,opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ra.

72. Composto de acordo com a reivindicação 71, em que R2 é 2-clorofenilamino.

73. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que Y éCH, e V é Ν.

74. Composto de acordo com a reivindicação 49, em que X éSO2NH.

75. Composto tendo a fórmula (I):<formula>formula see original document page 296</formula>em que:R1 é C7-C20 aralquila, C3-C16 cicloalquila, ou (CrC12 alquil)-(C3-C16 cicloalquila), cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10Rb;R2 é:(i) C6-C18 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rc; ou(ii) OR1; SR1; ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada qual,independentemente, hidrogênio ou R1;X é CO;cada de V e Y é, independentemente, CR7 ou N, em que R7 éhidrogênio ou C1-C12 alquila, contanto que YeV não possam ambos serCR7;cada de W1, Z1, W2, e Z2 é, independentemente:(i) hidrogênio; ou(ii) oxo; ou(iii) C1-C12 alquila; ou(iv) C6-C18 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou(v) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;Ra em cada ocorrência é, independentemente:M halrv NRdRe: nitro: azido: hidróxi: Ci-C12 alcóxi ou CrCi2tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf; CrCi2haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a 20átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Ra juntos formam CrC3 alquilenodióxi;(ii) CrC12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Rj; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Ra' em cada ocorrência é, independentemente, C1-C12 alquila,C1-C12 haloalquila, C2-C12 alquenila; C2-C12 alquinila; C3-C16 cicloalquila; C3-C16 cicloalquenila, heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilaincluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralquila; C6-C16 arila; heteroarila incluindo 5a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; C1-C12 alcóxi; C1-C12 tioalcóxi;C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi; heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi; C3-C16 cicloalquenilóxi; heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos; mercapto; ciano; -C(O)R9, -C(O)ORg; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Ra' juntos formam CrC3alquüenodióxi; ou 2 Ra' juntos formam CrC3 alquüenodióxi;Rb em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; NRdR8; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, C1-C12alcóxi ou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Ra; C2-C12 alquenilóxi; C2-Ci2alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Rb'; mercapto; ciano; -C(O)R9,-C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9;-C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Rb juntos formam CrC3alquüenodióxi; ou(ii) C1-C12 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rb' em cada ocorrência é, independentemente, C1-C12 alquila ouC1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Ri;C2-C12 alquenila; C2-C12 alquinila; C3-C16 cicloalquila; C3-C16 cicloalquenila,heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenila incluindo 3 a 16átomos; C7-C20 aralquila; C6-C16 arila; heteroarila incluindo 5 a 16 átomos;halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, C1-C12 alcóxi; C1-C12tioalcóxi; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi; heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-Ci2alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi; C3-Ci6 cicloalquilóxi; C3-Ci6 cicloalquenilóxi;heterociclilóxi incluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos; mercapto;ciano; -C(O)R91 -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9;-SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; ou -OC(O)NRdRe; ou 2 Rb' juntosformam CrC3 alquilenodióxi;Rc em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; nitro; hidróxi; CrCi2 alcóxi opcionalmente substituídopor 1 a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; ciano; SO2Rm; ou 2 R0 juntos formam C1-C3alquilenodióxi; ou(ii) CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Rj; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;cada de Rd1 Re, R9, Rh1 e Rk1 em cada ocorrência é,independentemente:(i) hidrogênio; ou(ii) CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-Ci6 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rf é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1CrCi2 alcóxiou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arüóxi, C6-C16 tioarüóxi, heteroarüóxi incluindo 5 a-20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi;C3-Ci6 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C2O aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)R9, -OC(O)R9; -C(O)SR9;-SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe;Ri é R9; ou 9; ou NRdRe;Ri é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk1CrCi2 alcóxiou CrCi2 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-Ci2 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; C1-C3 alquilenodióxi; -C(O)R9,-C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; eRm é(i) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(ii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iii) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou N-óxido destes.

76. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que cadade W1, Z1, W2, e Z2 é hidrogênio.

77. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que um oudois de W1, Z1, W2, e Z2 são cada qual, independentemente, C1-C4 alquila ouoxo, e os outros são hidrogênio.

78. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que R1 éC3-C12 cicloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 5 Rb.

79. Composto de acordo com a reivindicação 78, em que R1 éciclopropila, ciclopentila, cicloexila, ou adamantila, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Rb, em que Rb em cada ocorrência é,independentemente, halo ou C1-C4 alquila.

80. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que R1 é(C1-C6 alquil)-(C3-C12 cicloalquila), em que o anel cicloalquila éopcionalmente substituído por de 1 a 3 Rb.

81. Composto de acordo com a reivindicação 80, em que R1 é-CH2-(Ciclopentila), -CH2-(cicloexila), ou -CH2-(bicicloeptila), em que o anelcicloalquila é opcionalmente substituído por de 1 a 3 C1-C4 alquila.

82. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que R1 éC7-C12 aralquila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rb.

83. Composto de acordo com a reivindicação 82, em que R1 ébenzila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 halo.

84. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que cadade Y e V é N.

85. Composto de acordo com a reivindicação 84, em que R2 é- 2-piridila, opcionalmente substituído por de 1 a 2 Rc.

86. Composto de acordo com a reivindicação 75, em que cadade Y é N, e V é CH.

87. Composto de acordo com a reivindicação 86, em que R2 éOR1, em que R1 é C6-C10 arila, ou heteroarila incluindo 5 a 10 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por de 1 a 3 Ra; ou C7-C12 aralquila,opcionalmente substituído por de 1 a 3 Rb.

88. Composto tendo a fórmula (I):<formula>formula see original document page 302</formula> em que:R1 é C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cadados quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;R2 é C6-Ci6 cicloalquila; C6-Ci6 cicloalquenila; heterociclilaincluindo 3 a 16 átomos; ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos;cada dos quais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;X é S(O)n ou S(O)nNR61 onde η é 1 ou 2, e R6 é hidrogênio, CrC12 alquila, ou C3-Ci6 cicloalquila;cada de V e Y é, independentemente, CR7 ou N1 em que R7 éhidrogênio ou CrCi2 alquila, contanto que Y e V não possam ambos ser CR7;cada de W1, Z1, W2, e Z2 é, independentemente:(i) hidrogênio; ou(ii) oxo; ou(iii) C1-C12 alquila; ou(iv) C6-Ci8 arila ou heteroarila incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; ou(v) C7-C2O aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb;Ra em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; CrC12 alcóxi ou CrCi2tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf; CrCi2haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a 20átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2 alquinilóxi;C3-Ci6 cicloalquilóxi, C3-Ci6 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C2O aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)R91 -C(O)OR9; -OC(O)R9;-C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri;-OC(O)NRdRe; ou 2 Ra juntos formam CrC3 alquilenodióxi;(ii) C1-C12 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C2O alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Ra em cada ocorrência é, independentemente, CrCi2 alquila,CrCi2 haloalquila, C2-Ci2 alquenila; C2-Ci2 alquinila; C3-Ci6 cicloalquila; C3-C1-6 cicloalquenila, heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilaincluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralquila; C6-Ci6 arila; heteroarila incluindo 5a 16 átomos; halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; CrCi2 alcóxi; CrCi2 tioalcóxi;CrCi2 haloalcóxi; C6-Ci6 arilóxi, C6-Ci6 tioarilóxi; heteroarilóxi incluindo 5 aátomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2alquinilóxi; C3-Ci6 cicloalquilóxi; C3-Ci6 cicloalquenilóxi; heterociclilóxiincluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos; mercapto; ciano;-C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9;-C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Ra' juntos formam CrC3alquilenodióxi; ou 2 Ra' juntos formam CrC3 alquilenodióxi;Rb em cada ocorrência é, independentemente:(i) halo; NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRk, CrCi2alcóxi ou CrC12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1a 5 Rf; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Ra; C2-Ci2 alquenilóxi; C2-Ci2alquinilóxi; C3-Ci6 cicloalquüóxi, C3-Ci6 cicioalquenilóxi, heterocicülóxiincluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ou heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Rb'; mercapto; ciano; -C(O)R9,-C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9;-C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; ou 2 Rb juntos formam CrC3alquilenodióxi; ou(ii) CrCi2 alquila ou CrCi2 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-Ci6 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C20 alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rb' em cada ocorrência é, independentemente, C1-C12 alquila ouC1-C12 haloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 R1;C2-C12 alquenila; C2-Ci2 alquinila; C3-C16 cicloalquila; C3-C16 cicloalquenila,heterociclila incluindo 3 a 16 átomos, heterocicloalquenila incluindo 3 a 16átomos; C7-C20 aralquila; C6-C16 arila; heteroarila incluindo 5 a 16 átomos;halo; NRdRe; nitro; azido, hidróxi; oxo, tioxo, -NRk, C1-C12 alcóxi; C1-C12tioalcóxi; C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi; heteroarilóxiincluindo 5 a 20 átomos; tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos; C2-Ci2alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi; C3-C16 cicloalquilóxi; C3-C16 cicioalquenilóxi;heterocicülóxi incluindo 3 a 16 átomos; heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16átomos; C7-C20 aralcóxi; heteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos; mercapto;ciano; -C(O)R9, -C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9;-SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; ou -OC(O)NRdRe; ou 2 Rb' juntosformam CrC3 alquilenodióxi;cada de Rd, Re, R9, Rh, e Rk, em cada ocorrência é,independentemente:(i) hidrogenio; ou(ii) C1-C12 alquila ou C1-C12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(iii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-Ci6 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iv) C2-C2O alquenila ou C2-C20 alquinila; ou(v) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra;Rf é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRklC1-C12 alcóxiou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; -C(O)R9, -OC(O)R9; -C(O)SR9;-SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe;Ri é R9; ou 9; ou NRdRe;Ri é NRdRe; nitro; azido; hidróxi; oxo, tioxo, =NRklC1-C12 alcóxiou C1-C12 tioalcóxi, cada dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 5 Rf;C1-C12 haloalcóxi; C6-C16 arilóxi, C6-C16 tioarilóxi, heteroarilóxi incluindo 5 a-20 átomos, ou tioarilóxi incluindo 5 a 20 átomos, cada dos quais éopcionalmente substituído por 1 a 5 Ra'; C2-C12 alquenilóxi; C2-C12 alquinilóxi;C3-C16 cicloalquilóxi, C3-C16 cicloalquenilóxi, heterociclilóxi incluindo 3 a 16átomos, heterocicloalquenilóxi incluindo 3 a 16 átomos, C7-C20 aralcóxi, ouheteroaralcóxi incluindo 6 a 20 átomos, cada dos quais é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 Rb; mercapto; ciano; C1-C3 alquilenodióxi; -C(O)R9,-C(O)OR9; -OC(O)R9; -C(O)SR9; -SC(O)R9; -C(S)SR9; -SC(S)R9; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; eRm έ(i) Ci-C12 alquila ou CrC12 haloalquila; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 5 Ri; ou(ii) C7-C20 aralquila; C3-C16 cicloalquila; heteroaralquila incluindo-6 a 20 átomos; C3-C16 cicloalquenila; heterociclila incluindo 3 a 16 átomos;ou heterocicloalquenila incluindo 3 a 16 átomos; cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 10 Rb; ou(iii) C6-C16 arila ou heteroarila incluindo 5 a 16 átomos, cada dosquais é opcionalmente substituído por de 1 a 10 Ra; econtanto que:(a) quando VeY forem ambos N e X for SO2, então R1 nãopossa ser 1-clorofenila quando R2 for adamantila não-substituída oucicloexila substituída ou não-substituída; e(b) quando Y for Ν, V for CH, e X for SO2, então R1 não possaser 1-clorofenila quando R2 for piperidila não-substituída, piperidilasubstituída por oxo, morfolinila não-substituída, ou pirrolidinila não-substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

89. Composto de acordo com a reivindicação 88, em que Y é N,e V é N ou CH.

90. Composto de acordo com a reivindicação 88, em que cadade W1, Z1, W2, e Z2 é hidrogênio.

91. Composto de acordo com a reivindicação 88, em que R eC6-C12 cicloalquila, opcionalmente substituído por de 1 a 5 Rb.

92. Composto de acordo com a reivindicação 91, em que R ecicloexila, bicicloeptila, cicloeptila, ou adamantila, cada dos quais éopcionalmente substituído por de 1 a 2 Rb, em que Rb em cada ocorrência é,independentemente, halo ou CrC4 alquila.

93. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

94. Método para tratar uma doença ou condição mediada porquantidades em excesso ou descontroladas de cortisol e/ou outroscorticosteróides, o método compreendendo administrar a um indivíduo emnecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I.

95. Método para tratar diabetes tipo 2, o métodocompreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

96. Método para tratar Síndrome X, o método compreendendoadministrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

97. Método para tratar obesidade, o método compreendendoadministrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

98. Método para tratar um distúrbio de lipídeo selecionado dogrupo consistindo em dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,hipercolesterolemia, baixo HDL e alto LDL1 o método compreendendoadministrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

99. Método para tratar aterosclerose, o método compreendendoadministrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

100. Método para tratar um distúrbio cognitivo, o métodocompreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.

101. Método de acordo com a reivindicação 100, em que odistúrbio é doença de Alzheimer.

102. Método para promover cicatrização de ferimento, o métodocompreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.