KR20080093072A - 11-베타 ｈｓｄ1 억제제 - Google Patents

11-베타 ｈｓｄ1 억제제

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KR20080093072A
KR20080093072A KR1020087021870A KR20087021870A KR20080093072A KR 20080093072 A KR20080093072 A KR 20080093072A KR 1020087021870 A KR1020087021870 A KR 1020087021870A KR 20087021870 A KR20087021870 A KR 20087021870A KR 20080093072 A KR20080093072 A KR 20080093072A
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에딘 사이아
스티브 와이 탐
존 씨 맥큐
리렌 천
마누스 이펙
캐더린 리
환-추 리
졘창 리
웨이 리
타렉 수하일 맨수르
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리차드 바가스
위촨 우
차오-쿠이 완
진보 리
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Abstract

본 발명은 11-베타 HSD1의 억제에 관한 것이다.

Description

11-베타 ＨＳＤ1 억제제{11-beta HSD1 Inhibitors}
본 발명은 11βHSD1을 억제하는 것에 관한 것이다.
당뇨병은 일반적으로 공복 상태에서 비교적 높은 수준의 혈장 글루코스(과혈당증)로 특징화된다. 2형 당뇨병(비-인슐린 의존 당뇨병(NIDDM)) 환자는 인슐린을 생성하고(심지어 고인슐린혈증을 나타냄), 과혈당증을 나타낸다.
2형 당뇨병은 종종 인슐린저항을 발달시킬 수 있고, 이는 글루코스 및 지질대사에서 인슐린의 효과를 감소시킨다. 추가로, 인슐린저항 환자는 2형 당뇨병이 발달되지 않더라도 또한 증후군 X(대사 증후군)이 발병될 위험이 있다. 증후군 X는 비만(예를 들면, 복부 비만), 고인슐린혈증, 고혈압, 비교적 낮은 HDL 및 비교적 높은 VLDL와 함께 인슐린저항으로 특징화된다.
글루코코르티코이드(예를 들면, 사람에서 코르티솔, 설치류에서 코르티코스테론)는 인슐린의 작용을 방해하는 카운터 조절 호르몬이다. 조직 수준에서 11-베타 하이드록시스테로이드 디하이드로게나제, 11βHSD1에 의해 활성 코르티솔 및 비활성 코르티손으로의 세포내 상호변환에 의해 조절되고, 이는 코르티손 및 11βHSD2을 활성화시키고, 코르티솔을 비활성화시킨다는 것이 확립되어 있다. 과량 수준의 글루코코르티코이드(예를 들면, 코르티솔)는 대사 질환을 야기할 수 있다. 예를 들면, 과량 코르티솔은 NIDDM, 비만, 이상지질혈증, 인슐린저항, 및 고혈압을 포함하는 장애에 관련된다.
11βHSD1의 억제는 과량의 11 β-하이드록시스테로이드, 예를 들면, 코르티솔의 효과를 감소시킬 수 있고, 이에 따라 비정상적인 높은 수준의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드에 매개된 질병, 예를 들면, NIDDM, 비만, 이상지질혈증, 및 고혈압의 치료 및 조절을 위해 유용할 수 있다는 것으로 여겨진다.
요약
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1은:
(i) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; (C1-C12 알킬)-(C3-C16 사이클로알킬); 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴; 8-20개의 원자를 포함하는 아릴사이클로알케닐; 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클로알케닐(예를 들면, 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴 또는 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클로알케닐); C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고;
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다); 또는
(iv) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C20 알킬 또는 C7-C20 아르알콕시이다)이고;
X는 CO, S(O)n, 또는 S(O)nNR6이고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C3-C16 사이클로알킬이고;
V 및 Y는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C12 알킬이고, 단, Y 및 V는 둘 다 CR7이 아닐 수 있고;
W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 독립적으로:
(i) 수소; 또는
(ii) 옥소; 또는
(iii) C1-C12 알킬; 또는
(iv) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고;
Ra는 각각의 경우 독립적으로:
(i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; 또는
(ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬;
(iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐;
(iv) C2-C2O 알케닐 또는 C2-C2O 알키닐; 또는
(v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고,
Ra'는 각각의 경우 독립적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 아릴옥시, 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; 또는 -OC(O)NRdRe이고;
Rb는 각각의 경우 독립적으로:
(i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe; 또는
(ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬;
(iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
(v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
Rc는 각각의 경우 독립적으로:
(i) 할로; 니트로; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; 또는 SO2Rm; 또는
(ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
(iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iv) C2-C2O 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
(v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
Rd, Re, Rg, Rh, 및 Rk는 각각의 경우 독립적으로:
(i) 수소; 또는
(ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
(iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iv) C2-C2O 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
(v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
Rf는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
Ri는 Rg; ORg; 또는 NRdRe; 또는 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고;
Rj는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
Rm은
(i) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이다.
몇몇의 양태에서, 다음 조건 중 1, 2, 3 또는 4개를 적용한다:
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(b) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, R2가 C3-C16 사이클로알킬인 경우, R1은 파라 위치에서 치환된 C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 할로알킬로 치환된 일치환된 페닐 환일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
(d) V가 N이고, Y가 CH이고, X가 CO인 경우, R2는 C(O)R5일 수 없다. 특정한 양태에서, 조건 (a), (b), (c), 및 (d)를 적용한다. 특정한 양태에서, 조건 (b), (c), 및 (d)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a), (b), 및 (d)를 적용한다. 특정한 양태에서, (b) 및 (d)를 적용한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18 아릴; 또는 1-10개의 Rn으로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴;
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐;
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다); 또는
(iv) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C20 알킬 또는 C7-C20 아르알콕시이다)이고;
Rn은 각각의 경우 독립적으로:
(i) 할로; 니트로; 하이드록시; 시아노; 또는 C1-C3 알킬렌디옥시(예를 들면, 할로; 니트로; 하이드록시; 시아노); 또는
(ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬;
(iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iv) C2-C2O 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
(v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
단:
(b) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, R2가 C3-C16 사이클로알킬인 경우, R1은 파라 위치에서 치환된 C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 할로알킬로 치환된 일치환된 페닐 환일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
(d) V가 N이고, Y가 CH이고, X가 CO인 경우, R2는 C(O)R5일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C6-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다); 또는
(iv) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C20 알킬 또는 C7-C20 아르알콕시이다)이고;
단:
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
(d) V가 N이고, Y가 CH이고, X가 CO인 경우, R2는 C(O)R5일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
단:
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(b) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, R2가 C3-C16 사이클로알킬인 경우, R1은 파라 위치에서 치환된 C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 할로알킬로 치환된 일치환된 페닐 환일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18 아릴; 또는 1-10개의 Rn으로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴;
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C6-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다); 또는
(iv) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C20 알킬 또는 C7-C20 아르알콕시이다)이고;
단:
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
(d) V가 N이고, Y가 CH이고, X가 CO인 경우, R2는 C(O)R5일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C16 아릴; 또는 1-10개의 Rn으로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴;
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
단:
(b) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, R2가 C3-C16 사이클로알킬인 경우, R1은 파라 위치에서 치환된 C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 할로알킬로 치환된 일치환된 페닐 환일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C6-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
단,
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18 아릴; 또는 1-10개의 Rn으로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴;
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C6-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
단:
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다); 또는
(iv) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C20 알킬 또는 C7-C20 아르알콕시이다)이고;
단:
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
(d) V가 N이고, Y가 CH이고, X가 CO인 경우, R2는 C(O)R5일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴; 또는 1-10개의 Rn으로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴;
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다); 또는
(iv) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C2O 알킬 또는 C7-C20 아르알콕시이다)이고;
단:
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
(d) V가 N이고, Y가 CH이고, X가 CO인 경우, R2는 C(O)R5일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
단,
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18 아릴; 또는 1-10개의 Rn으로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴;
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
단:
(c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 CO인 경우, R1은 비치환되거나 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일일 수 없고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은:
(i) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴; 8-20개의 원자를 포함하는 아릴사이클로알케닐; 또는 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클로알케닐이고;
R2는 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
X는 S(O)n 또는 S(O)nNR6이고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C3-C16 사이클로알킬이고; W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1, 2, 3 또는 4개는 각각 독립적으로:
(i) C1-C12 알킬; 또는
(ii) 옥소; 또는
(iii) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고; 또는
(iv) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고; 나머지는 수소이고;
R6, R7, V, Y, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
몇몇의 양태에서, 다음 조건의 하나 이상의 적용한다:
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(e) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, Z1 및 W2 중 하나가 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)이고, R2가 1-5개의 Rc에 의해 치환된 페닐인 경우, 1개의 Rc는 할로; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 또는 1-5개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 할로알킬이어야 하고(즉, 하나의 Rc가 존재하는 경우, Rc 치환체는 할로; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 또는 1-5개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 할로알킬이어야 하고; 하나 이상의 Rc가 존재하는 경우, Rc 치환체 중 하나는 1-4개의 상기한 치환체이어야 한다);
(f) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, R2가 1-5개의 Rc에 의해 치환된 페닐인 경우, 하나의 Rc는 할로; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 또는 1-5개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 할로알킬이어야 하고;
(g) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, Z1 및 W2 중 하나가 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)인 경우, R1은 4-클로로페닐일 수 없고;
(h) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R1은 4-클로로페닐일 수 없고;
(i) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, Z1 및 W2 중 하나가 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)인 경우, R2는 C1-C4 알킬(CH3) 또는 C1-C4 알콕시(OCH3)로 일치환된 페닐일 수 없고;
(j) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R2는 C1-C4 알킬(CH3) 또는 C1-C4 알콕시(OCH3)로 일치환된 페닐이다.
특정한 양태에서, (a)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a) 및 (e)-(j) 중 하나를 적용한다. 특정한 양태에서, (e)-(j) 중 하나를 적용한다. 특정한 양태에서, (e)-(j) 중 2개 또는 3개를 임의로 (a)와 조합하여 적용한다. 예를 들면, (e) 또는 (f) 및 (g) 또는 (h) 및/또는 (i) 및 (j)를 임의로 (a)와 조합하여 적용한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은:
(i) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬;
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18 아릴; 또는 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
(iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
X는 S(O)n 또는 S(O)nNR6이고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C3-C16 사이클로알킬이고; W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 수소이고;
R3, R4, R6, R7, V, Y, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
몇몇의 양태에서, 다음 조건의 하나 이상의 적용한다:
(a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
(k) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R1은 4-클로로페닐일 수 없고;
(1) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R1은 1-클로로페닐일 수 없고, R2는: 하이드록실, C1-C6 알콕시, 클로로, 또는 니트로로 일치환된 페닐; 치환되지 않은 피리딜; 하이드록실, 클로로, 또는 니트로로 일치환된 피리딜; 치환되지 않은 티아졸릴; 니트로 또는 하이드록시메틸로 일치환된 티아졸릴; 치환되지 않은 인돌릴; 또는 치환되지 않은 인다졸릴인 경우이고;
(m) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R1은 나프틸일 수 없고, R2는: 치환되지 않은 피리딜; 치환되지 않은 피리미디닐; 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 일치환된 페닐; 치환되지 않은 티아졸릴; 또는 5-클로로-2-메틸페닐인 경우이고;
(n) Y가 N이고, V가 CH이고, X가 SO2인 경우, R1은 1-클로로페닐일 수 없고, R2는: C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬로 일치환된 페닐; 또는 치환된 벤조[d]이속사졸인 경우이고;
(o) Y가 N이고, V가 CH이고, X가 SO2인 경우, R1은 나프틸일 수 없고, R2는 하이드록시메틸로 일치환된 페닐인 경우이다.
특정한 양태에서, (a)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a) 및/또는 (k)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a), (k) 및 (l)-(o) 중 1, 2, 3, 또는 4개를 적용한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬, C3-C16 사이클로알킬, 또는 (C1-C12 알킬)-(C3-C16 사이클로알킬)이고;
R2는:
(i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고; 또는
(ii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
X는 CO이고;
R3, R4, R6, R7, V, Y, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 1-10개의 Ra로 임의로 치환되고;
R2는 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C6-C16 사이클로알킬; C6-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고;
X는 S(O)n 또는 S(O)nNR6이고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C3-C16 사이클로알킬이고;
R6, R7, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, 및 Rm은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
몇몇의 양태에서, (p) 및/또는 (q)를 적용한다:
(p) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R1은 1-클로로페닐일 수 없고, R2는 치환되지 않은 아다만틸 또는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실인 경우이고;
(q) Y가 N이고, V가 CH이고, X가 SO2인 경우, R1은 1-클로로페닐일 수 없고, R2는 치환되지 않은 피페리딜, 옥소로 치환된 피페리딜, 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되지 않은 피롤리디닐인 경우이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 VI-A의 화합물에 관한 것이다:
화학식 VI-A
상기 화학식 VI-A에서,
Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소이고;
W1은 C1-C4 알킬이고;
Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; 1-3개의 Rj에 의해 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 1-2개의 Ra에 의해 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고; 나머지는 수소이다.
특정한 양태에서, 요약에 기술된 조건 하나 이상을 적용할 수 있다. 예를 들면, (a)를 적용할 수 있다. 특정한 양태에서, (a) 및 (e)-(j) 중 하나를 적용한다. 특정한 양태에서, (e)-(j) 중 하나를 적용한다. 특정한 양태에서, (e)-(j) 중 2개 또는 3개 임의로 (a)와 조합하여 적용한다. 예를 들면, (e) 또는 (f) 및 (g) 또는 (h) 및/또는 (i) 및 (j)를 임의로 (a)와 조합하여 적용한다.
특정한 양태에서, (a)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a) 및/또는 (k)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a), (k) 및 (l)-(o) 중 1, 2, 3, 또는 4개를 적용한다.
양태들은 다음 특정 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본원의 화합물은 이의 N-옥사이드일 수 있고, 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다.
V 및 Y는 각각 둘 다 N일 수 있다. V는 CR7(예를 들면, CH)일 수 있고, Y는 N일 수 있다. Y는 CR7(예를 들면, CH)일 수 있고, V는 N일 수 있다.
X는 SO2, SO2NH, 또는 C(O)일 수 있다.
W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개(예를 들면, W1 및 Z2, 예를 들면, W1)는 각각 독립적으로 수소가 아닐 수 있고(예를 들면, C1-C4 알킬 또는 옥소), 나머지는 수소일 수 있다. W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개(예를 들면, W1 및 Z2, 예를 들면, W1)는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬일 수 있고, 나머지는 수소일 수 있다. Z1 및 W2는 각각 수소일 수 있다. W1 및 Z2 중의 하나 또는 2개(예를 들면, W1)는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬일 수 있고; Z1 및 W2는 각각 수소일 수 있다. W1는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있다. W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 수소일 수 있다.
R1은 1-4개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다. 몇몇의 양태에서, R1은 치환되지 않거나 치환된 나프틸이 아니다.
Ra는 각각 독립적으로 할로; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C10 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다. 몇몇의 양태에서, Ra는 할로가 아니다(예를 들면, 클로로).
Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이다. 몇몇의 양태에서, Ra는 할로가 아니다(예를 들면, 클로로).
R1은 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 페닐(즉, 비치환됨)일 수 있다.
R1은 화학식 II일 수 있다:
특정한 양태에서, Ra2, Ra3, 및 Ra4 중 하나는 할로; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C10 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 C7-C12 아르알콕시; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소이다.
다른 양태에서, Ra2, Ra3, 및 Ra4 중 하나는 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소이다.
Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4, 예를 들면, Ra3)는 1-2개(예를 들면, 1개)의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 할로알킬(예를 들면, C1-C4 할로알킬)일 수 있다. 예를 들면, Ra3 또는 Ra4는 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시-2-프로필일 수 있고, 여기서, 입체형성 탄소(즉, 하이드록실 그룹에 부착된 탄소)는 R 또는 S 배치 또는 이의 조합(예를 들면, 약 50% R 및 약 50% S 또는 배치의 그 이외의 다른 비-라세미 조합)을 가질 수 있다. 몇몇의 양태에서, Ra3 또는 Ra4(예를 들면, Ra3)는:
일 수 있다. 이들 양태에서, 잔여 치환체는 각각 수소일 수 있다.
Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬일 수 있다. 예를 들면, Ra4는 CH3 또는 C3-C12 측쇄 알킬, 예를 들면, 3급-부틸일 수 있다. 다른 예로서, Ra3 또는 Ra4는 1개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 알킬일 수 있다(예를 들면, 2-하이드록시-2-프로필).
Ra3 또는 Ra4(예를 들면, Ra3)는 1-3개(예를 들면, 1개)의 Rb로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다. 하나의 양태에서, Ra3 또는 Ra4(예를 들면, Ra3)는 1-3개(예를 들면, 1개)의 Rb로 임의로 치환된, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐일 수 있다. 예를 들면, Ra3 또는 Ra4(예를 들면, Ra3)는 3-하이드록시피롤리딘-1-일 또는 3-카복시피롤리딘-1-일일 수 있다.
하나의 양태에서, Rb는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 옥소; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 C3-C10 사이클로알킬; -C(O)Rg; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; -OC(O)Rg; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다.
Ra3 또는 Ra4(예를 들면, Ra3)는 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴(예를 들면, 1H-1,2,4-트리아졸릴)일 수 있다.
Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 할로(예를 들면, 클로로)일 수 있다. Ra3 또는 Ra4는 1-2개의 할로로 임의로 치환된, 페닐 또는 페녹시일 수 있다. Ra4는 1개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시일 수 있다. Ra4는 -NHC(O)R1일 수 있다. 하나의 양태에서, Ri는 C1-C4 알킬일 수 있고; 또는 Ri는NRdRe일 수 있고, 여기서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬일 수 있고; 또는 R1은 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다. Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 1개의 Rb로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다(예를 들면, 1-하이드록시사이클로프로필).
R1은 화학식 II-A일 수 있다:
[화학식 II-A]
특정한 양태에서, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 2개는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴, 1-2개의 Ra로 임의로 치환된다); -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; 나머지는 수소일 수 있다.
다른 양태에서, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; 나머지는 수소일 수 있다.
Ra2는 할로(예를 들면, 클로로)일 수 있고, 및 Ra4는 수소 이외의 치환체, 예를 들면, 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다. 예를 들면, Ra2는 할로(예를 들면, 클로로)일 수 있고, Ra4는 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 5-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다.
R1은 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는
일 수 있다.
R1은 1-5개(예를 들면, 1-2개)의 Ra로 임의로 치환된 5-14개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
R1은 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 하나의 양태에서, R1은 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 티에닐, 이속사졸릴, 또는 피리디닐일 수 있고, 여기서, Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 또는 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이다.
특정한 양태에서, R1은 화학식 II-B일 수 있다:
[화학식 II-B]
몇몇의 양태에서, Ra222 및 Ra223는 각각 독립적으로 수소; 할로; NRdRe; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)Rg; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다.
Ra222는 할로; NRdRe; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)Rg; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; Ra223는 수소일 수 있다. 예를 들면, Ra222는 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴(예를 들면, 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐일 수 있다.
R1은 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 8-12개의 원자를 포함하는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들면, R1은 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 퀴놀릴, 벤조티에닐, 디벤조티에닐, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 또는 벤조티아졸릴일 수 있고, 여기서, Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 또는 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴이다.
R1은 1-5개의 Rb로 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들면, R1은 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 아다만틸일 수 있고, 여기서, Rb는 각각의 경우 독립적으로 할로 또는 C1-C4 알킬이다.
R1은 (C1-C6 알킬)-(C3-C12 사이클로알킬)일 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 환은 1-3개의 Rb로 치환된다. 예를 들면, R1은 -CH2-(사이클로펜틸), -CH2-(사이클로헥실), 또는 -CH2-(바이사이클로헵틸)일 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 환은 1-3개의 C1-C4 알킬로 임의로 치환된다.
R1은 1-2개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬(예를 들면, 1-2개의 할로로 임의로 치환된 벤질)일 수 있다. R1은 9-12개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴일 수 있다.
R2는 1-3개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다.
R2는 화학식 IV일 수 있다:
몇몇의 양태에서, Rc22, Rc23, 및 Rc24 중 할로; 하이드록실; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 하나는 1-2개의 Ra로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있고; 나머지는 수소이다.
Rc22 또는 Rc23(예를 들면, Rc22)은 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있다. Rc22는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시일 수 있다. Rc22, Rc23, 또는 Rc24(예를 들면, Rc23 또는 Rc24, 예를 들면, Rc24)는 할로(예를 들면, 플루오로)일 수 있다. Rc24는 1개의 Ra로 치환된 페닐일 수 있다.
R2는 화학식 IV-A일 수 있다:
[화학식 IV-A]
특정한 양태에서, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 할로; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; 시아노, C1-C12 알콕시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 SO2Rm일 수 있고; 나머지는 수소이다.
다른 양태에서, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26의 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고; 나머지는 수소이다.
Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬; 시아노; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고; Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 1개의 Rb로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1개의 Ra로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 할로일 수 있다. 하나의 양태에서, Rc22는 CF3, 클로로, OCH3, 시아노, 또는 CH3일 수 있고; Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 1개의 Rb로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1개의 Ra로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 할로일 수 있다. 이들 양태에서, Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 1개의 Rb로 임의로 치환된 피페라지닐; 1개의 Rb로 임의로 치환된 모르폴리닐; 1H-1,2,4-트리아졸릴; 또는 플루오로일 수 있다.
Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 할로(예를 들면, 플루오로) 또는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있다.
Rc22는 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있고; Rc24는 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬; 시아노; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들면, Rc22는 CF3일 수 있다. Rc22는 CF3일 수 있고, Rc24는 할로(및 나머지는 수소)일 수 있다.
Rc22 및 Rc24는 각각 독립적으로 플루오로 또는 클로로일 수 있다. 예를 들면, Rc22는 클로로일 수 있고, Rc24는 플루오로일 수 있다.
R2는 4-플루오로-2-(설포닐메틸)페닐; 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐; 2,3-디클로로페닐; 2,4-디플루오로페닐; 2,4-디메틸페닐; 2,6-디클로로페닐; 2,6-디메틸페닐; 3,4-디클로로페닐; 또는 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐일 수 있다.
R2는 1-3개(예를 들면, 1-2개)의 Rc로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
R2는 화학식 III일 수 있다:
몇몇의 양태에서, Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; C1-C12 알킬; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 할로알킬; 시아노; 또는 니트로일 수 있고; 나머지는 수소이다.
Rc3, Rc4, 또는 Rc5 중 하나(예를 들면, Rc3)는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있다. Rc3 또는 Rc5는 클로로 또는 플루오로일 수 있다. Rc3은 C1-C4 알킬일 수 있다. Rc3은 CF3, 클로로, 플루오로, 시아노, CH3, 또는 니트로일 수 있다.
Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 2개는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-C4 할로알킬이다. 예를 들면, Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 2개는 각각 독립적으로 플루오로 또는 CF3이다.
R2는 1-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 또는 3,5-디클로로-4-피리딜일 수 있다.
R2는 OR1일 수 있고, 여기서, R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴, 또는 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬이다.
R2는 화학식 V일 수 있다:
몇몇의 양태에서, Rc32, Rc33, 및 Rc34 중 하나는 할로; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 또는 니트로일 수 있고; 나머지는 수소일 수 있다. Rc32는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3) 또는 C1-C4 알킬일 수 있다. Rc32 또는 Rc34는 C1-C4 알콕시일 수 있다. Rc32는 할로일 수 있다. 예를 들면, R2는 2,6-디클로로페녹시일 수 있다.
R2는 NR3R4일 수 있고, 여기서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1-3개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다. 예를 들면, R2는 2-클로로페닐아미노일 수 있다.
R2는 1-5개의 Rb로 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬(예를 들면, 1-5개의 Rb로 임의로 치환된 C6-C12 사이클로알킬)이다. 예를 들면, R2는 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, 사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 사이클로헵틸, 또는 아다만틸일 수 있고, 여기서, Rb는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-C4 알킬일 수 있다.
V 및 Y는 각각 N이고, X는 SO2이고, 양태들은 하나 이상의 본원에 기재된 특징을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 (2R)-1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올일 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염) 또는 프로드러그(예를 들면, 유효량) 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 몇몇의 양태에서, 당해 조성물은 추가로 추가의 치료학적 제제를 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염) 또는 프로드러그의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 과량의 또는 조절되지 않은 양의 코르티솔 및/또는 다른 코르티코스테로이드에 의해 매개된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병(예를 들면, I형 당뇨병, 2형 당뇨병)을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 증후군 X를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 과혈당증, 당뇨병 또는 인슐린저항을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 비만을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 이상지질혈증, 고지질혈증, 과중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 인지 장애(예를 들면, 알츠하이머 질환)를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상처치유를 촉진하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 피험자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 하나 이상의 당뇨병(예를 들면, 1형 또는 2형 당뇨병), 증후군 X, 과혈당증, 낮은 글루코스 저항, 인슐린저항, 비만, 지질 장애s, 이상지질혈증, 고지질혈증, 과중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경변성질환, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌졸중, 말초혈관질환, 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 고인슐린혈증, 결핵, 건선, 인지 장애 및 치매(예를 들면, 노화와 관련된 손상 및 신경 기능이상, 예를 들면, 알츠하이머 질환), 우울증, 바이러스성 질환, 염증성 장애, 면역 장애)의 발병의 개시의 치료, 조절, 완화, 예방, 지연 및 발생 위험성의 감소 방법; 또는 상처치유의 촉진 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반적으로 화학식 I의 화합물로 11-베타 HSD1을 억제하는 것에 관한 것이다. 몇몇의 양태에서, 당해 방법은 예를 들면, 샘플(예를 들면, 조직)에서 11βHSD1을 화학식 I의 화합물과 접촉시킴을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 당해 방법은 화학식 I의 화합물을 피험자(예를 들면, 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔 및 다른 11β-하이드록시스테로이드로 매개된 질환, 예를 들면, NIDDM, 비만, 이상지질혈증, 증후군 X, 및 고혈압의 위함이 있는 포유동물, 예를 들면, 포유동물 피험자)에게 투여함을 포함할 수 있다. 따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 11βHSD1을 억제하는 화합물을 스크리닝하는 방법을 포함한다.
몇몇의 양태에서, 피험자는 이를 필요로 하는 피험자일 수 있다(예를 들면, 이러한 치료의 필요성이 있는 것으로 확인되는 피험자). 이러한 치료가 필요한 피험자의 확인은 피험자 또는 건강관리 전문가의 판단으로 가능하고, 주관적(예를 들면, 의견) 또는 객관적(예를 들면, 시험 또는 진단 방법으로 측정가능)일 수 있다. 몇몇의 양태에서, 피험자는 포유동물일 수 있다. 특정한 양태에서, 피험자는 사람일 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 대안적으로, 당해 방법은 중간체 본원에 기재된 화합물의 하나 이상을 제조하고, 하나 이상의 화학 시약으로 하나 이상의 단계에서 반응시켜 본원의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 포장된 제품에 관한 것이다. 포장된 제품은 용기, 용기 내의 상기한 화합물 중 하나, 및 용기와 관련되고 비정상적으로 높은 수준의 코르티솔 및 다른 11 β-하이드록시스테로이드에 관련된 질환, 예를 들면, NIDDM 및 증후군 X의 치료 및 조절을 위한 화합물을 투여함을 지시하는 범례(예를 들면, 라벨 또는 삽입물)를 포함한다.
용어 "포유동물"은 유기체, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 토끼, 염소 및 말, 원숭이, 개, 고양이 및 바람직하게는 사람을 포함한다.
"유효량"은 치료된 피험자에서 치료학적 효과를 나타내는 (예를 들면, 질환, 장애 또는 상태 또는 징후의 개시의 치료, 조절, 완화, 예방, 지연 및 발생 위험성의 감소) 화합물의 양을 언급한다. 치료학적 효과 객관적(즉, 시험 또는 마커로 측정가능함) 또는 주관적(즉, 환자가 효과를 느끼거나 지시를 제공한다)일 수 있다. 상기한 화합물의 유효량은 약 0.01mg/kg 내지 약 1000mg/kg(예를 들면, 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 약 1 내지 약 100mg/kg)의 범위일 수 있다. 효과적인 용량은 또한 투여 경로, 뿐만 아니라, 다른 약제와의 함께 사용될 가능성에 따라 가변적일 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드의 라디칼이다. 용어 "카복시"는 -COOH 라디칼이다.
일반적으로, 달리 나타내지 않는 한, 치환체(라디칼) 접두어는 모 하이드라이드로부터 (i) 모 하이드라이드에서 "ane"은 접미어 "일", "디일", "트리일", "테트라일"등으로 교체되고; 또는 (ii) 모 하이드라이드에서 "e"는 접미어 "일", "디일", "트리일", "테트라일"등으로 교체(여기서, 자유 원자가 원자(들)은, 명시되는 경우 낮은 숫자로 제공되고, 모 하이드라이드의 확립된 숫자매김과 일치한다)되는 것에 의해 유도된다. 허용되는 공식 명칭, 예를 들면, 아다만틸, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴, 푸릴, 피리딜, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 및 피페리딜, 및 기본 명칭, 예를 들면, 비닐, 알릴, 페닐, 및 티에닐은 또한 본원에 사용된다. 통상적인 숫자매김/문자표시 시스템은 또한 융합된, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 폴리사이클릭 환의 치환체 숫자매김 및 명명법에 사용된다.
용어 "알킬"은 직쇄 쇄 또는 측쇄 쇄일 수 있고, 지시된 수의 탄소원자를 갖는 포화된 탄화수소 쇄이다. 예를 들면, C1-C20 알킬은 그룹이 1 내지 20개의(모두 포함) 탄소원자를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 원자는 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예는 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 및 3급-부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 다른 폴리사이클릭 탄화수소 그룹이다. 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 환 탄소는 또다른 잔기에 대한 사이클로알킬 그룹 그룹의 부착점으로서 제공된다. 사이클로알킬 그룹은 융합된 환을 포함할 수 있다. 융합된 환은 탄소원자를 공유하는 환이다. 사이클로알킬 잔기는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실(단, 메틸사이클로헥실 그룹은 또다른 잔기에 메틸 그룹이 아닌 사이클로헥실 환 탄소를 통해 부착된다), 아다만틸, 및 노르보르닐(바이사이클[2.2.1]헵틸)을 포함할 수 있다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로로 대체된 알킬 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹 상 하나 이상의 수소 원자(2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26개 등의 수소 원자)는 하나 이상의 할로겐(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26개 등의 할로겐 원자)로 대체될 수 있다. 이들 양태에서, 수소 원자는 각각 동일한 할로겐(예를 들면, 플루오로)로 대체될 수 있거나, 수소 원자는 상이한 할로겐의 조합(예를 들면, 플루오로 및 클로로)으로 대체될 수 있다. 용어 "할로알킬"은 또한 모든 수소가 할로로 대체된 알킬 잔기를 포함한다(예를 들면, 때때로 퍼할로알킬 잔기, 예를 들면, 트리플루오로메틸).
용어 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 그룹으로 대체된 알킬 잔기이다. 알킬 잔기의 탄소 중 하나는 또다른 잔기에 대한 아르알킬 그룹의 부착점으로서 제공된다. 아르알킬은 알킬 잔기 상 하나 이상의 수소 원자가 아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다. 임의의 환 또는 쇄 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. "아르알킬"의 예는 이에 제한되지 않지만, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 벤즈하이드릴(디페닐메틸), 및 트리틸 (트리페닐메틸) 그룹을 포함한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬 수소 원자가 헤테로아릴 그룹으로 대체된 알킬 잔기이다. 알킬 잔기의 탄소 중 하나는 또다른 잔기에 대한 아르알킬 그룹의 부착점으로서 제공된다. 헤테로아르알킬은 알킬 잔기 상 하나 이상의 수소 원자가 헤테로아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다. 임의의 환 또는 쇄 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아르알킬은 예를 들면, 2-피리딜에틸을 포함할 수 있다.
용어 "(알킬)-(사이클로알킬)"은 알킬 수소 원자가 사이클로알킬 그룹으로 대체된 알킬 잔기이다. 알킬 잔기의 탄소 중 하나는 또다른 잔기에 대한 (알킬)-(사이클로알킬)의 부착점으로서 제공된다. 임의의 환 또는 쇄 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. (알킬)-(사이클로알킬)은 예를 들면:
을 포함할 수 있다.
용어 "알케닐"은 2-20개의 탄소원자를 포함하고, 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이다. 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 알케닐 그룹은, 예를 들면, 알릴, 1-부테닐, 2-헥세닐 및 3-옥테닐 그룹을 포함할 수 있다. 이중 결합 탄소의 하나는 임의로 알케닐 치환체의 부착점일 수 있다. 용어 "알키닐"은 2-20개의 탄소원자를 포함하고, 하나 이상의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 언급한다. 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 알키닐 그룹은 예를 들면, 에티닐, 프로파길 및 3-헥시닐을 포함할 수 있다. 삼중결합 탄소 중 하나는 임으로 알키닐 치환체의 부착점일 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 언급한다. 용어 "머캅토"는 SH 라디칼을 언급한다. 용어 "티오알콕시"는 -S-알킬 라디칼을 언급한다. 용어 "아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시"는 -O-아릴 라디칼 및 -O-헤테로아릴 라디칼을 각각 언급한다. 용어 "티오아릴옥시"는 -S-아릴 라디칼을 언급한다. 용어 "아르알콕시" 및 "헤테로아르알콕시"는 -O-아르알킬 라디칼 및 -O-헤테로아르알킬 라디칼을 각각 언급한다. 용어 "사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 라디칼을 언급한다. 용어 "사이클로알케닐옥시" 및 "헤테로사이클로알케닐옥시"는 -O-사이클로알케닐 라디칼 및 -O- 헤테로사이클로알케닐 라디칼을 각각 언급한다, 용어 "헤테로사이클릴옥시"는 -O- 헤테로사이클릴 라디칼을 언급한다. 용어 "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 -O-알케닐 및 -O-알키닐 라디칼을 각각 언급한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭의 경우 1-4개의 헤테로원자, 바이사이클릭의 경우 1-8개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭의 경우 1-10개의 헤테로원자를 갖는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 다른 폴리사이클릭 환 시스템이고, 당해 헤테로원자는 O, N, 또는 S(예를 들면, 탄소원자 및 모노사이클릭의 경우, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 각각의 경우 1-4, 1-8, 또는 1-10개의 헤테로원자 N, O, 또는 S를 갖는다)로부터 선택된다. 헤테로원자 또는 환 탄소는 또다른 잔기에 대한 헤테로사이클릴 치환체의 부착점이다. 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 융합된 환을 포함할 수 있다. 융합된 환은 탄소원자를 공유하는 환이다. 헤테로사이클릴 그룹은 예를 들면, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜(피페리디노), 피페라지닐, 모르폴리닐(모르폴리노), 피롤리닐, 및 피롤리디닐을 포함할 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 부분 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 다른 폴리사이클릭 탄화수소 그룹이다. 환 탄소(예를 들면, 포화되거나 불포화된)는 사이클로알케닐 치환체의 부착점이다. 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 융합된 환을 포함할 수 있다. 융합된 환은 탄소원자를 공유하는 환이다. 사이클로알케닐 잔기는 예를 들면, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 또는 노르보르네닐을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 모노사이클릭의 경우 1-4개의 헤테로원자, 바이사이클릭의 경우 1-8개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭의 경우 1-10개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 다른 폴리사이클릭 탄화수소 그룹이고, 당해 헤테로원자 O, N, 또는 S로부터 선택된다(예를 들면, 탄소원자 및 모노사이클릭의 경우, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭의 경우 각각 1-4, 1-8, 또는 1-10개의 헤테로원자 N, O, 또는 S를 갖는다). 환 탄소(예를 들면, 포화되거나 불포화된) 또는 헤테로원자는 헤테로사이클로알케닐 치환체의 부착점이다. 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹은 융합된 환을 포함할 수 있다. 융합된 환은 탄소원자를 공유하는 환이다. 헤테로사이클로알케닐 그룹은 예를 들면, 테트라하이드로피리딜, 및 디하이드로피라닐을 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 탄화수소 환 시스템이고, 환 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 그룹은 융합된 환을 포함할 수 있다. 융합된 환은 탄소원자를 공유하는 환이다. 아릴 잔기는 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 피레닐을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 다른 폴리사이클릭 탄화수소 그룹이고, 모노사이클릭인 경우 1-4개의 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-8개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-10개의 헤테로원자를 갖고, 당해 헤테로원자는 O, N, 또는 S(예를 들면, 탄소원자 및 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우 각각 1-4, 1-8, 또는 1-10개의 헤테로원자 N, O, 또는 S로부터 선택됨). 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 융합된 환을 포함할 수 있다. 융합된 환은 공통 탄소원자를 공유하는 환이다. 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 티에닐, 푸릴(푸란yl), 이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 및 피롤릴을 포함한다.
용어 "아릴사이클로알케닐", "아릴헤테로사이클릴", 및 "아릴헤테로사이클로알케닐"은 각각 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클로알케닐에 융합된 아릴 환을 포함하는 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 다른 폴리사이클릭 환 시스템이다. 임의의 원자는 예를 들면, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예를 들면, 아릴사이클로알케닐은 인데닐을 포함할 수 있고; 아릴헤테로사이클릴은 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 및 2,2-디메틸크로마닐을 포함할 수 있고; 아릴헤테로사이클로알케닐은 1,4-디하이드로-1,4-에폭시나프틸을 포함할 수 있다.
용어 "옥소"는 탄소에 부착되는 경우 카보닐(C=O)을 형성하거나, 황 원자에 부착되는 경우 설푸릴 또는 설포닐 그룹의 일부를 형성하는 산소 원자를 언급한다. 용어 "티옥소"는 탄소에 부착되어 티오카보닐(C=S)을 형성하는 산소 원자를 언급한다.
용어 "치환체"는 예를 들면, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클릴, 또는 아릴헤테로사이클로알케닐 그룹 상에 그룹의 임의의 원자에서 "치환된" 그룹을 언급한다. 하나의 양태에서, 그룹 상 치환체(들)(예를 들면, Ra)는 독립적으로 단일이거나, 치환체를 위해 기술된 허용되는 2개 이상의 원자 또는 원자의 그룹의 조합일 수 있다. 또다른 양태에서, 치환체 자체는 상기한 치환체로 치환될 수 있다(예를 들면, 치환체 Ra 는 Ra'로 치환될 수 있다).
일반적으로, 특정한 변수의 정의할 때 수소 및 비-수소(할로, 알킬, 아릴, 등) 둘 다의 가능성을 포함한다. 용어 "수소 이외의 치환체(들)" 등은 특정한 변수로 비-수소의 가능성을 집합적으로 언급한다.
본 발명의 하나 이상의 양태의 구체적 설명은 하기 명세서에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 청구항에 기재되어 있다.
본 발명은 11-베타 HSD1 억제제 화합물, 약제학적 조성물 및 관련된 방법에 관한 것이다.
11-베타 HSD1 억제제 화합물은 하기 화학식 I의 화합물을 갖는다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, 및 Rn은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
용이하게 나타내기 위해, (청구항을 포함하는) 당해 명세서에서, 임의의 그룹은 "본원에 정의된"으로 나타내고(또는 그외), 특정한 그룹에 대한 정의는 최초로 나타나고 가장 광범위한 일반적인 정의 뿐만 아니라 명세서에 기술된 하위의 일반적이고 구체적인 정의를 포함하는 것으로 이해된다.
용이하게 나타내기 위해, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, V, Y, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, 및 Rn에 대한 (예를 들면, C1-C2O, 1-3)의 범위 또는 구체적인 범위의 하위 범위(예를 들면, C1-C4, C2-C6, 1-2)의 기재는 특별히 기재된 범위의 상한 및 하한치를 포함하는 기재된 범위 내에 속하는 개별것인 값 각각을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, C1-C4 알킬의 범위는 C1, C2, C3, 또는 C4 알킬을 의미하거나, 1-3개의 Ra의 범위는 1, 2, 또는 3개의 Ra을 의미하는 것으로 이해된다.
몇몇의 양태에서, R1은 다음과 같을 수 있다:
(A) 1-10개(예를 들면, 1- 5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴 또는 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6)개의 원자를 포함하는 헤테로아릴;
(B) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 C3-C16(예를 들면, C3-C14 또는 C3-C10) 사이클로알킬; 또는
(C) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된(C1-C12 알킬)-(C3-C16 사이클로알킬)(예를 들면, (C1-C6 알킬)-(C3-C12 사이클로알킬) 또는 (CH2)-(C3-C12 사이클로알킬); 또는
(D) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 C7-C20(예를 들면, C7-C16, C7-C12, C7-C10) 아르알킬; 또는
(E) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된8-20개(예를 들면, 8-16 또는 9-12개)의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴.
몇몇의 양태에서, R1은 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 나프틸(예를 들면, 1-나프틸 또는 2-나프틸)일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 일치환된(1개 Ra), 이치환된(2개 Ra), 삼치환된(3개 Ra), 사치환된(4개 Ra), 또는 오치환된(5개 Ra) 화학식 P-1의 페닐 그룹일 수 있다:
화학식 P-1
명백하기 하기 위해, 용어 "오르토(o)(또는 2- 또는 6-); 메타(m)(또는 3- 또는 5-); 또는 파라(p)(또는 4-)"는, 임의로 치환된 페닐 그룹에 관련되어 사용되는 경우, 분자의 나머지(즉, 상기 상기 화학식 P-1에서 C1)에 부착된 환 탄소에 대한 치환체(들)의 위치를 나타낸다. 예를 들면, 파라 치환된(또는 4-치환된) 일치환된 페닐 그룹은 상기 화학식 P-1에서 C4에 부착된 치환체를 갖는 그룹이다. 또다른 예로서, 2,6-(또는 오르토, 오르토-)이치환된 페닐 그룹은 화학식 P-1에서 C2 및 C6에 각각 부착된 치환체를 갖는 그룹이다. 추가의 예로서, 3,5-(또는 메타, 메타)이치환된 페닐 그룹은 화학식 P-1에서 C3 및 C5에 각각 부착된 치환체를 갖는 그룹이다.
특정한 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 할로; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C10 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다. 몇몇의 양태에서, Ra는 할로가 아니다(예를 들면, 클로로).
Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다. 몇몇의 양태에서, Ra는 할로가 아니다(예를 들면, 클로로).
예를 들면, Ra는 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 3급-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 시아노, 니트로, 페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 페녹시, 아세트아미도, (예를 들면, R 또는 S) 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일, 2-하이드록시프로판-2-일, 1-하이드록시사이클로프로판-1-일, 4-플루오로페녹시, 피롤리딘-1-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 3-카복시피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 1-피페리딜, 4-피페리딜, 2-시아노프로폭시, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 -NHC(O)R1일 수 있고, 여기서, R1은 모르폴린-4-일, N,N-디메틸아미노, 메틸아미노, 1-피페리딜, 피롤리딘-1-일, 또는 아자판-1-일이다.
특정한 양태에서, R1은 화학식 II의 일치환된 페닐 그룹일 수 있다:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
Ra2, Ra3, 및 Ra4 중 하나는 할로; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C10 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 C7-C12 아르알콕시; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; 나머지는 수소이다.
다른 양태에서, Ra2, Ra3, 및 Ra4 중 하나는 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소이다. 예를 들면, R1은 메타 또는 파라 일치환된 페닐 환일 수 있다.
Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 또는 플루오로, 바람직하게는 클로로)일 수 있다.
Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4)는 1개의 Rj(예를 들면, 하이드록실)로 임의로 치환된 C1-C12 알킬일 수 있다. 예를 들면, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4, 예를 들면, Ra4)는 CH3 또는 C3-C12 측쇄 알킬(예를 들면, 3급-부틸)일 수 있다. 또다른 예로서, Ra2, Ra3 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4)는 2-하이드록시프로판-2-일, 즉, (CH3C(OH)(CH3)일 수 있다.
Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 1개의 Rj(예를 들면, 하이드록실)로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬일 수 있다. 예를 들면, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4, 예를 들면, Ra4)는 CF3일 수 있다. 또다른 예로서, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4)는 (예를 들면, R 또는 S) 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일, 즉, CF3C(OH)(CH3)일 수 있다.
Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 1개의 Rb(예를 들면, 하이드록실)로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들면, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4, 예를 들면, Ra4)는 1-하이드록시사이클로프로판-1-일일 수 있다.
Ra3 또는 Ra4는 1-3개(예를 들면, 1개)의 Rb(예를 들면, C1-C4 알킬(예를 들면, CH3), OH, C3-C10 사이클로알킬, 또는 COORg(예를 들면, COOH))로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들면, Ra3 또는 Ra4는 임의로 치환된 피롤리디닐(예를 들면, 피롤리딘-1-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 또는 3-카복시피롤리딘-1-일), 모르폴리닐(예를 들면, 모르폴린-4-일), 피페리딜(예를 들면, 1-피페리딜 또는 4-피페리딜) 또는 피페라지닐(예를 들면, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일)일 수 있다. 예를 들면, Ra3은 임의로 치환된 피롤리딘-1-일(예를 들면, 3-하이드록시피롤리딘-1-일)이다.
이들 양태에서, Rb는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 옥소; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 C3-C10 사이클로알킬; -C(O)Rg; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; -OC(O)Rg; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다.
Ra3 또는 Ra4는 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴(예를 들면, 1H-1, 2,4-트리아졸릴)일 수 있다.
Ra3 또는 Ra4는 1-2개의 할로(예를 들면, 브로모 또는 플루오로)로 임의로 치환된, 페닐 또는 페녹시일 수 있다. 예를 들면, Ra3 또는 Ra4는 페닐, 페녹시, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 또는 4-플루오로페녹시일 수 있다.
Ra4는 1개의 Rf(예를 들면, 시아노)로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시일 수 있다. 예를 들면, Ra4는 OCH3 또는 2-시아노프로폭시일 수 있다.
Ra4는 -NHC(O)Ri일 수 있다. Ri는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있다. Ri는 NRdRe일 수 있고, 여기서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있다. 예를 들면, Ri는 -N(CH3)2 또는 -NHCH3일 수 있다. R1은 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴(예를 들면, 모르폴린-4-일, 1-피페리딜, 피롤리딘-1-일, 또는 아자판-1-일)일 수 있다.
Ra4는 C1-C4 할로알콕시(예를 들면, OCF3)일 수 있다.
Ra2는 니트로 또는 시아노일 수 있다.
Ra4는 1-2개의 Rb(예를 들면, 클로로)로 임의로 치환된 C7-C12 아르알콕시일 수 있다. 예를 들면, Ra4는 벤질옥시 또는 4-클로로벤질옥시일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 화학식 II-A의 이치환된 페닐 그룹일 수 있다:
화학식 II-A
특정한 양태에서, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 2개는 독립적으로 할로; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; 나머지는 수소이다.
특정한 양태에서, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 2개는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; 나머지는 수소일 수 있다.
다른 양태에서, Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 2개는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; 나머지는 수소일 수 있다.
Ra3 및 Ra4는 각각 독립적으로 할로(예를 들면, 클로로, 브로모 또는 페닐) 또는 C1-C4 알콕시(예를 들면, OCH3)일 수 있다.
Ra2 및 Ra4는 각각 독립적으로 할로(예를 들면, 플루오로 또는 브로모), C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고, 여기서, R1은 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다.
Ra2 및 Ra6은 각각 독립적으로 할로(예를 들면, 클로로)일 수 있다.
예를 들면, R1은 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는
일 수 있다.
다른 양태에서, Ra2는 할로(예를 들면, 클로로)일 수 있고, Ra4는 수소 이외의 치환체, 예를 들면, 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있다. 예를 들면, Ra2는 할로(예를 들면, 클로로)일 수 있고, Ra4는 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 5-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다.
특정한 양태에서, R1은 1-2개의 Ra(예를 들면, 클로로)로 치환된 나프틸일 수 있다. 예를 들면, R1은 5-클로로나프트-2-일 또는 8-클로로-2-나프트-2-일일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R1은 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 5-14개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
R1은 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다(예를 들면, 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 티에닐, 이속사졸릴, 또는 피리딜, 여기서, Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 또는 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴). 예를 들면, R1은 2-티에닐, 5-클로로티엔-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 또는 2-모르폴리노피리딘-5-일일 수 있다. 또다른 예로서, R1은 요약에 기재된 화학식 II-B이다.
R1은 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 8-12개의 원자를 포함하는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴일 수 있다(예를 들면, 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 퀴놀릴, 벤조티에닐, 디벤조티에닐, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 또는 벤조티아졸릴, 여기서, Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 또는 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴). 예를 들면, R1은 2-퀴놀릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 5-클로로-3-메틸벤조[b]티엔-2-일, 디벤조[b,d]푸르-2-일, 디벤조[b,d]티엔-2-일, 디벤조[b,d]티엔-3-일, 디벤조[b,d]푸르-3-일, 4-클로로-3-메틸벤조[b]티엔-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 5-모르폴리노-3-메틸벤조[b]티엔-2-일, 또는 5-(피페라진-1-일)-3-메틸벤조[b]티엔-2-일일 수 있다.
특정한 양태에서(예를 들면, V 및 Y가 둘 다 N이고, X는 CO이다), R1이 바이사이클릭 헤테로아릴인 경우, 1개의 헤테로원자는 바이사이클릭 헤테로아릴에서 존재할 수 있고(예를 들면, 1개의 산소, 1개의 질소, 또는 1개의 황, 예를 들면, 1개의 산소 또는 1개의 황); 또는 2개의 헤테로원자는 존재할 수 있고(예를 들면, 2개의 산소, 또는 2개의 황, 또는 2개의 질소, 또는 1개의 산소 및 1개의 황, 또는 1개의 산소 및 1개의 질소, 또는 1개의 황 및 1개의 질소); 또는 3개의 헤테로원자는 존재할 수 있고[예를 들면, 1개의 산소 및 2개의 질소; 또는 1개의 황 및 2개의 질소; 또는 3개의 질소, 단, 바이사이클릭 헤테로사이클은 피라졸로[1,5-a]피리미디닐: 이 아니고(예를 들면, 치환되지 않은 또는 일, 디, 또는 삼-치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이 아니고, 예를 들면, 치환되지 않은 또는 일, 디, 또는 삼-치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이 아니다]; 또는 4개의 헤테로원자는 존재할 수 있다(예를 들면, 1개의 산소 및 3개의 질소, 또는 1개의 황 및 3개의 질소, 또는 4개의 질소). 다른 양태에서, R1이 질소 함유 바이사이클릭 헤테로아릴(질소 함유 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함하고, 여기서, 하나 이상의 산소 및/또는 황(들)은 또한 존재한다)인 경우, R1은 3개의 질소 원자가 아니다(예를 들면, 1 또는 2개의 질소 원자, 예를 들면, 3개 이상의 질소 원자, 예를 들면, 4-8 질소 원자).
몇몇의 양태에서, R1은 1-5개(예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 C3-C12(예를 들면, C3-C10) 사이클로알킬일 수 있다. R1은 모노사이클릭(예를 들면, 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 바이사이클릭(예를 들면, 임의로 치환된 바이사이클로헵틸), 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 임의로 치환된 아다만틸)일 수 있다. 예를 들면, R1은 아다만트-1-일, 사이클로헥실, 2-메틸사이클로헥산-1-일, 3-메틸사이클로헥산-1-일, 2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로판-1-일, 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로판-1-일, 또는 1-메틸-3-이소프로필-사이클로펜탄-1-일일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R1은 (C1-C6 알킬)-(C3-C12 사이클로알킬)일 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 환은 1-3개의 Rb로 임의로 치환된다. R1은 -(CH2)1-6-(C3-C10 사이클로알킬)일 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 환은 1-3개의 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)로 임의로 치환된다. 예를 들면, R1은 -CH2-(사이클로펜틸), -CH2-(사이클로헥실), -CH2-(4-메틸사이클로헥실), 또는 -CH2-(바이사이클로헵틸)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R1은 1-2개의 Rb(예를 들면, 할로)로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬일 수 있다. R1은 -(CH2)1-6-(C6-C10 아릴)일 수 있고, 여기서, 아릴 환은 1-2개의 할로(예를 들면, 클로로)로 임의로 치환된다. 예를 들면, R1은 벤질, 4-클로로벤질; 또는 -(CH2)-(나프틸)일 수 있고, 여기서, CH2 그룹은 나프탈렌 환의 1 또는 2 위치에 부착된다.
몇몇의 양태에서, R1은 1-5개(예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 옥소, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 9-12개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴일 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릴 부분은 1 또는 2개의 헤테로원자(예를 들면, 질소 또는 산소)를 포함할 수 있다. 예를 들면, R1은 2,2-디메틸크로마닐일 수 있다. 몇몇의 양태에서, R2는 다음과 같은 수 있다.
(A) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴; 또는
(B) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 C3-C16(예를 들면, C3-C14, C3-C10, C6-C16, C6-C14, C6-C10, C7-C16, C8-C16, C9-C16, C10-C16, C7-C14, C8-C14, C9-C14, C10-C14, C7-C10, C6-C10, 또는 C9-C10) 사이클로알킬; 또는
(C) OR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이고, 예를 들면, R1은 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 C6-C18(예를 들면, C6-C11, C6-C10, 또는 페닐) 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 이들 각각은 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된다); 또는
(D) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 3-16개(예를 들면, 3-12, 3-10, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는
(E) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C20(예를 들면, C1-C12, C1-C6, 또는 C1-C4) 알킬 또는 C7-C20(예를 들면, C7-C12 아르알콕시)이다).
특정한 양태에서, R2는 (A), (B), (C), 및/또는 (D); 또는 (A), (C), (D), 및/또는 (E); 또는 (A), (C), 및/또는 (D); 또는 (a) 및/또는 (C)일 수 있다.
특정한 양태에서, R2가 (A)인 경우, R2는 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 다른 양태에서, R2가 (A)인 경우, R2는 임의로 치환된 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴이다.
몇몇의 양태에서, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 화학식 III의 일치환된 피리딜 환일 수 있다:
화학식 III
상기 화학식 III에서,
Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; C1-C12 알킬; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 할로알킬; 시아노; 또는 니트로일 수 있고; 나머지는 수소이다.
Rc3, Rc4, 또는 Rc5 중 하나는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있다. 예를 들면, R2는
일 수 있다.
Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 하나는 할로일 수 있다(예를 들면, Rc3, 또는 Rc5는 클로로 또는 플루오로일 수 있다).
Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 하나는 C1-C4 알킬일 수 있다(예를 들면, Rc3은 C1-C4 알킬, 예를 들면, CH3일 수 있다).
Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 하나는 시아노 또는 니트로일 수 있다(예를 들면, Rc3, 또는 Rc5는 시아노일 수 있다).
Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 2개는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-C4 할로알킬일 수 있다. 예를 들면, Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 2개는 각각 독립적으로 플루오로 또는 CF3일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 이치환된(2개의 Rc 또는 2개의 Rn), 삼치환된(3개의 Rc 또는 3개의 Rn), 사치환된(4개의 Rc 또는 4개의 Rn) 피리딜 환일 수 있다. 예를 들면, R2는 3,5-디클로로-4-피리딜일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 1-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 또는 피라지닐(예를 들면, 2-시아노피라진-2-일)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 상기한 화학식 P-1의 일치환된(1개의 Rc), 이치환된(2개의 Rc), 삼치환된(3개의 Rc), 사치환된(4개의 Rc), 또는 오치환된(5개의 Rc) 페닐 그룹일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 화학식 IV의 일치환된 페닐 그룹일 수 있다:
화학식 IV
상기 화학식 IV에서,
Rc22, Rc23, 및 Rc24 중 하나는 할로; 하이드록실; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있고; 나머지는 수소이다.
Rc22 또는 Rc23은 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있다.
Rc22는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3 또는 CH2CH3); 또는 니트로; 또는 시아노; 또는 하이드록실; 또는 C1-C4 알콕시(예를 들면, OCH3)일 수 있다.
Rc22, Rc23, 또는 Rc24는 할로(예를 들면, Rc22, Rc23, 또는 Rc24는 플루오로일 수 있고; 또는 Rc22는 브로모일 수 있고; 또는 Rc24는 클로로일 수 있다)일 수 있다.
Rc22 또는 Rc24는 1개의 Ra(예를 들면, C1-C4 알콕시, 예를 들면, OCH3)로 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, Rc22는 2-메톡시페닐일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 화학식 IV-A의 이치환된 페닐 그룹일 수 있다:
화학식 IV-A
특정한 양태에서, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 할로; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; 시아노, C1-C12 알콕시; 1-2개의 Rb(예를 들면, C1-C12 알킬(예를 들면, CH3))로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 SO2Rm일 수 있고; 나머지는 수소이다.
다른 양태에서, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고; 나머지는 수소이다.
Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-C4 할로알킬일 수 있다(예를 들면, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 플루오로 또는 CF3일 수 있다). 예를 들면, Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있고, Rc23 또는 Rc24(예를 들면, Rc24)는 할로(예를 들면, 플루오로)일 수 있다.
Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고; Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 1개의 Rb(예를 들면, C1-C12, 예를 들면, C1-C6 알킬, 예를 들면, CH3)로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1개의 Ra로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 할로(예를 들면, 플루오로)일 수 있다.
Rc22는 CF3, 클로로, OCH3, 시아노, 또는 CH3일 수 있고; Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 1개의 Rb로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1개의 Ra로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 할로일 수 있다.
이들 양태에서, Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 임의로 치환된 피페라지닐(예를 들면, 피페라진-1-일 또는 4-(C1-C6 알킬)피페라진-1-일); 임의로 치환된 모르폴리닐(예를 들면, 모르폴린-4-일); 1H-1,2,4-트리아졸릴; 또는 플루오로일 수 있다.
Rc22 및 Rc24는 각각 독립적으로 할로(예를 들면, 클로로 또는 플루오로); C1-C4 알킬(예를 들면, CH3); 또는 SO2Rm(예를 들면, SO2CH3)일 수 있다.
Rc22 및 Rc23; 또는 Rc22 및 Rc26; 또는 Rc23 및 Rc24는 각각 독립적으로 할로(예를 들면, 클로로 또는 플루오로) 또는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있다.
Rc22는 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있고; Rc24는 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬; 시아노; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들면, Rc22는 CF3일 수 있다. Rc22는 CF3일 수 있고, Rc24는 할로일 수 있다(나머지는 수소이다).
Rc22 및 Rc24는 각각 독립적으로 플루오로 또는 클로로일 수 있다. 예를 들면, Rc22는 클로로일 수 있고, Rc24는 플루오로일 수 있다.
예를 들면, R2는 4-플루오로-2-(설포닐메틸)페닐; 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐; 2,3-디클로로페닐; 2,4-디플루오로페닐; 2,4-디메틸페닐; 2,6-디클로로페닐; 2,6-디메틸페닐; 3,4-디클로로페닐; 또는 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R2는 OR1일 수 있고, 여기서, R1은 C6-C10 아릴, 또는 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 (예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환될 수 있고; 또는 R1은 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 치환되지 않은 페녹시일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 화학식 V의 일치환된 페녹시 그룹일 수 있다:
화학식 V
상기 화학식 V에서,
Rc32, Rc33, 및 Rc34 중 하나는 할로; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 또는 니트로일 수 있고; 나머지는 수소이다.
Rc32는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있다.
Rc32는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3, CH2CH3, n-프로필, 또는 이소프로필)일 수 있다.
Rc32, 또는 Rc34는 C1-C4 알콕시(예를 들면, OCH3)일 수 있다.
Rc32는 할로(예를 들면, 클로로 또는 브로모); 니트로 또는 시아노일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 이치환된 페녹시 그룹일 수 있고, 여기서, 페닐 환은 예를 들면, 2- 및 6-위치에서, 예를 들면, C1-C4 알킬(예를 들면, CH3) 또는 할로(예를 들면, 클로로)로 치환된다. 바람직한 이치환된 페녹시 그룹은 2,6-디클로로페녹시:
이다.
특정한 양태에서, R2는 치환되지 않거나, 일치환되거나, 이치환된 피리딜옥시 그룹일 수 있다. 예를 들면, R2는
일 수 있다.
여기서, Ra는 예를 들면, 수소 또는 할로(예를 들면, 클로로)일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 치환되지 않거나, 일치환되거나, 이치환된 아르알콕시 그룹일 수 있다. 특정한 양태에서, R2는 벤질옥시 또는 일치환된 벤질옥시(예를 들면, 2-메톡시벤질옥시)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R2는 NR3R4일 수 있고, 여기서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다. 특정한 양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 페닐 또는 일치환된 페닐(예를 들면, 할로, 예를 들면, 클로로로 치환됨)이다. 예를 들면, R2는 2-클로로페닐아미노:
이다.
몇몇의 양태에서, R2는 1-5개(예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 C3-C12(예를 들면, C3-C10) 사이클로알킬일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R2는 1-5개(예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 C6-C12(예를 들면, C6-C10, C7-C12, C8-C12, C9-C12, C10-C12) 사이클로알킬일 수 있다.
특정한 양태에서, R2는 모노사이클릭(예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸), 바이사이클릭(예를 들면, 임의로 치환된 바이사이클로헵틸), 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 임의로 치환된 아다만틸)일 수 있다. 예를 들면, R1은 1-아다만틸, 3-메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 바이사이클로헵틸일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R2는 1개의 Rb(예를 들면, C1-C4 알킬(예를 들면, CH3))로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들면, R2는 모르폴리노 또는 테트라하이드로피라닐일 수 있다.
몇몇의 양태에서, R2는 C(O)R5일 수 있고, 여기서, R5는 C1-C2O 알킬 또는 C7-C20 아르알콕시이다. 특정한 양태에서, R5는 C1-C12 알킬(예를 들면, C3-C12 측쇄 알킬, 예를 들면, 3급-부틸)일 수 있다. 특정한 양태에서, R5는 치환되지 않거나 일치환된 아르알콕시 그룹(예를 들면, 벤질옥시)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, X는 S(O)n(예를 들면, SO2)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, X는 CO일 수 있다.
몇몇의 양태에서, X는 S(O)nNR6일 수 있고, 여기서, n은 2일 수 있고, R6은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬일 수 있다. 특정한 양태에서, X는 S(O)2NH일 수 있다.
몇몇의 양태에서, W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 수소일 수 있다.
몇몇의 양태에서, W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3) 또는 옥소이고, 나머지는 수소일 수 있다. 예를 들면, W1은 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3) 또는 옥소일 수 있고; 또는 W2는 옥소일 수 있고; 또는 W1 및 W2 또는 W1 및 Z2는 둘 다 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있다. 탄소 함유 W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 독립적으로 R 또는 S 입체 화학 배치일 수 있고, 이때는 W1, Z1, W2, 또는 Z2는 수소가 아닌 경우이다. 특정한 양태에서, W1는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, 탄소 함유 W1는 R 배치일 수 있다.
W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개(예를 들면, W1 및 Z2W1 및 Z2, 예를 들면, W1)는 각각 독립적으로 수소가 아닐 수 있고(예를 들면, C1-C4 알킬 또는 옥소), 나머지는 수소일 수 있다. W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개(예를 들면, W1 및 Z2, 예를 들면, W1)는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬일 수 있고, 나머지는 수소일 수 있다. Z1 및 W2는 각각 수소일 수 있다. W1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다(예를 들면, W1)는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬일 수 있고; Z1 및 W2는 각각 수소일 수 있다. W1는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Y 및 V는 둘 다 질소일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 화학식 VI일 수 있다:
상기 화학식 VI에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, 및 Rn은 본원에 정의된 바와 같을 수 있다.
몇몇의 양태에서, X는 SO2일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
R1은 다음과 같을 수 있다:
(A) 1-10개(예를 들면, 1- 5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 C6-C16(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴 또는 헤테로아릴; 예를 들면, R1은 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Ra로 임의로 치환된 5-14개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고; 및/또는
(D) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 C7-C20(예를 들면, C7-C16, C7-C12, C7-C10) 아르알킬; 예를 들면, R1은 1-2개의 상기한 Rb(예를 들면, 할로)로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬일 수 있고; 및/또는
(E) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 8-20(예를 들면, 8-16 또는 9-12)의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴; 예를 들면, R1은 1-5개(예를 들면, 1-4, 1- 3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 옥소, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 9-12개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴일 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릴 부분은 상기한 1 또는 2개의 헤테로원자(예를 들면, 질소 또는 산소)를 포함할 수 있다.
R2는 다음과 같을 수 있다:
(A) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴; 예를 들면, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고; 또는 R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있고; 및/또는
(B) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 C3-C16(예를 들면, C3-C14, C3-C10, C6-C16, C6-C14, 또는 C6-C10) 사이클로알킬; 예를 들면, R2는 1-5개(예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 C3-C12(예를 들면, C3-C10) 사이클로알킬; 또는 1-5개(예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 C6-C12(예를 들면, C6-C10) 사이클로알킬일 수 있고; 및/또는
(D) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 3-16개(예를 들면, 3-12, 3-10, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 예를 들면, R2는 1개의 상기한 Rb(예를 들면, C1-C4 알킬(예를 들면, CH3))로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있고; 및/또는
(E) C(O)R5(여기서, R5는 C1-C20(예를 들면, C1-C12, C1-C6, 또는 C1-C4) 알킬 또는 C7-C20(예를 들면, C7-C12 아르알콕시)일 수 있다).
특정한 양태에서, R2는 (A), (B), (C), 및/또는 (D); 또는 (A), (C), (D), 및/또는 (E); 또는 (A), (C), 및/또는 (D); 또는 (A) 및/또는 (C)일 수 있다.
특정한 양태에서, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐(예를 들면, 2-, 3-, 또는 4-피리딜; 또는 2- 또는 3-피리미디닐)인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없다.
특정한 양태에서, R2가 치환된 5-14개의 원자(예를 들면, 5-12개의 원자, 5-8 원자, 5-6개의 원자, 또는 6개의 원자)를 포함하는 헤테로아릴인 경우, R2는 Rn로 치환된다.
특정한 양태에서, R2가 C3-C16 사이클로알킬(예를 들면, C3-C5 사이클로알킬, 예를 들면, C5 사이클로알킬, 예를 들면, 치환된 C5 사이클로알킬, 예를 들면, 하이드록실 또는 이미다졸릴로 치환된 C5 사이클로알킬)인 경우, R1은 파라-위치에서 치환된 C1-C12 알킬 또는 치환된 C1-C12 할로알킬로 치환된 일치환된 페닐 환(예를 들면, 파라 위치에서 -CR21R22R23로 치환된 페닐 환, 여기서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 시아노, 니트로, C1-C6 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, R21, R22 및 R23 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 예를 들면, 파라 위치에서 2-하이드록시-1,1,1-트리플루오로-2-프로필, 즉, CF3C(OH)(CH3)로 치환된 페닐 환)일 수 있다.
특정한 양태에서, 요약에 기술된 다른 조건 중 하나 이상을 적용할 수 있다. 예를 들면, (a)를 적용할 수 있다. 특정한 양태에서, (a) 및 (e)-(j) 중 하나를 적용한다. 특정한 양태에서, (e)-(j) 중 하나를 적용한다. 특정한 양태에서, (e)-(j) 중 2개 또는 3개 임의로 (a)와 조합하여 적용한다. 예를 들면, (e) 또는 (f) 및 (g) 또는 (h) 및/또는 (i) 및 (j)를 임의로 (a)와 조합하여 적용한다.
특정한 양태에서, (a)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a) 및/또는 (k)를 적용한다. 특정한 양태에서, (a), (k) 및 (l)-(o) 중 1, 2, 3, 또는 4개를 적용한다.
특정한 양태에서, R2는 1-5개(예를 들면, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb(예를 들면, 할로 또는 C1-C4 알킬)로 임의로 치환된 C6-C16(예를 들면, C6-C14, C6-C10, C7-C16, C8-C16, C9-C16, C10-C16, C7-C14, C8-C14, C9-C14, C10-C14, C7-C10, C6-C10, 또는 C9-C10) 사이클로알킬일 수 있다.
당해 화합물의 서브세트는 화학식 VI-A을 포함한다:
화학식 VI-A
상기 화학식 VI-A에서,
Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C10 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 C7-C12 아르알콕시; 또는 -NRhC(O)Ri일 수 있고; 나머지는 수소이고;
W1는 수소 또는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고; Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; 하이드록실; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴; 1-2개의 Rb(예를 들면, C1-C12 알킬(예를 들면, CH3))로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 SO2Rm일 수 있고; 나머지는 수소이다. 화학식 VI에 기재된 변수는 또한 요약에 기재된 바와 같을 수 있고, 본원에 기술된 조건을 적용할 수 있다.
몇몇의 양태에서, Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 1개의 Rj(예를 들면, 하이드록실)로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬일 수 있다. 예를 들면, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4)는 (예를 들면, R 또는 S) 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일, 즉, CF3C(OH)(CH3)일 수 있고, 여기서, 입체형성 탄소(즉, 하이드록실 그룹에 부착된 탄소)는 R 또는 S 배치 또는 이의 조합(예를 들면, 약 50% R 및 약 50% S 또는 기타 다른 배치의 비-라세미 조합)일 수 있다. 몇몇의 양태에서, Ra3 또는 Ra4(예를 들면, Ra3)는 다음과 같을 수 있다:
. 이들 양태에서, 나머지 치환체 각각은 수소일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4)는 1개의 Rj(예를 들면, 하이드록실)로 임의로 치환된 C1-C12 알킬일 수 있다. 예를 들면, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4)는 2-하이드록시-2-프로판-2-일, 즉, CH3C(OH)(CH3)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Ra2, Ra3, 또는 Ra4는 1개의 Rb(예를 들면, 하이드록실)로 임의로 치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들면, Ra2, Ra3, 또는 Ra4(예를 들면, Ra3 또는 Ra4, 예를 들면, Ra4)는 1-하이드록시사이클로프로판-1-일일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Ra3 또는 Ra4는 1개의 Rb(예를 들면, C1-C4 알킬(예를 들면, CH3), OH, C3-C10 사이클로알킬, 또는 COORg(예를 들면, COOH))로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들면, Ra3 또는 Ra4는 임의로 치환된 피롤리디닐(예를 들면, 피롤리딘-1-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 또는 3-카복시피롤리딘-1-일), 모르폴리닐(예를 들면, 모르폴린-4-일), 피페리딜(예를 들면, 1-피페리딜 또는 4-피페리딜) 또는 피페라지닐(예를 들면, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일)일 수 있다. 바람직한 양태에서, Ra3은 임의로 치환된 피롤리딘-1-일(예를 들면, 3-하이드록시피롤리딘-1-일)이다.
몇몇의 양태에서, Ra3 또는 Ra4는 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴(예를 들면, 1H-1,2,4-트리아졸릴)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, W1는 C1-C4 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 할로 또는 C1-C4 할로알킬일 수 있다(예를 들면, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개는 각각 독립적으로 플루오로 또는 CF3일 수 있다). 예를 들면, Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3)일 수 있고, Rc23 또는 Rc24(예를 들면, Rc24)는 할로(예를 들면, 플루오로)일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고; Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 1개의 Rb(예를 들면, C1-C12, 예를 들면, C1-C6 알킬, 예를 들면, CH3)로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1개의 Ra'로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 할로(예를 들면, 플루오로)일 수 있다. 예를 들면, Rc23, Rc24, 및 Rc25 중 하나는 임의로 치환된 피페라지닐(예를 들면, 피페라진-1-일 또는 4-(C1-C12 알킬) 피페라진-1-일); 임의로 치환된 모르폴리닐(예를 들면, 모르폴린-4-일); 1H-1,2,4-트리아졸릴; 또는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra4는 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고; 및 Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 임의로 치환된 피페라지닐(예를 들면, 피페라진-1-일 또는 C1-C6 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 예를 들면, 4-(C1-C6 알킬) 피페라진-1-일)일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra4는 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 임의로 치환된 모르폴리닐(예를 들면, 모르폴린-4-일 또는 C1-C6 알킬로 치환된 모르폴린-4-일)일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra4는 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 임의로 치환된 1H-1,2,4-트리아졸릴일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra3은 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra3은 2-하이드록시프로판-2-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra4는 2-하이드록시프로판-2-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra4는 1-하이드록시사이클로프로판-1-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra3은 피페라진-1-일, 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일, 또는 4-(C3-C10 사이클로알킬)피페라진-1-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra3은 4-피페리딜, 1-(C1-C4 알킬)-4-피페리딜, 또는 1-(C3-C10 사이클로알킬)피페리딜일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra3은 1H-1,2,4-트리아졸릴일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 C1-C4 할로알킬(예를 들면, CF3), 할로(예를 들면, 클로로), C1-C6 알콕시(예를 들면, OCH3), 시아노, 또는 C1-C6 알킬(예를 들면, CH3)일 수 있고, Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra3은 3-하이드록시피롤리딘-1-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 CF3일 수 있고; 및 Rc23, Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
특정한 양태에서, Ra3은 3-카복시피롤리딘-1-일일 수 있고; W1는 CH3일 수 있고; Rc22는 CF3일 수 있고; 및 Rc24, 또는 Rc25는 플루오로일 수 있다.
몇몇의 양태에서, X는 CO일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
R1은 다음과 같을 수 있다:
(B) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 상기한 Rb로 임의로 치환된 C3-C16(예를 들면, C3-C14 또는 C3-C10) 사이클로알킬; 및/또는
(C) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 상기한 Rb로 임의로 치환된 (C1-C12 알킬)-(C3-C16 사이클로알킬)(예를 들면, (C1-C6 알킬)-(C3-C12 사이클로알킬) 또는 (CH2)-(C3-C12 사이클로알킬).
R2는 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴일 수 있고; 예를 들면, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc 또는 Rn으로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다. 특정한 양태에서, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc 또는 Rn으로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Y는 CR7(예를 들면, CH)일 수 있고, V는 질소일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 화학식 VII일 수 있다:
상기 화학식 VII에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, 및 Rn은 상기한 바와 같을 수 있다.
특정한 양태에서, X는 SO2 또는 SO2NH3일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
R1은 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C1O, 또는 페닐) 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 예를 들면, R1은 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Ra로 임의로 치환된 5-14개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
R2는 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴일 수 있고; 예를 들면, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있다. 특정한 양태에서, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Rc 또는 Rn으로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
몇몇의 양태에서, Y는 질소일 수 있고, V는 CR7(예를 들면, CH)일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 화학식 VIII일 수 있다:
상기 화학식 VIII에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, W1, Z1, W2, Z2, Ra, Ra', Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, 및 Rn은 상기한 바와 같을 수 있다.
특정한 양태에서, X는 SO2일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
R1은 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 예를 들면, R1은 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Ra로 임의로 치환된 5-14개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있다.
R2는 다음과 같을 수 있다:
(A) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rc로 임의로 치환된 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴; 예를 들면, R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Rc 또는 Rn로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고; 또는 R2는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴일 수 있고; 및/또는
(C) OR1; 또는 NR3R4, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1(예를 들면, 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴 또는 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴)이고; 예를 들면, R2는 OR1일 수 있고, 여기서, R1은 C6-C10 아릴, 또는 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 (예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환될 수 있고, 또는 R1은 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬일 수 있고; 또는 R2는 NR3R4일 수 있고, 여기서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고; 및/또는
(D) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 3-16개(예를 들면, 3-12, 3-10, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 예를 들면, R2는 1개의 상기한 Rb(예를 들면, C1-C4 알킬(예를 들면, CH3))로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴일 수 있다.
특정한 양태에서, R2가 (A)인 경우, R2는 임의로 치환된 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 다른 양태에서, R2가 (A)인 경우, R2는 임의로 치환된 C6-C16(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴이다.
특정한 양태에서, X는 CO일 수 있고, 11-베타 HSD1 억제제 화합물은 다음 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
R1은 다음과 같을 수 있다:
(B) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 상기한 Rb로 임의로 치환된 C3-C16(예를 들면, C3-C14 또는 C3-C10) 사이클로알킬; 및/또는
(D) 1-10개(예를 들면, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Rb로 임의로 치환된 C7-C20(예를 들면, C7-C16, C7-C12, C7-C10) 아르알킬; 예를 들면, R1은 1-2개의 상기한 Rb(예를 들면, 할로)로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬일 수 있다.
R2는 OR1; 또는 NR3R4일 수 있고, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1(예를 들면, 1-10개(예를 들면, 1- 5, 1-4, 1-3, 1-2, 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환된 C6-C18(예를 들면, C6-C14, C6-C10, 또는 페닐) 아릴 또는 5-20개(예를 들면, 5-16, 5-12, 또는 5-6개)의 원자를 포함하는 헤테로아릴)이고; 예를 들면, R2는 OR1일 수 있고, 여기서, R1은 C6-C10 아릴, 또는 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 1-3(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환될 수 있고; 또는 R1은 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬일 수 있고; 또는 R2는 NR3R4일 수 있고, 여기서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1-3개(예를 들면, 1-2 또는 1개)의 상기한 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다. 특정한 양태에서, R2는 OR1일 수 있고, 여기서, R1은 C6-C10 아릴, 또는 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 (예를 들면, 1-2 또는 1개)의 Ra로 임의로 치환될 수 있고; 또는 R1은 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬일 수 있다.
화학적 실체의 실제 전자 구조는 단지 기준 형태(즉, 루이스 구조)로 적합하게 나타낼 수 없는 것으로 이해된다. 이론에 결부시키지 않고, 실제 구조는 집합적으로 공명 형태 또는 구조로서 공지된 2개 이상의 기준 형태의 하이브리드 또는 칭량된 평균일 수 있다. 공명 구조는 분리된 화학적 실체가 아니고, 단지 지면상에 존재한다. 이들은 특정한 화학적 실체에 대해 결합 및 비결합 전자의 위치 또는 "국소화"에서 서로 상이하다. 다른 것들 보다 하이드브리드로의 보다 큰 범위에 기여할 수 있다. 따라서, 기재되고 도면화된 본 발명의 양태의 서술은 특정 종에 대한 우선하는 공명 형태로서 인지되는 것의 경우에 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 통상적, 시판하는 출발 물질 및 시약으로부터의 본원에 기재된 방법 및/또는 유기 화합물 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 추가로 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화 등의 방법으로 정제된다. 당해 기술분야의 숙련가들에게 인진된 바와 같이 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다. 추가로, 다양한 합성 단계는 대안적인 서열 또는 순서로 수행되어 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 합성 화학 변형 및 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 보호 그룹 방법론(보호 및 비보호)는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌의 방법을 포함한다[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents or Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이의 후속 에디션].
몇몇의 양태에서, 본원에 기재된 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 개별적 부분입체이성체 및 부분입체이성체성 혼합물이 발생된다. 이러한 모든 이성체 형태의 이들 화합물은 명백하게 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 결합(예를 들면, 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 예를 들면, 아미드 결합)을 포함할 수 있고, 여기서, 결합 회전이 특정 결합으로 제한되고, 예를 들면, 이러한 제한은 환 또는 이중결합의 존재로부터 야기된다. 따라서, 모든 시스/트랜스 및 E/Z 이성체 및 회전 이성체는 명백하게 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다중 토토머 형태로 나타날 수 있다. 본 발명은 명백하게 본원에 기재된 화합물의 모든 토토머 형태를 포함하지만, 그럼에도 불구하고 단지 단일 토토머 형태가 나타날 수 있다(예를 들면, 알킬화로 환 시스템은 다수의 위치에서 알킬화를 야기할 수 있고, 본 발명은 명백하게 이러한 모든 반응 생성물을 포함한다). 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정성 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 화합물 자체 뿐만 아니라 이의 염 및 이의 프로드러그를 적용가능한 경우 포함한다. 예를 들면, 염은 본원의 화합물 상에서 음이온 및 양으로 하전된 치환체(예를 들면, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 및 아세테이트를 포함한다. 또한, 염은 또한 본원의 화합물 상에서 양이온 및 음전하로 하전된 치환체(예를 들면, 카복실레이트) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스테르 및 피험자에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다,
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 디설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 다른 산, 예를 들면, 옥살산은 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리성 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 포함한다. 물 또는 유용성 또는 유분산성 생성물을 이러한 4급화로 수득할 수 있다. 본원의 화학식의 화합물의 염 형성은 카복시 그룹의 아미노 산 염(예를 들면, L-아르기닌, -라이신, -히스티딘 염)일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제"는 피험자(예를 들면, 환자)에게 본 발명의 화합물과 함께 투여되고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않으면서 치료학적 양의 화합물을 전달하는데 충분한 용량을 전달하는 경우 비독성인 담체 또는 보조제이다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS) 예를 들면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 용량형에 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens 또는 다른 유사한 중합성 전달 매트리스, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방 산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방을 포함한다.
사이클로덱스트린, 예를 들면, a-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예를 들면, 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 다른 용해성 유도체는 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 과량의 또는 조절되지 않은 양의 코르티솔 및/또는 다른 코르티코스테로이드로 매개된 하나 이상의 질환, 장애, 상태 또는 징후의 발병의 개시의 치료, 조절, 완화, 예방, 지연 및 발생 위험성의 감소를 위해 사용될 수 있다. 이론에 결부시키지 않고, 본원에 기재된 화합물은 11β-HSD1의 리덕타제 활성을 억제하여 코르티솔 및 다른 코르티코스테로이드(예를 들면, 11β-하이드록시스테로이드)의 수준을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 과량의 또는 조절되지 않은 양의 코르티솔 및/또는 다른 코르티코스테로이드에 의해 매개된 질환, 장애, 상태 또는 징후는 당뇨병(예를 들면, 1형 또는 2형 당뇨병), 증후군 X, 과혈당증, 낮은 글루코스 저항, 인슐린저항, 비만, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 과중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성 동맥경화증 및 이의 후유증, 혈관재협착, 췌장염, 복부 비만, 신경변성질환, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌졸중, 말초혈관질환, 쿠싱 증후군, 녹내장, 골다공증, 고인슐린혈증, 결핵, 건선, 인지 장애 및 치매(예를 들면, 노화와 관련된 손상 및 신경 기능이상, 예를 들면, 알츠하이머 질환), 우울증, 바이러스성 질환, 염증성 장애, 면역 장애를 포함할 수 있다.
몇몇의 양태에서, 질환, 장애 상태 또는 징후는 추가로 인슐린저항이 성분인 것을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 상처치유를 촉친하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 일반적으로 약 10μM 미만의 일정한 IC50의 억제율을 갖는다. 이러한 화합물의 예는 실시예 1A 내지 1Z에 기재된 것을 포함한다; 1AA 내지 1AZ; 2A, 2B, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J; 3A 내지 3D; 5, 6; 7A 내지 7Z; 7AA 내지 7AZ; 7BB 내지 7BD; 9F; 1OA 내지 10X; 11A 내지 11U; 12A 내지 12F; 13A; 13A-1 내지 13A-7; 13B; 13B-1 내지 13B-6; 13C; 14A 내지 14G; 18A 내지 18F; 29A 내지 29AD; 29AF 내지 29BI; 29BK 내지 29HN; 및 29HP 내지 29IT. 일반적으로, 화합물의 11-베타-HSD2 대 11-베타-HSD1의 IC50 비는 적어도 약 100 또는 그 이상이다.
몇몇의 양태에서, 본원에 기재된 화합물에 하나 이상의 다른 치료학적 제제를 공투여할 수 있다. 특정한 양태에서, 추가의 제제는 본 발명의 화합물로부터 개별적으로, 다중 투여법의 일부로서 투여될 수 있다(예를 들면, 순차적으로, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 투여와 함께 상이하게 겹치는 스케줄). 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 용량형의 부분일 수 있다. 또다른 양태에서, 이들 제제는 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 투여되는 거의 동시에 투여되는 개별적 용량으로 제공될 수 있다(예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 투여와 동시에)). 본 발명의 조성물이 본원에 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료학적 또는 예방학적 제제의 배합을 포함하는 경우, 화합물 및 추가의 제제 둘 다는 1회 치료법에서 일반적으로 투여되는 약 1 내지 100%, 및 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 용량으로 존재하여야 한다.
다른 치료학적 제제는 DP-FV 억제제; 인슐린 감작제(예를 들면, (i) PPAR 작용제 및 (ii) 비구아나이드); 인슐린 및 인슐린 유사체 및 미메틱; 설포닐우레아 및 다른 인슐린 분비촉진제(secretagogues); 식사섭취 글루코스 조절제, 알파.- 글루코시다제 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; GLP-I, GLP-I 미메틱, 및 GLP-I 수용체 작용제; GIP, GIP 미메틱, 및 GIP 수용체 작용제; PACAP, PACAP 미메틱, 및 PACAP 수용체 3 작용제; 콜레스테롤 강하 제제(예를 들면, (i) HMG-CoA 리턱타제 억제제, (ii) 결합제(sequestrants), (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPAR.알파, 작용제, (v) PPAR.알파./.감마, 이중 작용제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 및 (viii) 항산화제; PPAR델타, 작용제); 항비만 화합물(예를 들면, 시부트라민 및 오릴리사트); 회장 담즙산 트랜스포터 억제제; 글루코코르티코이드를 배제한 소염제(예를 들면, 아스피린); 단백질 티로신 포스파타제-IB(PTP-IB) 억제제; 제제 간 글루코스 산출을 억제하는 제제(예를 들면, 메트포르민); 장으로부터 글루코스의 흡수를 감소시키도록 고안된 제제(예를 들면, 아카르보스); 연장된 과혈당증의 합병증을 치료하기 위해 고안된 제제(예를 들면, 알도스 리덕타제 억제제); 당뇨병약(예를 들면, 글루코스 포스파타제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코스 키나제 활성화제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 프럭토스 1,6 비스포스파타제 억제제, 글루타민: 프럭토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 억제제); 고혈압약(예를 들면, β 브로커(예를 들면, 아테놀롤, 인데랄), ACE 억제제(예를 들면, 리시노프릴), 칼슘 작용제(예를 들면, 니페디핀), 안지오텐신 수용체 길항제(예를 들면, 칸데사르탄), 작용제 및 이뇨 제제(예를 들면, 루로세마이드, 벤즈티아자이드)); 및 지혈 조절제(예를 들면, 항혈전제, 섬유소용해 활성화제 및 항혈소판 제제(예를 들면, 클로피도글렐, 아스피린), 트롬빈 길항제, 인자 Xa 억제제, 인자 VIla 억제제, 항응고제(예를 들면, 헤파린 및 조분자량 유사체, 히루딘), 와파린)을 포함할 수 있다.
본원의 화합물 및 조성물은, 예를 들면, 경구, 비경구(예를 들면, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 복장내, 수막내, 병변내 및 뇌내 주사 또는 주입 기술), 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비내, 구강내, 질내, 이식가능한 저장소를 통해, 주사에 의해, 진피내, 복막내, 경점막, 또는 안과적 제제로, 다음의 용량 범위로, 약 0.01mg/kg 내지 약 1000mg/kg(예를 들면, 약 0.01 내지 약 100mg/kg, 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 약 1 내지 약 100mg/kg, 약 1 내지 약 10mg/kg)로 4 내지 120시간 마다, 또는 특정 약물의 요구조건에 따라 투여될 수 있다. 동물 및 사람에서 용량의 상호관계(체표면적의 평방미터 당 밀리그램을 기준으로 함)은 문헌에 기재되어 있다(참조: Freireich et al, Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)). 체표면적은 대략적으로 환자의 신장 및 체중으로부터 측정된다(참조: Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)). 특정한 양태에서, 조성물은 경구 투여 또는 주사 투여로 투여된다. 당해 방법은 목적하는 또는 기재된 효과를 성취하기 위해 화합물 또는 조성물의 유효량의 투여를 포함한다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 6회로 또한 대안적으로, 연속 주입으로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 및 급성 치료에 사용될 수 있다. 단일 용량형을 제공하기 위해 담체와 함께 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여법에 따라 가변적일 수 있다. 통상적 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물(w/w)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 포함한다.
상기한 것 보다 보다 낮거나 높은 용량이 요구될 수 있다. 특정 환자에 대한 특정한 용량 및 치료법은 다양한 인자, 예를 들면, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성, 식이, 투여시간, 배출속도, 약물 배합, 질환 중증도 및 경과, 상태 또는 징후, 질환에 대한 환자의 향방, 상태 또는 징후, 및 치료하는 의사의 판단에 좌우될 수 있다.
환자 상태의 개선시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지관리된 용량이 필요한 경우 투여될 수 있다. 후속적으로, 용량 또는 투여 회수, 또는 이들 둘 다를 징후가 목적하는 수준으로 완화된 경우 개선된 상태를 유지하는 수준으로 하는 징후의 기능으로서 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질환 징후의 재발시 장기간 기초의 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 비독성 약제학적으로-허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 몇몇의 경우, 제형이 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염 또는 완충제로 조절되어 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 개선시킬 수 있다.
조성물은 멸균 주입가능한 제제의 형태이고, 예를 들면, 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 적합한 분산 또는 습윤 제제(예를 들면, Tween 80) 및 현탁 제제로 제형화될 수 있다. 멸균 주입가능한 제제는 또한 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주입가능한 용액 또는 현탁액일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 비자극 고정유가 사용될 수 있고, 이는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 지방 산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주입가능한 제형의 제조에 유용하고, 중성 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버젼이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 약제학적으로 허용되는 용량형에 통상 사용되는 유사한 분산 제제, 예를 들면, 유화제 및/또는 현탁액를 포함할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제는 예를 들면, Tweens 또는 Spans 및/또는 다른 유사 유화제 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체의 제조에 통상 사용되는 생체이용성 개선제를 포함하고, 또는 다른 용량형은 또한 제형화하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 경구 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활 제제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 또한 통상적으로 첨가하였다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 아마도 오일상에 현탁 또는 용해되는 활성 성분은 유화 및/또는 현탁 제제와 배합된다. 경우에 따라, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있고, 당해 부형제는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체여서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출할 수 있다. 이러한 물질은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 조성물의 국소 투여는 목적하는 치료가 국소 적용으로 용이하게 접근가능한 영역 및 기관에 관련된 경우 유용하다. 피부에 국소 적용을 위해, 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해되는 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 페트롤레툼, 화이트 페트롤레툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 조성물은 담체에 적합한 유화 제제로 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 직장 좌제 제형 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관으로 국소 적용될 수 있다.
국소-경피 패치는 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명은 패치 활성 화학요법 배합물을 전달하는 패치를 포함한다. 패치는 물질 층(예를 들면, 중합체, 천, 거즈, 붕대) 및 본원의 화학식의 화합물을 포함한다. 물질 층의 한면은 화합물 또는 조성물의 통과를 방해하는 이에 부착된 보호층을 가질 수 있다. 패치는 추가로 패치를 피험자에서 고정하기 위한 부착제를 포함할 수 있다. 부착제는 피험자의 피부에 부착되는 경우, 일시적으로 피부에 부착되는 천연 또는 합성 유래의 물질을 포함하는 조성물이다. 이는 내수성일 수 있다. 부착물은 피험자의 피부에 접촉하여 장기간 동안 유지되기 위해 패치 위에 고정될 수 있다. 부착물은 점착성, 또는 부착 강도를 조절할 수 있고, 이에 따라 장치를 피험자에서 임시적으로 접촉되는 장치를 유지하게 하지만, 적극적으로 작용시(예를 들면, 뜯어냄, 벗겨냄 또는 다른 의도적 제거), 부착물은 장치 또는 부착물 자체로 가해지는 외부 압으로 부착 접촉에서 벗어난다. 부착물은 압력 민감성일 수 있고, 즉, 부착물 또는 장치 위에 압력 적용(예를 들면, 밀기, 문지르기)에 의해 피부에 대한 부착물(및 피부에 부착되는 장치)이 위치되게 한다.
본 발명의 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 조성물의 기술분야에 널리 공지된 기술로 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용성을 증진시키는 흡입 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 당해 기술분야에 공지된 다른 용해 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
본원의 화학식의 화합물 및 추가의 제제(예를 들면, 치료학적 제제)를 포함하는 조성물은 당해 기재된 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 몇몇의 양태에서, 본원의 화학식의 화합물 및 추가의 제제(예를 들면, 치료학적 제제)를 갖는 조성물은 이식가능한 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이식가능한 장치 및 관련 기술은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 당해 화합물 또는 조성물의 연속 또는 시간 지연 전달이 바람직한 전달 시스템으로서 유용하다. 추가로, 이식가능한 장치 전달 시스템은 화합물 또는 조성물 전달의 특정 지점(예를 들면, 국소화 위치, 기관)을 표적화하는데 유용하다(참조: Negrin et al., Biomaterials, 22(6):563 (2001). 대안적 전달 방법에 관련된 시간 지연 기술은 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 예를 들면, 중합체 기술, 지연방출 기술 및 캡슐화 기술(예를 들면, 중합성, 리포좀성)을 기초로한 시간 지연 제형은 또한 본원의 화합물 및 조성물의 전달에 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 다음 실시예를 기술할 것이다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 목적이며 본 발명을 어떤 방식으로든 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
대표적인 설폰화(단계 1A): 무수 디클로로메탄(3mL) 중 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진(300mg, 1.3mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(248mg, 1.3mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(0.27mL, 1.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-메틸페닐설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 81% 수율(405mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.41 (s, 3H) 2.85 - 3.06 (m, 4H) 3.27 - 3.33 (m, 4H) 7.09 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.13 - 7.22 (m, 2H) 7.41 (t, J=7.96 Hz, 1H) 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.62 - 7.70 (m, 2H); HRMS: 계산치 C18H19F3N2O2S + H+, 385.11921 ; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.1198; HPLC 방법 1: 실온, 6.642 min, 97.94%. HPLC 방법 2: 실온, 7.178 min, 97.99%.
실시예 1A. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-(2-플루오로페닐)피페라진
단계 1A: 1-(2-플루오로페닐)피페라진.HCl(325mg, 1.5mmol)의 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(368.3mg, 1.5mmol)를 사용한 설포닐화를 단계 1A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 무수 디클로로메탄(3mL)을 용매로서 사용하고 디이소프로필에틸아민(0.575mL, 3.3mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-(2-플루오로페닐)피페라진을 85.8% 수율(501mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.02 - 3.16 (m, 8H) 6.94 - 7.19 (m, 4H) 7.76 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1H) 7.96 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.99 (d, J=2.02 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C16H15C12FN2O2S + H+, 389.02881; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 389.029. HPLC 방법 1: 실온, 6.830 min, 98.81 %. HPLC 방법 2: 실온, 7.491 min, 98.91%.
실시예 1B. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(2-플루오로페닐)피페라진
단계 1A: 1-(2-플루오로페닐)피페라진.HCl(325mg, 1.5mmol)의 2-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(316.6mg, 1.5mmol)를 사용한 설포닐화를 단계 1A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 무수 디클로로메탄(3mL)을 용매로서 사용하고 디이소프로필에틸아민(0.575mL, 3.3mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(2-플루오로페닐)피페라진을 75.5% 수율(402mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.99 - 3.09 (m, 4H) 3.29 - 3.37 (m, 4H) 6.95 - 7.19 (m, 4H) 7.56 - 7.64 (m, 1H) 7.66 - 7.78 (m, 2H) 8.02 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C16H16ClFN2O2S + H+, 355.06778; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0686. HPLC 방법 1: 실온, 6.281 min, 99.76%. HPLC 방법 2: 실온, 6.916 min, 99.80%.
실시예 1C. 1-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
설포닐화를 단계 1A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수행하였다. 1-(2,6-디메틸페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 85% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.19 (s, 6H) 2.80 - 3.68 (m, 8H) 6.74 - 7.06 (m, 3H) 7.52 - 7.72 (m, 2H) 7.80 (d, J=7.07 Hz, 1H) 7.87 - 8.24 (m, 3H) 8.39 (s, 1H). HRMS: 계산치 C22H24N2O2S + H+5 381.16312; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.1619.
실시예 1D. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(2,3-디클로로페닐)피페라진
설포닐화를 단계 1A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수행하였다. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(2,3-디클로로페닐)피페라진을 95% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.96 - 3.18 (m, 4H) 3.33 - 3.64 (m, 4H) 6.93 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.07 - 7.22 (m, 3H) 7.43 (t, J=7.45 Hz, 1H) 7.48 - 7.68 (m, 2H) 8.08 (d, J=8.08 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H15Cl3N2O2S + H+, 404.99925; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9995; HPLC 방법 1, 실온, 6.90 min, 98.56%; HPLC 방법 2, 실온, 7.45 min, 98.84%.
실시예 1E. 1-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
설포닐화를 단계 1A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수행하였다. 1-(2,3-디클로로페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 90% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.12 (t, J=4.67 Hz, 4H) 3.28 (s, 4H) 6.93 (d, J=6.32 Hz, 1H) 7.07 - 7.23 (m, 2H) 7.53 - 7.74 (m, 2H) 7.74 - 7.89 (m, 1H) 7.91 - 8.00 (m, 1H) 8.02 (dd, J=8.21, 4.17 Hz, 2H) 8.38 (s, 1H). HRMS: 계산치 C20H18Cl2N2O2S + H+, 421.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.054; HPLC 방법 1, 실온, 6.98 min, 98.97%; HPLC 방법 2, 실온, 7.58 min, 95.34%.
실시예 1F. 1-(페닐설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 1Q: DCM(4mL) 및 포화 중탄산나트륨(2mL) 중 1-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피페라진(60mg, 0.26mmol), 및 벤젠 설포닐 클로라이드(0.043mL, 0.31mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5mL) 및 물(5mL)로 희석시켰다. 유기층을 수집하고, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 1-(페닐설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 수득하였다(81.1mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.18 (t, 4H) 3.35 (t, 4H) 7.03 (t, 1H) 7.57 (t, J=7.33 Hz, 2H) 7.64 (t, J=7.33 Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.85 (d, J=6.06 Hz, 1H) 8.42 (d, J=4.55 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C16H16F3N3O2S + H+, 372.09881; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.0996.
실시예 1G. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2일]피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 2-클로로설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(44% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.27 - 3.35 (m, 4H) 3.42 - 3.52 (m, 4H) 7.02 - 7.10 (m, 1H) 7.42 (t, J=7.58 Hz, 1H) 7.48 - 7.59 (m, 2H) 7.88 (d, J=9.09 Hz, 1H) 8.09 (d, J=9.09 Hz, 1H) 8.44 (d, J=3.79 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C16H15ClF3N3O2S + H+, 406.05983; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 406.0611.
실시예 1H. 1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 3-클로로설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(37% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.16 - 3.27 (m, 4H) 3.33 - 3.42 (m, 4H) 7.01 - 7.10 (m, 1H) 7.52 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.68 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.44 (d, J=4.80 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C16H15ClF3N3O2S + H+, 406.05983; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 406.0609.
실시예 1I 1-(벤질설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-(벤질설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 α-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(45% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.19 - 3.24 (m, 4H) 3.24 - 3.30 (m, 4H) 4.24 - 4.31 (m, 2H) 7.05 (dd, J=7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.35 - 7.47 (m, 5H) 7.88 (d, 1H) 8.44 (d, J=4.55 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H18F3N3O2S + H+, 386.11446; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 386.1153.
실시예 1J. 1-[(3-클로로벤질)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-[(3-클로로벤질)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 3-클로로페닐메탄 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(26% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.25 (t, 4H) 3.32 (t, 4H) 4.20 (s, 2H) 7.00 - 7.15 (m, 1H) 7.30 - 7.42 (m, 3H) 7.45 (s, 1H) 7.89 (d, J=9.60 Hz, 1H) 8.45 (d, J=3.28 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H17ClF3N3O2S + H+, 420.07548; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0769.
실시예 1K. 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 3,4-디클로로페닐메탄 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(29% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.27 (t, 4H) 3.35 (t, 4H) 4.16 (s, 2H) 7.07 (none, 1 H) 7.08 (dd, J=5.43 Hz, 1H) 7.29 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.48 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1H) 7.90 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.46 (d, J=3.54 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H16Cl2F3N3O2S + H+, 454.03651; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0381.
실시예 1L. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진을 1-(3,5-디클로로-4-피리딜) 피페라진(0.1g, 0.43mmol) 및 2-클로로벤젠 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(59% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.35 - 3.43 (m, 4H) 3.45 - 3.50 (m, 4H) 7.39 - 7.46 (m, 1H) 7.49 - 7.60 (m, 2H) 8.09 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.36 (s, 2H); HRMS: 계산치 C15H14Cl3N3O2S + H+, 405.99450; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.9951.
실시예 1M. 1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진을 1-(3,5-디클로로-4-피리딜) 피페라진(0.1g, 0.43mmol) 및 3-클로로벤젠 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(66% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.19 - 3.27 (m, 4H) 3.41 - 3.51 (m, 4H) 7.26 (s, 1H) 7.53 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.59 - 7.72 (m, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.37 (s, 2H); HRMS: 계산치 C15H14Cl3N3O2S + H+, 405.99450; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.9956.
실시예 1N. 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진
실시예 1F, 단계 1Q에서와 유사한 방법으로, 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진을 1-(3,5-디클로로-4-피리딜) 피페라진(O.1g, 0.43mmol) 및 3,4-디클로로페닐메틸 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(61% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.18 - 3.29 (m, 4H) 3.40 - 3.48 (m, 4H) 7.26 (s, 1H) 7.59 - 7.70 (m, 2H) 7.89 (d, J=1.77 Hz, 1H) 8.36 (s, 2H); HRMS: 계산치 C16H15Cl4N3O2S + H+, 453.97118; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.9733.
실시예 1O. 1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-[2-트리플루오로메틸)페닐]피페라진
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 1-(2-트리플루오로메틸페닐) 피페라진(0.1g, 0.43mmol) 및 3-클로로벤질 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(71% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.01 (t, J=4.80 Hz, 4H) 3.20 (s, 4H) 7.54 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.55 - 7.60 (m, 1H) 7.59 - 7.64 (m, 1H) 7.68 (d, J=6.57 Hz, 1H) 7.73 (d, J=6.82 Hz, 1H) 7.79 (t, J=1.89 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.04 (t, J=1.89 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0649.
실시예 1P. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 1-(2-트리플루오로메틸페닐) 피페라진(0.1g, 0.43mmol) 및 4-클로로벤질 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(69% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.01 (t, J=4.80 Hz, 4H) 3.18 (s, 4H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.50 - 7.65 (m, 3H) 7.73 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H)1+), 405.0649.
실시예 1Q. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 1-(2-트리플루오로메틸페닐) 피페라진(0.1g, 0.43mmol) 및 3,4-디클로로벤젠 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(82% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.02 (t, J=4.80 Hz, 4H) 3.20 (s, 4H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.59 - 7.64 (m, 3H) 7.65 - 7.69 (m, 1H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.27 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H15Cl2F3N2O2S + H+, 439.02561; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+) 439.0251.
실시예 1R. 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 1-(2-트리플루오로메틸페닐) 피페라진(0.1g, 0.43mmol) 및 3,4-디클로로페닐메틸 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(93% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.60 (s, 2H) 2.92 - 2.96 (m, 4H) 3.31 3.38 (m, 4H) 7.25 - 7.35 (m, 4H) 7.48 - 7.58 (m, 2H) 7.64 (d, J=6.32 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C18H17Cl2F3N2O2S + H+, 453.04126; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.0396.
실시예 1S. 3-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}피라진-2-카보니트릴
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 3-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}피라진-2-카보니트릴을 (3-피페라진-1-일)피페라진-2-카보니트릴(0.1g, 0.53mmol) 및 4-클로로벤젠 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(40% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.17 - 3.23 (m, 4H) 3.82 - 3.90 (m, 4H) 7.54 (d, J=8.84 Hz, 2H) 7.72 (d, J=8.59 Hz, 2H) 8.08 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.26 (d, J=2.27 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C15H14ClN5O2S + H+, 364.06295; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 364.0636.
실시예 1T. 3-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}피라진-2-카보니트릴
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 3-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}피라진-2-카보니트릴을 (3-피페라진-1-일)피페라진-2-카보니트릴(0.1g, O.53mmol) 및 3,4-디클로로벤젠 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(75% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.21 - 3.26 (m, 4H) 3.87 (t, 4H) 7.73 (s, 1H) 7.87 (t, J=2.15 Hz, 1H) 8.10 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.27 (d, J=2.27 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C15H13Cl2N5O2S + H+, 398.02397; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.0223.
실시예 1U. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-(3'-메톡시비페닐-2-일)피페라진
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-(3'-메톡시비페닐-2-일)피페라진을 (3-피페라진-1-일)피페라진-2-카보니트릴(0.1g, 0.53mmol) 및 3,4-디클로르페닐 메틸 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(18% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.92 (s, 8H) 4.60 (d, J=5.56 Hz, 3H) 7.00 (d, J=8.O8 Hz, 1H) 7.11 (t, J=6.95 Hz, 1H) 7.22 - 7.34 (m, 4H) 7.42 (d, J=7.33 Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.65 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H); HRMS: 계산치 C23H22Cl2N2O3S + H+, 477.08009; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.0784.
실시예 1V. N-[4-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]아세트아미드
목적하는 생성물을 98% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.13 - 2.33 (m, 3H) 3.07 - 3.23 (m, 4H) 3.26 - 3.45 (m, 4H) 6.99 - 7.08 (m, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.66 - 7.80 (m, 4H) 7.85 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.42 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H19F3N4O3S + H+, 429.12027; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 429.1207.
실시예 1W. 1-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 83% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.09 - 3.24 (m, 4H) 3.26 - 3.42 (m, 4H) 3.85 - 4.09 (m, 6H) 6.99 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.03 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.02 Hz, 1H) 7.41 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H20F3N3O4S + H+, 432.11994; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 432.1212.
실시예 1X. 1-[(2,4-디플루오로페닐)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 100% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.31 - 3.39 (m, 4H) 3.39 - 3.47 (m, 4H) 7.01 - 7.12 (m, 3H) 7.50 - 7.60 (m, 1H) 7.88 (dd, J=7.83, 2.02 Hz, 1H) 8.45 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H14F5N3O2S + H+, 408.07996; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 408.0811.
실시예 1Y. 1-(2-나프틸설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 92% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.16 - 3.31 (m, 4H) 3.32 - 3.50 (m, 4H) 6.97 - 7.10 (m, 1H) 7.58 - 7.73 (m, 2H) 7.76 - 7.87 (m, 2H) 7.95 (d, 1H) 8.01 (d, 2H) 8.35 - 8.46 (m, 2H). HRMS: 계산치 C20H18F3N3O2S + H+, 422.11446; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.1145.
실시예 1Z. 1-(1-벤조티엔-2-일설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 100% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.23 - 3.49 (m, 8H) 6.97 - 7.10 (m, 1H) 7.40 - 7.59 (m, 2H) 7.75 - 7.99 (m, 4H) 8.43 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H16F3N3O2S2 + H+, 428.07088; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 428.0716.
실시예 1AA. 1-(1-벤조티엔-3-일설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 80% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.21 - 3.41 (m, 8H) 7.02 (dd, J=7.45, 5.18 Hz, 1H) 7.43 - 7.59 (m, 2H) 7.84 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 1H) 7.92 (dd, J=7.07, 1.01 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.29 (dd, 1 H) 8.41 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H16F3N3O2S2 + H+, 428.07088; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 428.072.
실시예 1AB. 1-(디벤조[b,d]푸란-3-일설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}피페라진
목적하는 생성물을 61% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.16 - 3.30 (m, 4H) 3.29 - 3.46 (m, 4H) 7.01 (dd, J=7.33, 4.29 Hz, 1H) 7.43 (t, 1H) 7.58 (t, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.75 - 7.88 (m, 2H) 8.01 - 8.07 (m, 2H) 8.12 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.41 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H18F3N3O3S + H+, 462.10937; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.1102.
실시예 1AC. 1-[(2,4-디플루오로페닐)설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 100% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.23 (s, 3H) 3.11 - 3.30 (m, 4H) 3.37 - 3.57 (m, 4H) 6.88 (dd, J=7.45, 4.93 Hz, 1H) 7.06 (t, J=8.46 Hz, 2H) 7.41 (dd, J=7.45, 1.14 Hz, 1H) 7.48 - 7.61 (m, 1H) 8.14 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H17F2N3O2S + H+, 354.10823; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 354.1084.
실시예 1AD. 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 70% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.25 (s, 3H) 3.07 - 3.29 (m, 4H) 3.24 - 3.45 (m, 4H) 6.86 - 6.94 (m, J=7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.27 - 7.30 (m, J=8.21, 2.15 Hz, 1H) 7.42 (dd, J=7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.54 (d, J=2.27 Hz, 1H) 8.16 (dd, J=4.93, 1.39 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H19Cl2N3O2S + H+, 400.06478; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 400.0653.
실시예 1AE. 1-(3-메틸피리딘-2-일)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
목적하는 생성물을 100% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.10 - 2.19 (m, 3H) 3.16 - 3.41 (m, 8H) 6.85 (dd, J=7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.36 (dd, J=7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.59 - 7.73 (m, 2H) 7.81 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.95 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.01 (d, J=9.09 Hz, 2H) 8.11 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H) 8.39 (d, J=1.01 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H21N3O2S + H+, 368.14272; 실측치 (ESI-FTMS, [MN-H]1+), 368.1436.
실시예 1AF. 1-(1-벤조티엔-2-일설포닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 100% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 3H) 3.29 (d, 8 H) 6.87 (dd, J=7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.38 (dd, J=7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.45 - 7.57 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.87 - 7.96 (m, 2H) 8.13 (dd, J=5.18, 1.64 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H19N3O2S2 + H+, 374.09914; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.0998.
실시예 1AG. 1-(1-벤조티엔-3-일설포닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 100% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.11 - 2.23 (m, 3H) 3.11 - 3.29 (m, 4H) 3.26 - 3.44 (m, 4H) 6.86 (t, J=7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.37 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.44 - 7.59 (m, 2H) 7.92 (dd, J=7.07, 1.01 Hz, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.31 (dd, 1 H). HRMS: 계산치 C18H19N3O2S2 + H+, 374.09914; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.1004.
실시예 1AH. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 73% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.24 (s, 1H) 3.07 - 3.26 (m, 4H) 3.38 - 3.56 (m, 4H) 6.88 (dd, J=7.45, 4.93 Hz, 1H) 7.38 - 7.45 (m, 2H) 7.46 - 7.61 (m, 2H) 8.09 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.14 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H18ClN3O2S + H+, 352.08810; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352,0883.
실시예 1AI. 1-(디벤조[b,d]푸란-3-일설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 78% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 3H) 3.17 - 3.34 (m, 8H) 6.85 (dd, J=7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.44 (t, 1H) 7.58 (t, 1H) 7.65 (dd, 1 H) 7.81 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H) 8.01 - 8.06 (m, 2H) 8.08 - 8.16 (m, 2H). HRMS: 계산치 C22H21N3O3S + H+, 408.13764; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 408.1388.
실시예 1AJ. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 94% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.11 - 2.26 (m, 3H) 3.08 - 3.35 (m, 8H) 6.75 - 6.95 (m, J=7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.40 (dd, J=7.45, 1.14 Hz, 1H) 7.59 - 7.68 (m, 2H) 7.89 (d, J=1.77 Hz, 1H) 8.14 (dd, J=4.67, 1.64 Hz, 1H), HRMS: 계산치 C16H17Cl2N3O2S + H+, 386.04913; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 386.0484.
실시예 1AK. 1-(3-메틸피리딘-2-일)-4-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피페라진
목적하는 생성물을 68% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.23 (s, 3H) 3.13 - 3.26 (m, 4H) 3.35 - 3.49 (m, 4H) 6.85 - 6.93 (m, J=7.20, 4.67 Hz, 1H) 7.40 (dd, J=7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.66 - 7.76 (m, 2H) 7.92 (dd, 1 H) 8.11 - 8.20 (m, 2H). HRMS: 계산치 C17H18F3N3O2S + H+, 386.11446; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 386.115.
실시예 1AL. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 63% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.18 (s, 3H) 3.11 - 3.30 (m, 8H) 6.83 - 6.92 (m, J=7.20, 4.93 Hz, 1H) 7.40 (d, J=1.01 Hz, 1H) 7.51 - 7.59 (m, 2H) 7.71 - 7.78 (m, 2H) 8.13 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H18ClN3O2S + H+, 352.08810; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0879.
실시예 1AM. 1-(디벤조[b,d]티엔-3-일설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘]-일}피페라진
목적하는 생성물을 90% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.16 - 3.29 (m, 4H) 3.30 - 3.42 (m, 4H) 6.97 - 7.05 (m, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.49 - 7.62 (m, 2H) 7.79 - 7.88 (m, 2H) 7.92 (dd, J=6.57, 1.26 Hz, 1H) 8.25 (dd, 1 H) 8.28 - 8.35 (m, 2H) 8.41 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H18F3N3O2S2 + H+, 478.08653; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.0881.
실시예 1AN. 1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 65% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.43 - 2.46 (m, 3H) 2.65 - 2.70 (m, 3H) 3.24 - 3.31 (m, 4H) 3.31 - 3.38 (m, 4H) 7.05 - 7.13 (m, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=7.83, 2.02 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C15H17F3N4O3S + H+, 391.10462; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 391.1061.
실시예 1AO. 1-(디벤조[b,d]푸란-2-일설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 90% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.17 - 3.30 (m, 4H) 3.31 - 3.43 (m, 4H) 6.98 - 7.08 (m, 1H) 7.44 (t, 1H) 7.56 (t, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.74 (d, J=9.35 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H) 8.04 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.41 (d, J=4.80, 1.26 Hz, 1H) 8.43 (d, J=1.26 Hz, 1 H). HRMS: 계산치 C22H18F3N3O3S + H+, 462.10937; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.1081.
실시예 1AP. 1-(비페닐-4-일설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 92% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.16 - 3.34 (m, 4H) 3.32 - 3.47 (m, 4H) 7.01 - 7.09 (m, J=7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.41 - 7.48 (m, 1H) 7.48 - 7.56 (m, 1H) 7.66 (d, 2H) 7.79 (d, 2H) 7.88 (d, 3 H) 8.45 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H20F3N3O2S + H+, 448.13011; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 448.1279.
실시예 1AQ. 1-[(2-클로로벤질)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 58% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.20 - 3.28 (m, 4H) 3.28 - 3.36 (m, 4H) 4.44 - 4.49 (m, 2H) 6.98 - 7.09 (m, 1H) 7.28 - 7.34 (m, 2H) 7.39 - 7.45 (m, 1H) 7.57 - 7.63 (m, 1H) 7.87 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.42 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H17ClF3N3O2S + H+, 420.07548; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0742.
실시예 1AR. 1-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 94% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.15 - 3.29 (m, 4H) 3.32 - 3.45 (m, 4H) 7.04 (dd, J=7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.13 - 7.22 (m, 2H) 7.55 - 7.64 (m, 2H) 7.67 - 7.76 (m, 2H) 7.82 - 7.91 (m, 3H) 8.43 (dd, J=4.93, 1.39Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H19F4N3O2S + H+, 466.12068; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 466.119.
실시예 1AS. 1-(디벤조[b,d]티엔-2-일설포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 95% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.19 - 3.29 (m, 4H) 3.37 - 3.45 (m, 4H) 6.98 - 7.06 (m, J=6.95, 4.93 Hz, 1H) 7.50 - 7.61 (m, 2H) 7.80 - 7.88 (m, 2H) 7.88 - 7.94 (m, 1H) 8.03 (d, J=9.09 Hz, 1H) 8.41 (dd, J=5.O5, 1.26 Hz, 1H) 8.57 (d, J=1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H18F3N3O2S2 + H+, 478.08653; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.0862.
실시예 1AT. 1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 98% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δppm 2.71 (s, 3H) 3.37 (s, 8H) 7.05 (t, 1H) 7.47 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.81 - 7.90 (m, 2H) 8.43 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H17ClF3N3O2S2 + H+, 476.04755; 실측치 (EST-FTMS, [M+H]1+), 476.0475.
실시예 1AU. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
실시예 1E, 단계 1P에서와 유사한 방법으로, 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 1-(2-트리플루오로메틸페닐) 피페라진(0.1g, 0.43mmol) 및 2-클로로벤질 설포닐 클로라이드로부터 제조하였다(73% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.94 - 3.01 (m, 4H) 3.45 (d, J=4.29 Hz, 4H) 7.22 - 7.30 (m, 1H) 7.35 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.42 (t, J=8.08 Hz, 1H) 7.47 - 7.59 (m, 3H) 7.63 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.08 (d, J=7.83 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0648.
실시예 1AV. 2-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}설포닐)-1,3-벤조티아졸
목적하는 생성물을 30% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.23 - 3.39 (m, 4H) 3.44 - 3.62 (m, 4H) 6.94 - 7.01 (m, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.44 - 7.60 (m, 2H) 8.15 (d, J=7.33 Hz, 1H) 8.36 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15F3N4O2S2 + H+, 429.06613; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 429.0661.
실시예 1AW. 1-(디벤조[b,d]푸란-2-일설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 91% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H21N3O3S + H+, 408.13764; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 408.137. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.07 - 2.20 (m, 3H) 3.14 - 3.34 (m, 8H) 6.80 - 6.89 (m, J=7.33, 4.80 Hz, 3H) 7.35 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.44 (t, 1H) 7.56 (t, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.73 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.92 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H) 8.03 (d, J=7.07 Hz, 1H) 8.11 (dd, J=4.93, 1.39 Hz, 1H) 8.44 (d, J=1.52 Hz, 1H).
실시예 1AX. 1-(디벤조[b,d]티엔-2-일설포닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 94% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 3H) 3.15 - 3.31 (m, 8H) 6.84 (dd, J=7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=7.33, 1.01 Hz, 1H) 7.50 - 7.61 (m, 2H) 7.86 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) 7.89 - 7.95 (m, 1H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 1H) 8.11 (dd, J=4.93, 1.39 Hz, 1H) 8.24 - 8.32 (m, 1H) 8.59 (d, J=1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H21N3O2S2 + H+, 424.11479; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 424.1152.
실시예 1AY. 1-(디벤조[b,d]티엔-3-일설포닐]-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 91% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.10 - 2.17 (m, 8H) 6.82 - 6.89 (m, J=7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=7.33, 1.26 Hz, 1H) 7.50 - 7.63 (m, 2H) 7.87 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1H) 7.92 (dd, J=7.20, 1.89 Hz, 1H) 8.12 (dd, J=4.55, 1.52 Hz, 1H) 8.22 - 8.28 (m, 1H) 8.29 - 8.38 (m, 2H). HRMS: 계산치 C22H21N3O2S2 + H+, 424.11479; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 424.1137.
실시예 1AZ. 1-(비페닐-4-일설포닐)-4-(3-메틸피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 95% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.09 - 2.23 (m, 3H) 3.16 - 3.34 (m, 8H) 6.86 (dd, J=7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.38 (dd, J=6.95, 1.64 Hz, 1H) 7.39 - 7.45 (m, 1H) 7.45 - 7.54 (m, 2H) 7.58 - 7.67 (m, 2H) 7.72 - 7.80 (m, 2H) 7.81 - 7.91 (m, 2H) 8.13 (dd, J=4.93, 1.89 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H23N3O2S + H+, 394.15837; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 394.1594.
실시예 2
실시예 2A. 1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진
단계 2A: 마이크로파 바이알로 채운 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.Og, 5.37mmol) 및 2,3-디클로로피리딘(795mg, 5.37mmol)을 디이소프로필에틸아민(2.34mL, 13.42mmol) 및 DMF(1.0mL)로 첨가하였다. 반응 혼합물을 165℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응을 6회 반복하여 정률증가시켰다(scale up). 합한 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발로 수득된 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 3급-부틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 20% 수율(1.9g)로 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.49 (s, 9H) 3.26 - 3.34 (m, 4H) 3.53 - 3.64 (m, 4H) 6.86 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.60 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C14H20ClN3O2 + H+, 298.13168; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 298.1319. HPLC 방법 1: 실온, 6.051 min, 97.69%, HPLC 방법 2: 실온, 7.085 min, 98.91%.
단계 2B: 무수 디클로로메탄(25mL) 중 3급-부틸 4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 맑은 용액에 TFA(25mL)에 적가하였다. 황색 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. TFA를 디클로로에탄으로 공비증류(azeotrope)하여 1-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진을 정량적 수율로 수득하였다(1.265g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.19 - 3.32 (m, 4H) 3.39 - 3.51 (m, 4H) 7.10 (dd, J=7.83, 4.55 Hz, 2H) 7.87 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 2H) 8.27 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 2H) 8.87 (s, 1H).
단계 2C: 무수 디클로로메탄(5mL) 중 1-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진(316mg, 1.6mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(0.975mL, 5.6mmol)에 이어서 4-3급-부틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(372.4mg, 1.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]- 4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진을 59.3% 수율(374mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.36 (s, 9H) 3.17 - 3.25 (m, 4H) 3.39 - 3.47 (m, 4H) 6.86 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.52 - 7.60 (m, 3H) 7.68 - 7.75 (m, 2H) 8.16 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H24ClN3O2S + H+, 394.13505; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]I+), 394.1358. HPLC 방법 1: 실온, 6.924 min, 99.05%, HPLC 방법 2: 실온, 7.499 min, 99.48%.
실시예 2B. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
단계 2C: 1-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진(632mg, 3.2mmol)을 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(725mg, 3.2mmol)를 사용한 설포닐화는 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 (설포닐 클로라이드를 디이소프로필에틸아민 전에 첨가하는 것을 제외함) 무수 디클로로메탄(10mL) 용매로서 및 디이소프로필에틸아민(1.4mL, 8.0mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-(3-클로로피리딘-2-y])-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 17.0% 수율(210.2mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.21 - 3.32 (m, 4H) 3.41 - 3.50 (m, 4H) 6.87 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.51 - 7.72 (m, 3H) 7.79 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.91 - 7.98 (m, 1H) 8.01 (d, J=8.34 Hz, 2H) 8.17 (dd, J=4.80. 1.77 Hz, 1H) 8.38 (d, J=1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H18ClN3O2S + H+, 388.08810; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 388.0885. HPLC 방법 1: 실온, 6.432 min, 99.82%, HPLC 방법 2: 실온, 7.178 min, 99.6%.
실시예 2C. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(1-나프틸설포닐)피페라진
단계 2C: 1-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진(316mg, 1.6mmol)을 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(362.7mg, 1.6mmol)로 설포닐화하여 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 (설포닐 클로라이드를 디이소프로필에틸아민 전에 첨가하는 것을 제외함) 무수 디클로로메탄(3mL)을 용매로서 사용하고 디이소프로필에틸아민(1.4mL, 8.0mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(1-나프틸설포닐)피페라진을 70.0% 수율(434.0mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.25 (s, 8H) 7.00 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.63 - 7.82 (m, 4H) 8.08 - 8.22 (m, 3H) 8.33 (d, J=8.34 Hz, 1H) 8.73 (d, J=7.83 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H18ClN3O2S + H+, 388.08810; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0886. HPLC 방법 1: 실온, 6.476 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 7.149 min, 100.0%.
실시예 2D. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진
1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진을 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 75%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.36 - 3.44 (m, 4H) 3.44 - 3.55 (m, 4H) 6.78 - 6.93 (m, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.38 - 7.46 (m, 1H) 7.47 - 7.52 (m, 1H) 7.52 - 7.56 (m, 1H) 7.59 (dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1H) 8.09 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.17 (d, J=4.80 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C15H15Cl2N3O2S + H+, 372.03348; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.0355.
실시예 2E. 1-[(4--클로로페닐)설포닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진
1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진을 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 78%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.20 (br s, 4 H) 3.43 (br s, 4 H) 6.58 - 7.04 (m, 1H) 7.10 - 7.40 (m, 1H) 7.41 - 7.96 (m, 4H) 8.17 (s, 1H). HRMS: 계산치 C15H15Cl2N3O2S + H+, 372.03348; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.0345. HPLC 방법 1, 실온, 6.00 min, 97.89%; HPLC 방법 2, 실온, 6.99 min, 97.48%.
실시예 2F. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[(4-메틸페닐)설포닐]피페라진
1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[(4-메틸페닐)설포닐]피페라진을 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 78%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.42 (s, 3H) 2.88 - 3.18 (m, 4H) 3.20 - 3.45 (m, 4H) 6.74 - 7.21 (m, J=7.58 Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.O8 Hz, 2H) 7.67 (d, J=8.O8 Hz, 2H) 7.79 (d, J=7.58 Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.55 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H18ClN3O2S + H+, 352.08810; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0897.
실시예 2G. 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]피페라진
1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]피페라진을 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 75%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.99 - 3.28 (m, 4H) 3.36 - 3.51 (m, 4H) 3.89 (s, 3H) 6.87 (d, J=4.80 Hz, 1H) 6.98 - 7.07 (m, 2H) 7.56 (d, J=1.77 Hz, 1H) 7.67 - 7.84 (m, 2H) 8.16 (dd, J=4.67, 1.64 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H18ClN3O3S + H+, 368.08301; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 368.0839.
실시예 2H. 1-(비페닐-4-일설포닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진
1-(비페닐-4-일설포닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진을 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 75%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.25 (d, J=8.84 Hz, 4H) 3.38 - 3.59 (m, J=8.84 Hz, 4H) 6.74 - 6.97 (m, 1H) 7.33 - 7.54 (m, 3H) 7.57 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.59 - 7.68 (m, J=8.08 Hz, 2H) 7.71 - 7.81 (m, 2H) 7.82 - 7.99 (m, 2H) 8.16 (d, J=4.80 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H20ClN3O2S + H+, 414.10375; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 414.1042.
실시예 2I. 1-(벤질설포닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진
1-(벤질설포닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진을 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 75%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.11 - 3.56 (m, 8H) 4.26 (s, 2H) 6.91 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.32 - 7.55 (m, 5H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.20 (d, J=4.80 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H18ClN3O2S + H+, 352.08810; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 352.0881.
실시예 2J. 1-{[2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진
1-{[2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진을 실시예 2A에 기재된 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 75%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.38 - 3.46 (m, J=4.80 Hz, 4H) 3.48 - 3.58 (m, J=4.80 Hz, 4H) 6.73 - 7.04 (m, 1H) 7.60 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.18 (d, J=4.80 Hz, 1H) 8.25 (d, J=8.08 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H14BrClF3N3O2S + H+, 483.97035; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.9716.
실시예 2K. 1-{[4-(벤질옥시)페닐]설포닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-피페라진
단계 2A: 마이크로파 바이알로 충전된 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(3.0g, 16.11mmol) 및 2-클로로-3-트리플루오로메틸 피리딘(2.93g, 16.11mmol)에 디이소프로필에틸아민(7.05mL, 40.28mmol) 및 DMF(1.0mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발로 수득된 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 33.9% 수율(1.81g) 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.48 (s, 9H) 3.18 - 3.27 (m, 4H) 3.53 - 3.61 (m, 4H) 7.00 - 7.06 (m, 1H) 7.88 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.44 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H).
단계 2B: 무수 디클로로메탄(15mL) 중 4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 맑은 용액에 TFA(8mL)을 적가하였다. 황색 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. TFA를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50mL)에 재용해시키고, 포화 K2CO3 용액으로 먼저 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다 (1.19g, 96.0% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.60 (s, 1H) 2.93 - 3.08 (m, 4H) 3.17 - 3.36 (m, 4H) 6.97 (dd, J=7.20, 4.67 Hz, 1H) 7.85 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.37 - 8.52 (m, 1H).
단계 2C: 무수 디클로로메탄(2mL) 중 1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(100mg, 0.39mmol)의 교반된 용액에 4-벤질옥시-벤젠설포닐 클로라이드(110.27mg, 0.39mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(0.17mL, 0.98mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-{[4-(벤질옥시)페닐3설포닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 78.9% 수율(147mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.12 - 3.20 (m, 4H) 3.32 - 3.39 (m, 4H) 5.14 (s, 2H) 7.00 - 7.06 (m, 1H) 7.07 - 7.13 (m, 2H) 7.34 - 7.47 (m, 5H) 7.70 - 7.77 (m, 2H) 7.85 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.43 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C23H22F3N3O3S + H+, 478.14067; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.1398. HPLC 방법 1: 실온, 6.793 min, 99.02%; HPLC 방법 2: 실온, 7.419 min, 99.60%.
실시예 2L. N-[4-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]모르폴린-4-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 2A, 단계 2C와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 78.9%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.12 - 3.19 (m, 4H) 3.31 - 3.37 (m, 4H) 3.48 - 3.56 (m, 4H) 3.72 - 3.81 (m, 4H) 6.55 - 6.60 (m, 1H) 7.03 (dd, J=7.71, 4.93 Hz, 1H) 7.52 - 7.59 (m, 2H) 7.68 - 7.75 (m, 2H) 7.85 (dd, J=7.83, 2.02 Hz, 1H) 8.42 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H24F3N5O4S + H+, 500.15738; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.1567. HPLC 방법 1: 실온, 5.217 min, 99.80%, HPLC 방법 2: 실온, 6.178 min, 99.84%.
실시예 2M. 1-{[4-(4-플루오로페녹시)페닐]설포닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
표제 화합물을 실시예 2A, 단계 2C와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 89%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.14 - 3.20 (m, 4H) 3.32 - 3.38 (m, 4H) 7.00 - 7.16 (m, 7 H) 7.70 - 7.77 (m, 2H) 7.86 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.44 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H19F4N3O3S + H+, 482.11560; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 482.1148. HPLC 방법 1: 실온, 6.823 min, 99.77%, HPLC 방법 2: 실온, 7.414 min, 97.29%.
실시예 2N. 3-[4-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}설포닐)페녹시]프로판니트릴
표제 화합물을 실시예 2A, 단계 2C와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 55.7%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.90 (t, 3=632 Hz, 2H) 3.12 - 3.20 (m, 4H) 3.30 - 3.38 (m, 4H) 4.28 (t, J=6.32 Hz, 2H) 7.00 - 7.08 (m, 3H) 7.72 - 7.80 (m, 2H) 7.85 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.43 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H19F3N4O3S + H+, 441.12027; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 441.1197. HPLC 방법 1: 실온, 5.657 min, 99.00%, HPLC 방법 2: 실온, 6.226 min, 99.30%.
실시예 2O. 1-[(2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-6-일)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
표제 화합물을 실시예 2A, 단계 2C와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 81.7%.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 6H) 1.86 (t, J=6.69 Hz, 2H) 2.84 (t, J=6.69 Hz, 2H) 3.13 - 3.19 (m, 4H) 3.32 - 3.39 (m, 4H) 6.88 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.02 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.47 - 7.54 (m, 2H) 7.85 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.43 (dd, J=4.42, 1.64 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H24F3N3O3S + H+, 456.15632; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 456.156. HPLC 방법 1: 실온, 6.762 min, 95.21%, HPLC 방법 2: 실온, 7.372 min, 95.92%.
실시예 2P. N,N-디메틸-N'-[4-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]우레아
표제 화합물을 실시예 2A, 단계 2C와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 63.1%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.06 (s, 6H) 3.11 - 3.19 (m, 4H) 3.30 - 3.38 (m, 4H) 6.55 (s, 1H) 6.98 - 7.05 (m, 1H) 7.54 - 7.62 (m, 2H) 7.67 - 7.73 (m, 2H) 7.84 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.39 - 8.44 (m, 1H). HRMS: 계산치 C19H22F3N5O3S + H+, 458.14682; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 458.1464. HPLC 방법 1: 실온, 5.264 min, 99.31%, HPLC 방법 2: 실온, 6.137 min, 99.80%.
실시예 2Q. N-메틸-N'-[4-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]우레아
표제 화합물을 실시예 2A, 단계 2C와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 85%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.90 (d, J=4.80 Hz, 3H) 3.12 - 3.19 (m, 4H) 3.30 - 3.38 (m, 4H) 4.64 (s, IH), 6.51 (s, 1H) 6.98 - 7.06 (m, 1H) 7.51 - 7.57 (m, 2H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.81 - 7.87 (m, 1H) 8.40 - 8.45 (m, 1H). HRMS: 계산치 C18H20F3N5O3S + H+, 444.13117; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 444.1306. HPLC 방법 1: 실온, 5.042 min, 99.00%, HPLC 방법 2: 실온, 6.003 min, 99.53%.
실시예 2R. N-[4-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-1-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 2A, 단계 2C와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 88.8%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.63 - 1.71 (m, 6H) 3.11 - 3.18 (m, 4H) 3.30 - 3.37 (m, 4H) 3.43 - 3.53 (m, 4H) 6.58 (s, 1H) 7.02 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.52 - 7.59 (m, 2H) 7.67 - 7.73 (m, 2H) 7.84 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1H) 8.42 (dd, J=4.93, 1.64 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H26F3N5O3S + H+, 498.17812; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.1786. HPLC 방법 1: 실온, 5.883 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 6.748 min, 100%.
실시예 3
실시예 3A. 1-(2,4-디플루오로페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
단계 3A: 무수 디클로로메탄(5mL) 중 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(350mg, 1.54mmol) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진(305.0mg, 1.54mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(0.670mL, 3.85mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 55% 수율(327mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.00 - 3.07 (m, 4H) 3.07 - 3.15 (m, 4H) 6.94 - 7.02 (m, 1H) 7.03 - 7.12 (m, 1H) 7.12 - 7.21 (m, 1H) 7.67 - 7.84 (m, 3H) 8.11 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.21 (d, J=8.59 Hz, 1H) 8.25 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.49 (d, J=1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H18F2N2O2S + H+, 389.11298; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 389.113. HPLC 방법 1: 실온, 6.658 min, 96.32%, HPLC 방법 2: 실온, 7.312 min, 99.29%.
실시예 3B . 1-(2,4-디메틸페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
단계 3A: 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진(293mg, 1.54mmol)의 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(350mg, 1.54mmol)를 사용한 설포닐화를 실시예 3A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 무수 디클로로메탄(5mL) 용매로서 및 디이소프로필에틸아민(0.670mL, 3.85mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-(2,4-디메틸페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 92% 수율(539mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.03 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 2.86 (t, J=4.80 Hz, 4H) 3.11 (s, 4H) 6.92 (s, 3H) 7.67 - 7.85 (m, 3H) 8.11 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.84 Hz, 1H) 8.25 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.49 (d, J=1.52 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C22H24N2O2S + H+, 381.16312; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.163. HPLC 방법 1: 실온, 7.258 min, 99.49%, HPLC 방법 2: 실온, 7.817 min, 99.52%.
실시예 3C. 1-(2-에틸페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
단계 3A: 1-(2-에틸페닐)피페라진(293mg, 1.54mmol)의 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(350mg, 1.54mmol)를 사용한 설포닐화를 실시예 3A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 무수 디클로로메탄(5mL) 용매로서 및 디이소프로필에틸아민(0.670mL, 3.85mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-(2-에틸페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 99% 수율(579mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.02 (t, J=7.45 Hz, 3H) 2.46 (d, J=7.33 Hz, 2H) 2.89 (t, J=4.67 Hz, 4H) 3.12 (s, 4H) 6.90 - 7.20 (m, 4H) 7.61 - 7.80 (m, 2H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.17 - 8.31 (m, 2H) 8.50 (d, J=1.77 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C22H24N2O2S + H+, 381.16312; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 381.1631. HPLC 방법 1: 실온, 7.204 min, 99.62%, HPLC 방법 2: 실온, 7.759 min, 99.62%.
실시예 3D. 1-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐]-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
단계 3A: 1-(4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐]피페라진(316.6mg, 1.23mmol)의 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(278mg, 1.54mmol)를 사용한 설포닐화를 실시예 3A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 무수 디클로로메탄(5mL) 용매로서 및 디이소프로필에틸아민(0.256mL, 1.47mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-[4-플루오로-2-(메틸설포닐)페닐]-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 61.8% 수율(340mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.05 (s, 4H) 3.14 (s, 4H) 3.33 (s, 3H) 7.51 - 7.67 (m, 2H) 7.67 - 7.88 (m, 4H) 8.12 (d, J=8.O8 Hz, 1H) 8.17 - 8.31 (m, 2H) 8.51 (d, J=1.52 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H21FN2O4S2 + H+, 449.09995; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 449.1003. HPLC 방법 1: 실온, 5.864 min, 97.14%, HPLC 방법 2: 실온, 6.426 min, 97.56%.
실시예 3E. 1-(2-나프틸설포닐)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-(2-나프틸설포닐)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 실시예 3A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 85%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.84 - 3.09 (m, J=9.60 Hz, 4H) 3.12 - 3.46 (m, 4H) 7.15 - 7.30 (m, 1H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.44 - 7.58 (m, 1H) 7.58 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.62 - 7.74 (m, 2H) 7.79 (d, J=10.36 Hz, 1H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.99 - 8.17 (m, 2H) 8.38 (s, 1H). HRMS: 계산치 C21H19F3N2O2S + H+, 421.11921; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1192; HPLC 방법 1, 실온, 6.78 min, 99.04%; HPLC 방법 2, 실온, 7.43 min, 99.17%.
실시예 3F. 1-(2-브로모페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
1-(2-브로모페닐)-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 실시예 3A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 85%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.95 - 3.19 (m, 4H) 3.19 - 3.44 (m, 4H) 6.83 - 6.99 (m, 1H) 6.98 - 7.12 (m, 1H) 7.19 - 7.35 (m, 1H) 7.51 (d, J=9.60 Hz, 1H) 7.58 - 7.74 (m, 2H) 7.80 (d, J=10.61 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.02 (d, J=8.59 Hz, 2H) 8.38 (s, 1H). HRMS: 계산치 C20H19BrN2O2S + H+, 431.04233; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.0424. HPLC 방법 1, 실온, 6.85 min, 100%; HPLC 방법 2, 실온, 7.49 min, 99.60%.
실시예 4
1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(3,4-디클로로페닐)설포닐]-트랜스-2,5-디메틸피페라진
단계 4A: 무수 디클로로메탄(5mL) 중 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(840mg, 3.42mmol) 및 2,5-디메틸피페라진(1.171g, 10.26mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(1.2mL, 6.84mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 처리하였다. 고체 불순물을 여과하고, 여액을 농축시켜 1-(3,4-디클로로페닐설포닐)-2,5-디메틸피페라진을 정량적 수율로 수득하였다. 추가의 정제없이 다음 단계를 수행하였다.
단계 4B: 1-(3,4-디클로로페닐설포닐)-2,5-디메틸피페라진(1.04g, 3.22mmol), 2,3-디클로로피리딘(476.5mg, 3.22mmol), 디이소프로필에틸아민(1.4mL, 8.05mmol) 및 DMF(1.2mL)를 마이크로파 바이알에 충전시키고, 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-2,5-디메틸피페라진을 2% 수율(27.1mg) 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.08 (d, J=6.57 Hz, 3H) 1.12 (d, J=6.57 Hz, 3H) 3.26 (d, J=13.39 Hz, 1H) 3.44 - 3.52 (m, 1H) 3.54 - 3.66 (m, 2H) 4.14 - 4.37 (m, 2H) 6.84 (dd, J=7.58, 4.80 Hz, 1H) 7.50 - 7.70 (m, 3H) 7.93 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.15 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H18C13N3O2S + H+, 434.02580; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 434.028. HPLC 방법 1: 실온, 7.140 min, 99.62%, HPLC 방법 2: 실온, 7.684 min, 99.56%.
실시예 5
벤질 (3S,5S)-4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트
단계 5A: 무수 메탄올(120mL) 중 (S)-3급-부틸 1-옥소프로판-2-일 카바메이트(Boc-1-Alaninal)(3.Og, 17.32mmol) 및 (R)-1-아미노프로판-2-올(1.95g, 25.98mmol)을 1기압에서 밤새 활성탄상 10%wt. 팔라듐(900mg)을 촉매로서 사용하여 수소화하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하고 CAN 스프레이로 가시화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 NAHCO3(aq.)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 3급-부틸(S)-1-[(R)-2-하이드록시프로필아미노]프로판-2-일카바메이트]를 98.5% 수율(3.95g)로 수득하였다. 추가의 정제없이 다음 단계를 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.14 (d, J=6.57 Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.32 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.39 (dd, J=12.13, 9.35 Hz, 1H) 2.53 - 2.78 (m, 3H) 3.14 (s, 1H) 3.70 - 3.81 (m, 2H) 4.52 (s, 1H)
단계 5B: 무수 디클로로메탄(100mL) 중 3급-부틸(S)-1-[(R)-2-하이드록시프로필아미노]프로판-2-일카바메이트(3.0g, 12.93mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.38mL, 19.4mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 벤질 클로로포르메이트(2.65g, 15.5mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 냉 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물에 1N HCl을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 벤질 {(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]프로필}[(2R)-2-하이드록시프로필]카바메이트를 84.5% 수율(3.95g)로 점착성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm 0.90 - 1.04 (m, 6H) 1.35 (s, 9H) 1.99 (s, 1H) 3.10 - 3.22 (m, 2H) 3.28 (d, J=5.56 Hz, 1H) 3.80 (d, J=5.56 Hz, 2H) 4.69 (dd, J=17.18, 4.80 Hz, 1H) 5.00 - 5.10 (m, 2H) 6.59 - 6.71 (m, 1H) 7.29 - 7.42 (m, 5H). HRMS: 계산치 C19H30N2O5 + H+, 367.22275; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.2235.
단계 5C: 무수 디클로로메탄(110mL) 중 벤질 {(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]프로필}[(2R)-2-하이드록시프로필]카바메이트(1.95g, 5.32mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.85mL, 10.64mmol)의 교반된 용액에 디메틸아미노피리딘(135mg) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.535mL, 6.92mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 섬광 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. (1R)-2-([(벤질옥시)카보닐]{(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]프로필}아미노)-1-메틸에틸 메탄설포네이트를 97.0% 수율(2.29g) 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.91 - 1.02 (m, 3H) 1.21 - 1.32 (m, 3H) 1.35 (s, 9H) 3.05 (d, 3 H) 3.22 (d, J=8.59 Hz, 2H) 3.34 - 3.54 (m, 2H) 3.66 - 3.88 (m, 1H) 4.76 - 4.94 (m, 1H) 4.98 - 5.16 (m, 2H) 6.60 - 6.76 (m, 1H) 7.23 - 7.44 (m, 5H).
단계 5D: 무수 디클로로메탄(38mL) 중 (1R)-2-([(벤질옥시)카보닐]{(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]프로필}아미노)-1-메틸에틸 메탄설포네이트(2.29g, 5.15mmol)의 교반된 용액에 TFA(38mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 대부분의 TFA를 디클로로에탄으로 공비증류하였다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 2N Na2CO3(aq.)로 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-1-({(S)-2-아미노프로필)(벤질옥시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트를 정량적 수율(1.8g)로 오일로서 수득하였다. 다음 단계로 즉시 수행하였다.
단계 5E: 무수 MeOH(120mL)에 용해시킨 (R)-1-({(S)-2-아미노프로필)(벤질옥시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트(1.8g, 5.15mmol)를 60℃ 이하로 4시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켜 (3R,5R)-벤질 3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트[L31285-103-1] 정량적 수율(1.28g)로 점착성 미백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.31 - 1.44 (m, 6H) 3.38 - 3.64 (m, 4H) 3.73 - 3.96 (m, 2H) 7.29 - 7.43 (m, 5H) 8.96 (s, 1H).
단계 5F: 무수 디클로로메탄(8mL) 중 (3R,5R)-벤질 3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트(500mg, 2.02mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(1.4mL, (8.08mmol)에 이어서 4-3급-부틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(940mg, 4.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 68시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (3S,5S)-4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 42% 수율(377mg)로 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 (d, J=6.57 Hz, 6H) 1.30 (s, 9H) 3.25 (s, 1H) 3.35 (s, 1H) 3.45 - 3.59 (m, 2H) 4.00 (s, 2H) 5.00 - 5.15 (m, 2H) 7.21 - 7.42 (m, 5H) 7.59 (d, J=8.84 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.59 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C24H32N2O4S + H+, 445.21555; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 445.2169. HPLC 방법 1: 실온, 6.990 min, 98.43%, HPLC 방법 2: 실온, 7.534 min, 99.66%.
실시예 6 (2S,6S)-1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진
단계 6A: 무수 MeOH 중 벤질 (3S,5S)-4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트(340mg, 0.77mmol)의 용액을 1기압하에서 2일 동안 활성탄상 10%wt 팔라듐(144mg)을 촉매로서 사용하여 수소화하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,6S)-1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-2,6-디메틸피페라진을 53.9% 수율(128mg)로 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.23 (s, 3H) 1.24 (s, 3H) 1.33 (s, 9H) 2.63 - 2.67 (m, 1H) 2.68 (d, J=6.32 Hz, 1H) 2.94 (d, J=3.28 Hz, 1H) 2.97 (d, J=3.54 Hz, 1H) 3.92 - 4.00 (m, 2H) 7.47 (d, J=8.84 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.84 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C16H26N2O2S + H+, 311.17877; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 311.179. HPLC 방법 I: 실온, 5.557 min, 99.41%, HPLC 방법 2: 실온, 4.760 min, 100.0%.
단계 6B: 무수 1,4-디옥산(0.2mL) 중 (2S,6S)-1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-2,6-디메틸피페라진(120mg, 0.39mmol) 및 2,3-디클로로피리딘(115mg, 0.78mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.201mL, 1.16mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응은 TLC로 측정한 바와 같이 절반이 완료되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 NH4Cl(aq.), 10% HCl(aq.), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 (2S,6S)-1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-4-(3-클로로피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진을 27.7% 수율(45mg)로 미백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.33 (s, 9H) 1.36 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 3.22 (d, J=6.32 Hz, 1H) 3.25 (d, J=6.32 Hz, 1H) 3.41 (d, J=3.O3 Hz, 1H) 3.44 (d, J=3.28 Hz, 1H) 4.19 - 4.29 (m, 2H) 6.86 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.84 Hz, 2H) 7.59 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1H) 7.78 (d, J=8.84 Hz, 2H) 8.07 - 8.22 (m, 1H). HRMS: 계산치 C21H28ClN3O2S + H+, 422.16635; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.1665. HPLC 방법 1: 실온, 7.378 min, 96.04%, HPLC 방법 2: 실온, 7.756 min, 95.34%.
실시예 7
실시예 7A. 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 7A: 3급-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카복실레이트. 메실레이트를 3급-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트로부터 WO 0053362(Cheng S., et al.)에 기재된 방법으로 사용하여 제조하였다. 3급-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(9.80g, 49mmol), Et3N (9.92g, 13.7mL, 98mmol), 및 CH2Cl2(90mL)의 0℃ 용액에 MsCl(6.17g, 4.20mL, 53mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 빙 욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1M HCl(90mL)로 붓고, CH2Cl2로 추출하였다(2 x 60mL). 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 메실레이트(12.9g)를 미백색 고체로서 95% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.71 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 2.15 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.18 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.96 (m, 2H), 4.68 - 5.04 (m, 1H).
단계 7B: 3급-부틸 4-[(3,4-디클로로페닐)티오]피페리딘-1-카복실레이트. CH3CN(30mL) 중 단계 2의 메실레이트(3.8g, 7.1mmol), 3,4-디클로로티오페놀(2.9g, 2.1mL), 및 K2CO3(3.0g, 11.4mmol)의 현탁액을 90℃ 욕에서 16시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 H2O(100mL) 및 EtOAc(100mL)로 희석시켰다. 수성상을 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 SiO2 크로마토그래피로 정제하여(5 내지 10% EtOAc-hex로 용리함) 티오에테르(3.97g)를 엷은 황색 오일로서 80% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.59 (m, 11 H), 1.92 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.32 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).
단계 7C: 3급-부틸 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-카복실레이트. CH2Cl2(150mL)중 단계 2의 티오에테르(2.65g, 7.3mmol)의 0℃ 용엑에 MCPBA(77%, 3.60g, 16mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 용액(150mL)을 첨가하고, 수득한 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 1N NaOH(50mL), H2O(50mL), 및 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 부분 농축하였다. 조 생성물을 SiO2로 부착시키고, SiO2 크로마토그래피로 정제하여(20 내지 30% EtOAc-hex로 용리) 설폰(2.79 g)을 백색 고체로서, 97% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.54 - 1.71 (m, 2H), 1.98 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.67 (br s, 2 H), 2.95 - 3.13 (m, 1H), 4.26 (br s, 2 H), 7.67 - 7.70 (m, 2H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H).
단계 7D: 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘. 단계 7C의 설폰(3.09g, 7.8mmol), MeOH (21mL), 및 5N HCl(4.5mL)의 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 Na2CO3 용액(80mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다(2 x 100mL). 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 아민(1.82g)을 백색 발포제로서 79% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.70 (m, 3H), 2.00 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J=12.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=12.6 Hz, 2H), 7.68 (q, J=8.3 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H).
단계 7E: 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘. 단계 7D의 아민(200mg, 0.68mmol), 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(200mg, 1.36mmol), DIEA(0.36m1,2.04mmol), 및 1,4-디옥산(0.10mL) 의 혼합물을 엠리스 크리에이터(Emrys Creator) 마이크로파하에서 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(20mL) 및 EtOAc(50mL)로 희석시켰다. 유기상을 10% HCl(25mL), H2O(3 x 25mL), 및 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 수득한 황색 오일을 SiO2 크로마토그래피로 정제하고(10 내지 30% EtOAc-헥산으로 용리), 동결건조시켜 표제 화합물(0.19 g)을 백색 고체로서 64% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 3.02 - 3.24 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 2H), 6.91 - 7.13 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15Cl2F3N2O2S + H+, 439.02561; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0261; HPLC 방법 1: 실온, 6.56 min, 97.0%. HPLC 방법 2: 실온, 7.24 min, 96.9%.
실시예 7B. 3-클로로-2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(200mg, 0.68mmol)을 2,3-디클로로피리딘(201mg, 1.36mmol)과 반응시켜 표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서, 33% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83 - 2.02 (m, 2H), 2.04 - 2.21 (m, 2H), 2.70 - 2.89 (m, 2.H), 3.02 - 3.28 (m, 1H), 3.81 - 4.05 (m, 2H), 6.86 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H15Cl3N2O2S + H+, 404.99925; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0012; HPLC 방법 1: 실온, 6.44 min, 97.4%. HPLC 방법 2: 실온, 7.24 min, 97.9%.
실시예 7C. 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(200mg, 0.68mmol)을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(172mg, 0.96mmol)과 반응시켜 표제 화합물(110mg)을 백색 고체로서, 37% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66 - 1.88 (m, 2H), 2.10 (d, J=12.4Hz, 2H), 2.89 (t, J=12.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.35 (m, 1H), 4.57 (d, J=13.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 -7.82 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H). HRMS: 계산치 C17H15Cl2F3N2O2S + H+, 439.02561; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0273. HPLC 방법 1: 실온, 6.70 min, 98.8%. HPLC 방법 2: 실온, 7.32 min, 99.8%.
실시예 7D. 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-니트로피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.51mmol)을 2-클로로-3-니트로피리딘(97mg, 0.61mmol)과 반응시켜 표제 화합물(212mg)을 황색 고체로서, 74% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 - 1.95 (m, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 2.95 - 3.08 (m, 2H), 3.12 - 3.26 (m, 1H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H15Cl2N3O4S + H+, 416.02331; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 416.0227.
실시예 7E. 1 -{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}이소퀴놀린
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(실시예 1, 단계 4, 150mg, 0.51mmol)을 1-클로로이소퀴놀린(100mg, 0.61mmol)과 반응시켜 표제 화합물(215mg)를 백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97 - 2.29 (m, 4H), 2.80 - 3.05 (m, 2H), 3.08 - 3.28 (m, 1H), 3.93 (d, J=13.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.36 (m, 2H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.95 - 8.07 (m, 2H), 8.12 (d, J=5.6 Hz, 1H).
HRMS: 계산치 C20H18Cl2N2O2S + H+, 421.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0558. HPLC 방법 1: 실온, 4.83 min, 98.8%. HPLC 방법 2: 실온, 6.63 min, 99.8%.
실시예 7F. 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}니코티노니트릴
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.51mmol)을 2-클로로-3-시아노피리딘(85mg, 0.61mmol)과 반응시켜 표제 화합물(202mg)을 백색 고체로서, 77% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 1.96 (m, 2H), 2.11 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J=12.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.27 (m, 1H), 4.50 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 2H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15Cl2N3O2S + H+, 396.03348; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 396.0337. HPLC 방법 1: 실온, 6.01 min, 99.1%. HPLC 방법 2: 실온, 6.74 min, 99.4%.
실시예 7G. 3,5-디클로로-4-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.51mmol)을 3,4,5-트리클로로피리딘(224mg, 1.22mmol)과 반응시켜 표제 화합물(66mg)을 백색 고체로서, 55% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 2.12 (m, 4H), 2.98 - 3.17 (m, 1H), 3.19 - 3.33 (m, 2H), 3.35 - 3.53 (m, 2H), 7.69 d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H). HRMS: 계산치 C16H14Cl4N2O2S + H+, 438.96028; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.9612.
실시예 7H. 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}퀴놀린
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.51mmol)을 2-클로로퀴놀린(328mg, 2.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(39mg)을 백색 고체로서, 18% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 - 1.92 (m, 2H), 1.95 - 2.32 (m, 2H), 2.80 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 3.35 (m, 1H), 4.63 - 4.77 (m, 2H), 6.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.74 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H18Cl2N2O2S + H+, 421.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0543. HPLC 방법 1: 실온, 4.52 min, 99.1%. HPLC 방법 2: 실온, 5.38 min, 99.4%.
실시예 71. 2-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 7E: 단계 7D의 상응하는 나프틸아민(175mg, 0.63mmol)을 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(231mg, 1.3mmol)과 실시예 7A, 단계 7E에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(196mg)을 백색 분말로서 73% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 2.19 (m, 4H), 2.87 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.4 Hz, 2H), 6.92 - 7.07 (m, 1H), 7.57 - 7.74 (m, 2H), 7.87 (dd, J=16.3, 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.40 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). HRMS: 계산치 C21H19F3N2O2S + H+, 421.11921; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1208. HPLC 방법 1: 실온, 6.37 min, 98.4%. HPLC 방법 2: 실온, 7.07 min, 98.7%.
실시예 7J. 3-클로로-2-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(실시예 1I, 단계 3, 175mg, 0.63mmol)을 2,3-디클로로피리딘(188mg, 1.3mmol)과 반응시켜 표제 화합물(119mg)을 백색 고체로서, 48% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 2.67 - 2.93 (m, 2H), 2.98 - 3.30 (m, 1H), 3.94 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.74 (m, 2H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.00 - 8.09 (m, 2H), 8.14 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H19ClN2O2S + H+, 387.09285; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0942. HPLC 방법 1: 실온, 6.25 min, 100%. HPLC 방법 2: 실온, 7.01 min, 100%.
실시예 7K. 2-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(130mg, 0.51mmol)을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(181mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(180mg)을 백색 고체로서, 84% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70 - 1.88 (m, 2H), 2.02 - 2.37 (m, 2 H), 2.80 - 2.98 (m, 2H), 3.15 - 3.40 (m, 1H), 4.54 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.77 (m, 3H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 8.08 (m, 2H), 8.29 - 8.39 (m, 1H), 8.46 (s, 1H). HRMS: 계산치 C21H19F3N2O2S + H+, 421.11921; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1207. HPLC 방법 1: 실온, 6.49 min, 99.6%. HPLC 방법 2: 실온, 7.11 min, 99.6%.
실시예 7L. 3,5-디클로로-4-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]피리딘
단계 7L: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(130mg, 0.51mmol)을 3,4,5-트리클로로피리딘(182mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(26mg)을 백색 고체로서, 12% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 - 2.18 (m, 4H), 3.09 - 3.32 (m, 3H), 3.42 (d, J=12.9 Hz, 2H), 7.59 - 7.76 (m, 2H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 - 8.10 (m, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.50 (s, 1H). HRMS: 계산치 C20H18Cl2N2O2S + H+, 421.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.0544. HPLC 방법 1: 실온, 6.43 min, 99.6%. HPLC 방법 2: 실온, 7.21 min, 100%.
실시예 7M. 2-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]-3-니트로피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(130mg, 0.51mmol)을 2-클로로-3-니트로피리딘(158mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(148mg)을 황색 고체로서, 73% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 - 1.99 (m, 2H), 2.11 (dd, J=12.5, 2.1 Hz, 2H), 2.86 - 3.12 (m, 2H), 3.16 - 3.34 (m, 1H), 3.94 (d, J=13.4 Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.77 (m, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 8.08 (m, 2H), 8.12 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H). HRMS: 계산치 C20H19N3O4S + H+, 398.11690; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.1162. HPLC 방법 1: 실온, 5.94 min, 99.1%. HPLC 방법 2: 실온, 6.64 min, 99.4%.
실시예 7N. 2-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]-5-니트로피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(실시예 1I, 단계 3, 130mg, 0.51mmol)을 2-클로로-5-니트로피리딘(158mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(63mg)을 황색 고체로서, 31% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 - 1.93 (m, 2H), 2.18 (d, J=10.1 Hz, 2H), 2.88 - 3.10 (m, 2H), 3.16 - 3.42 (m, 1H), 4.65 (d, J=13.9 Hz, 2H), 6.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.79 (m, 2H), 7.85 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 - 8.09 (m, 2H), 8.19 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H19N3O4S + H+, 398.11690; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.1161. HPLC 방법 1: 실온, 5.94 min, 97.6%. HPLC 방법 2: 실온, 6.63 min, 98.1%.
실시예 7O. 1-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]이소퀴놀린
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(130mg, 0.51mmol)을 1-클로로이소퀴놀린(164mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(151mg)을 백색 고체로서, 31% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 - 2.28 (m, 4H), 2.77 - 2.98 (m, 2H), 3.15 - 3.33 (m, 1H), 3.91 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 1H), 7.64 - 7.77 (m, 3H), 7.93 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (t, J=9.0 Hz, 2H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 8.10 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C24H22N2O2S + H+, 403.14747; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 403.1477. HPLC 방법 1: 실온, 4.80 min, 99.2%. HPLC 방법 2: 실온, 6.61 min, 99.3%.
실시예 7P. 2-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]니코티노니트릴
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(실시예 1I, 단계 3, 130mg, 0.51mmol)을 2-클로로-3-시아노피리딘(139mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(151mg)을 백색 고체로서, 78% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84 - 2.04 (m, 2H), 2.15 (dd, J=12.6, 1.8 Hz, 2H), 2.79 - 3.09 (m, 2H), 3.15 - 3.37 (m, 1H), 4.31 - 4.69 (m, 2H), 6.77 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.81 (m, 3H), 7.87 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 - 8.10 (m, 2H), 8.32 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H19N3O2S + H+, 378.12707; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 378.1275. HPLC 방법 1: 실온, 5.77 min, 99.5%. HPLC 방법 2: 실온, 6.46 min, 99.4%.
실시예 7Q. 4-(2-나프틸설포닐)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
단계 7E: 5mL 마이크로파 반응 바이알을 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(82mg, 0.30mmol), 2-브로모벤조트리플루오라이드(67mg, 0.30mmol), NaOt-Bu(40mg, 0.42mmol), Pd2(dba)3(26mg, 0.025mmol), 라세미체 BINAP(31mg, 0.05mmol), 및 디옥산(1.5mL)으로 채웠다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 마개를 막고, 90℃ 오일 욕에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2(10mL)로 희석시키고, SiO2의 플러그를 통해 여과하였다. 유기상을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피로 정제하여(15 내지 30% EtOAc-hex) 표제 화합물(63mg)을 황색 오일로서 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.94 - 2.19 (m, 4H), 2.60 - 2.77 (m, 2H), 2.92 - 3.31 (m, 3H), 7.09 - 7.32 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.56 - 7.77 (m, 3H), 7.89 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.99 - 8.11 (m, 2H), 8.50 (d, J=1.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H20F3NO2S + H+, 420.12396; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.1245. HPLC 방법 1: 실온, 6.82 min, 98.5%. HPLC 방법 2: 실온, 7.36 min, 98.4%.
실시예 7R. 3-메틸-2-[4-(2-나프틸설포닐)피페리딘-1-일]피리딘
단계 7E: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-(2-나프틸설포닐)피페리딘(82mg, 0.30mmol)을 2-브로모-6-메틸피리딘(51mg, 0.30mmol)과 반응시켜 표제 화합물(40mg)을 황색 고체로서, 54% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.88 - 2.06 (m, 2H), 2.13 (dd, J=12.4, 1.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.82 (m, 2H), 3.07 - 3.33 (m, 1H), 3.53 (dd, J=10.5, 2.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.76 (m, 2H), 7.90 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 - 8.07 (m, 2H), 8.11 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H22N2O2S + H+, 367.14747; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.148; HPLC 방법 1: 실온, 4.60 min, 94.7%. HPLC 방법 2: 실온, 5.65 min, 91.7%.
실시예 7S. 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-메틸피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘(88mg, 0.30mmol)을 2-브로모-6-메틸피리딘(62mg, 0.040mL, 0.36mmol)과 반응시켜 표제 화합물(37mg)을 엷은 황색 고체로서, 32% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84 - 2.01 (m, 2H), 2.08 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.68 - 2.85 (m, 2H), 2.96 - 3.18 (m, 1H), 3.55 (d, J=10.6 Hz, 2H), 6.87 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H18Cl2N2O2S + H+, 385.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0545.
실시예 7T. 2-({1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}설포닐)퀴놀린
단계 7E: 단계 7D의 상응하는 퀴놀린 아민(140mg, 0.51mmol)을 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(182mg, 1.0mmol)과 실시예 7A, 단계 7E에서와 같이 반응시켜 표제 화합물(101mg)을 백색 분말로서 47% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 - 2.25 (m, 4H), 2.88 - 3.01 (m, 2H), 3.70 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.83 - 4.02 (m, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 1H), 7.81 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 8.03 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8.6 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H18F3N3O2S + H+, 422.11446; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+X 422.1148. HPLC 방법 1: 실온, 6.05 min, 91.1%. HPLC 방법 2: 실온, 6.74 min, 90.7%.
실시예 7U. 2-{[1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-일]설포닐}퀴놀린
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 2-(피페리딘-4-일설포닐)퀴놀린(150mg, 0.51mmol)을 3,4,5-트리클로로피리딘(182mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(34mg)을 미백색 고체로서 16% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 - 2.24 (m, 4H), 3.25 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.84 - 4.01 (m, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H17Cl2N3O2S + H+, 422.04913; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.0496. HPLC 방법 1: 실온, 6.11 min, 97.5%. HPLC 방법 2: 실온, 6.91 min, 98.7%.
실시예 7V. 2-[4-(퀴놀린-2-일설포닐)피페리딘-1-일]니코티노니트릴
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 2-(피페리딘-4-일설포닐)퀴놀린(실시예 1T, 단계 3, 150mg, 0.51mmol)을 2-클로로-3-시아노피리딘(139mg, 1.0mmol)과 반응시켜 표제 화합물(166mg)을 미백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 - 2.26 (m, 4H), 2.95 - 3.28 (m, 2H), 3.90 - 4.11 (m, 1H), 4.41 - 4.62 (m, 2H), 6.77 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 2H), 7.83 - 7.93 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H17Cl2N3O2S + H+, 422.04913; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.0496; HPLC 순도 H2O/CH3CN 97.5%, H2O/MeOH 98.7%. HRMS: 계산치 C20H18N4O2S + H+, 379.12232; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 379.1227. HPLC 방법 1: 실온, 5.38 min, 100%. HPLC 방법 2: 실온, 6.02 min, 100%.
실시예 7W. 2-[4-(페닐설포닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 7E: 마이크로파 바이알에 4-(페닐설포닐)피페리딘(300mg, 1.33mmol), 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(484mg, 2.66mmol), 디이소프로필에틸아민(0.695mL, 3.99mmol) 및 1,4-디옥산(0.2mL)를 채웠다. 이에 따라 제조된 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 잔사를 포화된 NH4Cl(aq.)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 10% HCl(aq.), 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-[4-(페닐설포닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 55% 수율(270mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.93 (dd, J=12.63, 3.79 Hz, 2H) 2.01 - 2.13 (m, 2H) 2.78 - 2.94 (m, 2H) 3.08 (s, 1H) 3.68 (dd, J=10.61, 2.27 Hz, 2H) 7.02 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.60 (t, J=7.58 Hz, 2H) 7.65 - 7.74 (m, 1H) 7.86 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 7.88 - 7.97 (m, 2H) 8.41 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H17F3N2O2S + H+, 371.10356; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.1048. HPLC 방법 1: 실온, 5.733 min, 99.40%, HPLC 방법 2: 실온, 6.463 min, 99.24%.
실시예 7X. 2-{4-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
표제 화합물을 실시예 7A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 74%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.90 - 2.00 (m, 2H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 3H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.56 -7.62 (m, 2H), 7.87 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.17 (m, 1H), 8.43 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0661.
실시예 7Y. 3-클로로-2-{4-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.58mmol)을 2,3-디클로로피리딘(173mg, 1.16mmol)과 반응시켜 표제 화합물(110mg)을 백색 고체로서, 51% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.93 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 2H), 3.66 - 3.77 (m, 1H), 3.91 - 4.01 (m, J=10.5, 2.7 Hz, 2H), 6.85 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 3H), 8.11 - 8.15 (m, 1H), 8.16 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H16Cl2N2O2S + H+, 371.03823; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0384.
실시예 7Z. 3,5-디클로로-4-{4-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(142mg, 0.76mmol)과 반응시켜 표제 화합물(22mg)을 백색 고체로서, 14% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.89 - 2.00 (m, 2H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 3.24 - 3.36 (m, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.57 -7.63 (m, 2H), 8.06 - 8.19 (m, 1H), 8.35 (s, 2H). HRMS: 계산치 C16H15Cl3N2O2S + H+, 404.99925; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9996.
실시예 7AA. 2-{4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
표제 화합물(161mg, 69% 수율) 실시예 7A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.86 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 2.88 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 3.69 (d, J=12.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=7.2, 5.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.42 (d, J=4.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0662.
실시예 7AB. 2-{4-(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 7E: 실시예 7A, 단계 7E의 방법을 사용하여, 4-[(3- 클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.58mmol)을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(211mg, 1.16mmol), DIEA(0.3mL, 1.74) 및 1,4-디옥산(0.2mL)과 반응시켜 표제 화합물(151mg)을 백색 고체로서, 64% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 3.11 - 3.30 (m, 1H), 4.43 - 4.63 (m, 2H), 6.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 7.78 (dd, J=7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s. 1 H), 8.38 (s, 1H). HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0655.
실시예 7AC. 3-클로로-2-{4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.58mmol)을 2,3-디클로로피리딘(173mg, 1.16mmol), DIEA(0.3mL, 1.74) 및 1,4-디옥산(0.2mL)과 반응시켜 표제 화합물(74mg)을 베이지색 고체로서 34% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.90 - 2.01 (m, 2H), 2.05 - 2.13 (m, J=12.3, 2.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.84 (m, 2H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 3.92 - 3.99 (m, 2H), 6.85 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H16Cl2N2O2S + H+, 371.03823, 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0399.
실시예 7AD. 3,5-디클로로-4-{4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.58mmol)을 3,4,5-트리클로로피리딘(216mg, 1.16mmol), DIEA(0.3mL, 1.74) 및 1,4-디옥산(0.2mL)과 반응시켜 표제 화합물(35mg)을 백색 고체로서, 15% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.86 - 2.11 (m, 4H), 3.04 - 3.16 (m, 1H), 3.27 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.35 (s, 2H). HRMS: 계산치 C16H15Cl3N2O2S + H+, 404.99925; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.001.
실시예 7AE. 2-{4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-니트로피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-3-니트로피리딘(122mg, 0.76mmol), DIEA(0.2ml, 1.14) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 반응시켜 표제 화합물(118mg)을 황색 고체로서, 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 - 1.96 (m, 2H), 2.02 - 2.12 (m, J=12.3, 2.7 Hz, 2H), 2.94 - 3.05 (m, 2H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.86 - 3.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.5, 1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H16ClN3O4S + H+, 382.06228; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 382.0624.
실시예 7AF. 2-{4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-5-니트로피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-5-니트로피리딘(122mg, 0.76mmol), DIEA(0.2mL, 1.14) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 반응시켜 표제 화합물(40mg)을 황색 고체로서, 28% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.64 - 1.89 (m, 2H), 2.13 (dd, J=14.3, 1.9 Hz, 2H), 2.91 - 3.04 (m, 2H), 3.16 - 3.33 (m, 1H), 4.67 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J=ILO Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.72 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.22 (dd, J=9.5, 2.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H16ClN3O4S + H+, 382.06228; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 382.0622.
실시예 7AG. 1-{4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}이소퀴놀린
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 1-클로로이소퀴놀린(131mg, 0.76mmol), DIEA(0.2mL, 1.14) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 반응시켜 표제 화합물(4mg)을 베이지색 고체로서 3% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.05 - 2.25 (광역, m, 4 H), 2.87 - 2.99 (m, 2H), 3.07 - 3.25 (m, 1H), 3.84 - 3.98 (m, J=12.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.48 - 7.70 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.6 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H19ClN2O2S + H+, 387.09285; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0933.
실시예 7AH. 2-{4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}니코티노니트릴
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-3-시아노피리딘(108mg, 0.76mmol), DIEA(0.2mL, 1.14) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 반응시켜 표제 화합물(91mg)을 황색 고체로서, 62% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.84 - 1.96 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 2.93 - 3.04 (m, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 1H), 4.45 - 4.54 (m, 2H), 6.80 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16ClN3O2S + H+, 362.07245; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 362.0737.
실시예 7AI. 2-H-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-플루오로피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-3-플루오로피리딘(lOOmg, 0.76mmol), DIEA(0.2mL, 1.14) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 반응시켜 표제 화합물(9mg)을 황색 고체로서, 7% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.80 - 1.94 (m, 2H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 2H), 3.09 - 3.22 (m, 1H), 4.08 - 4.25 (m, 2H), 6.74 - 6.81 (m, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 7.54 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.94 - 8.04 (m, 1H). HRMS: 계산치 C16H16ClFN2O2S + H+, 355.06778; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0693.
실시예 7AJ. 2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 7E: 표제 화합물(109mg, 71% 수율), 백색 고체, 실시예 7A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.85 - 1.98 (m, 2H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 2.87 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.95 - 3.15 (m, 1H), 3.67 (d, J=12.6 Hz, 2H), 6.95 - 7.09 (광역, m, 1 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J=5.1 Hz, 3H), 8.41 (광역, s, 1 H). HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0649.
실시예 7AK. 2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(138mg, 0.76mmol), DIEA(0.27mL, 1.52mmol) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 190℃에서 반응시켜 표제 화합물(112mg)을 백색 고체로서, 73% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.65 - 1.84 (m, 2H), 2.09 (d, J=13.4Hz, 2H), 2.88 (t, J=12.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 1H), 4.55 (d, J=14.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.57 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H). HRMS: 계산치 C17H15ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0663.
실시예 7AL. 3-클로로-2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
단계 7E: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2,3-디클로로피리딘(114mg, 0.76mmol), DIEA(0.27mL, 1.52) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 190℃에서 반응시켜 표제 화합물(56mg)을 백색 고체로서, 40% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 - 1.97 (m, 2H), 2.02 - 2.22 (m, 2H), 2.77 (t, J=12.6 Hz, 2H), 2.97 - 3.19 (m, 1H), 3.94 (d, J=11.6 Hz, 2H), 6.71 - 6.95 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H). HRMS: 계산치 C16H16Cl2N2O2S + H+, 371.03823; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 371.0385.
실시예 7AM. 3,5-디클로로-4-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 3,4,5-트리클로로피리딘(141mg, 0.76mmol), DIEA(0.27mL, 1.52) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 190℃에서 반응시켜 표제 화합물(51mg)을 백색 고체로서, 33% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.86 - 2.00 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 2.97 - 3.13 (m, 1H), 3.25 (t, J=12.3 Hz, 2H), 3.42 (d, J=12.4 Hz, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.76 -7.91 (m, 2H), 8.34 (s, 2H). HRMS: 계산치 C16H15Cl3N2O2S + H+, 404.99925; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0012.
실시예 7AN. 1-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}이소퀴놀린
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 1-클로로이소퀴놀린(131mg, 0.76mmol), DIEA(0.27mL, 1.52) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 190℃에서 반응시켜 표제 화합물(15mg)을 미백색 고체로서 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.00 - 2.19 (m, 4H), 2.81 - 2.99 (m, 2H), 3.05 - 3.28 (m, 1H), 3.92 (d, J=13.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.94 (m, 2H), 8.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J=5.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H19ClN2O2S + H+, 387.09285; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0935.
실시예 7AO. 2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}퀴놀린
단계 1: 실시예 1A의 방법을 사용하여, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로퀴놀린(124mg, 0.76mmol), DIEA(0.27mL, 1.52) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 190℃에서 반응시켜 표제 화합물(11mg)을 백색 고체로서, 8% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 2H), 2.13 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.91 (t, J=13.3 Hz, 2H), 3.08 - 3.27 (m, 1H), 4.71 (d, J=13.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 1H), 7.46 - 7.62 (m, 4H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J=9.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H19ClN2O2S + H+, 387.09285; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 387.0947.
실시예 7AP. 2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-플루오로피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-3-플루오로피리딘(78μl, 0.76mmol), DIEA(0.27mL, 1.52) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 190℃에서 반응시켜 표제 화합물(18mg)을 백색 고체로서, 13% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.75 - 1.92 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 2.67 - 2.88 (m, 2H), 3.04 - 3.18 (m, 1H), 4.14 - 4.23 (m, 2H), 6.71 - 6.81 (m, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.93 - 8.02 (m, 1H). HRMS: 계산치 C16H16ClFN2O2S + H+, 355.06778; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 355.0691.
실시예 7AQ 2-{4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 1: 실시예 1A의 방법을 사용하여, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.38mmol)을 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(99μl, 0.76mmol), DIEA(0.27mL, 1.52) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 190℃에서 반응시켜 표제 화합물(49mg)을 미백색 고체로서 32% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66 - 1.82 (m, 2H), 2.10 (dd, J=13.9, 3.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.08 - 3.24 (m, 1H)9 4.50 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.73 - 6.83 (m, 2H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.76 - 7.87 (m, 2H), 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0665.
실시예 7AR. 2-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
표제 화합물(75mg, 49% 수율)을 백색 고체로서 실시예 7A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.85 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 2.17 (m, 2H), 2.69 - 2.89 (m, 2H), 2.94 - 3.16 (m, 1H), 3.69 (d, J=13.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.65 (m, 2H), 7.75 - 7.94 (m, 3H), 8.41 (d, J=4.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H25F3N2O2S + H+, 427.16616; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1666.
실시예 7AS. 2-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-5-(트리플루오로메틸)피리딘
표제 화합물(119mg)을 미백색 고체로서 77% 수율로 실시예 7A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.36 (s, 9H), 1.67 - 1.81 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 2H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.11 - 3.24 (m, 1H), 4.54 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.71 - 7.85 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). HRMS: 계산치 C21H25F3N2O2S + H+, 427.16616; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1675.
실시예 7AT. 2-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-클로로피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.36mmol)을 2,3-디클로로피리딘(108mg, 0.72mmol), DIEA(0.25mL, 1.44) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 185℃에서 반응시켜 표제 화합물(40mg)을 백색 고체로서, 28% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.10 (dd, J=12.1, 2.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.85 (m, 2H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 3.94 (d, J=13.1 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 3H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.15 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H25ClN2O2S + H+, 393.13980; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 393.141.
실시예 7AU. 4-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3,5-디클로로피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.36mmol)을 3,4,5-트리클로로피리딘(134mg, 0.72mmol), DIEA(0.25mL, 1.44) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 185℃에서 반응시켜 표제 화합물(16mg)을 백색 고체로서, 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.03- 2.11 (m, 2H), 3.02 - 3.12 (m, 1H), 3.18 - 3.31 (m, 2H), 3.37 - 3.48 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.33 (s, 2H). HRMS: 계산치 C20H24Cl2N2O2S + H+, 427.10083; 실측치 (ESI-FTMS, fM+H]I+), 427.1028.
실시예 7AV. 1-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}이소퀴놀린
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.53mmol)을 1-클로로이소퀴놀린(183mg, 1.06mmol), DIEA(0.37m1,2.12) 및 1,4-디옥산(0.2mL)과 185℃에서 반응시켜 표제 화합물(40mg)을 백색 고체로서, 18% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.38 (s, 9H), 2.08 - 2.21 (m, 4H), 2.84 - 2.97 (m, 2H), 3.04 - 3.21 (m, 1H), 3.92 (d, J=12.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C24H28N2O2S + H+, 409.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.1959.
실시예 7AX. 2-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}퀴놀린
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(150mg, 0.53mmol)을 2-클로로퀴놀린(175mg, 1.06mmol), DIEA(0.37m1,2.12) 및 1,4-디옥산(0.2mL)과 185℃에서 반응시켜 표제 화합물(39mg)을 백색 고체로서, 18% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.35 (s, 9H), 1.70 - 1.86 (m, 2H), 2.15 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.83 - 2.96 (m, 2H), 3.13 - 3.23 (m, 1H), 4.69 (d, J=13.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 4H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C24H28N2O2S + H+, 409.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.1952.
실시예 7AY. 2-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-플루오로피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.36mmol)을 2-클로로-3-플루오로피리딘(74μl, 0.72mmol), DIEA(0.25mL, 1.44) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 185℃에서 반응시켜 표제 화합물(13mg)을 백색 고체로서, 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.36 (s, 9H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.10 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.78 - 2.87 (m, 2H), 3.05 - 3.17 (m, 1H), 4.18 (d, J=13.1 Hz, 2H), 6.72 - 6.78 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.95 - 7.99 (m, 1H). HRMS: 계산치 C20H25FN2O2S + H+, 377.16935; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 377.1705.
실시예 7AZ. 2-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-4-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.36mmol)을 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(94μl, 0.72mmol), DIEA(0.25mL, 1.44) 및 1,4-디옥산(0.3mL)과 185℃에서 반응시켜 표제 화합물(60mg)을 미백색 고체로서 39% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δppm 1.36 (s, 9H), 1.68 - 1.82 (m, 2H), 2.12 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 3.11 - 3.22 (m. 1 H), 4.49 (d, J=13.1 Hz, 2H), 6.75 - 6.79 (m, J=3.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H25F3N2O2S + H+, 427.16616; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1681.
실시예 7BB. 2-{4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-1-일}-3-메틸피리딘
표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서 67% 수율로 실시예 7A에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.87 - 2.02 (m, 2H), 2.05- 2.14 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 3.01 - 3.12 (m, 1H), 3.53 (dd, J=10.6, 2.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J=7.3, 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.12 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H28N2O2S + H+, 373.19442; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H] 1+), 373.1941.
실시예 7BC. 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-1-(2-메틸페닐)피페리딘
단계 1: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.36mmol)을 2-브로모톨루엔(53μl, 0.43mmol)과 반응시켜 표제 화합물(59mg)을 황색 고체로서, 44% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 2.26 (s, 3 H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 2.94 - 3.08 (m, 1H), 3.22 (d, J=11.9 Hz, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C22H29NO2S + H+, 372.19917; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 372.1988.
실시예 7BD. 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
단계 7E: 실시예 7A의 방법을 사용하여, 4-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘(100mg, 0.36mmol)을 2-브로모벤조트리플루오라이드(59μl, 0.43mmol)와 반응시켜 표제 화합물(26mg)을 백색 고체로서, 17% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.02- 2.10 (m, 2H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 3.17 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.7 Hz5 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.49 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C22H26F3NO2S + H+, 426.17091; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 426.1706.
실시예 8
4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-시스-2,6-디메틸피페라진
단계 8A: 2,6-디메틸피페라진(291mg, 2.55mmol) 및 2,3-디클로로피리딘(377.4mg, 2.55mmol)을 마이크로파 바이알에 채우고, DMF(0.25mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.1 ImL, 6.38mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 165℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진을 64.4% 수율(370mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.18 (d, J=6.32 Hz, 6H) 2.40 - 2.63 (m, 2H) 3.02 - 3.24 (m, 2H) 3.66 - 3.82 (m, 2H) 6.83 (dd, J=7.58, 4.80 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H).
단계 8B: 1-(3-클로로피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진(370mg, 1.644mmol)을 무수 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 3,4-디클로로벤젠 설포닐 클로라이드(509mg, 1.97mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.72mL, 4.11mmol)을 첨가하였다. 이에 따라 수득한 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 섬광 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(3-클로로피리딘-2-일)-1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-2,6-디메틸피페라진을 13% 수율(110mg)로 점착성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.60 (d, J=6.82 Hz, 6H) 2.69 (dd, J=12.38, 4.29 Hz, 2H) 3.56 (d, J=12.38 Hz, 2H) 4.01 - 4.36 (m, 2H) 6.90 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.56 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.61 (d, J=6.06 Hz, 1H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.15 (d, J=6.57 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H18Cl3N3O2S + H+, 434.02580; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 434.0272.
실시예 9
실시예 9A. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐]피페라진
단계 9A: 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.04g, 5.6mmol), 2-브로모-5-플루오로 벤조트리플루오라이드(1.21g, 5.0mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(O)(45.8mg, 0.05mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(93.4mg, 0.15mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(600mg, 6.25mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 채웠다. 톨루엔(10.0mL)을 질소 분위기하에서 도입하고, 반응 혼합물을 110℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응을 4회 반복하였다. 반응 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복실레이트를 정량적 수율로(6.8g) 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.49 (s, 9H) 2.82 (t, J=4.80 Hz, 4H) 3.55 (s, 4H) 7.15 - 7.26 (m, 1H) 7.27 - 7.39 (m, 2H). HPLC 방법 1: 실온, 7.000 min, 96.34%. HPLC 방법 2: 실온, 7.609 min, 97.90%.
단계 9B: 무수 디클로로메탄(90mL) 중 3급-부틸-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-카복실레이트(6.8g, 19,5mmol)의 교반된 용액에 TFA(45mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 냉 욕을 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 대부분의 TFA를 디클로로에탄으로 공비증류하였다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 Na2CO3(aq.)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 79.9% 수율(3.86g)로 엷은 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.78 - 2.90 (m, 4H) 2.96 - 3.04 (m, 4H) 7.18 - 7.25 (m, 1H) 7.29 - 7.42 (m, 2H).
단계 9C: 무수 디클로로메탄(3mL) 중 1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진(386mg, 1.555mmol) 및 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(381.8mg, 1.555mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(1.35mL, 7.775mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 희석시키고, 포화된 Na2CO3(aq.), 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]- 4-[4-플루오로-2-트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 75.7% 수율(538mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.93 (t, J=4.67 Hz, 4H) 3.08 (s, 4H) 7.47 - 7.61 (m, 2H) 7.68 - 7.82 (m, 2H) 7.94 - 8.04 (m, 2H). HRMS: 계산치 C17H14Cl2F4N2O2S + H+, 457.01619; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 457.0168. HPLC 방법 1: 실온, 7.212 min, 99.42%. HPLC 방법 2: 실온, 7.768 min, 99.76%.
실시예 9B. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
단계 9C: 1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진(386mg, 1.55mmol)의 2-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(382.2mg, 1.555mmol)를 사용한 설포닐화를 실시예 1에 기재된 대표적인 설폰화 방법과 유사하게 무수 디클로로메탄(3mL)을 용매로서 사용하고 디이소프로필에틸아민(1.35mL, 7.775mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 73.3% 수율(481.8mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.90 (t, J=4.67 Hz, 4H) 3.27 (s, 4H) 7.50 - 7.57 (m, 2H) 7.57 - 7.65 (m, 1H) 7.66 - 7.79 (m, 3H) 8.01 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15ClF4N2O2S + H+, 423.05516; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0558. HPLC 방법 1: 실온, 6.787 min, 98.54%. HPLC 방법 2: 실온, 7.371 min, 99.64%.
실시예 9C. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
단계 9C: 1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진(386mg, 1.55mmol)의 4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(328.2mg, 1.555mmol)를 사용한 설포닐화를 실시예 1에 기재된 대표적인 설폰화 방법과 유사하게 무수 디클로로메탄(3mL)을 용매로서 사용하고 디이소프로필에틸아민(1.35mL, 7.775mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 69.2% 수율(455mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.93 (t, J=4.29 Hz, 4H) 3.02 (s, 4H) 7.48 - 7.60 (m, 2H) 7.73 (dd, J=8.72, 5.18 Hz, 1H) 7.75 - 7.85 (m, 4H). HRMS: 계산치 C17H15ClF4N2O2S + H+, 423.05516; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0557. HPLC 방법 1: 실온, 6.908 min, 95.67%. HPLC 방법 2: 실온, 7.474 min, 99.78%.
실시예 9D. 1-[(5-클로로-2-나프틸)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
단계 1C: 1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진(193mg, 3.888mmol)의 5-클로로나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(202.1mg, 0.777mmol)를 사용한 설포닐화를 실시예 1에 기재된 대표적인 설폰화 방법과 유사하게 무수 디클로로메탄(3mL)을 용매로서 사용하고 디이소프로필에틸아민(0.7mL, 3.887mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 1-[(5-클로로-2-나프틸)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 69% 수율(256mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.94 (t, J=4.55 Hz, 4H) 3.09 (s, 4H) 7.41 - 7.59 (m, 2H) 7.64 - 7.79 (m, 2H) 7.97 (dd, J=6.95, 5.94 Hz, 2H) 8.29 (d, J=8.34 Hz, 1H) 8.45 (d, J=8.84 Hz, 1H) 8.61 (d, J=1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H17ClF4N2O2S + H+, 473.07081 ; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 473.0715. HPLC 방법 1: 실온, 7.443 min, 99.05%. HPLC 방법 2: 실온, 7.909 min, 99.73%.
실시예 9E. 1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-4-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-4-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진을 실시예 9A 단계 9C에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.71 (s, 3H) 2.96 - 3.08 (m, 4H) 3.38 (d, 4 H) 6.95 (dd, J=16.17, 2.27 Hz, 1H) 7.02 (dd, J=9.73, 2.40 Hz, 1H) 7.49 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.84, 6.06 Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.84 (d, J=2.02 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H17ClF4N2O2S2 + H+, 493.04288; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 493.0433.
실시예 9F. 1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-나프틸설포닐)피페라진을 실시예 9A 단계 9C에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 수율 25%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.93 (t, J=4.67 Hz, 4H) 3.07 (s, 4H) 7.46 - 7.59 (m, 2H) 7.66 - 7.84 (m, 4H) 8.12 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.23 (t, J=9.22 Hz, 2H) 8.49 (s, 1H). HRMS: 계산치 C21H18F4N2O2S + H+, 439.10979; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.1092; HPLC 방법 1, 실온, 6.97 min, 92.19%; HPLC 방법 2, 실온, 7.54 min, 96.62%.
실시예 10
단계 1OA. 50ml THF 중 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(3.7g, 23mmol) 및 트리페닐 포스핀(12.23g, 46mmol)의 용액을 빙-H2O 욕에서 혼합하였다. 50ml THF 중 디에틸 아조디카복실레이트(8.37g, 46mmol)의 용액을 적가하고, 2,6-디클로로페놀(3.87g, 23mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 22시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3급-부틸 4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트를 75% 수율로 수득하였다.
단계 1OB. 3급-부틸 4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(5.54g)를 TFA 및 CH2Cl2(1:1)의 50mL 혼합물과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 CH3CN/물 시스템을 사용하여 냉동건조시켰다. 목적하는 4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘을 TFA 염(백색 고체)으로서 100% 수율로 수득하였다.
단계 1OC: 피페라진 또는 피페리딘(0.5mmol)을 2ml CH2Cl2 및 디이소프로필에틸 아민(1mmol)과 혼합하고, 아릴 설포닐 클로라이드(0.5mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응 과정을 TLC로 모니터하였다. 반응을 완결시키고, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼으로 적재하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하고 정제하였다. 다음 화합물을 이러한 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 1OA. N-(4-{[4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]설포닐}페닐)아세트아미드
목적하는 생성물을 34% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.85 - 2.15 (m, 4H) 2.18 - 2.29 (m, 3H) 2.91 - 3.08 (m, 2H) 3.33 -3.51 (m, 2H) 4.21 - 4.40 (m, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.42 (s, 1H) 7.64 - 7.78 (m, 4H). HRMS: 계산치 C19H20Cl2N2O4S + H+, 443.05936; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.0592.
실시예 1OB. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 42% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.88 - 2.22 (m, 4 H) 2.91 - 3.08 (m, 2H) 3.28 - 3.55 (m, 2H) 3.94 (d, J=7.58 Hz, 6H) 4.26 - 4.45 (m, 1H) 6.93 - 7.02 (m, 2H) 7.21 - 7.31 (m, 3H) 7.40 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H21Cl2NO5S + H+, 446.05902; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.0585.
실시예 1OC. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 48% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.89 - 2.23 (m, 4H) 2.98 - 3.18 (m, 2H) 3.34 - 3.50 (m, 2H) 4.29 - 4.46 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.24 - 7.27 (m, 2H) 7.59 - 7.64 (m, 2H) 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15Cl4NO3S + H+, 453.95995; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.959.
실시예 10D. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-[(2,4-디플루오로페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 36% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.83 - 2.18 (m, 4H) 3.18 - 3.40 (m, 2H) 3.55 - 3.72 (m, 2H) 4.32 - 4.50 (m, 1H) 6.89 - 7.12 (m, 3H) 7.27 (d, J=3.28 Hz, 2H) 7.46 - 7.59 (m, 1H). HRMS: 계산치 C17H15Cl2F2NO3S + H+, 422.01905; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 422.0187.
실시예 1OE. 1-[(3,4-디클로로벤질)설포닐]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 58% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.82 - 2.10 (m, 4H) 3.11 - 3.32 (m, 2H) 3.37 - 3.66 (m, 2H) 4.34 -4.52 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.25 - 7.27 (m, 1H) 7.27 - 7.30 (m, 2H) 7.47 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H17Cl4NO3S + H+, 467.97560; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H] 1+), 467.9742.
실시예 1OF. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-(2-나프틸설포닐)피페리딘
목적하는 생성물을 36% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.89 - 2.29 (m, 4H) 2.97 - 3.18 (m, 2H) 3.43 - 3.63 (m, 2H) 4.21 - 4.37 (m, 1H) 6.93 (t, 1H) 7.24 (t, 2H) 7.56 - 7.72 (m, 2H) 7.78 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) 7.93 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.99 (d, J=8.84 Hz, 2H) 8.36 (d, J=1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H19Cl2NO3S + H+, 436.05354; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 436.0529.
실시예 1OG. 1-(1-벤조티엔-2-일설포닐)-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 56% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.94 - 2.21 (m, 4H) 3.01 - 3.26 (m, 2H) 3.49 - 3.70 (m, 2H) 4.27 - 4.43 (m, 1H) 6.95 (t, 1H) 7.26 (s, 2H) 7.43 - 7.55 (m, 2H) 7.82 (s, 1H) 7.89 (t, 2H). HRMS: 계산치 C19H17Cl2NO3S2 + H+, 442.00996; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 442.0091.
실시예 1OH. 1-(1-벤조티엔-3-일설포닐)-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 49% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.87 - 2.14 (m, 4H) 2.96 - 3.27 (m, 2H) 3.50 - 3.69 (m, 2H) 4.18 - 4.40 (m, 1H) 6.94 (t, 1H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.37 - 7.55 (m, 2H) 7.90 (dd, 1 H) 8.19 (s, 1H) 8.28 (dd, J=6.95, 1.14 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H17Cl2NO3S2 + H+, 442.00996; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 442.0093.
실시예 10I. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 64% 수율로 무색 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.91 - 2.13 (m, 4H) 3.19 - 3.35 (m, 2H) 3.64 - 3.78 (m, 2H) 4.33 - 4.51 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.37 - 7.44 (m, 1H) 7.45 - 7.59 (m, 2H) 8.08 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16Cl3NO3S + H+, 419.99892; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.9985.
실시예 10J. 1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 80% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.90 - 2.16 (m, 4H) 3.24 - 3.35 (m, 2H) 3.67 - 3.81 (m, 2H) 4.30 - 4.49 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.36 - 7.50 (m, 2H) 7.76 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1H) 8.12 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H16BrCl2NO3S + H+, 463.94840; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 463.9478.
실시예 10K. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
1H NMR (400MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.90 - 2.18 (m, 4H) 3.24 - 3.35 (m, 2H) 3.66 - 3.77 (m, 2H) 4.34 - 4.51 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.29 - 7.31 (m, 1H) 7.40 (t, 1H) 7.45 - 7.58 (m, 2H) 8.08 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16Cl3NO3S + H+, 419.99892; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.9985.
실시예 1OL. 2-{[4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]설포닐}벤조니트릴
목적하는 생성물을 70% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.89 - 2.15 (m, 4H) 3.23 - 3.41 (m, 2H) 3.56 - 3.70 (m, 2H) 4.35 - 4.45 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.68 - 7.80 (m, 2H) 7.90 (dd, J=7.33, 1.77 Hz, 1H) 8.08 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C18H16Cl2N2O3S + H+, 411.03314; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 411.0323.
실시예 1OM. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-(2-니트로페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 82% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.92 - 2.19 (m, 4H) 3.20 - 3.45 (m, 2H) 3.62 - 3.78 (m, 2H) 4.31 - 4.51 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.61 - 7.65 (m, 1H) 7.68 - 7.75 (m, 2H) 8.00- 8.05 (m, 1H); HRMS: 계산치 C17H16Cl2N2O5S + H+, 431.02297; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 431.0216.
실시예 1ON. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-[(4-페녹시페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 50% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.92 - 2.21 (m, 4H) 2.90 - 3.10 (m, 2H) 3.32 - 3.52 (m, 2H) 4.27 - 4.45 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.03 - 7.12 (m, 4H) 7.23 (t, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.36 - 7.45 (m, 2H) 7.71 - 7.76 (m, 2H). HRMS: 계산치 C23H21Cl2NO4S + H+, 478.06411; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 478.063.
실시예 10O. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피페리딘
목적하는 생성물을 72% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.91 - 2.13 (m, 4H) 3.19 - 3.37 (m, 2H) 3.59 - 3.73 (m, 2H) 4.35 - 4.49 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.29 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.68 - 7.77 (m, 2H) 7.89 - 7.93 (m, 1H) 8.13- 8.18 (m, 1H). HRMS: 계산치 C18H16Cl2F3NO3S + H+, 454.02528; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0244.
실시예 1OP. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 74% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.88 - 2.16 (m, 4H) 2.97 - 3.13 (m, 2H) 3.31 - 3.51 (m, 2H) 4.26 - 4.41 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.26 (d, 2H) 7.48 - 7.56 (m, 2H) 7.70 - 7.76 (m, 2H). HRMS: 계산치 C17H16Cl3NO3S + H+, 419.99892; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.9982.
실시예 1OQ. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-(2-티에닐설포닐)피페리딘
목적하는 생성물을 74% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.92 - 2.21 (m, 4H) 3.03 - 3.15 (m, 2H) 3.38 - 3.55 (m, 2H) 4.31 - 4.48 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 7.15 (t, J=5.05, 3.79 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.56 (dd, J=3.66, 1.39 Hz, 1H) 7.62 (dd, J=4.93, 1.39 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C15H15Cl2NO3S2 + H+, 391.99431; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 391.9934.
실시예 1OR. 1-(비페닐-3-일설포닐)-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 87% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.93 - 2.17 (m, 4H) 2.95 - 3.10 (m, 2H) 3.42 - 3.55 (m, 2H) 4.23 - 4.43 (m, 1H) 6.94 (t, 1H) 7.26 (d, J=2.53 Hz, 2H) 7.37 - 7.45 (m, 1H) 7.45 - 7.52 (m, 2H) 7.57 - 7.66 (m, 3H) 7.73 - 7.79 (m, 1H) 7.79 - 7.85 (m, 1H) 7.99 (t, J=1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C23H21Cl2NO3S + H+, 462.06919; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 462.0675.
실시예 1OS. 1-[(4'-브로모비페닐-4-일)설포닐]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 90% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.87 - 2.19 (m, 4H) 3.00 - 3.16 (m, 2H) 3.38 - 3.52 (m, 2H) 4.28 - 4.43 (m, 1H) 6.95 (t, J=8.08 Hz, 1H) 7.25 (d, J=7.83 Hz, 2H) 7.47 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.70 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.34 Hz, 2H).
실시예 1OT. 1-(디벤조[b,d]푸란-2-일설포닐)-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 95% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.93 - 2.18 (m, 4H) 2.93 - 3.14 (m, 2H) 3.40 - 3.59 (m, 2H) 4.21 - 4.37 (m, 1H) 6.93 (t, 1H) 7.22 (d, J=7.83 Hz, 2H) 7.42 (t, 1H) 7.55 (t, 1H) 7.63 (d, 1H) 7.70 (d, J=9.35 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H) 8.01 (d, J=7.83 Hz, 1H) 8.42 (d, J=1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C23H19Cl2NO4S + H+, 476.04846; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.0474.
실시예 1OU. 1-(디벤조[b,d]티엔-2-일설포닐)-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 97% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.93 - 2.20 (m, 4H) 2.97 - 3.13 (m, 2H) 3.47 - 3.61 (m, 2H) 4.22 - 4.34 (m, 1H) 6.92 (t, 1H) 7.22 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.51 - 7.58 (m, 2H) 7.83 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1H) 7.86 - 7.94 (m, 1H) 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1H) 8.21 - 8.28 (m, 1H) 8.56 (d, J=1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C23H19Cl2NO3S2 + H+, 492.02561; 실측치 (ESI-FTMS, [M+HT), 492.0271.
실시예 10V. 1-(디벤조[b,d]티엔-3-일설포닐)-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 93% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.92 - 2.16 (m, 4H) 3.00 - 3.14 (m, 2H) 3.45 - 3.61 (m, 2H) 4.21 - 4.36 (m, 1H) 6.93 (t, 1H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.48 - 7.60 (m, 2H) 7.85 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=6.57, 1.26 Hz, 1H) 8.20 - 8.26 (m, 1H) 8.27 - 8.34 (m, 2H). HRMS: 계산치 C23H19Cl2NO3S2 + H+, 492.02561; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 492.0247.
실시예 10W. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 93% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.89 - 2.17 (m, 4H) 2.98 - 3.13 (m, 2H) 3.36 - 3.55 (m, 2H) 4.28 - 4.40 (m, 1H) 6.95 (t, 1H) 7.17 (t, 2H) 7.26 (d, 2H) 7.54 - 7.62 (m, 2H) 7.70 (d, 2H) 7.84 (d, 2H). HRMS: 계산치 C23H20Cl2FNO3S + H+, 480.05977; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.06.
실시예 10X. 1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 97% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.95 - 2.18 (m, 4H) 2.65 - 2.74 (m, 3H) 3.17 - 3.31 (m, 2H) 3.55 - 3.77 (m, 2H) 4.29 - 4.45 (m, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.46 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.81 (d, J=2.02 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H18Cl3NO3S2 + H+, 489.98664; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 489.9852.
실시예 11
설폰아미드 제조의 일반적 방법: 미쓰노부 반응
단계 11A: 디클로로메탄(160mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(39.28mmol)의 교반된 용액에 4-하이드록시피페리딘(40.07mmol)을 적가하고, 13.7ml i-Pr2NEt를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-하이드록시피페리딘 설폰아미드(I)를 수득하였다.
단계 11B: 2ml THF 중 아릴 알콜(1.17mmol) 및 트리페닐 포스핀(0.349g, 1.33mmol)의 용액을 냉-H2O 욕에서 혼합하였다. 2ml THF 중 디에틸 아조디카복실레이트(0.232g, 1.33mmol)의 의 용액을 적가하고, 이어서, 4-하이드록시피페리딘 설폰아미드(I)(0.78mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 22시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 다음 화합물을 당해 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 11A. 4-(2,4-디클로로페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 33% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.87 - 2.05 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.95 - 3.11 (m, 2H) 3.20 - 3.35 (m, 2 H) 4.34 - 4.52 (m, 1H) 6.80 (d, J=8.84 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 2H) 7.22 - 7.38 (m, 3H) 7.65 (d, J=8.08 Hz, 2H).
실시예 11B. 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-페녹시피페리딘
목적하는 생성물을 80% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.83 - 2.17 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.98 - 3.28 (m, 4H) 4.23 - 4.45 (m, 1H) 6.80 (d, J=7.58 Hz, 2H) 6.93 (t, J=7.45 Hz, 3H) 7.24 (t, 3 H) 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 2H).
실시예 11 C. 4-(2-클로로페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 72% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 1.82 - 1.97 (m, 2H) 1.96 - 2.05 (m, J=10.11 Hz, 2H) 2.47 (s, 3H) 3.06 - 3.24 (m, 4H) 4.55 - 4.75 (m, J=3.28 Hz, 1H) 6.89 - 6.99 (m, 1H) 7.16 (dd, 1 H) 7.25 (t, 1H) 7.35 (dd, 1 H) 7.48 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.70 (d, 2H).
실시예 11D. 4-(2-메톡시페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 25% 수율로 오일유사 액체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.85 - 2.08 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.97 - 3.16 (m, 2H) 3.18 - 3.35 (m, 2H) 3.70 (s, 3H) 4.17 - 4.38 (m, 1H) 6.80 - 6.89 (m, 3H) 6.90 - 7.00 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.O8 Hz, 2H) 7.67 (d, J=8.08 Hz, 2H).
실시예 11D. 3-({1-[(4-메틸페닐)설포닐)피페리딘-4-일}옥시)피리딘
목적하는 생성물을 44% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 2H) 1.98 - 2.11 (m, 2H) 2.46 (s, 3H) 3.16 (t, J=5.56 Hz, 4H) 4.26 - 4.53 (m, 1H) 7.07 - 7.15 (m, 1H) 7.14 - 7.22 (m, 1H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.67 (d, J=8.34 Hz, 2H) 8.20 (d, J=3.03 Hz, 2H).
실시예 11E. 4-(2-플루오로페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 40% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.82 - 2.11 (m, 4H) 2.39 - 2.52 (m, 3H) 2.95 - 3.29 (m, 4H) 4.24 - 4.44 (m, 1H) 6.85 - 6.97 (m, 2H) 6.96 - 7.11 (m, 2H) 7.34 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 2H).
실시예 11F. 4-(비페닐-4-일옥시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 30% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.84 - 2.12 (m, 4H) 2.41 - 2.53 (m, 3H) 3.03 - 3.25 (m, 4H) 4.36 - 4.49 (m, 1H) 6.87 (dd, 2 H) 7.30 (t, 1H) 7.35 (d, J=7.83 Hz, 2H) 7.37 - 7.43 (m, 2H) 7.44 - 7.54 (m, 4H) 7.67 (d, 2H).
실시예 11 G. 4-(4-메톡시페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 30% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.82 - 2.08 (m, 4H) 2.37 - 2.52 (m, 3H) 3.02 - 3.27 (m, 4H) 3.71 - 3.80 (m, 3H) 4.16 - 4.27 (m, 1H) 6.69 - 6.81 (m, 4H) 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.66 (d, J=8.08 Hz, 2H).
실시예 11 H. 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘
목적하는 생성물을 44% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.90 - 2.11 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.80 - 2.99 (m, 2H) 3.28 - 3.49 (m, 2H) 4.54 - 4.72 (m, 1H) 6.89 (d, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.33 (d, 2H) 7.42 (t, 1H) 7.51 (t, 1H) 7.64 (d, 2H).
실시예 11J. 4-(2,6-디클로로페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 40% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.87 - 2.19 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.88 - 3.05 (m, 2H) 3.29 - 3.54 (m, 2H) 4.17 - 4.43 (m, 1H) 6.96 (t, 1H) 7.26 (d, 2H) 7.33 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.67 (d, 2H), HRMS: 계산치 C18H19Cl2NO3S + H+, 400.05354; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+),400.0534.
실시예 1H. 4-(2-메틸페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 35% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 7 H) 2.45 (s, 3H) 2.98 - 3.11 (m, 2H) 3.12 - 3.25 (m, 2H) 4.35 - 4.47 (m, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.84 (t, 1H) 7.03 - 7.15 (m, 2H) 7.34 (d, 2H) 7.66 (d, 2H)
실시예 11K. 2-({1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴
목적하는 생성물을 27% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.93 - 2.16 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 3.04 - 3.20 (m, 2H) 3.25 - 3.41 (m, 2H) 4.47 - 4.62 (m, 1H) 6.90 (d,- J=8.34 Hz, 1H) 6.99 (t, 3 H) 7.34 (d, J=7.83 Hz, 2H) 7.43 - 7.56 (m, 2H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 2H).
실시예 11L. 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-(2-니트로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 43% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.90 - 2.10 (m, 4H) 2.46 (s, 3H) 2.88 - 3.07 (m, 2H) 3.26 - 3.50 (m, 2H) 4.57 - 4.74 (m, 1H) 7.01 (t, 3 H) 7.35 (d, 2H) 7.47 (t, 1H) 7.64 (d, 2H) 7.76 (dd, 1 H).
실시예 11M. 4-[(2-메톡시벤질)옥시]-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 65% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.72 - 1.86 (m, 2H) 1.86 - 1.97 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 2.88 - 3.01 (m, 2 H) 3.14 - 3.28 (m, 2H) 3.45 - 3.52 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.48 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1H) 6.89 (t, 1H) 7.15 - 7.35 (m, 4H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 2H).
실시예 11N. 4-(2-브로모페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 % 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.92 - 2.05 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.95 - 3.10 (m, 2H) 3.25 - 3.41 (m, 2H) 4.44 - 4.62 (m, J=3.79, 3.79 Hz, 1H) 6.82 (q, 2 H) 7.19 (t, 1H) 7.35 (d, 2H) 7.45 (dd, 1 H) 7.66 (d, 2H), HRMS: 계산치 C18H20BrNO3S + H+, 410.04200; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 410.0411.
실시예 110. 4-(2,6-디메틸페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 41% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 - 2.04 (m, 4H) 2.16 - 2.23 (m, 6H) 2.43 (s, 3H) 2.53 - 2.68 (m, 2H) 3.54 - 3.67 (m, J=11.87 Hz, 2H) 3.69 - 3.87 (m, 1H) 6.82 - 6.93 (m, 1H) 6.97 (dd, 2 H) 7.32 (d, 2H) 7.65 (d, 2H), HRMS: 계산치 C20H25NO3S + H+, 360.16279; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 360.1617.
실시예 11P. 4-(2-에틸페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 14% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.94 (t, J=7.58 Hz, 3H) 1.85 - 2.10 (m, 4H) 2.36 (q, J=7.58 Hz, 2H) 2.44 (s, 3H) 2.89 - 3.06 (m, 2H) 3.18 - 3.41 (m, 2H) 4.37 - 4.58 (m, 1H) 6.73 (dd, 1 H) 6.85 (t, 1H) 7.03 - 7.15 (m, 2H) 7.33 (d, J=7.83 Hz, 2H) 7.66 (d, 2H), HRMS: 계산치 C20H25NO3S + H+, 360.16279; 실측치 (ESI-FTMS1 [M+H]1+), 360.1617.
실시예 11Q. 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-(2-프로필페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 19% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.73 (t, J=7.33 Hz, 3H) 1.26 - 1.45 (m, 2H) 1.81 - 2.06 (m, 4H) 2.19 - 2.36 (m, 2H) 2.44 (s, 3H) 2.81 - 3.04 (m, 2H) 3.23 - 3.40 (m, 2H) 4.47 (t, J=4.04 Hz, 1H) 6.70 (d, 1H) 6.83 (t, 1H) 7.01 - 7.15 (m, 2H) 7.34 (d, 2H) 7.64 (d, 2H); HRMS: 계산치 C21H27NO3S + H+, 374.17844; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.1785.
실시예 11 R. 4-(2-이소프로필페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 36% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.00 (d, J=7.07 Hz, 6H) 1.91 - 2.07 (m, 4H) 2.44 (s, 3H) 2.85 - 3.10 (m, 3H) 3.14 - 3.38 (m, 2H) 4.30 - 4.56 (m, 1H) 6.72 (d, J=7.83 Hz, 1H) 6.89 (t, 1H) 7.08 (t, 1H) 7.15 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.O8 Hz, 2H) 7.65 (d, 2H); HRMS: 계산치 C2ιH27NO3S + H+, 374.17844; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 374.1789.
실시예 11S. 4-(2-클로로-6-메틸페녹시)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 35% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.89 - 2.10 (m, 4H) 2.21 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.67 - 2.81 (m, 2H) 3.45 - 3.66 (m, 2H) 3.99 - 4.22 (m, 1H) 6.91 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.58 Hz, 1H) 7.16 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1H) 7.33 (d, J=7.83 Hz, 2H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 2H); HRMS: 계산치 C19H22ClNO3S + H+, 380.10817; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 380.1085.
실시예 11T. 2-클로로-3-({1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘-4-일}옥시)피리딘
목적하는 생성물을 30% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.96 - 2.02 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.93 - 3.07 (m, 2H) 3.29 - 3.40 (m, 2H) 4.48 - 4.58 (m, 1H) 7.16 (d, J=3.03 Hz, 2H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.66 (d, 2H) 7.99 (t, J=3.16 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C17H19ClN2O3S + H+, 367.08777; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.0884.
실시예 11U. 4-(2-브로모페녹시)-1-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]피페리딘
목적하는 생성물을 49% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.88 - 2.06 (m, 4H) 2.94 - 3.15 (m, 2H) 3.26 - 3.43 (m, 2H) 3.95 (d, J=8.59 Hz, 6H) 4.48 - 4.62 (m, J=3.54, 3.54 Hz, 1H) 6.79 - 6.89 (m, 4H) 6.97 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.18 - 7.25 (m, 2H) 7.40 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1H) 7.47 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H22BrNO5S + H+, 456.04748; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 456.0472.
실시예 12
단계 12A. 200ml 에틸렌 클로라이드 에탄 중 N-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리돈(8.01g, 39.4mmol), 2-클로로아닐린(5.74g, 44.1mmol) 및 아세트산(2.8Og, 46.6mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(8.37g, 78.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 2N NaOH 용액을 첨가하여 pH 10로 조절하였다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸-4-(2-클로로페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 8.2% 수율(1.6 g)로 백색 고체로서 수득하였다.
단계 12B. 20ml DME 중 3급-부틸-4-(2-클로로페닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.54g, 4.95mmol)를 20ml TFA과 실온에서 3시간 동안 혼합하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 목적하는 생성물을 수득하였다(2.2g).
단계 12C: 이어서, 단계 12B에서 수득한 생성물을 본원에 기재된 바와 같이 적합한 설포닐 클로라이드(예를 들면, ArSO2Cl)에 결합시킬 수 있다.
실시예 12A. 1-(1-벤조티엔-2-일설포닐)-N-(2-클로로페닐)피페리딘-4-아민
목적하는 생성물을 99% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.59 - 1.75 (m, 2H) 2.09 - 2.24 (m, 2H) 2.72 - 2.85 (m, 2H) 3.23 - 3.45 (m, 1H) 3.75 - 3.88 (m, 2H) 4.12 - 4.22 (m, J=7.33, 4.55 Hz, 1H) 6.49 - 6.68 (m, 2H) 7.07 (t, 1H) 7.26 (t, 1H) 7.44 - 7.58 (m, 2H) 7.81 - 7.85 (m, 1H) 7.90 (t, 2H). HRMS: 계산치 C19H19ClN2O2S2 + H+, 407.06492; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 407.0645.
실시예 12B. N-(2-클로로페닐)-1-(디벤조[b,d]푸란-3-일설포닐)피페리딘-4-아민
목적하는 생성물을 90% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.61 - 1.71 (m, 2H) 2.07 - 2.20 (m, 2H) 2.56 - 2.72 (m, 2H) 3.22 - 3.33 (m, 1H) 3.73 - 3.86 (m, 2H) 4.08 - 4.19 (m, J=7.07, 7.07, 7.07 Hz, 1H) 6.52 (d, 1H) 6.61 (t, 1H) 7.05 (t, 1H) 7.21 (dd, 1 H) 7.45 (t, 1H) 7.59 (t, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.79 (dd, 1 H) 8.11 (d, 1H). HRMS: 계산치 C23H21ClN2O3S + H+, 441.10342; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 441.1031.
실시예 12C. N-(2-클로로페닐)-1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-아민
목적하는 생성물을 63% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.51 - 1.68 (m, 2H) 2.04 - 2.21 (m, 2H) 2.95 - 3.09 (m, 2H) 3.35 - 3.52 (m, 1H) 3.70 - 3.92 (m, 2H) 4.10 - 4.26 (m, J=7.58 Hz, 1H) 6.63 (t, 3 H) 7.10 (t, 1H) 7.23 - 7.26 (m, 1H) 7.36 - 7.44 (m, 1H) 7.47 - 7.57 (m, 2H) 8.08 (dd, J=7.71, 1.39 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H18Cl2N2O2S + H+, 385.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0536.
실시예 12D. N-(2-클로로페닐)-1-[(3-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-아민
목적하는 생성물을 63% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.57 - 1.71 (m, 2H) 2.09 - 2.20 (m, 2H) 2.63 (t, 2H) 3.26 - 3.40 (m, J=3.79 Hz, 1H) 3.63 - 3.79 (m, 2H) 4.10 - 4.20 (m, J=8.O8 Hz, 1H) 6.53 - 6.68 (m, 2H) 7.08 (t, 1H) 7.24 (dd, 1 H) 7.51 (t, 1H) 7.57 - 7.64 (m, 1H) 7.64 - 7.70 (m, 1H) 7.75 - 7.81 (m, 1H). HRMS: 계산치 C17H18Cl2N2O2S + H+, 385.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0537.
실시예 12E. N-(2-클로로페닐)-1-[(4-페녹시페닐)설포닐]피페리딘-4-아민
목적하는 생성물을 64% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.57 - 1.71 (m, 2H) 2.13 (dd, J=13.01, 3.66 Hz, 2H) 2.55 - 2.72 (m, 2H) 3.23 - 3.39 (m, J=8.08 Hz, 1H) 3.60 - 3.71 (m, 2H) 4.10 - 4.18 (m, J=7.83 Hz, 1H) 6.54 - 6.72 (m, 2H) 7.03 - 7.13 (m, 5H) 7.21 - 7.26 (m, 2H) 7.39 - 7.46 (m, 2H) 7.70 - 7.76 (m, 2H). HRMS: 계산치 C23H23ClN2O3S + H+, 443.11907; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.1198.
실시예 12F. 1-(비페닐-4-일설포닐)-N-(2-클로로페닐)피페리딘-4-아민
목적하는 생성물을 60% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.57 - 1.73 (m, 2H) 2.08 - 2.22 (m, 2H) 2.58 - 2.72 (m, 2H) 3.26 - 3.43 (m, 1H) 3.68 - 3.81 (m, 2H) 4.07 - 4.20 (m, J=7.83 Hz, 1H) 6.53 - 6.65 (m, 2H) 7.06 (t, 1H) 7.23 (dd, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1H) 7.47 - 7.55 (m, 2H) 7.60 - 7.66 (m, 2H) 7.73 - 7.79 (m, 2H) 7.82 - 7.87 (m, 2H). HRMS: 계산치 C23H23ClN2O2S + H+, 427.12415; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.1247.
실시예 13
설폰아미드 제조의 일반적 방법: 피리딘 상에서 치환
실시예 13 A. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-(3-플루오로피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 90% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.07 - 3.31 (m, 4H) 3.51 - 3.72 (m, 4H) 6.74 - 6.84 (m, 1H) 7.22 (t, 1H) 7.58 - 7.67 (m, 2H) 7.87 (d, J=1.52 Hz, 1H) 7.98 (d, 1H).
실시예 13B. 2-{4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페라진-1-일}니코티노니트릴
목적하는 생성물을 70% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.09 - 3.31 (m, 4H) 3.63 - 3.88 (m, 4H) 6.84 (dd, J=7.58, 4.80 Hz, 1H) 7.55 - 7.70 (m, 2H) 7.79 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 1H) 7.87 (d, J=1.77 Hz, 1H) 8.35 (dd, J=4.93, 1.90 Hz, 1H).
실시예 13C. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-(3-니트로피리딘-2-일)피페라진
목적하는 생성물을 45% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.11 - 3.27 (m, 4H) 3.48 - 3.66 (m, 4H) 6.85 (dd, J=7.96, 4.67 Hz, 1H) 7.54 - 7.71 (m, 2H) 7.86 (t, J=2.02 Hz, 1H) 8.15 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1H) 8.34 (dd, J=4.55, 1.77 Hz, 1H).
실시예 13A-1. 2-{1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-메틸피리딘
단계 13AA: 1'-벤질-3-메틸-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올. N.I. 카루터스 등(Carruthers et al.)의 방법(J. Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872)에 따라, THF(150mL) 중 2-브로모-3-메틸피리딘(10.0g, 7.1mL, 57.1mmol)-78℃의 용액에 n-BuLi(2.5M 헥산 중, 25.1mL, 62.8mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 1.5시간 후, THF(20mL) 중 N-벤질-4-피페리돈(10.8g, 57.1mmol)의 용액을 15분 동안 적가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 밤새 가온시켰다. 18시간 후, 포화 NH4Cl 용액(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 수득한 잔사를 1N NaHCO3(100mL)으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 알콜(8.1g)을 오렌지색 오일로서 50% 수율로 수득하였다.
단계 13AB: 1'-벤질-3-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐. 티오닐 클로라이드(10mL)를 단계 13AA의 알콜(6.34g, 22.45mmol)로 적가하였다. 20시간 후, 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(100mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포화 NaHCO3(300mL)을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 수성상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다(2 x 150mL). 합한 유기 추출물을 H2O(2 x 150mL) 및 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 올레핀(3.54g)을 갈색 점성 오일로서 60% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.59 (s, 3H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 3.04 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.44 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.94 - 5.99 (m, 1H), 7.42 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=4.8, 1.0 Hz, 1H).
단계 13AC: 3-메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐. 단계 13AB의 올레핀(2.97g, 11.23mmol)을 EtOH(100mL)에 용해시키고, 파르(Parr) 진탕병으로 옮겼다. 20% Pd(OH)2(1.48g)를 첨가하고, 혼합물을 60psi에서 20시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH(176mL)에 재용해시켰다. 20% Pd(OH)2(2.0g) 및 아세틸 클로라이드(1.44g, 1.3mL, 18.32mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60psi에서 2일 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카에 부착시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제(0 내지 20% MeOH-CH2Cl2로 용리)하여 아민(1.51 g)을 미백색 물질로 76% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.36 - 2.61 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.47 - 3.58 (m, 3H), 3.77 - 3.87 (m, 2H), 3.89 - 4.03 (m, 1H), 8.12 (dd, J=8.1, 5.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J=4.5 Hz, 1H).
단계 13AD: 2-{1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-메틸피리딘. CH2Cl2(2.9mL) 중 단계 13AC의 아민의 용액(100mg, 0.57mmol)에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(150mg, 0.097mL, 0.69mmol) 및 포화 NaHCO3(1.4mL)를 첨가하였다. 이상 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2C12(3mL)로 희석시키고, 상 분리기 카트리지에 부었다. 유기상을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(0-30% EtOAc-hex로 용리). 동결건조하여 표제 화합물(26mg)을 백색 고체로서, 13% 수율로 수득하였다.
1H NMR. (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 (d, J=14.1 Hz, 2H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.87 - 2.96 (m, 3H), 3.99 (dd, J=12.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.46 - 7.56 (m, 2H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H19ClN2O2S + H+, 351.09285; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 351.0934.
실시예 13A-2. 2-{1-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-메틸피리딘
실시예 13A-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체로서 33% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.80 (d, J=14.4 Hz, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.38 - 2.49 (m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 3.93 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J=4.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H19ClN2O2S + H+, 351.09285; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 351.0935.
실시예 13A-3. 2-{1-[(2,6-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-메틸피리딘
실시예 13A-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(82mg) 31% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.81 (d, J=14.7 Hz, 2H), 1.94 - 2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.90 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 4.07 (d, J=12.4 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 8.38 (d, J=6.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H18Cl2N2O2S + H+, 385.05388; 실측치 (ESI-FTMS, (M+H]1+), 385.0543.
실시예 13A-4. 2-{1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-메틸피리딘
실시예 13A-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물(35mg)을 백색 고체로서 13% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, J=16.2, 1.3 Hz, 2H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.43 - 2.55 (m, 2H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H18Cl2N2O2S + H+, 385.05388; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 385.0545.
실시예 13A-5. 2-{1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-메틸피리딘
실시예 13A-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물(105mg)을 백색 고체로서 41% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.79 (d, J=14.9 Hz, 2H), 2.02 - 2.17 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40 - 2.51 (m, 2H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.95 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, 3=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J=6.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H28N2O2S + H+, 373.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 373.1946.
실시예 13A-6. 2-{1-[(4-브로모페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-메틸피리딘
실시예 13A-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물(51mg)을 백색 고체로서 27% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.80 (d, J=13.4 Hz, 2H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 2.70 - 2.83 (m, 1H), 3.93 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 4H), 8.39 (d, J=6.1 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H19BrN2O2S + H+, 395.04233; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 395.0432.
실시예 13 A-7. 3-메틸-2-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일]피리딘
실시예 13A-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물(92mg)을 백색 고체로서 36% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 (d, J=15.9 Hz, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.42 - 2.51 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 4.02 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.71 (m, 2H), 7.82 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.35 - 8.40 (m, 2H). HRMS: 계산치 C21H22N2O2S + H+, 367.14747; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 367.1479.
실시예 13B-1. 2-{1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
단계 13BA: 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1카복실산 3급-부틸 에스테르. 비닐 트리플레이트를 3급-부틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트로부터 WO 2004/ 036649의 방법을 사용하여 제조하였다. THF(59mL) 중 디이소프로필아민(6.0mL, 42.1mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi(2.5M 헥산 중, 16.8mL, 42.1mmol)의 용액을 15분 동안 적가하였다. 2시간 후, THF(59mL) 중 피페리돈(7.13g, 35.1mmol)의 용액을 30분 동안 적가하였다. -78℃에서 40분 후, THF(59mL) 중 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(15.2g, 42.1mmol)의 용액을 25분 동안 첨가하였다. -78℃에서 2.5시간 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 16시간 후, 혼합물을 THF 및 H2O의 1:1 용액(140mL)으로 희석시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 29.6g의 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카로 부착하고, 15% EtO Ac/Hex로 용리하여 18.3g의 황색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여(0 내지 15% EtOAc-Hex로 용리) 13.26g의 황색 점성 오일로서 비닐 트리플레이트 및 페닐 아민의 혼합물을 수득하였다. 오일을 EtOAc 5% 시트르산에 용해시키고, 1N NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 비닐 트리플레이트(6.06 g)를 황색 오일로서 52% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.48 (s, 9H), 2.40 - 2.52 (m, J=2.9, 1.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J=2.8 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H).
단계 13BB: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르. 1,4-디옥산(53mL) 중 단계 13BA의 비닐 트리플레이트(3.0g, 9.05mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.53g, 9.96mmol), 디클로로[1-1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.020g, 0.27mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센(0.15g, 0.27mmol) 및 칼륨 아세테이트(2.66g, 27.15mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고, 80℃로 가열하였다. 17시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc를 사용하여 용리하는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카로 부착하고, 크로마토그래피하여(5 내지 20% EtOAc-Hex로 용리) 보로네이트(1.91g)를 백색 고체로서, 68% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름- D) δ ppm 1.26 (s, 12 H), 1.46 (s, 9H), 2.22 (s, 2H), 3.44 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H).
단계 13BC: 3-트리플루오로메틸-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르. 디메톡시에탄/H2O/EtOH의 7:3:2 용액(30mL) 중 단계 13BB의 보로네이트(1.49g, 4.82mmol), 디클로로[1-1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ii) 디클로로메탄 부가물(703mg, 0.96mmol), 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.33g, 5.78mmol) 및 탄산나트륨(2.04g, 19.28mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시키고, 80℃로 가열하였다. 2O시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 동일한 분획의 EtOAc 및 H2O로 희석시키고, 이어서, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여(0 내지 30% EtO Ac-Hex로 용리) 목적하는 생성물(1.24g)을 오렌지색 오일로서 78% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.50 (s, 9H), 2.51 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H).
단계 13BD: 3-트리플루오로메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르. 단계 13BC의 올레핀(1.23g, 3.75mmol)을 EtOH(100mL)에 용해시키고, 파르 진탕병으로 옮겼다. 10% Pd/C(1.0g)를 첨가하고, 혼합물을 60psi에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 새로운 Pd/C(3.0g)를 첨가하고, 혼합물을 60psi에서 2일 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 피페리딘(1.22 g)을 갈색 점성 오일로서 98% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.71 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.86 - 2.08 (m, 2H), 2.83 (광역, s, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 1H), 4.25 (광역, s, 2 H), 7.24 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.3 Hz, 1H).
단계 13BE: 3-트리플루오로메틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']비피리디닐. 단계 13BD의 피페리딘(1.22g, 3.69mmol), MeOH(15mL), 및 6N HCl(2.2mL)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 Na2CO3 용액(30mL)으로 희석하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다(2 x 50mL). 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 아민(608mg)을 미백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.75 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 2H), 3.19 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=3.8 Hz, 1H).
단계 13BF: 2-{1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘. CH2Cl2(2.9mL) 중 단계 13BE의 아민(100mg, 0.43mmol)의 용액에 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(113mg, 73μL, 0.52mmol) 및 포화 NaHCO3(1.4mL)을 첨가하였다. 이상 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3mL)로 희석시키고, 상 분리기 카트리지에 부었다. 유기상을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(0-20% EtOAc-hex로 용리). 이어서, 동결건조하여 표제 화합물(121mg)을 백색 고체로서, 70% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 3.08 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.4 Hz, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, (M+H]1+), 405.0652.
실시예 13B-2. 2-{1-[(4-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 13B-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물(168mg)을 제조하고, 백색 고체로서 97% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.80 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 2.34 - 2.45 (m, 2H), 2.94 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16ClF3N2O2S + H+, 405.06458; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.065.
실시예 13B-3. 2-{1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 13B-1의 방법을 사용하여, 표제 화합물(178mg)을 제조하고, 백색 고체로서 94% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.82 (d, J=14.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.28 (m, 2H), 2.39 - 2.50 (m, 2H), 2.89 - 3.02 (m, 1H), 3.96 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 8.73 (d, J=4.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15Cl2F3N2O2S + H+, 439.02561; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0256.
실시예 13B-4. 2-{1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 13AA의 방법을 사용하여, 표제 화합물(172mg)을 제조하고, 백색 고체로서 94% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 138 (s, 9H), 1.79 (d, J=12.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.30 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.94 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J=3.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H25F3N2O2S + H+, 427.16616; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]I+), 427.1662.
실시예 13B-5. 2-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 13AA의 방법을 사용하여, 표제 화합물(168 mg)을 백색 고체로서 93% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.29 (m, 2H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 2.89 (t, J=11.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 7.80 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H19F3N2O2S + H+, 421.11921; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 421.1189.
실시예 13B-6. 2-{1-[(2,6-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 13AA의 방법을 사용하여, 표제 화합물(126mg)을 백색 고체로서 67% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.81 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.08 - 2.22(m, 2H), 2.92 - 3.05 (m, 2H), 3.13 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.4 Hz, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J=4.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15Cl2F3N2O2S + H+, 439.02561; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.0255.
실시예 14
실시예 14A. 1-[(3-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
단계 14A: 1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올. N.I. 카루터스 등의 방법(J. Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872)에 따라, THF(225mL) 중 2-브로모벤조트리플루오라이드(12.9g, 7.8mL, 57mmol)의 -78℃ n-BuLi(2.5M 헥산 중, 26mL, 65mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, THF(40mL) 중 N-벤질-4-피페리돈(10.7g, 57mmol)의 용액을 첨가 깔때기로 10분 동안 적가하였다. -78℃에서 2시간 후, 포화 NH4Cl 용액(200mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 수성상을 EtOAc(2x200mL)로 추출하였다. 유기상을 H2O(200mL) 및 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피로 알콜(2.7g)을 황색 오일로서 피페리돈 출발 물질로서 약간 오염되어 약 15% 수율로 수득하였다.
단계 14B: 1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘. 티오닐 클로라이드(10mL)를 단계 14A의 알콜(4.9g, 14.6mmol)에 서서히 적가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(50mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(200mL)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 수성상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다(2 x 150mL). 합한 유기 추출물을 H2O(2 x 150mL) 및 염수(150mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(10-30% EtOAc-헥산으로 용리)하여 올레핀(2.75g)을 황색 오일로서 59% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (dd, J=4.5, 2.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.14 (q, J=2.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 5H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.1 Hz, 1H).
단계 14C: N.I. 카루터스 등의 방법(J. Med. Chem. 2005, 48, 1857-1872)에 따라, 단계 14B의 올레핀(2.99g, 9.4mmol)을 EtOH(50mL)에 용해시키고, 파르 진탕병으로 옮겼다. 10% Pd/C(wet Degussa, 3.0g)를 첨가하고, 혼합물을 50psi에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 새로운 Pd/C(3.0g)를 첨가하고, 혼합물을 50psi에서 2일 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 베이지색 고체를 수득하고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여(10% MeOH-CH2Cl2 내지 0.1% Et3N-10% MeOH-CH2Cl2로 용리) 아민(1.24 g)을 황색 오일로서 Et3N으로 오염되어 약 57% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62 - 1.87 (m, 4H), 2.70 - 2.84 (m, 2H), 2.97 - 3.10 (m, 1H), 3.19 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.35 (m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H).
단계 14D: CH2Cl2(4mL) 중 단계 14C의 아민(150mg, 0.65mmol)의 용액에 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드(165mg, 0.11mL, 0.78mmol) 및 포화된 NaHCO3(2mL)을 첨가하였다. 이상 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3mL)로 희석시키고, 상 분리기 카트리지로 부었다. 유기상을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다(2-10% EtOAc-hex로 용리). 이어서, 동결건조하여 표제 화합물(176mg)을 백색 고체로서, 67% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 1.80 - 2.01 (m, 4H), 2.26 - 2.49 (m, 2H), 2.69 - 2.94 (m, 1H), 3.98 (d, J=11.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.79 (t, J=1.9 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H17ClF3NO2S + H+, 404.06934; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.0692. HPLC 방법 1: 실온, 6.99 min, 99.2%. HPLC 방법 2: 실온, 7.54 min, 97.7%.
실시예 14B. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A, 단계 14D의 방법을 사용하여, 1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(실시예 14A, 단계 14C, 150mg, 0.65mmol)을 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(165mg, 0.78mmol)과 반응시켜 표제 화합물(219mg)을 백색 고체로서, 84% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74 - 1.98 (m, 4H), 2.26 - 2.43 (m, 2H), 2.68 - 2.95 (m, 1H), 3.96 (d, J=11.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C18H17ClF3NO2S + H+, 404.06934; 실측치 (ESI-FTMS, (M+H]I+), 404.0696. HPLC 방법 1: 실온, 6.99 min, 99.6%. HPLC 방법 2: 실온, 7.53 min, 99.4%.
실시예 14C. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(실시예 14A, 단계 14C, 150mg, 0.65mmol)을 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(191mg, 0.12mL, 0.78mmol)과 반응시켜 표제 화합물(211mg)을 백색 고체로서, 74% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 - 1.96 (m, 4H), 2.29 - 2.58 (m, 2H), 2.72 - 3.00 (m, 1H), 3.97 (d, J=12.1 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.69 (m, 3H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H16Cl2F3NO2S + H+, 438.03036; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0303. HPLC 방법 1: 실온, 7.31 min, 99.3%. HPLC 방법 2: 실온, 7.84 min, 99.4%.
실시예 14D. 1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A, 단계 14D의 방법을 사용하여, 1-벤질-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(실시예 14A, 단계 14C, 150mg, 0.65mmol)을 4-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드(182mg, 0.78mmol)과 반응시켜 표제 화합물(135mg)을 백색 고체로서, 49% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 - 1.97 (m, 4H), 2.24 - 2.53 (m, 2H), 2.69 - 2.99 (m, 1H), 3.97 (d, J=11.9 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C22H26F3NO2S + H+, 426.17091; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 426.1714. HPLC 방법 1: 실온, 7.52 min, 99.5%. HPLC 방법 2: 실온, 7.85 min, 99.3%.
실시예 14E. 1-(2-나프틸설포닐)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(235mg)을 백색 고체로서, 86% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68 - 2.09 (m, 4H), 2.26 - 2.62 (m, 2H), 2.52 - 3.04 (m, 1H), 4.05 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.74 (m, 2H), 7.80 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 8.12 (m, 2H), 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C22H20F3NO2S + H+, 420.12396; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.1244. HPLC 방법 1: 실온, 7.12 min, 99.4%. HPLC 방법 2: 실온, 7.66 min, 99.3%.
실시예 14F. 1-[(2,6-디클로로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(236mg)을 백색 고체로서, 83% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79 - 1.96 (m, 4H), 2.86 - 3.01 (m, 2H), 3.02 - 3.13 (m, 1H), 4.12 (d, J=12.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H16Cl2F3NO2S + H+, 438.03036; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0307. HPLC 방법 1: 실온, 7.03 min, 99.2%. HPLC 방법 2: 실온, 7.53 min, 99.1%.
실시예 14G. 1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(209mg)을 백색 고체로서, 72% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 1.97 (m, 4H), 2.28 - 2.41 (m, 2H), 2.75 - 2.92 (m, 1H), 3.96 (d, J=12.1 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C18H17BrF3NO2S + H+, 448.01882; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 448.0192. HPLC 방법 1: 실온, 7.06 min, 99.7%. HPLC 방법 2: 실온, 7.58 min, 99.4%.
실시예 14H. 1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(25mg)을 백색 고체로서, 15% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 - 1.96 (m, 4H), 2.54 - 2.71 (m, 2H), 2.87 - 3.03 (m, 1H), 4.04 (d, J=12.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.37 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.66 (m, 2H), 7.82 - 7.96 (m, 1H). HRMS: 계산치 C18H17F4NO2S + H+, 388.09889; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0991. HPLC 방법 1: 실온, 6.64 min, 98.1%.
HPLC 방법 2: 실온, 7.22 min, 97.0%.
실시예 14I. 1-[(3-플루오로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(93mg)을 백색 고체로서, 55% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73 - 2.02 (m, 4H), 2.28 - 2.55 (m, 2H), 2.75 - 3.07 (m, 1H), 3.98 (d, J=11.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.65 (m, 5H). HRMS: 계산치 C18H17F4NO2S + H+, 388.09889; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 388.0991. HPLC 방법 1: 실온, 6.71 min, 98.7%. HPLC 방법 2: 실온, 7.32 min, 100%.
실시예 14J. 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(110mg)을 백색 고체로서, 57% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75 - 2.00 (m, 4H), 2.60 - 2.90 (m, 2H), 2.94 - 3.14 (m, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.81 (m, 2H), 7.86 - 8.00 (m, 1H), 8.07 - 8.24 (m, 1H). HRMS: 계산치 C19H17F6NO2S + H+, 438.09569; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0958. HPLC 방법 1: 실온, 6.89 min, 99.1%. HPLC 방법 2: 실온, 7.37 min, 100%.
실시예 14K. 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(92mg)을 백색 고체로서, 48% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 2.13 (m, 4H), 2.26 - 2.50 (m, 2H), 2.78 - 3.11 (m, 1H), 4.01 (d, J=12.1 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.S Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H). HRMS: 계산치 C19H17F6NO2S + H+, 438.09569; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0959. HPLC 방법 1: 실온, 6.98 min, 98.4%. HPLC 방법 2: 실온, 7.52 min, 98.9%.
실시예 14L. 4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-([4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서, 47% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74 - 2.00 (m, 4H), 2.21 - 2.53 (m, 2H), 2.67 - 3.27 (m, 1H), 4.00 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C19H17F6NO2S + H+, 438.09569; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.0959. HPLC 방법 1: 실온, 7.03 min, 99.3%. HPLC 방법 2: 실온, 7.53 min, 99.0%.
실시예 14M. 1-((4-메톡시페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(117mg)을 백색 고체로서, 67% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66 - 2.04 (m, 4H), 2.19 - 2.46 (m, 2H), 2.51 - 3.09 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.1 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C19H20F3NO3S + H+, 400.11887; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 400.1192. HPLC 방법 1: 실온, 6.63 min, 99.0%. HPLC 방법 2: 실온, 7.27 min, 98.5%.
실시예 14N. 1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(126mg)을 백색 고체로서, 64% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72 - 2.02 (m, 4H), 2.26 - 2.55 (m, 2H), 2.75 - 3.01 (m, 1H), 3.98 (t, J=11.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (appar d, J=8.1 Hz, 3H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H). HRMS: 계산치 C19H17F6NO3S + H+, 454.09061; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0909. HPLC 방법 1: 실온, 7.09 min, 89.7%. HPLC 방법 2: 실온, 7.57 min, 89.9%.
실시예 14O. 1-[(4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘
실시예 14A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(115mg)을 백색 고체로서, 57% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70 - 2.06 (m, 4H), 2.28 - 2.51 (m, 2H), 2.74 - 3.07 (m, 1H), 3.96 (d, J=11.1 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H16BrF4NO2S + H+, 466.00940; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 466.0097. HPLC 방법 1: 실온, 7.11 min, 98.7%. HPLC 방법 2: 실온, 7.68 min, 98.2%.
실시예 15
실시예 15A. 4-(나프탈렌-2-설포닐)-1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-온
단계 15A: 무수 디클로로메탄(15mL) 중 피페라진-2-온(353.3mg, 3.5mmol) 및 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(800mg, 3.5mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(1.54mL, 8.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 최초 배치를 수득하였다. 모 액을 포화 암모늄 클로라이드로 세척하고, 포화 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 헥산을 첨가하고, 다량의 침전이 형성된다. 이를 여과하고, 헥산으로 세척하여 제2 배치를 수득하였다. 2개의 배치를 합하여 4-(나프탈렌-2-설포닐)-피페라진-2-온을 92.5% 수율(947mg)로 미백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.35 - 3.40 (m, 2H) 3.42 - 3.48 (m, 2H) 3.79 (s, 2H) 6.11 (s, 1H) 7.63 - 7.73 (m, 2H) 7.77 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.94 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.98 - 8.05 (m, 2H) 8.38 (s, 1H).
단계 15B: 오븐-건조된 마이크로파 바이알을 4-(나프탈렌-2-설포닐)-피페라진-2-온(100mg, 0.34mmol), 2-브로모~3-트리플루오로메틸 피리딘(115.3mg, 0.51mmol), 분말 무수 탄산칼륨(94mg, 0.68mmol), 및 CuI(6.5mg, 0.034mmol)로 채웠다. 바이알을 퍼징하고, N2로 역여과하였다. 무수 1,4-디옥산(1.2mL) 첨가하고, 3.7μL(0.034mmol)의 N,N'-디메틸-1,2-에틸렌디아민을 첨가하였다. 청색 현탁액을 110℃ 오일 욕에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 갈색 현탁액을 H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2x)로 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하여 4.8mg(3.2%)의 4-(나프탈렌-2-설포닐)-1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-온으로 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.38 - 3.46 (m, 1H) 3.57 - 3.66 (m, 1H) 3.68 - 3.79 (m, 1H) 3.82 - 3.91 (m, 1H) 3.98 - 4.09 (m, 2H) 7.46 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.64 - 7.74 (m, 2H) 7.81 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) 7.94 - 8.09 (m, 4H) 8.42 (d, J=1.77 Hz, 1H) 8.71 (dd, J=5.05, 1.77.Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H16F3N3O3S + H+, 436.09372; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 436.0936.
실시예 15B. 4-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-온
단계 15A: 피페라진-2-온(326.2mg, 3.3mmol)의 3,4-디클로로벤젠-설포닐 클로라이드(800mg, 3.3mmol)을 사용한 설포닐화를 실시예 15A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 무수 디클로로메탄(8mL) 용매로서 및 디이소프로필에틸아민(1.42mL, 8.2mmol)을 염기로서 사용하여 수행하였다. 4-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-피페라진-2-온을 90.3% 수율(912mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.17 - 3.24 (m, 2H) 3.25 - 3.30 (m, 2H) 3.59 (s, 2H) 7.79 (dd, J=8.46, 2.15 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.34 Hz, 1H) 8.06 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H).
단계 15B: 4-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-피페라진-2-온(150mg, 0.49mmol)의 2-브로모-3-트리플루오로메틸 피리딘(164.5mg, 0.73mmol)을 사용한 아미드화를 실시예 15A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 분말 무수 탄산칼륨(134.1mg, 0.97mmol)을 염기로서 사용하고 CuI(9.2mg, 0.049mmol)를 촉매로서 사용하고, N,N'-디메틸-1,2-에틸렌디아민(5.2μl, 0.049mmol)을 리간드로서 무수 1,4-디옥산(1.8mL)을 용매로서 사용하여 수행하였다. 4-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-2-온을 10% 수율(21mg)로 미백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.38 - 3.47 (m, 1H) 3.57 - 3.65 (m, 1H) 3.68 - 3.76 (m, 1H) 3.82 - 3.89 (m, 1H) 3.98 - 4.08 (m, 2H) 7.46 - 7.53 (m, 1H) 7.64 - 7.72 (m, 2H) 7.93 (d, J=1.77 Hz, 1H) 8.09 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1H) 8.75 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H); HRMS: 계산치 C16H12Cl2F3N3O3S + H+, 454.00013; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454; HPLC 방법 1: 실온, 5.484 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 6.418 min, 97.52%.
실시예 16
실시예 16A. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
단계 16A: (R)-2-메틸-피페라진(300mg, 2.99mmol), 2-브로모 벤조트리플루오라이드(612mg, 2.72mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(O)(24.72mg, 0.027mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(51.06mg, 0.082mmol) 및 나트륨 3급- 부톡사이드(326.77mg, 3.4mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 채웠다. 톨루엔(3.0mL)을 질소 분위기하에서 도입하고, 반응 혼합물을 110℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응을 (R)-2-메틸-피페라진(1.0g, 9.98mmol)에서 반복하였다. 반응 혼합물을 합하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-메틸-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진을 황색 오일로서 수득하였다(1.23g, 39.6% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.07 (d, J=6.32 Hz, 3H) 2.41 - 2.51 (m, 1H) 2.74 - 2.84 (m, 1H) 2.90 - 2.98 (m, 2H) 3.00 - 3.13 (m, 3H) 7.18 - 7.25 (m, 1H) 7.35 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.47 - 7.55 (m, 1H) 7.62 (d, J=7.83 Hz, 1H).
단계 16B: 무수 디클로로메탄(6mL) 중 (R)-3-메틸-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진(500mg, 2.05mmol) 및 4-아세틸벤젠설포닐 클로라이드(448.23mg, 2.05mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(0.71mL, 4.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-{4-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-설포닐]-페닐}-에타논을 74.0% 수율(646.7mg)로 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.20 (d, J=6.57 Hz, 3H) 2.67 (s, 3H) 2.75 - 2.83 (m, 2H) 2.98 (d, J=10.11 Hz, 1H) 3.06 (d, J=10.11 Hz, 1H) 3.33 - 3.43 (m, 1H) 3.76 (d, J=10.61 Hz, 1H) 4.26 (d, J=6.82 Hz, 1H) 7.23 - 7.30 (m, 2H) 7.52 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.89 - 7.99 (m, 2H) 8.07 - 8.14 (m, 2H).
단계 16C: (R)-1-{4-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-설포닐]-페닐}-에타논(200mg, 0.47mmol) 및 2.34mL의 0.5M TMS-CF3을 함유하는 50mL 플라스크에 0.47mL의 THF 중 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 0℃에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 용액을 포화 NaHCO3으로 희석시키고, 추출하였다(2 x CH2Cl2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올을 31.8% 수율(74.1mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.19 - 1.29 (m, 3H) 1.84(s, 3H) 2.56 (s, 1H) 2.72 - 2.82 (m, 2H) 2.92 - 2.98 (m, 1H) 3.03 (dd, J=11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.32 - 3.45 (m, 1H) 3.74 (d, J=13.14 Hz, 1H) 4.26 (dd, J=6.44, 3.41 Hz, 1H) 7.21 - 7.30 (m, 2H) 7.48 - 7.55 (m, 1H) 7.59 - 7.65 (m, 1H) 7.77 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.85 - 7.92 (m, 2H). HPLC 방법 1: 실온, 6.486 min, 99.56%, HPLC 방법 2: 실온, 7.222 min, 98.64%.
실시예 16B. (2R)-1-[(2-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 실시예 16A, 단계 16B와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 86%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3H) 2.75 - 2.84 (m, 2H) 2.96 (dd, J=11.24, 2.91 Hz, 1H) 3.12 (dd, J=11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.53 - 3.63 (m, 1H) 3.73 (d, J=13.14 Hz, 1H) 4.11 - 4.20 (m, 1H) 7.22 - 7.28 (m, 1H) 7.32 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.38 - 7.43 (m, 1H) 7.47 - 7.57 (m, 3H) 7.64 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) 8.15 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 6.950 min, 99.45%, HPLC 방법 2: 실온, 7.436 min, 99.80%.
실시예 16C. (2R)-1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 실시예 16A, 단계 16B와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 92.3%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 3H) 2.74 - 2.86 (m, 2H) 2.93 - 3.12 (m, 2H) 3.32 - 3.43 (m, 1H) 3.71 (d, J=12.63 Hz, 1H) 4.18 - 4.27 (m, 1H) 7.23 - 7.32 (m, 3H) 7.53 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.59 - 7.70 (m, 3H) 7.94 (d, J=2.02 Hz, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 7.363 min, 96.36%, HPLC 방법 2: 실온, 7.845min, 96.64%.
실시예 16D. (2R)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 실시예 16A, 단계 16B와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 90.5%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.21 (d, J=6.57 Hz, 3H) 2.74 - 2.83 (m, 2H) 2.97 (d, J=10.86 Hz, 1H) 3.06 (dd, J=11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.31 - 3.41 (m, 1H) 3.71 (d, J=12.63 Hz, 1H) 4.17 - 4.27 (m, 1H) 7.22 - 7.31 (m, 2H) 7.46 - 7.56 (m, 3H) 7.63 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.75 - 7.83 (m, 2H). HPLC 방법 1: 실온, 7.044 min, 97.87%, HPLC 방법 2: 실온, 7.541min, 98.11%.
실시예 16E. (2R)-1-[(5-클로로-2-티엔)설포닐]-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 실시예 16A, 단계 16B와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 70.7%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.30 (d, J=6.82 Hz, 3H) 2.76 - 2.87 (m, 2H) 2.96 - 3.03 (m, 1H) 3.09 (dd, J=11.12, 3.54 Hz, 1H) 3.35 - 3.48 (m, 1H) 3.70 (d, J=12.63 Hz, 1H) 4.24 (d, J=6.82 Hz, 1H) 6.95 (d, J=4.04 Hz, 1H) 7.24 - 7.34 (m, 2H) 7.38 (d, J=4.04 Hz, 1H) 7.54 (t, J=7.71 Hz, 1H) 7.61 - 7.68 (m, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 7.162 min, 99.59%, HPLC 방법 2: 실온, 7.621min, 99.80%.
실시예 16F. (2R)-1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 실시예 16A, 단계 16B와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 86.1%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.33 (d, J=6.82 Hz, 3H) 2.69 (s, 3H) 2.78 - 2.89 (m, 2H) 2.94 - 3.04 (m, 1H) 3.12 (d, J=10.86 Hz, 1H) 3.45 - 3.57 (m, 1H) 3.82 (d, J=12.88 Hz, 1H) 4.31 (d, J=6.82 Hz, 1H) 7.22 - 7.31 (m, 2H) 7.46 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.49 - 7.54 (m, 1H) 7.62 - 7.66 (m, 1H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 1H) 7.80 (d, J=2.02 Hz, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 7.710 min, 99.78%, HPLC 방법 2: 실온, 8.038min, 99.77%.
실시예 16G. (2R)-1-[(5-클로로-2-나프틸)설포닐]-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 실시예 16A, 단계 16B와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 88.8%.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.22 (d, J=6.82 Hz, 3H) 2.76 - 2.84 (m, 2H) 2.98 (d, J=12.63 Hz, 1H) 3.05 - 3.11 (m, 1H) 3.38 - 3.47 (m, 1H) 3.78 - 3.84 (m, 1H) 4.30 (s, 1H) 7.21 - 7.30 (m, 2H) 7.47 - 7.57 (m, 2H) 7.62 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=7.58, 1.01 Hz, 1H) 7.88 - 7.96 (m, 2H) 8.41 - 8.46 (m, 2H). HPLC 방법 1: 실온, 7.566 min, 99.33%, HPLC 방법 2: 실온, 7.951min, 99.11%.
실시예 17
실시예 17A. 2-클로로-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}벤젠설폰아미드
단계 17A: 3급-부틸 {1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}카바메이트. 4-(3급-부톡시카보닐아미노)피페리딘(1.0g, 5.0mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸피페리딘(3.6g, 20.0mmol), DIEA(6.0mL, 30.0mmol), 및 디옥산(2.0mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50mL)로 희석시키고, 1N HCl(100mL)에 부었다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다(2x100mL). 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 카바메이트(1.39 g)를 엷은 황색 오일로서 80% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCIj) δ 1.46 (s, 9H), 1.48 - 1.68 (m, 2H)7 2.04 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.80 - 3.10 (m, 2H), 3.54 (d, J=13.1 Hz, 2H), 3.65 (br s, 1 H), 4.52 (br s, 1 H), 6.98 (dd3 J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1H).
단계 17B: 1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-아민. TFA(10mL) 및 CH2Cl2(10mL)의 용액을 단계 17A의 3급-부틸 카바메이트(1.39g, 4.0mmol) 함유 플라스크에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2(100mL)로 희석하고, 1N NaOH (100mL), H2O(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 아민(0.57g, 57%)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.70 (m, 2H), 1.75 - 2.08 (m, 2H), 2.44 (brs, 2 H), 2.71 - 3.21 (m, 3H), 3.59 (d, J=13.4 Hz, 2H), 6.76 - 7.13 (m, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H).
단계 17C: 1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-아민(100mg, 0.42mmol)을 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(106mg, 0.50mmol)과 반응시켜 표제 화합물(73mg)을 백색 고체로서, 41% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.72 (m, 2H), 1.76 - 1.93 (m, 2H), 2.70 - 3.07 (m, 2H), 3.27 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.61 (m, 2H), 5.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.5, 4.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 2H), 7.84 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H17ClF3N3O2S + H+, 420.07548; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0756. HPLC 방법 1: 실온, 6.69 min, 97.0%. HPLC 방법 2: 실온, 6.18 min, 97.0%.
실시예 17B. 3-클로로-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}벤젠설폰아미드
단계 17C: 실시예 17A의 방법을 사용하여, 단계 17C, 1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-아민(100mg, 0.42mmol)을 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드(106mg, 0.50mmol)와 반응시켜 표제 화합물(71mg)을 백색 고체로서, 40% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 - 1.70 (m, 2H), 1.79 - 1.97 (m, 2H), 2.81 - 2.99 (m, 2H), 3.21 - 3.56 (m, 3H), 4.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H17ClF3N3O2S + H+, 420.07548; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1*), 420.0759. HPLC 방법 1: 실온, 6.18 min, 95.9%. HPLC 방법 2: 실온, 6.94 min, 96.2%.
실시예 17C. 4-클로로-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}벤젠설폰아미드
실시예 17A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(142mg)을 백색 고체로서, 81% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 - 1.70 (m, 2H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.28 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.57 (m, 2H), 4.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 - 7.07 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 2H), 8.41 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H17ClF3N3O2S + H+, 420.07548; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 420.0761. HPLC 방법 1: 실온, 6.26 min, 98.5%. HPLC 방법 2: 실온, 6.95 min, 98.5%.
실시예 17D. 4-브로모-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}벤젠설폰아미드
단계 17C: 실시예 17A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(47mg)을 백색 고체로서, 24% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 - 1.73 (m, 2H), 1.77 - 1.96 (m, 2H), 2.64 - 3.09 (m, 2H), 3.21 - 3.73 (m, 3H), 4.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H17BrF3N3O2S + H+, 464.02497; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 464.0258. HPLC 방법 1: 실온, 6.26 min, 95.4%. HPLC 방법 2: 실온, 7.02 min, 95.1%.
실시예 17E. 3-플루오로-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일} 벤젠설폰아미드
단계 17C: 실시예 17A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(73mg)을 백색 고체로서, 43% 수율로 분리하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.71 (m, 2H), 1.82 - 1.99 (m, 2H), 2.69 - 3.09 (m, 2H), 3.20 - 3.59 (m, 3H), 4.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.79 (m, 1H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), ? 8.41 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H17F4N3O2S + H+, 404.10503; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.1056. HPLC 방법 1: 실온, 5.90 min, 97.8%. HPLC 방법 2: 실온, 6.67 min, 97.7%.
실시예 17F. 4-브로모-3-플루오로-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]4-일} 벤젠설폰아미드
단계 17C: 실시예 17A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(137mg)을 백색 고체로서, 68% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 - 1.70 (m, 2H), 1.90 (dd, J=12.5, 3.9 Hz, 2H), 2.82 - 3.05 (m, 2H), 3.18 - 3.56 (m, 3H), 4.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16BrF4N3O2S + H+, 482.01555; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 482.0164. HPLC 방법 1: 실온, 6.35 min, 98.0%. HPLC 방법 2: 실온, 7.14 min, 97.6%.
실시예 17G. 3,4-디클로로-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일} 벤젠설폰아미드
단계 17C: 실시예 17A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(95mg)을 백색 고체로서, 50% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 - 1.70 (m, 2H), 1.82 - 1.99 (m, 2H), 2.82 - 3.10 (m, 2H), 3.19 - 3.57 (m, 3H), 4.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.1, 4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H16Cl2F3N3O2S + H+, 454.03651; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.0372. HPLC 방법 1: 실온, 6.55 min, 96.6%. HPLC 방법 2: 실온, 7.32 min, 96.8%.
실시예 17H. N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}나프탈렌-2-설폰아미드
단계 17C: 실시예 17A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(114mg)을 백색 고체로서, 62% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (dd, 3 H), 1.79 - 1.96 (m, 2H), 2.76 - 2.99 (m, 2H), 3.26 - 3.62 (m, 3H), 4.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.71 (m, 2H), 7.82 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.38 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H20F3N3O2S + H+, 436.13011; 실측치 (ESI-FTMS. [M+H]1+), 436.1303. HPLC 방법 1: 실온, 6.30 min, 95.0%. HPLC 방법 2: 실온, 7.04 min, 95.5%.
실시예 17I. 4-3급-부틸-N-{1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페리딘-4-일} 벤젠설폰아미드
단계 17C: 실시예 17A의 방법을 사용하여, 표제 화합물(107mg)을 백색 고체로서, 58% 수율로 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.89 (dd, J=12.5, 4.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.97 (m, 2H), 3.26 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.57 (m, 2H), 4.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 - 7.03 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 - 7.90 (m, 3H), 8.40 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H26F3N3O2S + H+, 442.17706; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 442.1773. HPLC 방법 1: 실온, 6.74 min, 88.8%. HPLC 방법 2: 실온, 7.34 min, 92.4%.
실시예 18
산 클로라이드를 통한 아미드의 제조를 위한 일반적 방법
피페라진 또는 피페리딘 유도체(1.0mmol)를 5ml의 CH2Cl2 및 디이소프로필에틸 아민(2.4mmol)과 혼합하고, 아릴 또는 알킬 산 클로라이드(1.2mmol) 또는 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트(1.2mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터하였다(2-24시간). 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼으로 적재하여 높은 극성 불순물을 제거하였다. 생성물을 분리하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 다음 화합물을 이 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 18A. 1-(1-아다만틸카보닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 90% 수율로 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.59 - 1.88 (m, 6H) 2.01 - 2.13 (m3 9 H) 3.24 - 3.32 (m, 4H) 3.78 -3.93 (m, 4H) 7.02 - 7.11 (m, 1H) 7.92 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.93, 1.89 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H26F3N3O + H+, 394.21007; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+1), 394.2097.
실시예 18B. 1-(사이클로헥실카보닐)-4-[3-(트리플루오로메틸피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 75% 수율로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.19 - 1.40 (m, 3H) 1.48 - 1.65 (m, J=11.87, 2.78 Hz, 2H) 1.64 -1.94 (m, 5H) 2.46 - 2.57 (m, 1H) 3.19 - 3.37 (m, 4H) 3.60 - 3.83 (m, 4H) 7.02 - 7.12 (m, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.92 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.47 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H22F3N3O + H+, 342.17877; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 342.1784.
실시예 18C. 1-[(4-클로로페닐)아세틸l-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
목적하는 생성물을 68% 수율로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.11 - 3.18 (m, 2H) 3.19 - 3.27 (m, 2H) 3.55 - 3.65 (m, 2H) 3.73 (s, 2H) 3.76 - 3.82 (m, 2H) 7.00 - 7.09 (m, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.17 - 7.23 (m, 2H) 7.28 - 7.33 (m, 2H) 7.85 - 7.93 (m, J=7.58, 1.77 Hz, 1H) 8.44 (dd, J=4.93, 1.39 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H17ClF3N3O + H+, 384.10850; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 384.108.
실시예 18D. 아다만탄-1-일-[4-(2,6-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-메타논
목적하는 생성물을 85% 수율로 무색 오일로서 수득하였다.
mp 191-199, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.68 - 1.82 (m, 9 H) 1.83 - 1.98 (m, 6H) 1.97 - 2.13 (m, 4H) 3.29 - 3.49 (m, 2H) 4.09 - 4.28 (m, 2H) 4.43 - 4.54 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.29 - 7.31 (m, 1H) 7.31 - 7.33 (m, 1H).
실시예 18E. 1-[(4-클로로페닐)아세틸]-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 70% 수율로 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.68 - 1.83 (m, 2H) 1.86 - 2.00 (m, 2H) 3.22 - 3.39 (m, 1H) 3.42 - 3.56 (m, 1H) 3.73 (s, 2H) 3.77 - 3.91 (m, 1H) 4.01 - 4.14 (m, 1H) 4.36 - 4.49 (m, 1H) 6.98 (t, 1H) 7.18 - 7.23 (m, 2H) 7.27 - 7.34 (m, 4H). HRMS: 계산치 C19H18Cl3NO2 + H+, 398.04759; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 398.0492.
실시예 18F. 1-(사이클로헥실카보닐)-4-(2,6-디클로로페녹시)피페리딘
목적하는 생성물을 85% 수율로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.16 - 1.40 (m, 3H) 1.42 - 1.64 (m, 2H) 1.62 - 1.87 (m, 5H) 1.87 - 2.09 (m, J=14.15, 14.15 Hz, 4H) 2.43 - 2.58 (m, 1H) 3.25 - 3.41 (m, 2H) 3.79 - 3.98 (m, J=13.39 Hz, 1H) 4.06 - 4.21 (m, 1H) 4.40 - 4.55 (m, 1H) 6.99 (t, 1H) 7.29 - 7.31 (m, 1H) 7.30 - 7.33 (m, 1H). HRMS: 계산치 C18H23Cl2NO2 + H+, 356.11786; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1197.
실시예 18G. 3급-부틸 4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페라진-1-카복실레이트
목적하는 생성물을 80% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.33 - 1.52 (m, 9 H) 2.91 - 3.09 (m, 4H) 3.45 - 3.64 (m, 4H) 7.57 (dd, 1 H) 7.63 (d, 1H) 7.84 (d, J=2.02 Hz, 1H).
실시예 19
실시예 19A. 1-[(3-이소프로필-1-메틸사이클로펜틸)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: N,N-디메틸포름아미드(1mL) 중 3-이소프로필-1-메틸사이클로펜탄카복실산(89mg, 0.52mmol) 및 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(242mg, 1.04mmol)의 교반된 용액에 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 첨가하였다. 반응을 마이크로파에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 1-[(3-이소프로필-1-메틸사이클로펜틸)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 42% 수율(83.3mg)로 미백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.90 (t, J=6.57 Hz, 6H) 1.12 - 1.45 (m, 5H) 1.47 - 1.69 (m, 3H) 1.76 - 1.90 (m, 2H) 2.20 - 2.43 (m, 1H) 3.12 - 3.35 (m, 4H) 3.59 - 3.87 (m, 4H) 7.06 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H28F3N3O+H+, 384.22572; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 384.2253. HPLC 방법 1: 실온, 7.177 min, 97.88%. HPLC 방법 2: 실온, 7.801 min, 99.06%.
실시예 19B. 1-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로판카복실산(100mg, 0.59mmol)을 사용한 커플링은 실시예 19A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하고, 1-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 56% 수율(127mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.42 (d, J=7.58 Hz, 1H) 1.57 (s, 3H) 2.11 (d, J=7.58 Hz, 1H) 3.13 - 3.34 (m, 2H) 3.35 - 3.47 (m, 2H) 3.63 - 3.81 (m, 3H) 3.81 - 4.20 (m, 1H) 6.94 - 7.21 (m, 1H) 7.93 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.48 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C15H16Cl2F3N3O+H+, 382.06953; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 382.069. HPLC 방법 1: 실온, 6.036 min, 100.00%. HPLC 방법 2: 실온, 7.073 min, 99.71%.
실시예 19C. 1-(사이클로헥실아세틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 2-사이클로헥실아세트산(100mg, 0.70mmol)을 사용한 결합을 실시예 19A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하여 수행하였다. 1-(사이클로헥실아세틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 56% 수율(140mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.90 - 1.37 (m, 5H) 1.59 - 1.89 (m, 6H) 2.27 (d, J=6.82 Hz, 2H) 3.15 - 3.36 (m, 4H) 3.56 - 3.71 (m, 2H) 3.70 - 3.86 (m, 2H) 7.07 (dd, J=7.33, 5.05 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H24F3N3O+H+, 356.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. HPLC 방법 1: 실온, 6.253 min, 98.75%. HPLC 방법 2: 실온, 7.279 min, 97.47%.
실시예 19D. 1-(사이클로펜틸아세틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 2-사이클로펜틸아세트산(100mg, 0.78mmol)을 사용한 커플링을 실시예 19A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하여 수행하였다. 1-(사이클로펜틸아세틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 43% 수율(114mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.03 - 1.36 (m, 2H) 1.41 - 1.79 (m, 4H) 1.72 - 1.97 (m, 2H) 2.10 - 2.32 (m, 1H) 2.42 (d, J=7.33 Hz, 2H) 3.06 - 3.37 (m, 4H) 3.48 - 3.77 (m, 2H) 3.71 - 4.06 (m, 2H) 7.07 (dd, J=7.33, 4.80 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H22F3N3O+H+, 342.17877; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]I+), 342.1784. HPLC 방법 1: 실온, 6.082 min, 100.00%. HPLC 방법 2: 실온, 7.121 min, 99.55%.
실시예 19E. 1-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로판카복실산(100mg, 0.70mmol)을 사용한 커플링을 실시예 1A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하여 수행하였다. 1-[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 67% 수율(166mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C18H24F3N3O+H+, 356.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. HPLC 방법 1: 실온, 6.399 min, 99.04%. HPLC 방법 2: 실온, 7.328 min, 98.59%.
실시예 19F. 1-[(4-메틸사이클로헥실)아세틸]-4-[3-(트리플루오로네틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 2-(4-메틸사이클로헥실)아세트산(100mg, 0.64mmol)을 사용한 커플링을 실시예 19A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하여 수행하였다. 1-[(4-메틸사이클로헥실)아세틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 43% 수율(102mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.08 (s, 1H) 1.19 (d, J=2.27 Hz, 12 H) 2.79 - 3.52 (m, 4H) 3.50 - 3.99 (m, 4H) 7.06 (dd, J=7.45, 5.18 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H26F3N3O+H+, 370.21007; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 370.2097. HPLC 방법 1: 실온, 6.761 min, 100.00%. HPLC 방법 2: 실온, 7.578 min, 100.00%.
실시예 19G. 1-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아세틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산(100mg, 0.65mmol)을 사용한 커플링을 실시예 19A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하여 수행하였다. 1-(바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아세틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 82% 수율(195mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.56 - 0.83 (m, 1H) 0.98 - 1.67 (m, 6H) 1.75 - 1.98 (m, 1H) 2.07 - 2.61 (m, 5H) 3.10 - 3.38 (m, 4H) 3.56 - 3.69 (m, 2H) 3.70 - 3.84 (m, 2H) 7.06 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H24F3N3O+H+, 368.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 368.1941. HPLC 방법 1: 실온, 6.489 min, 99.72%. HPLC 방법 2: 실온, 7.421 min, 99.63%.
실시예 19H. 1-[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 3-메틸사이클로헥산카복실산(100mg, 0.70mmol)을 사용한 커플링을 실시예 19A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하여 수행하였다. 1-[(3-메틸사이클로헥실)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 45% 수율(112mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.87 - 1.06 (m, 3H) 1.12 - 1.92 (m, 7 H) 1.93 - 2.13 (m, 1H) 2.46 - 2.64 (m, 1H) 2.70 - 2.90 (m, 1H) 3.10 - 3.39 (m, 4H) 3.55 - 3.84 (m, 4H) 7.06 (dd, J=7.07, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.S0, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H24F3N3O+H+, 356.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. HPLC 방법 1: 실온, 6.420 min, 98.80%. HPLC 방법 2: 실온, 7.354 min, 98.10%.
실시예 19I. 1-[(2-메틸사이클로헥실)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진
단계 19A: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진(271mg, 1.17mmol)의 2-메틸사이클로헥산카복실산(100mg, 0.70mmol)을 사용한 커플링을 실시예 19A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 N,N-디메틸포름아미드(1mL)롤 용매로서 사용하고, 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(700mg, 1.56mmol)를 결합제로서 사용하여 수행하였다. 1-[(2-메틸사이클로헥실)카보닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진을 45% 수율(112mg)로 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.95 (d, J=7.07 Hz, 3H) 1.13 - 2.17 (m, 9 H) 2.65 - 2.83 (m, 1H) 3.06 - 3.41 (m, 4H) 3.51 - 3.74 (m, 3H) 3.80 - 3.98 (m, 1H) 7.06 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.90 (dd, J=7.58, 1.77 Hz, 1H) 8.46 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C18H24F3N3O+H+, 356.19442; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 356.1942. HPLC 방법 1: 실온, 6.388 min, 99.03%. HPLC 방법 2: 실온, 7.333 min, 99.27%.
실시예 20
실시예 2OA. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(2,6-디클로로페닐)피페라진
단계 2OA: 2,6-디클로로브로모벤젠 (2.26g, 10mmole), N-Boc-피페라진(2.05g, 11mmole), Pd2(dba)3(92mg, 1mol%), BINAP(187mg, 3mol%), 및 나트륨 3급-부톡사이드(1.15g, 12mmole)를 마이크로파에서 용기에 채웠다. 용기 마개를 막고, 질소로 퍼징하고, 2OmL 톨루엔 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 30분 동안 마이크로파에서 가열하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 증발시키고, 이어서, 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 증발시켜 조 4-(2,6-디클로로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2OB: 4-(2,6-디클로로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(단계 20A의 조물질)을 5OmL 디클로로메탄에 용해시키고, TFA(25mL)를 첨가하고, 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄으로 3회 공증발시켰다. 1-(2,6-디클로로-페닐)-피페라진, 트리플루오로아세트산 염을 황색 결정성 고체로 수득하였다. ESI-MS: m/e=231 [M+H]+.
단계 2OC: 1-(2,6-디클로로-페닐)-피페라진, 트리플루오로아세트산 염(207mg, 0.6mmole) 및 DIPEA(0.32mL, 1.8mmole)를 2.5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2-클로로페닐설포닐 클로라이드(152mg, 0.72mmole)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 2% EtOAc/Hex 내지 10% EtOAc/Hex의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 37% 수율로 백색 결정성 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.23 - 3.29 (m, 4H) 3.41 - 3.48 (m, 4H) 7.00 (t, J=8.08 Hz, 1H) 7.23 - 7.28 (m, 1H) 7.38 - 7.45 (m, 2H) 7.48 - 7.59 (m, 2H) 8.09 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H15Cl3N2O2S + H+, 404.99925; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]+), 404.9992. HPLC 방법 1: 실온, 7.013 min, 98.61%, HPLC 방법 2: 실온, 7.531 min, 98.77%.
실시예 20B. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,6-디클로로페닐)피페라진
표제 화합물을 실시예 2OA에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 42% 수율로 백색 결정성 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.15 - 3.21 (m, 4H) 3.28 - 3.33 (m, 4H) 6.97 - 7.03 (m, 1H) 7.23 - 7.28 (m, 4H) 7.53 - 7.57 (m, 1H) 7.72 - 7.77 (m, 1H). HRMS: 계산치 C16H15Cl3N2O2S + H+, 404.99925; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 404.9991. HPLC 방법 1: 실온, 7.104 min, 100.00%, HPLC 방법 2: 실온, 7.624 min, 100.00%.
실시예 2OC. 1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페라진
표제 화합물을 실시예 2OA에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 40% 수율 백색 결정성 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.17 - 3.22 (m, 4H) 3.28 - 3.33 (m, 4H) 7.01 (t, J=7.96 Hz, 1H) 7.22 - 7.28 (m, 2H) 7.60 - 7.67 (m, 2H) 7.89 (d, 7=1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C16H14Cl4N2O2S + H+, 438.96028; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.96. HPLC 방법 1: 실온, 7.440 min, 100.00%, HPLC 방법 2: 실온, 7.935 min, 100.00%.
실시예 21
실시예 21A. 1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
단계 21 A: 3-플루오로-2-트리플루오로메틸브로모벤젠(2.43g, 10mmole), N-Boc-피페라진(2.05g, 11mmole), Pd2(dba)3(92mg, 1mol%), BINAP(187mg, 3mol%), 및 나트륨 3급-부톡사이드(1.15g, 12mmole)를 마이크로파에서 용기에 채웠다. 용기 마개를 막고, 질소로 퍼징하고, 2OmL 톨루엔 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 30분 동안 마이크로파에서 가열하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 증발시키고, 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 증발시켜 조 4-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 적색오일로서 수득하고, 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 21B: 4-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(단계 21A의 조 물질)를 5OmL 디클로로메탄에 용해시키고, TFA(25mL)를 첨가하고, 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄으로 3회 공증발시켰다. 1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진, 트리플루오로아세트산 염을 저융점 적색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: m/e=249 [M+H]+.
단계 21C: 1-(3-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진, 트리플루오로아세트산 염(217mg, 0.6mmole) 및 DDPEA(0.32mL, 1.8mmole)를 2.5mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2-클로로페닐설포닐 클로라이드(152mg, 0.72mmole)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 5% EtO Ac/Hex 내지 25% EtOAc/Hex의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 54% 수율로 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.01 (t, J=4.80 Hz, 4H) 3.46 (br.s, 4 H) 6.90 - 7.03 (m, 2H) 7.25 - 7.27 (m, 1H) 7.40 - 7.59 (m, 3H) 8.07 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H15ClF4N2O2S + H+, 423.05516; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0555. HPLC 방법 1: 실온, 6.625 min, 100.00%, HPLC 방법 2: 실온, 7.202 min, 100.00%.
실시예 21 B. 1-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 56% 수율로 백색 고체로서 실시예 21A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.04 (t, 7=4.42 Hz, 4H) 3.17 (br.s, 4 H) 6.90 - 7.04 (m, 2H) 7.41 - 7.50 (m, 1H) 7.52 - 7.59 (m, 2H) 7.69 - 7.76 (m, 2H). HRMS: 계산치 C17H15ClF4N2O2S + H+, 423.05516; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 423.0555. HPLC 방법 1: 실온, 6.786 min, 86.35%, HPLC 방법.2: 실온, 7.317 min, 82.80%.
실시예 21C. 1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 52% 수율로 백색 고체로서 실시예 21A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.05 (t, 7=4.55 Hz, 4H) 3.20 br.(s, 4H) 6.92 - 7.03 (m, 1H) 7.25 - 7.27 (m, 1H) 7.42 - 7.50 (m, 1H) 7.58 - 7.63 (m, 1H) 7.64 - 7.68 (m, 1H) 7.88 (d, J=2.02 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C17H14Cl2F4N2O2S + H+, 457.01619; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 457.0166. HPLC 방법 1: 실온, 7.105 min, 100.00%, HPLC 방법 2: 실온, 7.635 min, 99.39%.
실시예 21D. 1-[(4-3급-부틸페닐)설포닐]-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
표제 화합물을 30% 수율로 백색 고체로서 실시예 21A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.38 (s, 9H) 3.03 (t, J=4.55 Hz, 4H) 3.20 (br.s, 4 H) 6.93 (dd, J=10.86, 8.34 Hz, 1H) 6.98 - 7.03 (m, 1H) 7.41 - 7.49 (m, 1H) 7.55 - 7.60 (m, 2H) 7.68 - 7.73 (m, 2H). HRMS: 계산치 C21H24F4N2O2S + H+, 445.15674; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 445.1571. HPLC 방법 1: 실온, 7.28 min, 99.04%, HPLC 방법 2: 실온, 7.66 min, 99.34%.
실시예 21E. 1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-나프틸설포닐)피페라진
표제 화합물을 62% 수율로 백색 고체로서 실시예 21A에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.04 (t, 7=4.42 Hz, 4H) 3.23 (br.s, 4H) 6.88 - 6.96 (m, 1H) 7.00 (d, J=8.34 Hz, 1H) 7.39 - 7.49 (m, 1H) 7.60 - 7.73 (m, 2H) 7.75 - 7.81 (m, 1H) 7.92 - 8.06 (m, 3H) 8.37 (s, 1H). HRMS: 계산치 C21H18F4N2O2S + H+, 439.10979; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 439.11. HPLC 방법 1: 실온, 6.896 min, 97.58%, HPLC 방법 2: 실온, 7.44 min, 96.54%.
실시예 22
대표적인 방법
단계 22A: 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.99g, 15mmole), 모르폴린(1.4mL, 15.8mmole), 아세트산(1.OmL, 18mmole)을 3OmL 디클로로에탄에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmole)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2N NaOH, 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과하고 증발하여 3.84g(95%) 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색오일로서 수득하고 이는 방치하면 고형화된다.
단계 22B: 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.85g, 14.2)를 25mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2OmL 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄로 2회 공증발시켰다. 반고체 잔사를 75mL 에테르로 분쇄하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 5.03g의 4-피페리딘-4-일-모르폴린, 비스-트리플루오로아세트산 염(89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 22C: 4-피페리딘-4-일-모르폴린, 비스-트리플루오로아세트산 염(299mg, 0.75mmole) 및 DIPEA(0.54mL, 3mmole)를 2mL 디클로로메탄에 용해시키고, 2-클로로페닐설포닐 클로라이드(189mg, 0.9mmole)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 증발시키고, 5mL EtOAc에 용해시키고, 2-3mL 1M HCl/EtOAc를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 수득한 고체를 여과하여 225mg(75%)의 4-{1-[(2-클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}모르폴린, 염산 염을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.61 - 1.75 (m, 2H) 2.19 (d, J=11.87 Hz, 2H) 2.69 - 2.82 (m, 2H) 2.97 - 3.10 (m, 2H) 3.26 - 3.43 (m, 3H) 3.77 - 3.89 (m, 4H) 3.92 - 3.99 (m, 2H) 7.55 - 7.61 (m, 1H) 7.67 - 7.75 (m, 2H) 7.99 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 3.297 min, 100.00%, HPLC 방법 2: 실온, 2.869 min, 100.00%.
실시예 22A. 4-{1-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페리딘-4-일}모르폴린
표제 화합물을 53% 수율로 백색 고체로서 실시예 22A에 기재된 것과 유사한 방법으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.66 - 1.80 (m, 2H) 2.16 (d, J=12.63 Hz, 2H) 2.29 - 2.39 (m, 2H) 2.96 - 3.08 (m, 2H) 3.15 - 3.24 (m, 1H) 3.29 - 3.39 (m, 2H) 3.73 - 3.85 (m, 4H) 3.96 (d, J=13.89 Hz, 2H) 7.74 (dd, J=8.34, 2.02 Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.34 Hz, 1H) 8.00 (d, J=2.02 Hz, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 4.046 min, 100.00%, HPLC 방법 2: 실온, 3.978 min, 100.00%.
실시예 23
다음 화합물을 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
실시예 23A. 1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]피페라진
ESI-MS, [M+H]1+: 389.02.
실시예 23B . 1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-4-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]피페라진
ESI-MS, [M+H]1+: 425.02.
실시예 23C. 1-(3,4-디클로로페닐설포닐)-4-(테트라하이드로-2H-피란)피페라진
ESI-MS, [M+H]1+: 378.97.
실시예 24
다음 화합물을 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
실시예 24A. 4-[5-({4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)피리딘-2-일]모르폴린
수율 41.5%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.94 - 3.02 (m, 4H) 3.07 - 3.23(m, 4H) 3.67 - 3.74 (m, 4H) 3.80 - 3.89 (m, 4H) 6.66 (d, J=9.09 Hz, 1H) 7.18 - 7.43 (m, 3H) 7.77 (dd, 7=9.09, 2.53 Hz, 1H) 8.54 (d, 7=2.53 Hz, 1H). HPLC 방법. 1: 실온, 6.215 min, 99.73%, HPLC 방법 2: 실온, 7.042 min, 100%.
실시예 24B. N-[4-({4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐페닐]피롤리딘-1-카복스아미드
수율 81.02%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.93 - 2.12 (m, 4H) 2.95 (t, J=4.67 Hz, 4H) 3.14 (s, 4H) 3.51 (t, 7=6.69 Hz, 4H) 6.44 (s, 1H) 7.17 - 7.42 (m, 3H) 7.60 -7.75 (m, 4H). HPLC 방법 1: 실온, 6.059 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 6.941 min, 100%.
실시예 24C. N-[3-클로로-4-({4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]아제판-1-카복스아미드
수율 90.72%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.61 - 1.67 (m, 4H) 1.81 (s, 4H) 2.91 (t, 7=4.67 Hz, 4H) 3.39 (s, 4H) 3.48 - 3.57 (m, 4H) 6.55 (s, 1H) 7.19 - 7.40 (m, 4H) 7.80 (d, 7=2.27 Hz, 1H) 7.94 (d, 7=8.84 Hz, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 6.963 min, 99.43%, HPLC 방법 2: 실온, 7.575 min, 99.58%.
실시예 24D. 4-(5-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}피리딘-2-일)모르폴린
수율 39.3%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.17 (s, 8H) 3.63 - 3.74 (m, 4H) 3.75 - 3.90 (m, 4H) 6.63 (d, 7=9.09 Hz, 1H) 6.78 - 6.90 (m, 2H) 6.88 - 7.03 (m, 2H) 7.78 (dd, 7=9.09, 2.53 Hz, 1H) 8.54 (d, 7=1.77 Hz, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 5.506 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 6.343 min, 100%.
실시예 24E. N-(4-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}페닐)피롤리딘-1-카복스아미드
수율 73.1%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.97 - 2.06 (m, 4H) 3.15 (s, 8H) 3.49 (t, 7=6.57 Hz, 4H) 6.41 (s, 1H) 6.79 - 6.87 (m, 2H) 6.95 (dd, 7=9.09, 8.08 Hz, 2H) 7.59 - 7.65 (m, 2H) 7.66 - 7.73 (m, 2H). HPLC 방법 1: 실온, 5.469 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 6.325 min, 100%.
실시예 24F. N-(3-클로로-4-{[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]설포닐}페닐)아제판-1-카복스아미드
수율 60.8%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.59 - 1.67 (m, 4H) 1.74 - 1.84 (m, 4H) 3.07 - 3.16 (m, 4H) 3.37 - 3.45 (m, 4H) 3.47 - 3.56 (m, 4H) 6.56 (s, 1H) 6.81 - 6.89 (m, 2H) 6.91 - 7.02 (m, 2H) 7.38 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1H) 7.76 (d, 7=2.27 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8.59 Hz, 1H). HPLC 방법 I: 실온, 6.382 min, 98.96%, HPLC 방법 2: 실온, 7.144 min, 99.00%.
실시예 25
다음 화합물을 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
실시예 25A. 1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(3-피페리딘-1-일페닐)설포닐]피페라진
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.50 - 1.69 (m, 6H) 2.91 (d, 7=4.29 Hz, 4H) 2.99 (S5 4 H) 3.20 - 3.29 (m, 4H) 7.07 (d, 7=8.08 Hz, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.29 (d, 7=8.34 Hz, 1H) 7.40 - 7.61 (m, 3H) 7.65 - 7.77 (m, 1H). HRMS: 계산치 C22H25F4N3O2S + H+, 472.16763; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+1), 472.1681. HPLC 방법 1: 실온, 7.301 min, 98.52%. HPLC 방법 2: 실온, 7.746 min, 98.54%.
실시예 25B. 4-[3-({4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]모르폴린
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.91 (t, J=4.29 Hz, 4H) 3.00 (s, 4H) 3.16 - 3.26 (m, 4H) 3.70 - 3.81 (m, 4H) 7.10 - 7.21 (m, 2H) 7.26 - 7.36 (m, 1H) 7.44 - 7.61 (m, 3H) 7.73 (d, 7=5.05 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H23F4N3O3S + H+, 474.14690; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 474.1464. HPLC 방법 1: 실온, 7.157 min, 98.07%. HPLC 방법 2: 실온, 6.452 min, 97.21%.
실시예 25C. 1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(3-피롤리딘-1일페닐)설포닐]피페라진
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.03 - 2.09 (m, 4H) 2.95 (t, J=4.80 Hz, 4H) 3.19 (s, 4H) 3.29 - 3.39 (m, 4H) 6.75 (dd, 7=8.08, 2.27 Hz, 1H) 6.84 - 6.90 (m, 1H) 7.00 (d, 7=8.59 Hz, 1H) 7.19 - 7.26 (m, 1H) 7.27 - 7.39 (m, 3H). HRMS: 계산치 C21H23F4N3O2S + H+, 458.15198; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 458.1525. HPLC 방법 1: 실온, 7.221 min, 97.78%. HPLC 방법 2: 실온, 7.718 min, 97.61%.
실시예 26
다음 화합물을 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
실시예 26A. 1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-4-(3-플루오로페닐)피페라진
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.71 (s, 3H) 3.24 - 3.31 (m, 4H) 3.37 (d, 7=4.29 Hz, 4H) 6.48 - 6.67 (m, 3H) 7.12 - 7.23 (m, 1H) 7.47 (dd, 7=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.76 (dd, 7=8.59, 0.51 Hz, 1H) 7.82 (dd, 7=2.02, 0.51 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C19H18ClFN2O2S2 + H+, 425.05550; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 425.0557. HPLC 방법 1: 실온, 7.123 min, 99.58%. HPLC 방법 2: 실온, 7.698 min, 99.75%.
실시예 26B. 1-[(5-클로로-2-나프틸)설포닐]-4-(3-플루오로페닐)피페라진
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.25 (d, J=3.54 Hz, 8H) 6.45 - 6.66 (m, 3H) 7.07 - 7.22 (m, 1H) 7.49 - 7.60 (m, 1H) 7.76 (dd, J=7.45, 1.14 Hz, 1H) 7.82 - 7.98 (m, 2H) 8.38 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.44 (d, J=8.84 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C20H18ClFN2O2S + H+, 405.08343; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.0838. HPLC 방법 1: 실온, 7.571 min, 99.44%. HPLC 방법 2: 실온, 6.963 min, 99.64%.
실시예 27
다음 화합물을 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
실시예 27A. 1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-온
단계 27A: DMF(1.0mL) 중 피페라진-2-온(1.0g, 10.0mmol)의 용액에 2-클로로-3-트리플루오로메틸 피리딘(2.0g, 11.0mmol) 및 DIPEA(2.0mL, 12.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 마이크로파 조건하에서 1시간 동안 가열하고, 이후에 목적하는 생성물의 최대 변환이 LCMS로 완료됨을 판단하였다. 조 반응 혼합물을 H2O(5mL)로 켄칭하고, 목적하는 생성물의 침전을 >75% 순도로 수득하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트(25mL)에 용해시키고, 염수(2 x 10mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 경사여과하고, 진공하에 농축시키고, 수득한 조 오일을 50%-100% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용하여 정상상 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 >99% 순도로 30% 수율로 분리하였다(720mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.21 - 3.28 (m, 2H) 3.39 - 3.46 (m, 2H) 3.76 (s, 2H) 7.23 (dd, J=7.58, 5.05 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.11 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.54 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1H), LCMS: 계산치 C10H10F3N3O + H+, 246.08; 실측치 ([M+H]1+), 246.19; HPLC 방법 1: 실온, 4.16min, 89.3%. HPLC 방법 2: 실온, 4.1214 min, 95.92%.
단계 27B: 무수 THF(2.0mL) 중 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-온(150mg, 0.61mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, LHMDS(0.92mL, 0.92 mmol(1.0M THF 중))를 적가하였다. 반응을 5분 동안 교반하고, 이후에 무수 THF 중 5-클로로-3-메틸-2-벤조티오펜 설포닐 클로라이드의 용액(221mg, 0.79mmol, mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 이후에, TLC로 완료됨을 판단하였다. 반응을 과량의 H2O(10mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 10mL), 마지막으로 수성 NaHCO3(2 x 10mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 경사여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 오일을 5%-20% EA/Hex 용매 구배를 사용하는 정상상 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 >95% 순도로 3.5% 수율로 분리하였다(10mg).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.77 (s, 3H) 3.62 - 3.68 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 4.02 - 4.08 (m, 2H) 7.12 (dd, 7=7.96, 4.93 Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.72, 1.89 Hz, 1H) 7.85 (d, J=1.77 Hz, 1H) 7.94 (dd, J=7.96, 1.64 Hz, 1H) 8.33 (dd, J=4.80, 1.26 Hz, 1H); LCMS: 계산치 C198H15ClF3N3O3S2 + H+, 490.02; 실측치 ([M+H]1+), 490.05; HPLC 방법 1: 실온, 6.771 min, 97.56%. HPLC 방법 2: 실온, 3.375min, 97.92%.
실시예 27B. 3-(2-(나프탈렌-2-일)에틸설포닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]이미다졸리딘-4-온
단계 27A: 실시예 27A의 방법에 따라 50mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(21% 수율).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.49 - 3.54 (m, 2H) 3.57 - 3.64 (m, 2H) 3.73 - 3.78 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 4.04 - 4.09 (m, 2H) 7.10 (dd, 7=7.83, 4.80 Hz, 1H) 7.39 - 7.44 (m, 2H) 7.49 - 7.55 (m, 1H) 7.55 - 7.62 (m, 1H) 7.79 (dd, J=6.82, 2.78 Hz, 1H) 7.88 (dd, 7=8.08, 0.76 Hz, 1H) 7.94 (dd, 7=7.71, 1.89 Hz, 1H) 8.04 (d, 7=8.59 Hz, 1H) 8.37 (dd, 7=4.80, 1.77 Hz, 1H); LCMS: 계산치 C21H18F3NS2O3S + H+, 450.10; 실측치 ([M+H]1+), 450.23; HPLC 방법 1: 실온, 6.448 min, 98.49%. HPLC 방법 2: 실온, 7.151 min, 99.25%.
실시예 28
다음 화합물을 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
실시예 28A. 4-{3-메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-벤조[b]티오펜-5-일}-모르폴린
단계 28A: 1-(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(142.5mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3(13.7mg, 0.015mmol), t-BuONa(82.7mg, 0.84mmol) 및 리간드(9mg, 0.03mmol)를 N2로 플래슁한 밀봉된 관에서 혼합하였다. 여기에 톨루엔(2mL) 및 모르폴린(21μl, 0.24mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{3-메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-벤조[b]티오펜-5-일}-모르폴린을 52% 수율(82mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H25F3N4O3S2 + H+, 527.13929; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+1}, 527.1392.
실시예 28B. 1-(3-메틸-5-피페라진-1-일-벤조[b]티오펜-2-설포닐-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진
단계 28A: 1-(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(142.5mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3(13.7mg, 0.015mmol), t-BuONa(82.7mg, 0.84mmol) 및 리간드(9mg, 0.03mmol)를 N2로 플래슁한 밀봉된 관에서 혼합하였다. 여기에 툴루엔(2mL) 및 1-BOC-피페라진(67.1mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{3-메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-벤조[b]티오펜-5-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 68% 수율(128mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
단계 28B: DCM(4mL) 중 4-{3-메틸-2-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-벤조[b]티오펜-5-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(95mg, 0.18mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 에테르에 이어서 물로 분쇄하여 1-(3-메틸-5-피페라진-1-일-벤조[b]티오펜-2-설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 엷은 황색 고체로서 수득하였다51mg, 66%).
실시예 28C. 1-(4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진
단계 28A: 4-브로모벤젠설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(135.5mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3(13.7mg, 0.015mmol), t-BuONa(82.7mg, 0.84mmol) 및 리간드(9mg, 0.03mmol)를 N2로 플래슁한 밀봉된 관에서 혼합하였다. 여기에 툴루엔(2mL) 및 피페리딘(35μL, 0.36mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진을 85% 수율(116mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 28D. 4-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-페닐}-모르폴린
단계 28A: 4-브로모벤젠설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(135.5mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3(13.7mg, 0.015mmol), t-BuONa(82.7mg, 0.84mmol) 및 리간드(9mg, 0.03mmol)를 N2로 플래슁한 밀봉된 관에서 혼합하였다. 여기에 툴루엔(2mL) 및 모르폴린(31.5μl, 0.36mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-페닐}-모르폴린을 78% 수율(106mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 28E. 1-메틸-{4-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-페닐}}-피페라진
단계 28A: 4-브로모벤젠설포닐)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(135.5mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3(13.7mg, 0.015mmol), t-BuONa(82.7mg, 0.84mmol) 및 리간드(9mg, 0.03mmol)를 N2로 플래슁한 밀봉된 관에서 혼합하였다. 여기에 툴루엔(2mL) 및 모르폴린(31.5μl, 0.36mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-{4-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설포닐]-페닐}}-피페라진을 67% 수율(93mg)로 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 29
실시예 29A
단계 1: (R)-2-메틸-피페라진(3.5g, 34.9mmol), 2-브로모-5-플루오로 벤조트리플루오라이드(7.74g, 31.7mmol), BlNAP(0.59g, 0.95mmol), tBuONa(4.58g, 47.65mmol) 및 Pd2(dba)3(0.29g, 0.32mmol)을 플라스크에서 혼합하고, N2로 퍼징하였다. 무수 톨루엔(50mL)을 첨가하고, 다시 N2로 퍼징하였다. 수득한 혼합물을 오일 욕에서 100℃에서 N2 하에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(150mL)으로 희석하고, H2O(30mL)로 먼저 세척하고, 포화 염수 (30mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 액체를 조 물질로서 수득하였다. 조 생성물을 DCM 중 5-10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 정제하여 (3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진을 엷은 황색 오일로서 수득하였다(6.85g, 82%).
단계 2: DCM(50mL) 중 [(3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로methyJ)페닐]-3-메틸피페라진(2.5g, 9.53mmol)의 용액에 0℃에서 3-아세틸 벤젠설포닐 클로라이드(2.08g, 9.53mmol) 및 DIPEA(3.32mL, 19.06mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H2O로 먼저 세척하고, 수성 층을 DCM(2 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 30-40% EtOAc로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]에타논을 미백색 고체로서 수득하였다(3.7g, 90%).
단계 3: 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]에타논(3.7g, 8.33mmol)에 TMS-CF3(50m1,25mmol, 0.5M THF 중)을 실온에서 첨가하였다. 이를 빙 욕에서 0℃로 냉각시키고, TBAF(8.33mL, 8.33mmol, 1.0M THF 중)를 서서히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 포화 NaHCO3(40mL)로 희석시키고, DCM(100mL)로 세척하였다. 이를 분리시키고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 먼저 헥산 중 30-50% EtOAc로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하고, 다시 DCM 중 2.5% MeOH로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다(2.76g, 64%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 3H) 1.85 (s, 3H) 2.55 (S5 1 H) 2.66 - 2.76 (m, 2H) 2.87 (d, J=9.85 Hz, 1H) 2.92 - 3.00 (m, 1H) 3.32 - 3.41 (m, 1H) 3.75 (d, J=13.14 Hz, 1H) 4.22-4.24 (m, 1H) 7.18 - 7.23 (m, 2H) 7.32 (dd, 7=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.79 - 7.89 (m, 2H) 8.10 (d, J=5.56 Hz, 1H). HRMS: 계산치 C21H21F7N2O3S + H+, 515.12339; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.123. HPLC 방법 1: 실온, 6.882 min, 99.13%, HPLC 방법 2: 실온, 7.550 min, 100%.
단계 4: 단계 3의 생성물(2.97g, 5.78mmol)을 키랄 칼럼으로 분리하였다. 부분입체이성체를 SFC(15% IPA/85% CO2, chiralpak AS-H)를 사용하여 분리하여 다음을 수득하였다:
(2R)-1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올, 백색 고체(1.32g)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21 (dd, 7=6.44, 5.18 Hz, 3H) 1.84 (s, 3H) 2.63 (s, 1H) 2.67 - 2.75 (m, 2H) 2.84 - 2.90 (m, 1H) 2.95 (dd, J=10.99, 3.41 Hz, 1H) 3.31 - 3.41 (m, 1H) 3.75 (d, J=12.88 Hz, 1H) 4.18 - 4.27 (m, 1H) 7.19 - 7.23 (m, 2H) 7.32 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H) 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1H) 7.81 (d, J=7.83 Hz, 1H) 7.85 - 7.88 (m, 1H) 8.11 (s, 1H); HRMS: 계산치 C21H21F7N2O3S + H+, 515.12339; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.12488; 및
(25)-1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올, 백색 고체(1.26g).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.17 - 1.23 (m, 3H) 1.85 (d, J=1.01 Hz, 3H) 2.54 (s, 1H) 2.66 - 2.73 (m, 2H) 2.87 (d, J=8.34 Hz, 1H) 2.97 (dd, J=11.24, 3.41 Hz, 1H) 3.32 - 3.41 (m, 1H) 3.75 (d, J=12.88 Hz, 1H) 4.24 (s, 1H) 7.18 - 7.24 (m, 2H) 7.29 - 7.35 (m, 1H) 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1H) 7.80 - 7.88 (m, 2H) 8.10 (s, 1H); HRMS: 계산치 C21H21F7N2O3S + H+, 515.12339; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.12492.
실시예 29B
1-(3-브로모-벤젠설포닐)-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진을 상응하는 설포닐 클로라이드 및 피페라진으로부터 상기한 설폰화 방법에 따라 제조하였다(디이소프로필에틸아민/CH2Cl2). 무수 샘플 1-(3-브로모-벤젠설포닐)-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진(화합물 B, 3.43g, 7.14mmol)을 50mL 무수 THF에 25℃에서 질소하에 용해시켰다. 용액에 -78℃의 n-BuLi(2.59M 헥산 중, 2.89mL, 7.49mmol)을 20초 내에 첨가하였다. 수득한 황색 용액을 -78℃에서 30초 동안 교반하고, 1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온(0.70mL, 7.49mmol)을 5초 미만 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 물(0.5mL)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 농축하여 황색 오일 잔사를 수득하고, 이를 10mL 톨루엔에 용해시켰다. 톨루엔 용액(40g 실리카 겔 칼럼, 에틸 아세테이트:헥산 = 5:95 내지 30:70, 50min)을 콤비플래쉬하여 1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올(3.05g, 82%) 백색 고체로서 수득하였다.
다음 화합물을 실시예 29A에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 29C. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올.
표제 화합물을 51.4% 수율(166.6mg)로 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C21H21F7N2O3S + H+, 515.12339; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.1227. HPLC 방법 1: 실온, 6.580 min, 99.41%, HPLC 방법 2: 실온, 7.307 min, 98.12%.
실시예 29D. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-4-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
수율 85.1%. HRMS: 계산치 C21H21F7N2O3S + H+, 515.12339; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.1247. HPLC 방법 1: 실온, 6.679 min, 99.48%, HPLC 방법 2: 실온, 7.333min, 99.0%.
실시예 29E. 3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤조산
수율 12.1%. HRMS: 계산치 C19H18F4N2O4S + H+, 447.09962; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 447.1008. HPLC 방법 1: 실온, 6.210 min, 90.00%, HPLC 방법 2: 실온, 7.226min, 95.84%.
실시예 29F. (2R)-1-[(5-브로모-2-메톡시페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 72.9%. HRMS: 계산치 C19H19BrF4N2O3S + H+, 511.03086; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 511.0293.
실시예 29G. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
수율 87.5%. HRMS: 계산치 C20H2IF6N3O3S + H+, 498.12806; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.1289.
실시예 29H. 1,1,1-트리플루오로-2-(4-{[(2R)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
수율 42.9%. HRMS: 계산치 C21H24F4N2O3S + H+, 461.15165; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.1519.
실시예 29I. 2-(4-{[(2R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 63.6%. HRMS: 계산치 C20H21ClF4N2O3S + H+, 481.09703; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.0975.
실시예 29J. 5-플루오로-2-((3R)-3-메틸-4-{[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]설포닐}피페라진-1-일)벤조니트릴
수율 83.8%. HRMS: 계산치 C21H21F4N3O3S + H+, 472.13125; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.1316.
실시예 29K. 2-(3-{[(2R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 63.6%. HRMS: 계산치 C20H21ClF4N2O3S + H+, 481.09703; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.09623.
실시예 29L. 1,1,1-트리플루오로-2-(4-{[(2R)-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)프로판-2-올
수율 76.6%. HRMS: 계산치 C21H24F4N2O4S + H+, 477.14657; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.14454.
실시예 29M. 1,1,1-트리플루오로-2-(3-{[(2R)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)프로판-2-올
수율 82.2%. HRMS: 계산치 C21H24F4N2O3S + H+, 461.15165; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.15059.
실시예 29N. 2-(3-{[(2R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)프로판-2-올
수율 88%. HRMS: 계산치 C21H21ClF6N2O3S + H+, 531.09383; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.09359.
실시예 29O. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
수율 88%. HRMS: 계산치 C21H22F6N2O4S + H+, 513.12772; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.12786.
실시예 29P. 4-((3R)-3-메틸-4-{[4-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수율 46.7%. HRMS: 계산치 C22H21F6N3O3S + H+, 522.12806; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.12846.
실시예 29Q. 2-(4-{[(2R)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 82.6%. HRMS: 계산치 C20H21Cl2F3N2O3S + H+, 497.06748; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.06732.
실시예 29R. 2-(4-{[(2R)-4-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 86.9%. HRMS: 계산치 C21H24ClF3N2O3S + H+, 477.12210; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.12206.
실시예 29S. 2-[3-({(2R)-4-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 86.2%. HRMS: 계산치 C21H21ClF6N2O3S + H+, 531.09383; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.09365.
실시예 29T. 1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
수율 89.9%. HRMS: 계산치 C21H22F6N2O4S + H+, 513.12772; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 513.12744.
실시예 29U. 4-((3R)-3-메틸-4-{[3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸}페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수율 43.9%. HRMS: 계산치 C22H21F6N3O3S + H+, 522.12806; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.12844.
실시예 29T'. 2-(3-{[(2R)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 84.5%. HRMS: 계산치 C20H21Cl2F3N2O3S + H+, 497.06748; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.0673.
실시예 29U'. 2-(3-{[(2R)-4-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 86.9%. HRMS: 계산치 C21H24ClF3N2O3S + H+, 477.12210; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.12238.
실시예 29V. 2-(3-{[(2R)-4-(6-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]피리딘-3-일}-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
단계 A: (R)-2-메틸-피페라진(1.0g, 9.98mmol), 5-브로모 2-시아노피리딘(1.66g, 9.08mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(O)(83.15mg, 0.0908mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(169.37mg, 0.272mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(1.09g, 11.35mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 채웠다. 톨루엔(10.0mL)을 질소 분위기하에서 도입하고, 반응 혼합물을 110℃에서 35분 동안 조사하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카보니트릴을 갈색 오일로서 수득하였다(1.15g, 39.1% 수율).
단계 B: 무수 디클로로메탄(4mL) 중 5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-카보니트릴(250mg, 1.24mmol) 및 3-아세틸벤젠설포닐 클로라이드(270.3mg, 1.24mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(0.43m1,2.48mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-{(3R)-4-[(3-아세틸페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}피리딘-2-카보니트릴을 80.3% 수율(383mg)로 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 5-{(3R)-4-[(3-아세틸페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}피리딘-2-카보니트릴(383mg, 0.996mmol) 및 6.0mL의 0.5M TMS- CF3을 함유하는 50mL 플라스크에 THF 중 0.996mL의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용액을 포화된 NaHCO3으로 희석시키고, 추출하고(2 x CH2Cl2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-{[(2R)-4-{6-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]피리딘-3-일}-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H23F9N4O3S + H+, 595.14199; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 595.14231.
실시예 29W. 2-(3-{[(2R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
수율 67.8%. HRMS: 계산치 C20H21F5N2O3S + H+.465.12658; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 465.12772.
실시예 29X. 1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
실시예 29U의 화합물, 4-((3R)-3-메틸-4-{[3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 4-((3R)-3-메틸-4-{[3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(300mg, 0.58mmol), NaN3(112.5mg, 1.73mmol), Et3NHCl(238.1mg, 1.73mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 채웠다. 톨루엔(3mL)을 질소 분위기하에서 도입하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 오일 욕에서 가열하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 EtoAc로 희석시키고, pH = 6-7일 될 때까지 10%HCl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 산성 조건하에서 정제하여 1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-2-메틸-4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다(111.2mg, 34.3 수율%).
HRMS: 계산치 C22H22F6N6O3S + H+, 565.14510; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 565.14524.
실시예 29Y. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-아민
표제 화합물을 실시예 29V에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 B에서, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 중간체를 제조하였다. 수율 5.3%. HRMS: 계산치 C21H19F10N3O2S + H+, 568.11110; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 568.11129.
실시예 29Z. 4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤즈아미드
수율 31.9%. HRMS: 계산치 C19H19F4N3O3S + H+, 446.11560; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.11559.
실시예 29AA. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-아민
표제 화합물을 실시예 29V에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 단계 B에서, 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 중간체를 제조하였다. 수율 24.1%. HRMS: 계산치 C21H19F10N3O2S + H+, 568.11110; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 568.11142.
실시예 29AB. 3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤즈아미드
수율 18.8%. HRMS: 계산치 C19H19F4N3O3S + H+, 446.11560; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.11556.
실시예 29AC. 5-[(3R)-3-메틸-4-{[3-(2.2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]설포닐}피페라진-1-일]피리딘-2-카보니트릴
수율 82.2%..HRMS: 계산치 C20H21F3N4O3S + H+, 455.13592; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 455.13594.
실시예 29AD. 2-[4-({(2R)-4-[4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
표제 화합물을 실시예 29V에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. HRMS: 계산치 C24H23F12N3O3S + H+, 662.13412; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 662.13495.
실시예 29AD'. 2-(3-{[(2R)-4-{4-[1-아미노-2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
표제 화합물을 실시예 29V에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. HRMS: 계산치 C24H23F12N3O3S + H+, 662.13412; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 662.13513.
실시예 29AE. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-({5-[5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일]-2-티에닐}설포닐)피페라진
수율 70-80%. HRMS: 계산치 C20H16F7N3O3S2 + H+, 544.05940; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1]+), 544.05847.
실시예 29AF. 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)피리딘-2-일]모르폴린
수율 54.8%. HRMS: 계산치 C21H24F4N4O3S + H+, 489.15780; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1]+), 489.15913.
실시예 29AG. N-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]모르폴린-4-카복스아미드
수율 85.0%..HRMS: 계산치 C23H25ClF4N4O4S + H+, 565.12939; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 565.1304.
실시예 29AH. 4-[(3R)-4-{[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]설포닐}-3-메틸피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수율 65%. HRMS: 계산치 C22H24F3N3O3S + H+, 468.15632; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]!+), 468.15712.
실시예 29AI. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
HRMS: 계산치 C21H22F6N2O3S + H+, 497.13281; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 497.1322;
실시예 29AJ. (S)-1,1,1-트리플루오로-2-(4-((R)-2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일설포닐)페닐)프로판-2-올
표제 화합물을 실시예 29AI의 에난티오머 혼합물, (1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올)을 예비 SPC로 용해시켜 제조하였다. 용매를 증발시켜 (S)-1,1,1-트리플루오로-2-(4-((R)-2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일설포닐)페닐)프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다(80.4mg).
실시예 29AK. (R)-1,1,1-트리플루오로-2-(4-((R)-2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일설포닐)페닐)프로판-2-올
표제 화합물을 실시예 29AI의 에난티오머 혼합물, (1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올)을 예비 SPC로 용해시켜 제조하였다. 용매를 증발시켜 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-(4-((R)-2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일설포닐)페닐]프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다(70.2mg).
실시예 29AL. (2R)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C17H17BrClFN2O2S + H+, 446.99394; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 446.99325;
실시예 29AM. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(4-피페라진-1-일-1-나프틸)설포닐]피페라진
단계 2A 및 2B: 중간체 (2R)-1-[(4-브로모-1-나프틸)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진을 실시예 II-1A, 단계 1A 및 단계 1B와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
단계 2C: (2R)-1-[(4-브로모-1-나프틸)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(250mg, 0.47mmol), 4-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(175.1mg, 0.94mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(O)(4.3mg, 0.0047mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(8.78mg, 0.014mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(56.5mg, 0.59mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 채웠다. 톨루엔(3.0mL)을 질소 분위기하에서 도입하고, 반응 혼합물을 110℃에서 35분 동안 조사하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 4-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-1-나프틸]피페라진-1-카복실레이트를 황색 검으로 수득하였다(200.1mg, 66.9% 수율).
단계 2D: 3급-부틸 4-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-1-나프틸]피페라진-1-카복실레이트(185.2mg) 및 5mL의 CH2Cl2를 함유하는 50mL 플라스크에 3mL의 TFA를 첨가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 용매 및 TFA를 진공하에 제거하였다. 수득한 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, pH = 8이 될 때까지 포화 K2CO3로 세척하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(4-피페라진-1-일-1-나프틸)설포닐]피페라진을 황색 고체로서 수득하였다(136.3mg, 87.3% 수율).
HRMS: 계산치 C26H28F4N4O2S + H+, 537.19418; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 537.1968. HPLC 방법 1: 실온, 5.003 min, 94.44%, HPLC 방법 2: 실온, 6.254 min, 93.74%.
실시예 29AN. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-나프틸]설포닐}피페라진
표제 화합물을 실시예 II-4A와 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 71.3%. HRMS: 계산치 C27H30F4N4O2S + H+, 551.20983; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.2119. HPLC 방법 1: 실온, 5.058 min, 92.54%, HPLC 방법 2: 실온, 6.187min, 92.23%.
실시예 29AO. 2-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
41.5% 수율. HRMS: 계산치 C21H24F4N2O3S + H+, 461.15165; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.1517.
실시예 29AP. 2-(4-{[(2R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)프로판-2-올
수율 72.5%. HRMS: 계산치 C20H24ClFN2O3S + H+, 427.12529; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.12476.
실시예 29AQ. 2-(3-{[(2R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)프로판-2-올
수율 81.5%. HRMS: 계산치 C20H24ClFN2O3S + H+, 427.12529; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 427.12517.
실시예 29AR. 4-((3R)-3-메틸-4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수율 59.8%. HRMS: 계산치 C24H28F3N5O2S + H+, 508.19885; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 508.20129.
실시예 29AS. 4-{(3R)-4-[(3-브로모페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수율 85.2%. HRMS: 계산치 C19H17BrF3N3O2S + H+, 488.02497; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.02487.
실시예 29AT. (2R)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸피페라진
수율 98.6%. HRMS: 계산치 C17H17BrCl2N2O2S + H+, 462.96439; 실측치 (ESI-FTMS, PVB-H]1+), 462.9633.
실시예 29AU. (2R)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}피페라진
수율 78%. HRMS: 계산치 C22H28Cl2N4O2S + H+, 483.13828; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.13912.
실시예 29AV. (2R)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-2-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페라진
수율 95.6%. HRMS: 계산치 C17H16BrF3N2O2S + H+, 449.01407; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 449.0139.
실시예 29AW. (2R)-2-메틸-1-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페라진
수율 80%. HRMS: 계산치 C22H27F3N4O2S + H+, 469.18796; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 469.1891.
실시예 29AX. 3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페놀
단계 A: (R)-2-메틸-피페라진(3.88g, 38.70mmol), 2-브로모, 5-플루오로 벤조트리플루오라이드(8.55g, 35.18mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(O)(32.0mg, 0.35mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(657.0mg, 1.06mmol) 및 나트륨 3급- 부톡사이드(5.07g, 52.77mmol)를 반응 플라스크에 채웠다. 톨루엔(40mL)을 질소 분위기하에서 도입하고, 반응 혼합물을 110℃에서 5.0시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진을 밝은 갈색 오일로 수득하였다(3.1g, 33.6% 수율).
단계 B: 무수 디클로로메탄(20mL) 중 (R)-1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진(5.34g, 21.86mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(10.3mL, 59.1mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 동안 교반하고, 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 3-메톡시 벤젠 설포닐 클로라이드(2.44g, 11.82mmol)을 도입하였다. 냉 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(수성)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(3-메톡시페닐설포닐)-2-메틸피페라진을 정량적 수율로(5.10g) 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 무수 디클로로메탄(60mL) 중 (R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(3-메톡시페닐설포닐)-2-메틸피페라진(2.22g, 5.13mmol)의 교반된 용액을 -50℃로 냉각하였다(아세톤 + 건조 빙 욕). BBr3(1M CH2Cl2 중)을 적가 깔때기로 적가하고, 온도를 -50℃ 내지 -55℃로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을을 -50℃ 내지 -20℃로 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. pH를 포화된 NaHCO3(수성)를 사용하여 7로 조절하고, 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 반응을 2.85g 규모로 반복하였다. 합한 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페놀을 96% 수율(4.07g)로 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C18H18F4N2O3S + H+, 419.10470; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 419.104; HPLC 방법 1: 실온, 6.318 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 7.220 min, 99.48%.
실시예 29AY. 2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
수율 98.75%. HRMS: 계산치 C22H27F4N3O3S + H+.490.17820; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 490.17796; HPLC 방법 1: 실온, 5.899 min, 98.23%, HPLC 방법 2: 실온, 4.828 min, 98.75%.
실시예 29AZ. 3-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일)설포닐)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민
수율 57.2%. HRMS: 계산치 C23H29F4N3O3S + H+, 504.19385; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.19386; HPLC 방법 1: 실온, 5.970 min, 97.87%, HPLC 방법 2: 실온, 4.881 min, 98.31%.
실시예 29BA. 4-{(3R)-4-[(3-하이드록시페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
엷은 황색 고체(615mg, 96.4 수율%). HRMS: 계산치 C19H18F3N3O3S + H+, 426.10937; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 426.10931.
실시예 29BB. 4-{(3R)-4-[(3-메톡시페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일)}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수율 92.7%..HRMS: 계산치 C20H20F3N3O3S + H+, 440.12502; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 440.12536.
실시예 29BC. 4-[(3R)-3-메틸-4-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
단계 8A: 4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 상기와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
단계 8B: 4-{(3R)-4-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 상기와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
단계 8C: 4-{(3R)-4-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(349mg, 0.82mmol), 1,2.4-트리아졸(112.6mg, 1.64mmol), K2CO3(226.7mg, 1.64mmol), 및 CuI(15.6mg, 0.082mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 채웠다. NMP(3mL)을 질소 분위기하에서 도입하고, 반응 혼합물을 166℃에서 3시간 동안 오일 욕에서 가열하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC를 통해 중성 조건하에서 정제하여 4-((3R)-3-메틸-4-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다(176.8mg, 45.3% 수율).
HRMS: 계산치 C21H19F3N6O2S + H+, 477.13150; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.13303.
실시예 29BD. 4-{(3R)-4-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
수율 92.1%. HRMS: 계산치 C19H17F4N3O2S + H+7428.10503; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 428.1049.
실시예 29BE. 4-{(3R)-3-메틸-4-{[3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
HRMS: 계산치 C21H19F3N6O2S + H+, 477.13150; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 477.13273.
실시예 29BF. (2R)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진
수율 48.5%..HRMS: 계산치 C19H19Cl2N5O2S + H+, 452.07092; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 452.07066.
실시예 29BG. (2R)-2-메틸-1-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페라진
수율 11.3%..HRMS: 계산치 C19H18F3N5O2S + H+, 438.12060; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 438.12062.
실시예 29BH. (2R)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-[2,5-디플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C19H18BrF2N5O2S + H+, 498.04054; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.04153.
실시예 29BI. 4-[(3R)-3-메틸-4-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진-1-일]벤조니트릴
수율 40.7%. HRMS: 계산치 C20H20N6O2S + H+, 409.14412; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 409.14386.
실시예 29BJ. 5-[(3R)-3-메틸-4-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진-1-일]피리딘-2-카보니트릴
수율 59.0%. HRMS: 계산치 C19H19N7O2S + H+, 410.13937; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 410.13914.
실시예 29BK. 2-[3-({(2R)-4-[4-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
단계 9A: 4-((3R)-3-메틸-4-{[3-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]설포닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(50mg, 0.1Ommol) 및 2mL의 THF을 함유하는 플라스크에 COCl2(32.5mg, 0.25mmol)를 0℃에서 첨가하고, NaBH4 (28.4mg, 0.75mmol)를 첨가하고, 1mL의 MeOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtoAc로 세척하였다. 여액을 H2O로 세척하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[3-({(2R)-4-[4-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다.
수율 29%. HRMS: 계산치 C22H25F6N3O3S + H+, 526.15936; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 526.15985.
실시예 29BL. 2-[3-({(2R)-4-[4-(아미노메틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
표제 화합물을 실시예 II-9A와 유사한 방법으로 제조하였다.
수율 41.0%_HRMS: 계산치 C22H28F3N3O3S + H+, 472.18762; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.18899.
실시예 29BM. 4-클로로-2-플루오로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤즈아미드
단계 A: 중간체 (3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진을 본원에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: 무수 디클로로메탄(5mL) 중 4-클로로-5-클로로설포닐-2-플루오로-벤조산(306.4mg, 1.20mmol)의 교반된 용액에 TMSCl(0.43mL, 3.42mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 디클로로메탄(3mL) 중 [(3R)-1-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진(300mg, 1.14mmol)의 용액을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(1.19mL, 6.84mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 H2O5로 희석시키고, 추출하고(2 x CH2Cl2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2-플루오로-5-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진-1-설포닐]-벤조산을 어두운 황색 고체로서 수득하였다.
단계 C: 4-클로로-2-플루오로-5-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진-1-설포닐]-벤조산(645mg, 1.29mmol) 및 10mL의 무수 THF를 함유하는 플라스크에 CDI(628.97mg, 3.88mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 15mL NH3H2O를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N HCl로 pH = 4-5까지 산성화시키고, 추출하고(2 x EtoAc), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 예비 HPLC로 중성 조건하에서 정제하여 4-클로로-2-플루오로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤즈아미드를 미백색 고체로서 수득하였다(6.0mg, 0.9% 수율). HRMS: 계산치 C19H17ClF5N3O3S + H+, 498.06720; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 498.06793.
실시예 29BN. 2-클로로-4-플루오로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤조산
수율 19.3%. HRMS: 계산치 C19H16ClF5N2O4S + H+, 499.05122; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 499.05277.
실시예 29BO. 3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-메톡시벤즈아미드
수율 75.6%. HRMS: 계산치 C20H21F4N3O4S + H+, 476.12617; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.12811.
실시예 29BP. 4-클로로-3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤즈아미드
수율 32.5%. HRMS: 계산치 C19H18ClF4N3O3S + H+, 480.07663; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.07798.
실시예 29BO. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[1-옥시도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올(60mg, 0.12mmol) 및 1.5mL의 DCM/MeOH(9/1, v/v)을 함유하는 플라스크에 MMPP(74.6mg, 0.15mmol)를 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 이를 여과하고, DCM로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[1-옥시도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다(13.5mg, 21.9 수율).
HRMS: 계산치 C20H21F6N3O4S + H+, 514.12297; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 514.12174.
실시예 29BR. 1,1,1-트리플루오로-2-[3-({4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
반응식 11-12에 따라 제조하였다.
HRMS: 계산치 C21H20F7NO3S + H+, 500.11249; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.11256.
실시예 29BR. N-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-N,1-디메틸피롤리딘-3-아민
단계 A: (R)-1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진을 상기한 유사한 방법에 따라 2-브로모, 5-플루오롤벤조트리플루오라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 수율 57.4%.
단계 B: (R)-1-(3-브로모페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진을 상기한 유사한 방법에 따라 2-브로모벤젠 설포닐 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 수율 93.6%.
단계 5C: N-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-N,1-디메틸피롤리딘-3-아민을 상기한 유사한 방법에 따라 제조하고, 단, 통상적으로 가열 즉, 마이크로파 조사는 110℃에서 30분 동안 사용되고 N,N'-디메틸-3-아미노피롤리딘은 출발 물질로서 사용하였다.
수율 36.8%. HRMS: 계산치 C24H30F4N4O2S + H+, 515.20983; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 515.2104; HPLC 방법 1: 실온, 4.854 min, 99.40%, HPLC 방법 2: 실온, 5.969 min, 99.20%.
실시예 29BS. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}피페라진
수율 27.9%. HRMS: 계산치 C23H27F4N3O2S + H+, 486.18328; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.18327;
실시예 29BT. N-{1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-일}-N-메틸아세트아미드
수율 25.3%. HRMS: 계산치 C25H30F4N4O3S + H+, 543.20475; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 543.20336; HPLC 방법 1: 실온, 6.629 min, 96.40%, HPLC 방법 2: 실온, 7.462 min, 96.06%.
실시예 29BU. {(2S)-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-2-일}메탄올
수율 54.4%. HRMS: 계산치 C23H27F4N3O3S + H+, 502.17820; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17748;
실시예 29BV. (3R)-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-올
수율 76.6%. HRMS: 계산치 C22H25F4N3O3S + H+, 488.16255; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.16359;
실시예 29BW. {(2R)-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-2-일}메틸 아세테이트
수율 54.0%. HRMS: 계산치 C25H29F4N3O4S + H+, 544.18877; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 544.18921.
실시예 29BX. (메틸 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐]페닐)피롤리딘-3-카복실레이트
HRMS: 계산치 C24H27F4N3O4S + H+, 530.17312; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 530.17135
실시예 29BY. 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-카복실산
표제 화합물을 {1-[3-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트를 1N NaOH를 사용하여 가수분해하여 수득하였다.
수율 90%. HRMS: 계산치 C23H2SF4N3O4S + H+, 516.15747; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.15646.
실시예 29BZ. {(2R)-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-2-일}메탄올
수율 29.0%. HRMS: 계산치 C23H27F4N3O3S + H+, 502.17820; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17972.
실시예 29CA. 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-올
HRMS: 계산치 C22H25F4N3O3S + H+, 488.16255; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.1636.
실시예 29CB. 1-(3-({(2R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)피롤리딘-3-올
HRMS: 계산치 C21H25ClFN3O3S + H+, 454.13619; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 454.13559.
실시예 29CC. (2R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-1-({3-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1일에틸)피페라진-1-일]페닐}설포닐)피페라진
HRMS: 계산치 C27H35ClFN3O3S + H+, 564.22059; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.22189.
실시예 29CD. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-({3-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]페닐}설포닐)-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C24H29F4N3O3S + H+, 516.19385; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.19562.
실시예 29CE (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)페닐]설포닐}피페라진
HRMS: 계산치 C27H34F4N4O2S + H+, 555.24113; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 555.24346.
실시예 29CF. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-({3-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]페닐}설포닐)피페라진
HRMS: 계산치 C28H35F4N5O3S + H+, 598.24695; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H])1+), 598.2501.
실시예 29CG. (3S)-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-올
HRMS: 계산치 C22H25F4N3O3S + H+, 488.16255; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.16074.
실시예 29CH. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(3-피롤리딘-1-일페닐)설포닐]피페라진
HRMS: 계산치 C22H25F4N3O2S + H+, 472.16763; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 472.16822.
실시예 29CI. 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-아민
HRMS: 계산치 C22H26F4N4O2S + H+, 487.17853; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.18047.
실시예 29CJ. 4-({1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-일}카보닐)모르폴린
수율 31.6%. HRMS: 계산치 C27H32F4N4O4S + H+, 585.21531; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 585.21414; HPLC 방법 1: 실온, 6.641 min, 97.09%, HPLC 방법 2: 실온, 7.428 min, 95.08%.
실시예 29CK. N-사이클로헥실-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-카복스아미드
수율 16.8%. HRMS: 계산치 C29H36F4N4O3S + H+, 597.25170; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 597.25049; HPLC 방법 1: 실온, 7.319 min, 96.16%, HPLC 방법 2: 실온, 7.893 min, 98.77%.
실시예 29CL. N,N-디에틸-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-카복스아미드
수율 39.4%. HRMS: 계산치 C27H34F4N4O3S + H+, 571.23605; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 571.23575; HPLC 방법 1: 실온, 7.171 min, 100%, HPLC 방법 2: 실온, 7.710 min, 100%.
실시예 29CM. 1-(5-((R)-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)2-메틸피페라진-1-일]설포닐}티오펜-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드
단계 15C: 3급-부틸 1-(5-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)피롤리딘-2-카복실레이트를 상기한 부흐발트 커플링과 유사한 방법으로 제조하였다. 수율 19%
단계 15D: 3급-부틸 1-(5-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)피롤리딘-2-카복실레이트(316.0mg, 0.547mmol), CeCl3.7H2O(815.0mg, 2.19mmol) 및 KI(363.0mg, 2.19mmol)를 마이크로파 바이알에 충전하고, CH3CN(12mL) 및 물(0.2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하였다. 이 반응을 2회 반복하였다. 둘 다의 반응 혼합물을 합하고, 상청액 맑은 용액을 플라스크로 옮기고, CH2Cl2로 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 농축시키고, 고 진공하에 건조시켜 조 1-(5-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)피롤리딘-2-카복실산을 수득하고, 다음 단계에서 이를 사용할 수 있다.
단계 15E: 반응 플라스크에 충전된 조 1-(5-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)피롤리딘-2-카복실산(570mg, 1.094mmol)을 THF(23mL)에 용해시켰다. 이에 CDI(649mg, 4.38mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 과량의 NH4OH(28% NH3)(23mL)를 적가 깔때기로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% HCl(수성)를 사용하여 산성화시키고(pH 산성), 5분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. TLC로 출발 산의 상당량을 포함하는 조 생성물을 동일한 반응 및 후처리 조건을 적용하였다. 반응 완료 후, 조 물질을 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다(180mg, 31% 수율).
HRMS: 계산치 C21H24F4N4O3S2 + H+, 521.12987; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 521.13026.
실시예 29CN. (R)-2-클로로-3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 29CM에 기재되어 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
수율 24.8%. HRMS: 계산치 C23H25ClF4N4O3S + H+, 549.13448; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 549.13507.
실시예 29CO. 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-3-카복스아미드
HRMS: 계산치 C23H26F4N4O3S + H+, 515.17345; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.17243;
실시예 29CP. 1-[2-클로로-3-({(2R)-4-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프롤린아미드
수율 52.0%. HRMS: 계산치 C24H25ClF3N3O3S + H+, 556.13915; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 556.13923.
실시예 29CQ. 1-[3-({(2R)-4-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프롤린아미드
HRMS: 계산치 C24H26F3N5O3S + H+, 522.17812; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.17711.
실시예 29CR. 1-(3-({(R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-2-카복스아미드
HRMS: 계산치 C23H26F4N4O3S + H+, 515.17345; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.17506,
실시예 29CS. 1-(3-({(R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피롤리딘-2-카복실산
HRMS: 계산치 C23H25F4N3O4S + H+, 516.15747; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.15865.
실시예 29CT. 2-플루오로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤즈아미드
단계 16A 및 16B: 중간체 2-플루오로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤조니트릴을 실시예 29A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 16C: 2-플루오로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤조니트릴(399mg, 0.90mmol)에 혼합물을 함유하는 플라스크에 TFA/H2SO4(4m1,2/2 v/v)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 측정하여 완료하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 서서히 붓고, 반응 혼합물을 3N NaOH로 pH = 7-8로 중성화시키고, EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 예비 HPLC로 정제하여 중성 조건하에서 2-플루오로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다(243.7mg, 58.4%).
HRMS: 계산치 C19H18F5N3O3S + H+, 464.10618; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 464.10639.
실시예 29CU. 1,1,1-트리플루오로-2-(3-((2R,6S)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,6-디메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)프로판-2-올
백색 고체(2.76g, 66%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.49 (d, 6 H) 1.78 - 1.89 (m, 3H) 2.43 - 2.78 (m, 5H) 4.08 - 4.26 (m, 2H) 7.07 - 7.15 (m, 1H) 7.16 - 7.22 (m, 1H) 7.29 - 7.37 (m, 1H) 7.51 - 7.63 (m, 1H) 7.77 - 7.84 (m, 1H) 7.88 - 7.95 (m, 1H) 8.08 -8.15 (m, 1H). HPLC 방법 1: 실온, 6.955 min, 99.23%, HPLC 방법 2: 실온, 7.574min, 97.80%.
실시예 29CV. 4-{(3R)-3-메틸-4-[(5-피페라진-1-일-2-티엔일)설포닐]피페라진-1-일)벤조니트릴
수율 59.9%. HRMS: 계산치 C20H25N5O2S2 + H+, 432.15224; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 432.15278.
실시예 29CW. (2R)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
단계 1A: 1(7.92g, 79.07mmol), 2(18.3g, 75.3mmol), BINAP(2.81g, 4.52mmol), tBuONa(10.86g, 112.95mmol) 및 Pd2(dba)3(2.07g, 2.259mmol)의 혼합물을 혼합하고, N2로 퍼징하였다. 무수 톨루엔(200mL)을 첨가하고, 다시 N2로 퍼징하였다. 수득한 혼합물을 오일 욕에서 100℃에서 N2 하에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, EtOAc로 희석시키고(200mL), 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(200mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 aq. NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 100mL)로 역추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc 중 0-25% MeOH로 용리하는 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 3을 엷은 황색 오일로서 수득하였다(14.5g, 73%).
단계 1B: DCM(50mL) 중 (R)-1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-메틸피페라진(5g, 19mmol)의 0℃ 용액에 DIPEA(6.62mL, 38mmol), 3-브로모페닐설포닐 클로라이드(3.29m1,22.8mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, aq. NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 DCM(2 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5-15% EtOAc로 용리하는 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 4를 백색 고체로서 수득하였다(7.9g, 86%).
HRMS: 계산치 C18H17BrF4N2O2S + H+, 481.02030; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 481.0208.
실시예 29CX. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}피페라진
단계 1C: (2R)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(8g, 16.667mmol), N-Me-피페라진(2.22ml, 20mmol), 비스-t-Bu-비페닐포스핀(298.2mg, 1.0mmol), tBuONa(2.4g, 25mmol) 및 Pd2(dba)3(305.2mg, 0.333mmol)의 혼합물을 혼합하고, N2로 퍼징하였다. 무수 톨루엔(80mL)을 첨가하고, 다시 N2로 퍼징하였다. 수득한 혼합물을 오일 욕에서 110℃에서 N2 하에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, EtOAc로 희석시키고(100mL), 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(100mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 aq. NaHCO3로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 50mL)로 역추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc 중 0-25% MeOH로 용리하는 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 엷은 황색 고체로서 수득하였다(6.5g, 78%).
HRMS: 계산치 C23H28F4N4O2S + H+, 501.19418; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 501.1944.
실시예 29CY. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(3-피페라진-1-일페닐)설포닐]피페라진
단계 1D: DCM(15mL) 중 (R)-3급-부틸 4-(3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]피페라진-1-카복실레이트(970mg, 1.655mmol)의 용액에 TFA(5mL)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 5% aq. NH3로 염기성화시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하여 목적하는 생성물 엷은 황색 고체로서 수득하였다(795mg, 99%).
HRMS: 계산치 C22H26F4N4O2S + H+, 487.17853; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.17747.
실시예 29CZ. (2R)-1-{[3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
단계 1E: MeOH(2mL) 중 (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(3-피페라진-1-일페닐)설포닐]피페라진(120mg, 0.247mmol)의 용액에 CH3CHO(12mg, 0.27mmol), HOAc(17.7μl, 0.3mmol) 및 NaBH3CN(8mg, 0.125mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 LCMS로 모니터하여 출발 물질이 없어질때까지 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH로 용리하는 SiO2 칼럼으로 정제하여 목적하는 생성물 엷은 황색 고체로서 수득하였다(116mg, 100%).
HRMS: 계산치 C24H30F4N4O2S + H+, 515.20983; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 515.20891.
다음 실시예(실시예 29DA 내지 29EK)를 실시예 29CW-29CZ에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 29DA. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[3-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐]설포닐}-2-메틸피페라진
수율 100%. HRMS: 계산치 C25H32F4N4O2S + H+, 529.22548; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.22456.
실시예 29DB. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[3-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐}설포닐}-2-메틸피페라진
수율 65%. HRMS: 계산치 C26H34F4N4O2S + H+, 543.24113; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 543.2412.
실시예 29DC. (2R)-1-{[3-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 56%. HRMS: 계산치 C28H36F4N4O2S + H+, 569.25678; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 569.25578.
실시예 29DD. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-({3-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}설포닐)피페라진
수율 63%. HRMS: 계산치 C27H34F4N4O3S + H+, 571.23605; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 571.23507.
실시예 29DE. (2R)-1-{[3-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 58%. HRMS: 계산치 C24H28F4N4O3S + H+, 529.18910; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 529.1879.
실시예 29DF. 메틸 4-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페라진-1-카복실레이트
수율 97%. HRMS: 계산치 C24H28F4N4O4S + H+, 545.18401; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 545.1827.
실시예 29DG. N-에틸-4-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐]피페라진-1-카복스아미드
수율 71%. HRMS: 계산치 C24H28F4N4O4S + H+, 545.18401; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 545.1827.
실시예 29DH. (2R)-1-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 95%. HRMS: 계산치 C16H15BrF4N2O2S2 + H+, 486.97672; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.9753
실시예 29DI. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(5-피리딘-2-일-2-티에닐)설포닐]피페라진
수율 77%. HRMS: 계산치 C21H19F4N3O2S2 + H+, 486.09276; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 486.09151.
실시예 29DJ. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[5-(1.3-옥사졸-5-일)-2-티에닐]설포닐}피페라진
수율 58%.HRMS: 계산치 C19H17F4N3O3S2 + H+, 476.07202; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 476.07045.
실시예 29DK. (2R)-1-[(4-브로모-5-클로로-2-티에닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C16H14BrClF4N2O2S2 + H+, 520.93774; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 520.93796;
실시예 29DM. (2R)-1-[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C16H15ClF4N2O2S2 + H+, 443.02723; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 443.02752;
실시예 29DN. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(5-메틸-2-푸릴)페닐]설포닐}피페라진
HRMS: 계산치 C23H22F4N2O3S + H+, 483.13600; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 483.13551.
실시예 29DO. 4-[(3R)-4-{[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]설포닐}-3-메틸피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
HRMS: 계산치 C24H23F3N4O2S2 + H+, 521.12873; 실측치 (ESI-FTMS, (M+H]I+), 521.12984.
실시예 29DP. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피페라진
수율 84%. HRMS: 계산치 C19H17F7N2O3S + H+, 487.09208; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 487.09309.
실시예 29DO. (2R)-1-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 84%. HRMS: 계산치 C19H18F6N2O3S + H+, 469.10151; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 469.10142.
실시예 29DR. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-티에닐]설포닐}피페라진
수율 54%.MS (LC-ES1MS) m/z 507.2.
실시예 29DS. 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]모르폴린
수율 59%.MS (LC-ESIMS) m/z 494.0
실시예 29DT. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[( 5-피페리딘-1-일-2-티에닐)설포닐]피페라진
수율 50%. MS (LC-ESIMS) m/z 492.1.
실시예 29DT. (2R)-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(5-피페리딘-1-일-2-티에닐)설포닐]피페라진
수율 81%. HRMS: 계산치 C20H24F4N4O2S2 + H+, 493.13495; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 493.13585.
실시예 29DU. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-({5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-티에닐}설포닐)피페라진
수율 82%. HRMS: 계산치 C21H26F4N4O2S2 + H+, 507.15060; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.15115.
실시예 29DV. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-({5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-2-티에닐}설포닐)피페라진
수율 59%.HRMS: 계산치 C21H26F4N4O2S2 + H+, 507.15060; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 507.1505.
실시예 29DW. 1-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
수율 70%. MS (LC-ESIMS) m/z 535.1.
실시예 29DX. 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐-2,6-시스-디메틸모르폴린
수율 67%. HRMS: 계산치 C22H27F4N3O3S2 + H+, 522.15027; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 522.14978.
실시예 29DY. 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]피페라진-2-온
수율 77%. MS (LC-ESI-MS) m/z 507.3.
실시예 29DZ. 1-(5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]피페리딘-4-카복스아미드
수율 37%.HRMS: 계산치 C22H26F4N4O3S2 + H+, 535.14552; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.14646.
실시예 29EA. (2R)-1-({5-[3,5-시스-디메틸피페라진-1-일]-2-티에닐}설포닐)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 52.2%. HRMS: 계산치 C22H28F4N4O2S2 + H+, 521.16625; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+)> 521.16822.
실시예 29EA. 1-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]피페리딘-4-카복실산
HRMS: 계산치 C22H25F4N3O4S2 + H+, 536.12954; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 536.13032.
실시예 29EB. (2R)-1-{[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-티에닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 85%. HRMS: 계산치 C22H26F4N4O3S2 + H+, 535.14552; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.14534.
실시예 29EC. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1-{[5-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-2-티에닐]설포닐}-2-메틸피페라진
수율 56%. HRMS: 계산치 C24H30F4N4O3S2 + H+, 563.17682; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 563.17644.
실시예 29ED. 메틸 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]피페라진-1-카복실레이트
수율 78%. HRMS: 계산치 C22H26F4N4O4S2 + H+, 551.14043; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 551.14026.
실시예 29BE. 이소프로필 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]피페라진-1-카복실레이트
수율 84%. HRMS: 계산치 C24H30F4N4O4S2 + H+, 579.17173; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 579.17159.
실시예 29EF. 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]-N-이소프로필피페라진-1-카복스아미드
수율 91%. HRMS: 계산치 C24H31F4N5O3S2 + H+, 578.18772; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 578.18767.
실시예 29EG. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-티에닐]설포닐}-2-메틸피페라진
수율 73%. HRMS: 계산치 C23H30F4N4O2S2 + H+, 535.18190; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 535.18259.
실시예 29EH. (2R)-1-{[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-2-티에닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
수율 77%. HRMS: 계산치 C26H34F4N4O2S2 + H+, 575.21320; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 575,21408.
실시예 29EI. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-({5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]-2-티에닐}설포닐)피페라진
수율 69%. HRMS: 계산치 C25H32F4N4O3S2 + H+, 577.19247; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 577.19308.
실시예 29EJ. 2-{4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]피페라진-1-일}에탄올
수율 69%. HRMS: 계산치 C22H28F4N4O3S2 + H+, 537.16117; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 537.16153.
실시예 29EK. 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-올
수율 36%. HRMS: 계산치 C23H27F4N3O3S + H+, 502.17820; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 502.17957.
실시예 29EL. 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
단계 2A: 무수 THF(2.5mL) 중 (R)-1-(4-브로모페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(265mg, 0.55mmol)의 용액에 tBuLi(0.65mL, 1.7M 펜탄 중, 1.1mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분 동안 교반하고, CF3COCF3을 용액으로 발포하고, 추가로 30분 동안 교반하고, aq. NH4Cl을 가하여 켄칭하였다. 수성 층을 DCM로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(125mg, 40%).
HRMS: 계산치 C21H18F10N2O3S + H+, 569.09512; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 569.0967.
다음 실시예(29EM 내지 29EU)를 반응식 III-2와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 29EM. 4-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-1-메틸피페리딘-4-올
수율 34%. HRMS: 계산치 C24H29F4N3O3S + H+, 516.19385; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.19400.
실시예 29EN. 4-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-1-메틸피페리딘-4-올
수율 26%. HRMS: 계산치 C24H29F4N3O3S + H+, 516.19385; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 516.1939.
실시예 29EO. 2,2,2-트리플루오로-1-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]에타논
실시예 29EP. 2-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]프로판-2-올
수율 70%. HRMS: 계산치 C9H22F4N2O3S2 + H+, 467.10807; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 467.10824.
실시예 29EO. 1,1,1-트리플루오로-2-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]프로판-2-올
수율 86%. HRMS: 계산치 C19H19F7N2O3S2 + H+, 521.07980; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 521.07991.
실시예 29ER. 5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)티오펜-2-카복실산
수율 86%. HRMS: 계산치 C17H16F4N2O4S2 + H+, 453.05604; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.05652.
실시예 29ES. 3,3,3-트리플루오로-2-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]-2-하이드록시프로판산
HRMS: 계산치 C17H16F4N2O4S2 + H+, 453.05604; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.05652.
실시예 29ET. (2S)-1,1,1-트리플루오로-2-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}-설포닐)-2-티에닐]프로판-2-올
실시예 29EQ를 HPLC 분리하여 제조하였다.
MS (LC-ESIMS) m/z 521.1. MS (LC- ESIMS) m/z 519.2.
실시예 29EU. (2R)-1,1,1-트리플루오로-2-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]--2-메틸피페라진-1-일}-설포닐)-2-티에닐]프로판-2-올
실시예 29EQ를 HPLC 분리하여 제조하였다.
MS (LC-ESIMS) m/z 520.7. MS (LC- ESIMS) Wz 519.0.
실시예 29EV. 5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-N,N-디메틸티오펜-2-카복스아미드
단계 3A: DCM(5mL) 중 5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)티오펜-2-카복실산(260mg, 0.575mmol)의 용액에 (COCl)2(150.5μl, 1.726mmol) 및 DMF(1 소액정)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔사를 디옥산(5mL)에 재용해시켰다. 이에 EtOH(2mL) 중 2N NH3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물(덜 극성인 분율, 부산물)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(48mg, 17%).
HRMS: 계산치 C19H21F4N3O3S2 + H+, 480.10332; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.1042.
실시예 29EW. 5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)티오펜-2-카복스아미드
방법 1: 실시예 29EV 단계 3A에 따라 제조하여 주요 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(180mg, 69%).
방법 2: THF(10mL) 중 5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)티오펜-2-카복실산(1.15g, 2.54mmol)의 용액에 Im2CO(825.1mg, 5.08mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이에 EtOH(6.3mL) 중 2N NH3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(789mg, 69%).
HRMS: 계산치 C7H17F4N3O3S2 + H+, 452.07202; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 452.07369.
실시예 29EX. 3급-부틸 4-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐}페닐]피페리딘-1-카복실레이트
단계 4A: 디옥산(8mL) 중 (R)-1-(3-브로모페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(1.008g, 2.1mmol), 보로네이트 에스테르(620mg, 2mmol), PdCl2(dppf)(43.9mg, 0.06mmol), dpp[(33.3mg, 0.06mmol) 및 KOAc(589mg, 6mmol)의 반응 혼합물을 탈기시키고, 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후 DCM로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 (R)-3급-부틸 4-(3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(628mg, 54%).
단계 4B: MeOH(50mL) 중 (R)-3급-부틸4-(3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]-5,6-디하이드로피리딘-l(2H)-카복실레이트(620mg, 1.06mmol)의 용액에 Pd/C(~100mg)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, H2 벌룬하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAc으로 용리되는 SiO2 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 엷은 황색 고체로서 수득하였다(569mg, 92%).
HRMS: 계산치 C28H35F4N3O4S + H+, 586.23572; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 586.23585.
실시예 29EY. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(3-피페리딘-4-일페닐)설포닐]피페라진
단계 4C: DCM(15mL) 중 3급-부틸 4-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(540mg, 0.923mmol)의 용액에 TFA(5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, aq.Na2CO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, Et2O에 재용해시키고, Et2O 중 1N HCl로 산성화시키고, 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(427mg, 89%).
HEMS: 계산치 C23H27F4N3O2S + H+, 486.18328; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 486.18382.
실시예 29EZ. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3 -(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]설포닐}피페라진
단계 4D: MeOH(2mL) 중 (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(3-피페리딘-4-일페닐)설포닐]피페라진(81mg, 0.155mmol)의 용액에 (CHO)n(27mg, 0.93mmol), HOAc(13.7μl, 0.23mmol) 및 NaBH3CN(6mg, 0.093mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 출발 물질이 사라질 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석시키고, aq. NaHCO3로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 점착성 오일로서 수득하였다(65mg, 84%). Et2O에 재용해시키고, Et2O 중 1N HCl로 산성화시키고, 헥산/Et2O으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H29F4N3O2S + H+, 500.19893; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.19765.
실시예 29FA. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[3(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐]설포닐}-2-메틸피페라진
실시예 29EZ 단계 4D의 합성에 따라 (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(3-피페리딘-4-일페닐)설포닐]피페라진(81mg, 0.155mmol) 및 아세톤(23μl, 0.31mmol)로부터 점착성 오일로서 제조하였다(75mg, 92%). Et2O에 재용해시키고, Et2O 중 1N HCl에서 산성화시키고, 헥산/Et2O로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS: 계산치 C26H33F4N3O2S + H+, 528.23023; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 528.22834.
실시예 29FB. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(5-피페리딘-4-일-티에닐)설포닐]피페라진
실시예 29EY 단계 4C의 합성에 따라 DCM(3mL) 및 TFA(1mL) 중 (R)-3급-부틸 4-(5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(150mg, 0.253mmol)로부터 제조하고, EtOAc/MeOH로 용리하는 SiO2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다(75mg, 60%).
HRMS: 계산치 C21H25F4N3O2S2 + H+, 492.13970; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 492.14043. .
실시예 29FC. 2-(4-{[(2R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
단계 5A: (R)-1-(4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]에타논(360mg, 0.87mmol, 실시예 29A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨)의 용액에 TMSCF3(5.2mL, 0.5M THF 중, 2.6mmol) 및 TBAF (0.87mL, 1M THF 중, 1.0mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NH4C1로 세척하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 칼럼으로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(329mg, 81%).
HRMS: 계산치 C20H21F5N2O3S + H+, 465.12658; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 465.12565.
실시예 29FD. 2-{4-{[(2R)-4-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페닐}프로판-2-올
단계 5B: THF(3mL) 중 (R)-1-(4-(4-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]에타논(220mg, 0.558mmol, 실시예 29A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨)의 용액에 MeLi(0.42mL, 1.6M THF 중, 0.67mmol)르 -78℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 수성 NH4C1 및 수성층을 켄칭하였다. DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 칼럼으로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(167mg, 73%).
HRMS: 계산치 C20H24F2N2O3S + H+, 411.15484; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 411.15477.
실시예 29FE. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
실시예 29FC에 기재된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-[4-(2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일설포닐)페닐]에타논(180mg, 0.344mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다(87.6mg, 43%).
HRMS: 계산치 C26H32F6N4O3S + H+, 595.21721; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 595.21453.
실시예 29FF. (R)-2-(3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)프로판-올
실시예 29FD에 기재된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-(3-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]에타논을 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C21H24F4N2O3S + H+, 461.15165; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 461.1523.
실시예 29FG. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
실시예 29FC에 기재된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]에타논으로부터 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H23F5N5O3S + H+, 564.14985; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 564.14965.
실시예 29FH. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진
단계 6A: 디옥산(0.6mL) 중 (R)-1-(3-브로모페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(168mg, 0.35mmol), 1,2-트랜스-디아미노메틸사이클로헥산(2.9mg, 0.015mmol), K3PO4(8.5 mmg, 0.06mmol) 및 이미다졸(41mg, 0.6mmol)의 현탁액을 탈기시키고, 120℃로 밀봉관에서 출발 물질이 LCMS로 모니터하여 나타나지 않을 때까지 가열하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 칼럼으로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(123mg, 75%).
HRMS: 계산치 C21H20F4N4O2S + H+, 469.13158; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H])+), 469.13336.
실시예 29FI. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진
실시예 29FH에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 (R)-1-(3-브로모페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(168mg, 0.35mmol), 및 이미다졸(41mg, 0.6mmol)로부터 백색 고체로서 수득하였다(152.3mg, 93%).
HRMS: 계산치 C21H20F4N4O2S + H+, 469.13158; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+h 469.13318.
실시예 29FJ. (2R)-2-메틸-1-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
실시예 29FH에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 DMF(0.4mL) 중 (R)-1-(3-브로모페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(96mg, 0.2mmol), 살리실알독심(2.8mg, 0.02mmol), K3PO4(8.5 mmg, 0.06mmol) 및 트리아졸(27.6mg, 0.4mmol)로부터 백색 고체로서 수득하였다(주요 생성물, 89.4mg, 86%).
HRMS: 계산치 C22H21F3N8O2S + H+, 519.15330; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519.15377.
실시예 29FK. 1-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)티에닐]피페라진-2-온
3급-부틸 4-(5-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)-3-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 산 처리(1N HCl, EtOAc 중)하여 제조된 백색 고체로서 [3급-부틸 4-(5-((R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)티오펜-2-일)-3-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 실시예 29FH에 기재된 것과 유사한 방법으로 (R)-1-(5-브로모티오펜-2-일설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(292mg, 0.6mmol), 및 3급-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트(181mg, 0.9mmol)으로부터 백색 고체로서 제조하였다(주요 생성물, 89.4mg, 86%)].
HRMS: 계산치 C20H22F4N4O3S2 + H+, 507.11422; 실측치 (ESI-FTMS, 01+H]1+), 507.11461.
실시예 29FL. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}피페라진
실시예 29FH에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 (R)-1-(3-브로모페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진으로부터, 리간드를 사용하지 않고 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C20H19F4N5O2S + H+, 470.12683; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 470.1276.
실시예 29FM. (2R)-1-{[2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
실시예 29FH에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 (R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진으로부터, 리간드를 사용하지 않고 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C20H18ClF4N5O2S + H+, 504.08786; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.08778.
실시예 29FN. (2R)-1-{[3-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)]설포닐}4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
실시예 29FH에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 (R)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진으로부터 리간드를 사용하지 않고 백색 고체로서 수득하였다.
HRMS: 계산치 C20H18ClF4N5O2S + H+, 504.08786; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 504.08934.
실시예 29FO. 3-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]-2-메틸프로판산
단계 7A: DMF(1mL) 중 (R)-1-(5-브로모티오펜-2-일설포닐)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(389mg, 0.8mmol), Pd2(dba)3(22mg, 0.024mmol), ZnF2(41.6mg, 0.4mmol) 및 P(CBu3)HBF4(13.9mg, 0.048mmol)의 용액에 케텐 아세탈(0.256mL, 1.2mmol)을 질소하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 3-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]-2-메틸프로판산 메틸 에스테르를 엷은 황색 점착성 오일로서 수득하였다(285mg, 70%).
단계 7B: THF(3mL) 중 3-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]-2-메틸프로판산 메틸 에스테르(115mg, 0.2mmol)의 용액에 LiOH(과량) 및 물(3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(94mg, 95%).
HRMS: 계산치 C20H22F4N2O4S2 + H+, 495.10299; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 495.10293.
실시예 29FP. 2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-2-메틸프로판산
실시예 29FO에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 87%.
HRMS: 계산치 C22H24F4N2O4S + H+, 489.14657; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 489.14748.
실시예 29FQ. 2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-2-메틸프로판아미드
실시예 29FO에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수율 73%.
HRMS: 계산치 C22H25F4N3O3S + H+, 488.16255; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 488.164.
실시예 29FR. 3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일)설포닐)벤즈아미드
단계 9A: H2SO4(3mL) 및 TFA(6mL) 중 (R)-3-클로로-4-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진-1-일설포닐)벤조니트릴(290mg, 0.626mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이에 빙수를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(267.5mg, 89%).
HRMS: 계산치 C19H18ClF4N3O3S + H+, 480.07663; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.07642.
실시예 29FS. (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-1,2-디올
단계 A: DMSO(5mL) 중 (2R)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(960mg, 2.0mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(559mg, 2.2mmol), PdCl2(dppf)2(82mg, 0.1mmol) 및 KOAc(588mg, 6mmol)를 탈기시키고, 밀봉관에서 오일 욕에서 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, Et2O로 희석하고, 염수로 세척하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAc로 용리하는 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐설포닐)피페라진(916mg, 87%)을 수득하였다.
단계 B: THF(2mL) 중 (R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐설포닐)피페라진(106mg, 0.2mmol) 및 Pd(PPh3 (12mg, 0.01mmol)의 용액을 탈기시키고, Na2CO3(0.6mL, 1.0M 물 중, 0.6mmol) 및 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔(105mg, 0.6mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밀봉관에서 오일 욕에서 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각한 후, Et2O(10mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAc으로 용리하는 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 (R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-(3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)피페라진을 무색 오일로서 수득하였다(83mg, 85%).
단계 C: (R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-(3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)페닐설포닐)피페라진을 수성 tBuOH(1:1 vol)에 가열 건으로 약하게 가열하면서 고체의 75%가 용액에 존재할 때까지 계속 교반하면서 용해시켰다. 용액을 약하게 냉각시키고(T= 40-50℃ 최대), 5mol% (DHQ)Phal 리간드 및 1.0eq. MeSO2NH2를 함유하는 플라스크에 0℃에서 첨가하였다. 바로 다음에, AD 믹스α(물질의 1.5g/mmol)을 용액에 첨가하고, 0℃에서 교반하면서 48시간 동안 2-3℃가 넘지않게 하고, 이후에 TLC으로 완료됨을 판단하였다(EtOAc/헥산 1/5vol). 후처리: 과량의 포화된 수성 Na2S2O3을 첨가하고, 반응을 20-30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 염수로 세척하였다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. HRMS: 계산치 C21H21F7N2O4S + H+, 531.11830; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 531.11699.
실시예 29FT. (2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[3-{(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-1,2-디올
표제 화합물을 실시예 29FS에 기재된 방법에 따라 AD 믹스α를 AD 믹스β로 대체하여 제조하였다.
HRMS: 계산치 C21H2IF7N2O4S + H+, 531.11830; 실측치 (ESI-FTMS3 [M+H]1+), 531.11675.
실시예 29FU. (2S,4S)-1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페리딘
단계 11A: MeCN(20mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조yl 플루오라이드(1.36mL, 10mmol), 디메틸 2-옥소프로필포스포네이트(1.366mL, 10mmol) 및 K2CO3(1.65g, 12mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 조 생성물 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (E)-A-(A-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]부트-3-엔-2-온(2.3g, 99%)를 수득하였다.
단계 B: 사이클로헥산(13mL) 중 (E)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]부트-3-엔-2-온(696mg, 3.0mmol), 및 야코브센(Jacobsen)[(s,s)-(salen)]2Al(69.2mg, 0.045mmol) 및 에틸 시아노아세테이트(383.8mL, 3.6mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (2R,3R)-에틸 2-시아노-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-옥소헥사노에이트를 수득하였다(750mg, 72%).
단계 C: DMSO(20mL) 및 물(10mL) 중 (2R,3R)-에틸 2-시아노-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-옥소헥사노에이트(750mg, 2.17mmol)의 용액을 130℃로 마이크로파 오븐에서 1.5시간 동안 가열하였다. 물(80mL)로 희석시키고, Et2O(3 x 80mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (S)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-옥소헥산니트릴(500mg, 84%)을 수득하였다.
단계 D: (S)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-옥소헥산니트릴(482mg, 1.76mmol)의 용액에 MeOH(10mL) 중 NaBH4를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 20분 동안 교반하고, 수성 NH4C1로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 조 생성물 혼합물을 헥산/EtOAC으로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 생성물 (3S)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5- 하이드록시헥산니트릴을 수득하였다(390mg, 81%, 3.5:1 혼합물).
단계 E: DCE(6mL) 중 (3S)-3-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-하이드록시헥산니트릴(340mg, 1.23mmol)의 용액에 TEA(516mL, 3.9mmol) 및 MsCl(124.4mL, 1.61mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 염수로 세척하였다. 조 반응 생성물을 헥산/EtOAc로 용리된 SiO2 겔 칼럼 상에서 정제하여 목적하는 메실레이트(420mg, 97%)를 수득하였다.
단계 F: MeOH 중 단계 E의 메실레이트의 용액에 Pd/C(~60mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2하에 50psi에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 셀라이트 패트를 통해 여과하였다. 수득한 메탄올 용액을 농축시켰다(~5mL). 이에 DIPEA(436m1,2.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH로 용리된 SiO2 칼럼 상에 정제하여 목적하는 생성물 (2S,4S)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페리딘를 단일 부분입체이성체로서 수득하였다(150mg, 51%).
단계 G: (2S,4S)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페리딘(120mg, 0.46mmol) 및 3-브로모페닐설포닐 클로라이드(99.4mL, 0.69mmol)로부터 반응식 III-11에 따라 97% 수율로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C9H18BrF4NO2S + H+, 480.02505; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 480.02396.
실시예 29FV. 1-[3-({(2S,4S)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페리딘-1-일}설포닐)페닐]-메틸피페라진
표제 화합물을 실시예 29FU에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
수율 24%. HRMS: 계산치 C24H29F4N3O2S + H+, 500.19893; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 500.19814.
실시예 29FW. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(4-메톡시페닐)설포닐]-2-메틸피페라진
단계 1: 1L 환저 플라스크에 교반 바, (R)-2-메틸피페라진(20.0g, 200.0mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(28.0g, 300mmol), BINAP(12.4g, 20mmol), 및 Pd2(dba)3을 넣었다. 플라스크를 밀봉하고, N2로 3회 진공퍼징하였다. 톨루엔(500.0mL)을 N2 하에서 첨가하고, 2-브로모-5-플루오로벤조트리플루오라이드(31.4m1, 220.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃로 가열 조건하에 3시간 동안 가열하고, 반응을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테로로 희석하고(2.0L), 셀라이트를 통해 여과하여 무기물 및 과량의 BINAP를 제거하였다. 여액을 수집하고, 생성물을 10% HCl(2X 50OmL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 폐기하고, 수성 층을 pH 10로 3M NaOH(-300mL)를 사용하여 염기성화시켰다. 이어서, 생성물을 에테르로 추출하였다(3X 50OmL). 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 경사여과하고, 진공하에 농축시키고, 수득한 조 오일(>95% 순도 by 1H-NMR)을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 90% 수율(51g).
단계 2: DCM(8.0mL) 중 1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-피페라진(200mg, 0.76mmol) 및 DIPEA(0.33mL, 1.90mmol)의 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응을 12-16시간 동안 교반하고, 이후에, TLC로 완료됨을 판단하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 수득한 조 오일을 2%-10% EtOAc/Hex 용매 구배를 사용하는 정상상 SiO2 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 >95% 순도로 분리하였다.
HRMS: 계산치 C19H20F4N2O3S + H+, 433.12035; 실측치 ([M+H]+), 433.12037.
실시예 29FX. 4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일)설포닐)벤조니트릴
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라 약간 보다 극성 용매계를 제외하고(2%-20% EtO Ac/Hex) 230mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(65% 수율).
HRMS: 계산치 C19H17F4N3O2S + H+, 428.10503; 실측치 ([M+H]+1+), 428.1057; HPLC 방법 1: 실온, 6.822 min, 92.14%. HPLC 방법 2: 실온, 7.395 min, 90.74%.
실시예 29FY. (2R)-1-[(4-브로모-2-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 850mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(72% 수율).
HRMS: 계산치 C18H16BrClF4N2O2S + H+, 514.98132; 실측치 ([M+H]+), 514.98153; HPLC 방법 1: 실온, 7.704 min, 99.20%. HPLC 방법 2: 실온, 8.125 min, 98.12%.
실시예 29FZ. (2R)-1-[(4,5-디클로로-2-티에닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 900mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(83% 수율).
HRMS: 계산치 C16H14Cl2F4N2O2S2 + H+, 476.98826; 실측치 ([M+H]1+), 476.9865; HPLC 방법 1: 실온, 7.771 min, 96.52%. HPLC 방법 2: 실온, 8.194 min, 97.28%.
실시예 29GA. (2R)-1-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 876mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(80% 수율).
HRMS: 계산치 C19H19ClF4N2O2S + H+, 451.08646; 실측치 ([M+H]1+), 451.0849; HPLC 방법 1: 실온, 7.623 min, 96.58%. HPLC 방법 2: 실온, 8.050 min, 96.36%.
실시예 29GB. (2R)-1-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 876mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(83% 수율). HRMS: 계산치 C18H16Cl2F4N2O2S + H+, 471.03184; 실측치 ([M+H]*), 471.0303; HPLC 방법 1: 실온, 7.529 min, 100%. HPLC 방법 2: 실온, 7.972 min, 99.21%.
실시예 29GC. (2R)-1-[(3-플루오로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 1.1g의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(87% 수율). HRMS: 계산치 C18H17F5N2O2S + H+, 421.10036; 실측치 ([M+H]1+), 421.0991.
실시예 29GD. 3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)아닐린
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 330mg의 4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(3-니트로-벤젠설포닐)-피페라진을 >95% 순도로 수득하였다(47% 수율).
단계 3: EtOAc(25mL) 중 4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-1-(3-니트로- 벤젠설포닐)-피페라진(330mg, 0.8mmol) 및 촉매적 양의 10% Pd/C의 용액을 H2(1atm)하에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 환원이 TLC로 완료됨을 판단하였다. H2를 진공하에 제거하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(3X 25mL)로 세정하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 180mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(62% 수율).
HRMS: 계산치 C18H19F4N3O2S + H+, 418.12068; 실측치 ([M+H]+), 418.12119.
실시예 29GE. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-(2- 티에닐설포닐)피페라진
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 330mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(98% 수율).
HRMS: 계산치 C6H16F4N2O2S2 + H+, 409.06621; 실측치 ([M+H]+), 409.06656; HPLC 방법 1: 실온, 7.382 min, 88.19%. HPLC 방법 2: 실온, 6.871 min, 78.28%.
실시예 29GF. 4-{(3R)-[(4-브로모-2-클로로페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 정제를 위해 약간 보다 극성 용매계를 제외하고는(2%-30% EtO Ac/Hex) 150mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(33% 수율).
HRMS: 계산치 C19H16BrClF3N3O2S + H+, 521.98600; 실측치 ([M+H]+), 521.98688.
실시예 29GG. 4-{(3R)-4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-트리플루오로메틸)벤조니트릴
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라,
정제를 위해 약간 보다 극성 용매계를 제외하고는(2%-30% EtO Ac/Hex) 200mg의 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다(45% 수율).
HRMS: 계산치 C9H16BrF4N3O2S + H+, 506.01555; 실측치 ([M+H]+), 506.01605.
실시예 29GH. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피페라진
단계 2: 실시예 29FW, 단계 2의 방법에 따라, 목적하는 설폰아미드를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C19H17F7N2O3S + H+, 487.09208; 실측치 ([M+H]1+), 487.09215; HPLC 방법 1: 실온, 7.660 min, 92.30%. HPLC 방법 2: 실온, 7.797 min, 83.08%.
실시예 29GI. 4-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]모르폴린
5-mL 마이크로파 바이알을 교반 바, (2R)-1-[(4-브로모-2-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(250mg, 0.49mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(77mg, 0.74mmol), BINAP(31mg, 0.05mmol), 및 Pd2(dba)3(25mg, 0.03mmol)을 넣었다. 바이알을 밀봉하고, N2로 3회 진공 퍼징하였다. 톨루엔(2.0mL)을 N2 하에서 첨가하고, 모르폴린(0.05mL, 0.53mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열 조건하에 30분 동안 가열하고, 반응을 LCMS로 완료됨을 판단하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 무기물을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 SiO2 칼럼 상에 직접 적재하고, 정상상 크로마토그래피로 정제하여(5% -50% EtOAc/헥산 구배), 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H24ClF4N3O3S + H+, 522.12358; 실측치 ([M+H]1+), 522.12358; HPLC 방법 1: 실온, 7.125min, 100%. HPLC 방법 2: 실온, 7.664 min, 100%.
실시예 29GJ. (2R)-1-[(2-클로로-4-피페리딘-1-일페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H26ClF4N3O2S + H+, 520.14431; 실측치 ([M+H]+), 520.1445; HPLC 방법 1: 실온, 7.914 min, 79.25%. HPLC 방법 2: 실온, 8.209 min, 78.92%.
실시예 29GK. (2R)-1-{[2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸피페라진
실시예 29GI의 방법에 따라, 정제에 역상 HPLC를 산성 조건하에서 사용하는 것을 제외하고는(10%-90% ACN/H2O 구배), 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H27ClF4N4O2S + H+, 535.15521; 실측치 ([M+H]1+), 535.1576; HPLC 방법 1: 실온, 4.647 min, 89.88%. HPLC 방법 2: 실온, 5.774 min, 93.13%.
실시예 29GL. (2R)-1-[(4-3급-부톡시-2-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
부흐발트 반응: 실시예 29GI의 방법에 따라, 아민 없이(과량 NaOtBu, 친핵체로서), 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HPLC 방법 1: 실온, 8.041 min, 97.87%. HPLC 방법 2: 실온, 8.296min, 98.22%.
실시예 29GM. (2R)-[(4-3급-부톡시-2-플루오로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
부흐발트 반응: 실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H27F5N4O2S + H+, 493.15788; 실측치 ([M+H]1+), 493.15802.
실시예 29GN. 3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-N,N-디메틸아닐린
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C20H22ClF4N3O2S + H+, 480.11301; 실측치 ([M+H]1+), 480.1129; HPLC 방법 1: 실온, 7.390 min, -82.15%. HPLC 방법 2: 실온, 7.824 min, 76.87%.
실시예 29GO. (2R)-1-[(2-클로로-4-피롤리딘-1-일페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H24ClF4N3O2S + H+, 506.12866; 실측치 ([M+H]+), 506.12849; HPLC 방법 1: 실온, 7.786 min, 87.96%. HPLC 방법 2: 실온, 8.019min, 86.35%.
실시예 29GP. N-3급-부틸-3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)아닐린
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H26ClF4N3O2S + H+, 508.14431; 실측치 (PVBH]+), 508.14549; HPLC 방법 1: 실온, 7.622min, 95.55%. HPLC 방법 2: 실온, 7.963 min, 72.56%.
실시예 29GQ. 3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-N-이소부틸아닐린
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H26ClF4N3O2S + H+, 508.14431; 실측치 ([M+H]1+), 508.1442; HPLC 방법 1: 실온, 7.692 min, 88.44%. HPLC 방법 2: 실온, 8.035 min, 81.22%.
실시예 29GR. 1-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐]피페리딘-4-올
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 정제를 위해 보다 극성 용매계를 사용하는 것을 제외하고는(20%-100% EtOAc/헥산) 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HPLC 방법 1: 실온, 6.637 min, 84.22%. HPLC 방법 2: 실온, 7.517min, 83.74%.
실시예 29GS. (2R)-1-({2-클로로-4-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]페닐}설포닐)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 정제 프로토콜을 사용하는 것을 제외하고는(유기 층으로부터 침전된 생성물을 여과시 진공하에 농축시킴) >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H27ClF4N4O2S + H+, 535.15521; 실측치 ([M+H]+), 535.15532; HPLC 방법 1: 실온, 5.139 min, 92.40%. HPLC 방법 2: 실온, 6.299min, 100%.
실시예 29GT. 1-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 보다 극성 용매계를 사용하여 정제하는 것을 제외하고는(0%-10% MeOH/EtOAc) 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C25H3IClF4N4O2S + H+, 563.18651; 실측치 ([M+H]+), 563.18857; HPLC 방법 1: 실온, 5.258 min, 85.99%. HPLC 방법 2: 실온, 6.356min, 100%.
실시예 29GU. 4-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]티오모르폴린 1,1-디옥사이드
실시예 29GI의 방법에 따라, 보다 극성 용매계를 사용하여 정제하는 것을 제외하고는(5%-40% EtOAc/헥산) 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H24ClF4N3O4S2 + H+, 570.09056; 실측치 ([M+H]*), 570.09181; HPLC 방법 1: 실온, 6.908 min, 89.31%. HPLC 방법 2: 실온, 7.186min, 60.60%.
실시예 29GV. 4-[3-플루오로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일} 포닐)페닐]모르폴린
실시예 29GI의 방법에 따라, 100mg의 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다(49% 수율).
HRMS: 계산치 C22H24F5N3O3S + H+, 506.15313; 실측치 ([M+H]+), 506.15321.
실시예 29GW. 4-[3-클로로-4-({(2R)-4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-2,6-시스-디메틸모르폴린
실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H28ClF4N3O3S + H+, 550.15488; 실측치 ([M+H]O, 550.15497; HPLC 방법 1: 실온, 7.454 min, 98.89%. HPLC 방법 2: 실온, 6.334min, 87.84%.
실시예 29GX. 1-(3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-카복실산
실시예 29GI의 방법에 따라, 아민의 에틸 에스테르를 사용하여, 목적하는 화합물의 에틸 에스테르를 >95% 순도로 수득하였다. 에스테르 그룹을 염기 조건하에서 제거하여(KOH(aq/THF), 목적하는 산성 화합물을 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H26ClF4N3O4S + H+, 564.13414; 실측치 ([M+H]+1+), 564.13421; HPLC 방법 1: 실온, 7.942 min, 92.23%. HPLC 방법 2: 실온, 7.591min, 92.35%.
실시예 29GY. 4-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페라진-2-온
실시예 29GI의 방법에 따라, 정제 프로토콜을 사용하는 것을 제외하고는(조 고체를 후처리 후 EtOAc로 분쇄함) 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H23ClF4N4O3S + H+, 535.11883; 실측치 ([1VB-H]+), 535.11947.
실시예 29GZ. 1-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-카복스아미드
실시예 29GI3의 방법에 따라 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H27ClF4N4O3S + H+, 563.15013; 실측치 ([M+H]+), 563.15087. HPLC 방법 1: 실온, 7.358 min, 87.78%. HPLC 방법 2: 실온, 6.165min, 86.98%.
실시예 29HA. (2R)-1-({2-클로로-4-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]페닐}설포닐)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H27ClF4N4O2S + H+, 535.15521; 실측치 ([M+ffD, 535.15631; HPLC 방법 1: 실온, 5.209 min, 85.44%. HPLC 방법 2: 실온, 6.358min, 84.83%.
실시예 29HB. 1-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페라진-2-온
부흐발트 아민화: 실시예 29GI의 방법에 따라, 4-Boc-보호된 아민을 사용하여, 목적하는 화합물의 Boc-보호된 유사체을 >95% 순도로 수득하였다. Boc 그룹을 산성 조건하에서(TFA/DCM) 제거하여 목적하는 유리 아민을 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H23ClF4N4O3S + H+, 535.11883; 실측치 ([M+H]1+), 535.11947.
실시예 29HC. (2R)-1-{[2-클로로-4-(4-플루오로피페리딘-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C21H24F5N3O2S2 + H+, 510.13028; 실측치 ([M+H]*), 510.12968.
실시예 29HD. (2R)-1-{[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
실시예 29GI의 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C21H23F6N3O2S2 + H+, 522.16444; 실측치 ([JVH-H]+), 522.16468.
실시예 29HE. 4-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-메톡시페닐]모르폴린
1-(5-브로모-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진 및 모르폴린로부터 나트륨 3급-부톡사이드, BINAP, Pd2dba3 및 톨루엔을 사용하여 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H27F4N3O4S + H+, 518.17312; 실측치 ([M+H]1+), 518.1716.
실시예 29HF. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2-메톡시-5-피페리딘-1-일페닐)설포닐]-2-메틸피페라진
실시예 29HE에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H29F4N3O3S + H+, 516.19385; 실측치 ([M+H]+), 516.1943; HPLC 방법 1: 실온, 6.597 min, 84.34%. HPLC 방법 2: 실온, 7.739 min, 88.94%.
실시예 29HG. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]설포닐}-2-메틸피페라진
실시예 29HE에 따라, 역상 HPLC 산성 조건하에서(10%-90% ACN/H2O) 정제하는 것을 제외하고는, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H30F4N4O3S + H+, 531.20475; 실측치 ([M+H]+), 531.2064; HPLC 방법 1: 실온, 4.514 min, 87.19%. HPLC 방법 2: 실온, 5.435 min, 89.27%.
실시예 29HH. 4-[2-클로로-3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]모르폴린
HRMS: 계산치 C22H24ClF4N3O3S + H+, 522.12358; 실측치 ([M+H]+), 522.1237.
실시예 29HI. (2R)-1-[(2-클로로-3-피페리딘-1-일페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C23H26ClF4N3O2S + H+, 520.14431; 실측치 ([M+H]+), 520.14552.
실시예 29HJ. 4-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일페닐}설포닐)-2-메틸페닐]모르폴린
HRMS: 계산치 C23H27F4N3O3S + H+, 502.17820; 실측치 ([M+H]+), 502.1787.
실시예 29HK. 4-[3-클로로-5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일페닐}설포닐)-2-티에닐]모르폴린
HRMS: 계산치 C20H22ClF4N3O3S2 + H+, 528.08000; 실측치 ([M+H]+), 528.0800.
실시예 29HL. (2R)-1-{[3-(4-플루오로피페리딘-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C23H26F5N3O2S + H+, 504.17386; 실측치 ([M+H]+), 504.17263.
실시예 29HM. (2R)-1-{[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C23H25F6N3O2S + H+, 522.16444; 실측치 ([M+H]+), 522.16468.
실시예 29HN. 4-[4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]모르폴린
HPLC 방법 1: 실온, 6.8951 min, 75.92%. HPLC 방법 2: 실온, 7.523 min, 78.91%.
실시예 29HO. 에틸 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-카복실레이트
HRMS: 계산치 C20H19F4N5O2S + H+, 470.12683; 실측치 ([M+H]+), 470.12538.
실시예 29HP. 4-{(3R)-4-[(4-3급-부톡시-2-클로로페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
HRMS: 계산치 C23H25ClF3N3O3S + H+, 516.13300; 실측치 ([M+H]+), 516.13467.
실시예 29HQ. 4-{(3R)-4-[(4-3급-부톡시-2-플루오로페닐)설포닐]-3-메틸피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
실시예 29HR. 1-[3-({(R2)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-N,N-디메틸피페리딘-4-카복스아미드
단계 1: THF(5.0mL) 중 에틸 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-카복실레이트(100mg, 0.18mmol)의 용액에 2.0M KOH(0.5mL, 1.0mmol)를 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, LCMS로 완료됨을 판단하였다. THF를 진공하에 제거하고, 잔여 수용액을 pH 4로 10% HCl 용액을 적가하여 산성화시켰다. 수득한 침전물을 여과하고, 냉 H2O(3 X 25mL)로 세정하여 목적하는 카복시산 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H27F4N3O4S + H+, 530.17312; 실측치 ([M+H]1+), 530.17463.
단계 2: DMF(4.0mL) 중 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-카복실산(200mg, 0.38mmol)의 용액에 BOP(202mg, 0.46mmol), DIPEA(0.33mL, 1.9mmol), 및 마지막으로 N'N-디메틸아민(0.6mL, 1.1mmol)을 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이후에 LCMS로 완료됨을 판단하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(Sq)(3 X 25mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 경사여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 오일을 정상상 SiO2 칼럼 상에서 정제하여(20%-80% EtOAc/헥산) 목적하는 아미드를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C26H32F4N4O3S + H+, 557.22040; 실측치 ([M+H]+), 557.22195.
실시예 29HS. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-({3-[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페리딘-1-일]페닐}설포닐)피페라진
실시예 29HR의 방법에 따라, 목적하는 아미드를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C28H34F4N4O3S + H+, 583.23605; 실측치 ([M+H]+), 583.23752.
실시예 29HT. 4-({1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-일}카보닐)모르폴린
실시예 29HR의 방법에 따라, 목적하는 아미드를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C28H34F4N4O4S + H+, 599.23096; 실측치 ([M+H]+), 599.23172.
실시예 29HU. N-3급-부틸-1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]피페리딘-4-카복스아미드
실시예 29HR의 방법에 따라, 목적하는 아미드를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C28H36F4N4O3S + H+, 585.25170; 실측치 ([M+H]+), 585.25309.
실시예 29HV. 1-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]-N-이소부틸피페리딘-4-카복스아미드
실시예 29HR의 방법에 따라, 목적하는 아미드를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C28H36F4N4O3S + H+, 585.25170; 실측치 ([M+H]+), 585.25262.
실시예 29HW. (2R)-1-(비페닐-3-일설포닐)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
5mL 마이크로파 바이알을 교반 바, 1-(3-브로모-벤젠설포닐)-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진(230mg, 0.48mmol), 페닐보론산(65mg, 0.53mmol), 칼륨 플루오라이드(111mg, 1.92mmol), 및 팔라듐 테트라키스(28mg, 0.024mmol)로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, N2로 진공 퍼징하고, 이후에 수성 THF(4mL 3:1 용적)를 첨가하였다. 반응을 120℃로 마이크로파 조건하에서 10분 동안 가열하고, 이후에 LCMS로 완료됨을 판단하였다. 수성 층을 파스퇴르 피펫을 사용하여 제거하고, 유기상을 EtOAc(25mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 무기물을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 수득한 조 오일을 정상상 SiO2 칼럼 크로마토그래피(5%-35% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 비페닐 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C24H22F4N2O2S + H+, 479.14109; 실측치 ([M+H]+), 479.1394.
실시예 29HX. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-[(3-피리딘-4-일페닐)설포닐]피페라진
실시예 29HW의 방법에 따라, 정제 동안 보다 극성 용매계를 사용하는 것을 제외하고는(50%- 100% EtOAc/헥산), 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H21F4N3O2S + H+, 480.13633; 실측치 ([M+H]+), 480.1355.
실시예 29HY. 3'-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일)설포닐)비페닐-4-카복실산
스즈키 커플링: 실시예 29HW의 방법에 따라,
정제 동안 보다 극성 용매계를 사용하는 것을 제외하고는(50%- 100% EtOAc/헥산) 크로마토그래피된 물질을 100% EtOAc를 사용하여 분쇄하여 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C25H22F4N2O4S + H+, 523.13092; 실측치 ([M+H]+), 523.129.
실시예 29HZ. 3-플루오로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페놀
단계 1: DCM(25mL) 중 (2R)-1-[(4-3급-부톡시-2-플루오로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진(375mg, 0.76mmol)의 용액에 TFA(5mL)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반한 후, LCMS로 완료됨을 판단하였다. 반응을 진공하에 농축시키고, 과량의 TFA를 제거하고, 조 오일을 DCM(20mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3(3X 25mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 진공농축하여 목적하는 페놀을 >95% 순도로 수득하고, 이를 후속적 합성 단계에서 정제없이 사용하였다.
HRMS: 계산치 C18H17F5N2O3S + H+, 437.09528; 실측치 ([M+H]"), 437.09527.
실시예 29IA. 2-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일]설포닐}페놀
단계 1: (2R)-1-[(4-3급-부톡시-2-클로로페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진을 실시예 IV-7A의 방법에 따라, 목적하는 페놀을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C18H17ClF4N2O3S + H+, 453.06573; 실측치 (IJMH-H]+), 453.06635.
실시예 29IB. (2R)-1-{[2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
실시예 29HZ에 따라 제조하였다.
HRMS: 계산치 C21H23ClF4N2O4S + H+, 511.10759; 실측치 ([M+H]*), 511.10791.
실시예 29IC. (2R)-1-[(2-클로로-4-에톡시페닐)설포닐]-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
실시예 29HZ에 따라, 목적하는 아릴 에테르를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C20H21ClF4N2O3S + H+, 481.09703; 실측치 ([M+H]*), 481.09732.
실시예 29ID. 2-[3-클로로-4-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
실시예 29HZ에 따라, 목적하는 아릴 에테르를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H26ClF4N3O3S + H+, 524.13923; 실측치 ([M+H]+), 524.14061.
실시예 29IE. (2R)-1-{[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
정제(5%-50% EtOAc/헥산)하여 목적하는 아릴 에테르를 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C19H17ClF6N2O3S + H+, 503.06253; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 503.06351.
실시예 29IF. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-1-{[3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]설포닐}피페라진
고리화: 톨루엔(20mL) 중 아닐린(400mg, 0.96mmol), N'N-디메틸-포밀- 하이드라진(140mg, 1.15mmol), 및 촉매적 양의 pTSA의 용액을 환류하에(130℃) N2 하에서 12-16시간 동안 가열하고, 이후에 반응이 LCMS로 완료됨을 판단하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시키고, 조 오일을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 중성 조건하에 정제하여(30%-90% ACN/H2O), 목적하는 1,3,4-트리아졸 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C20H19F4N5O2S + H+, 470.12683; 실측치 ([M+H]1+), 470.12538.
실시예 29IG. (2R)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1-{[3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]설포닐}피페라진
고리화: 실시예 29IF의 방법에 따라 제조하여 목적하는 1,3,4-트리아졸 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C19H19Cl2N5O2S + H+, 452.07092; 실측치 ([M+H]+), 452.07148.
실시예 29IH. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[3-(1H-1,2.4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
단계 1: NMP(10mL) 중 메틸 케톤 중간체(550mg, 1.25mmol) 및 CuI(25mg, 0.125mmol)의 용액을 170℃로 가열 조건하에 12-16시간 동안 가열하고, 이후에 반응이 LCMS로 완료됨을 판단한다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 맑은 반응 혼합물을 바로 역상 HPLC로 중성 조건하에 정제하여(40%-95% ACN/H2O), 1,2,4-트리아졸 메틸 케톤 중간체를 >95% 순도로 수득하였다.
단계 2: THF(2.4mL) 중 0.5M TMSCF3 중 1,2,4-트리아졸 메틸 케톤 중간체(200mg, 0.4mmol)의 용액을 N2하에서 0℃로 냉각시켰다. 1.0M TBAF/THF(0.4mL)의 용액을 적가하고, 반응을 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응을 1시간 후 LCMS로 완료됨을 판단하고, EtOAc(25mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(aq)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 정상상 SiO2 크로마토그래피로 정제하여(10%-60% EtOAc/헥산) 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; 실측치 ([M+H]+), 564.14965.
실시예 29H 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
단계 1: 상기한 방법에 따라, 1,2,4-트리아졸 메틸 케톤 중간체를 >95% 순도로 수득하였다.
단계 2: 상기한 방법에 따라, 목적하는 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; 실측치 ([M+H]1+), 564.1506.
실시예 29U. 1,1,1-트리플루오로-2-[4-({(2R)-2-메틸-4-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올
단계 1: 상기한 방법에 따라 제조하였다.
HRMS: 계산치 C23H23F6N5O3S + H+, 564.14985; 실측치 ([M+H]1+), 564.14905.
실시예 29IK. 4-[3-클로로-4-({(2R)-2-메틸-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}설포닐)페닐]모르폴린
단계 1: 상기한 방법에 따라, 1,2,4-트리아졸 모르폴리노 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
실시예 29IL. (2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-1-{[4-(1H-테트라졸-S-일)페닐]설포닐}피페라진
단계 1: 톨루엔(3.5mL) 중 본원의 니트릴 화합물(150mg, 0.35mmol)의 용액에 Et3N.HCl(139mg, 1.05mmol) 및 NaN3(66mg, 1.05mmol)을 첨가하였다. 반응을 100℃로 가열 조건하에 12-16시간 동안 가열하고, 이후에 반응이 LCMS로 완료됨을 판단한다. 반응을 EtOAc로 희석시키고, 10% HCl로 3X 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 수득한 조 고체를 Et2O로 분쇄하고, 목적하는 테트라졸을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C19H18F4N6O2S + H+, 471.12208; 실측치 ([M+H]+), 471.1225.
실시예 29IM. 1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-4-메톡시페닐]프로판-2-올
단계 1: 무수 THF(2.0mL) 중 1-(5-브로모-2-메톡시-벤젠설포닐)-4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피페라진(100mg, 0.196mmol)의 용액에 -78도에서 n-BuLi(0.07mL, 0.205mmol)를 적가하였다. 반응을 -78℃에서 수분 동안 교반하고, CF3-바인레브(Weinreb)-아미드 시약(0.024mL, 0.205mmol)을 적가하였다. 반응을 교반하고, 실온으로 4-5시간 동안 가온하고, 이후에 반응이 LCMS로 완료됨을 판단한다. 반응을 진공하에 농축시키고, 수득한 조 오일을 정상상 SiO2 크로마토그래피로 정제하여(5%-35% EtOAc/헥산), 트리플루오로아세틸화된 중간체를 >95% 순도로 수득하였다.
단계 ii: 무수 THF 중 트리플루오로아세틸화된 중간체의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸-리튬을 적가하고, 반응을 -78℃에서 2-3시간 동안 교반하고, 이후에 반응이 TLC로 완료됨을 판단하였다. 반응을 주위온도로 가온하고, 직접 역상 HPLC 산성 조건하에서 정제하여, 목적하는 트리플루오로프로판올 화합물을 >95% 순도로 수득하였다.
HRMS: 계산치 C22H23F7N2O4S + H+, 545.13395; 실측치 ([M+H]1+), 545.1341.
실시예 29IN. 1-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]피페리딘-4-올
HRMS: 계산치 C21H25F4N3O3S2 + H+, 508.13462; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 508.13469.
실시예 29IO . (R2)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{[5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-티에닐]설포닐}-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C22H27F4N3O3S2 + H+, 522.15027; 실측치 ([M+H]1+), 522.15046.
실시예 29IP. (2R)-4-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-1-[(5-피페라진-1-일-2-티에닐)설포닐]피페라진
HRMS: 계산치 C19H24Cl2N4O2S2 + H+, 475.07905; 실측치 ([M+H]+), 475.08118.
실시예 29IQ. (2R)-1-{[5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-티에닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
HRMS: 계산치 C21H24F5N3O2S2 + H+, 510.13028; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 510.12968.
실시예 29IR. (2R)-1-{[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-티에닐]설포닐}-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진
MS (LC-ESIMS) m/z 527.83.
실시예 29IS. 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]벤조산
HRMS: 계산치 C23H20F4N2O4S2 + H+, 529.08734; 실측치 ([M+H]1+), 529.08803.
실시예 29IT. 4-[5-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)-2-티에닐]벤즈아미드
HRMS: 계산치 C23H21F4N3O3S2 + H+, 528.10332; 실측치 ([M+H]+), 528.10464.
실시예 30
본원의 화합물을 사람 11b-HSD1를 발현하는 안정한 CHO 세포주를 사용하여 세포-기초 검정을 수행할 수 있다. 세포를 20,000세포/웰에 96 웰 플레이트에 놓고, 밤새(12-16시간) 37℃/5% CO2에서 항온처리하였다. 세포를 상이한 농도의 화합물로 90마이크로리터 혈청 비함유 배지에서 처리하고, 30분 동안 37℃/5%CO2에서 항온처리하였다. 1Oul의 5마이크로몰의 코르티손(최종 농도 50OnM)을 이어서 세포에 첨가하고, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 120분 동안 항온처리하였다. 15 마이크로리터의 배지를 없애고, 배지의 코르티솔을 DiscoverX HitHunter 코르티솔 검정을 사용하여 측정하였다(DiscoverX corp, CA).
본원에 인용된 모든 문헌은, 문서, 전자 또는 컴퓨터 판독가능한 매체 또는 다른 형태로 이의 전문이 참조로서 명백히 인용되고, 이에 제한되지 않지만, 이는 초록, 논문, 저널, 간행물, 텍스트, 전문서적, 인터넷 웹사이트, 데이타 베이스, 특허 및 공보를 포함한다.
본 발명의 다수의 양태가 기재되어 있다. 그렇지만, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범위를 제안하지 않고 수행될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 다른 양태들은 청구의 범위내에 포함된다.
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2006년 2월 7일에 제출된 미국 가출원 60/771,262의 이익을 청구하고, 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (102)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 N-옥사이드.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은:
    (i) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
    (ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클릴; 8-20개의 원자를 포함하는 아릴사이클로알케닐; 또는 8-20개의 원자를 포함하는 아릴헤테로사이클로알케닐이고;
    R2는 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    X는 S(O)n 또는 S(O)nNR6이고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C3-C16 사이클로알킬이고;
    V 및 Y는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C12 알킬이고, 단, Y 및 V는 둘 다 CR7이 아닐 수 있고;
    W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1, 2, 3 또는 4개는 각각 독립적으로:
    (i) C1-C12 알킬; 또는
    (ii) 옥소; 또는
    (iii) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고; 또는
    (iv) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고; 나머지는 수소이고;
    Ra는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Ra'는 각각의 경우 독립적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴, 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rb는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb'로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb'로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rb'는 각각의 경우 독립적으로 1-5개의 Rj로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; 또는 -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rc는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; 니트로; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; SO2Rm이고; 또는 2개의 Rc는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rd, Re, Rg, Rh, 및 Rk는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 수소; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬;
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rf는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
    Ri는 Rg; ORg; 또는 NRdRe이고;
    Rj는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 옥소; 티옥소; =NRk; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
    Rm은
    (i) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iii) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    단,
    (a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
    (b) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2이고, Z1 및 W2 중 하나가 CH3이고, R2가 1-5개의 Rc에 의해 치환된 페닐인 경우, 1개의 Rc는 할로; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 또는 1-5개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 할로알킬이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, V 및 Y가 각각 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 SO2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 옥소이고, 나머지는 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이고, 나머지는 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 1-4개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Ra가 각각의 경우 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C1O 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R1이 화학식 II인 화합물.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    Ra2, Ra3, 및 Ra4 중 하나는 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Ra3 또는 Ra4가 1-2개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ra3 또는 Ra4가 1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시-2-프로필인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, Ra3가 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Rb가 각각의 경우 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 옥소; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 C3-C10 사이클로알킬; -C(O)Rg; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; -OC(O)Rg; 또는 -NRhC(O)Ri인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, Ra3이 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, Ra3 또는 Ra4가 1개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, Ra3 또는 Ra4가 2-하이드록시-2-프로필인 화합물.
  16. 제8항에 있어서, Ra3 또는 Ra4가 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5 또는 6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제6항에 있어서, R1이 화학식 II-A인 화합물.
    화학식 II-A
    상기 화학식 II-A에서,
    Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 2개는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소이다.
  18. 제17항에 있어서, Ra2가 할로이고, Ra4가 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Ra2가 클로로인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Ra4가 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 5-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1이 1-5개의 Ra로 임의로 치환된 5-14개의 원자를 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R1이 화학식 II-B인 화합물.
    화학식 II-B
    상기 화학식 II-B에서,
    Ra222 및 Ra223은 각각 독립적으로 수소; 할로; NRdRe; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)Rg; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이다.
  24. 제23항에 있어서, Ra222가 할로; NRdRe; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)Rg; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이고; Ra223이 수소인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, Ra222가 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, Ra222가 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 피페라지닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R2가 1-3개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R2가 화학식 IV-A인 화합물.
    화학식 IV-A
    상기 화학식 IV-A에서,
    Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 2개가 각각 독립적으로 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고; 나머지는 수소인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26중 2개가 각각 독립적으로 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬; 시아노; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, Rc22가 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬이고; Rc24가 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬; 시아노; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 5-6개의 원자를 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, Rc22가 CF3인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, Rc24가 플루오로인 화합물.
  33. 제28항에 있어서, Rc22 및 Rc24가 각각 독립적으로 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, Rc22가 클로로이고, Rc24가 플루오로인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, V 및 Y가 각각 N이고, X가 SO2인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R1이 1-4개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R2가 1-3개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 옥소이고, 나머지는 수소인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이고, 나머지는 수소인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, W1 및 Z2 중 하나 또는 둘 다가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이고; Z1 및 W2가 각각 수소인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 화학식 VI-A인 화합물.
    화학식 VI-A
    상기 화학식 VI-A에서,
    Ra2, Ra3, Ra4, 및 Ra6 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; NRdRe; 하이드록실; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴옥시 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 1-3개의 Rb로 임의로 치환된, 3-10개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, C7-C12 아르알콕시 또는 6-12개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; -C(O)ORg; -C(O)NRdRe; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소이고;
    W1는 C1-C4 알킬이고;
    Rc22, Rc23, Rc24, Rc25, 및 Rc26 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; 1-3개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고; 나머지는 수소이다.
  42. 제41항에 있어서, W1가 CH3인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, Ra3 또는 Ra4가 1-2개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, Ra3이
    이고,
    Ra2, Ra4, 및 Ra6이 각각 수소인 화합물.
  45. 제41항에 있어서, Rc22가 1-2개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C4 할로알킬인 화합물.
  46. 제41항에 있어서, Rc22가 CF3인 화합물.
  47. 제41항에 있어서, Rc24가 플루오로이고, Rc23, Rc25, 및 Rc26이 각각 수소인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, (2R)-1,1,1-트리플루오로-2-[3-({(2R)-4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸피페라진-1-일}설포닐)페닐]프로판-2-올인 화합물.
  49. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 N-옥사이드.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은:
    (i) 1-10개의 Ra로 각각 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
    (ii) 1-10개의 Rb로 각각 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬이고;
    R2는:
    (i) 1-10개의 Rc로 치환된 C6-C18 아릴; 또는 1-10개의 Rc로 임의로 치환된 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
    (iii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 R1이다)이고;
    X는 S(O)n 또는 S(O)nNR6이고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C3-C16 사이클로알킬이고;
    V 및 Y는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C12 알킬이고, 단, Y 및 V는 둘 다 CR7이 아닐 수 있고;
    W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 수소이고;
    Ra는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 각각 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 각각 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 각각 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C2O 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 각각 1-10개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Ra'는 각각의 경우 독립적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rb는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb'로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb'로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rb'는 각각의 경우 독립적으로 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; 또는 -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rc는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; 니트로; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; SO2Rm이고; 또는 2개의 Rc는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C2O 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rd, Re, Rg, Rh, 및 Rk는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 수소; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rf는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시. 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
    Ri는 Rg; ORg; 또는 NRdRe이고;
    Rj는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
    Rm은
    (i) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iii) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    단,
    (a) V 및 Y가 둘 다 N이고, R2가 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우, Rc는 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 또는 SO2Rm일 수 없고;
    (b) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R1은 4-클로로페닐일 수 없고;
    (c) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R2가 하이드록실, C1-C6 알콕시, 클로로, 또는 니트로로 일치환된 페닐; 치환되지 않은 피리딜; 하이드록실, 클로로, 또는 니트로로 일치환된 피리딜; 치환되지 않은 티아졸릴; 니트로 또는 하이드록시메틸로 일치환된 티아졸릴; 치환되지 않은 인돌릴; 또는 치환되지 않은 인다졸릴일 때, R1은 1-클로로페닐일 수 없고;
    (d) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R2가 치환되지 않은 피리딜; 치환되지 않은 피리미디닐; 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 일치환된 페닐; 치환되지 않은 티아졸릴; 또는 5-클로로-2-메틸페닐일 때, R1은 나프틸일 수 없고;
    (e) Y가 N이고, V가 CH이고, X가 SO2인 경우, R2가 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬로 일치환된 페닐; 또는 치환된 벤조[d]이속사졸일 때, R1은 1-클로로페닐일 수 없고; 및
    (f) Y가 N이고, V가 CH이고, X가 SO2인 경우, R2가 하이드록시메틸로 일치환된 페닐일 때, R1은 나프틸일 수 없다.
  50. 제49항에 있어서, V 및 Y가 각각 N인 화합물.
  51. 제49항에 있어서, X가 SO2인 화합물.
  52. 제49항에 있어서, R1이 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R1이 1-나프틸 또는 2-나프틸인 화합물.
  54. 제52항에 있어서, R1이 화학식 II인 화합물.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    Ra2, Ra3, 및 Ra4 중 하나는 할로; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 1-2개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 1-2개의 Ra'로 임의로 치환된 C6-C10 아릴옥시; 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C10 헤테로사이클릴, C3-C10 사이클로알킬, 또는 C7-C12 아르알콕시; 또는 -NRhC(O)Ri이고; 나머지는 수소이다.
  55. 제52항에 있어서, R1이 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는
    인 화합물.
  56. 제49항에 있어서, R1이 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 5-14개의 원자를 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R1이 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 5-6개의 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R1이 각각 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 티에닐, 이속사졸릴, 또는 피리디닐이고, 여기서, Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 또는 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴인 화합물.
  59. 제56항에 있어서, R1이 각각 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 8-12개의 원자를 포함하는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, R1이 각각 1-2개의 Ra로 임의로 치환된, 퀴놀릴, 벤조티에닐, 디벤조티에닐, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 또는 벤조티아졸릴이고, 여기서, Ra는 각각의 경우 독립적으로 할로, C1-C4 알킬, 또는 3-8개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴인 화합물.
  61. 제49항에 있어서, R2가 1-2개의 Rc로 임의로 치환된, 5-12개의 원자를 포함하는 헤테로아릴인 화합물.
  62. 제61항에 있어서, R2가 화학식 III인 화합물.
    화학식 III
    상기 화학식 III에서,
    Rc3, Rc4, Rc5, 및 Rc6 중 하나 또는 2개는 각각 독립적으로 할로; C1-C12 알킬; 1-2개의 Rj로 임의로 치환된 C1-C12 할로알킬; 시아노; 또는 니트로이고; 나머지는 수소이다.
  63. 제62항에 있어서, Rc3이 CF3, 클로로, 플루오로, 시아노, CH3, 또는 니트로인 화합물.
  64. 제61항에 있어서, R2가 1-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 또는 3,5-디클로로-4-피리딜인 화합물.
  65. 제49항에 있어서, R2가 1-3개의 Rc로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  66. 제49항에 있어서, R2가 화학식 IV인 화합물.
    화학식 IV
    상기 화학식 IV에서,
    Rc22, Rc23, 및 Rc24 중 하나는 할로; 하이드록실; C1-C12 알킬; C1-C12 할로알킬; C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; 니트로; 또는 1-2개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고; 나머지는 수소이다.
  67. 제65항에 있어서, R2가 4-플루오로-2-(설포닐메틸)페닐; 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐; 2,3-디클로로페닐; 2,4-디플루오로페닐; 2,4-디메틸페닐; 2,6-디클로로페닐; 2,6-디메틸페닐; 3,4-디클로로페닐; 또는 3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  68. 제49항에 있어서, Y가 N이고, V가 CH인 화합물.
  69. 제68항에 있어서, R2가 OR1이고, 여기서, R1은 각각 1-3개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴, 또는 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R2가 2,6-디클로로페녹시인 화합물.
  71. 제68항에 있어서, R2가 NR3R4이고, 여기서, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1-3개의 Ra로 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R2가 2-클로로페닐아미노인 화합물.
  73. 제49항에 있어서, Y가 CH이고, V가 N인 화합물.
  74. 제49항에 있어서, X가 SO2NH인 화합물.
  75. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 N-옥사이드.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1는 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬, C3-C16 사이클로알킬, 또는 (C1-C12 알킬)-(C3-C16 사이클로알킬)이고;
    R2는:
    (i) 1-10개의 Rc로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
    (ii) OR1; SR1; 또는 NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고, 또는 R1이다)이고;
    X는 CO이고;
    V 및 Y는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C12 알킬이고, 단, Y 및 V는 둘 다 CR7이 아닐 수 있고;
    W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 독립적으로:
    (i) 수소; 또는
    (ii) 옥소; 또는
    (iii) C1-C12 알킬; 또는
    (iv) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
    (v) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고;
    Ra는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로 알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Ra'는 각각의 경우 독립적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rb는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb'로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb'로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rb'는 각각의 경우 독립적으로 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; 또는 -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rc는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; 니트로; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된 C1-C12 알콕시; C1-C12 할로알콕시; 시아노; SO2Rm이고; 또는 2개의 Rc는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시이고; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬;
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C2O 알케닐 또는 C2-C2O 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rd, Re, Rg, Rh, 및 Rk는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 수소; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C2O 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rf는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
    Ri는 Rg; ORg; 또는 NRdRe이고;
    Rj는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; 또는 -OC(O)NRdRe이고;
    Rm은
    (i) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3 내지 16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iii) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이다.
  76. 제75항에 있어서, W1, Z1, W2, 및 Z2가 각각 수소인 화합물.
  77. 제75항에 있어서, W1, Z1, W2, 및 Z2 중 1 또는 2개가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 옥소이고, 나머지는 수소인 화합물.
  78. 제75항에 있어서, R1이 1-5개의 Rb로 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬인 화합물.
  79. 제78항에 있어서, R1이 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 아다만틸이고, 여기서, Rb는 각각의 경우 독립적으로 할로 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  80. 제75항에 있어서, R1이 (C1-C6 알킬)-(C3-C12 사이클로알킬)이고, 여기서, 사이클로알킬 환은 1-3개의 Rb로 임의로 치환되는 화합물.
  81. 제80항에 있어서, R1이 -CH2-(사이클로펜틸), -CH2-(사이클로헥실), 또는 -CH2-(바이사이클로헵틸)이고, 여기서, 사이클로알킬 환은 1-3개의 C1-C4 알킬로 임의로 치환되는 화합물.
  82. 제75항에 있어서, R1이 1-2개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬인 화합물.
  83. 제82항에 있어서, R1이 1-2개의 할로로 임의로 치환된 벤질인 화합물.
  84. 제75항에 있어서, Y 및 V가 각각 N인 화합물.
  85. 제84항에 있어서, R2가 1-2개의 Rc로 임의로 치환된 2-피리딜인 화합물.
  86. 제75항에 있어서, Y가 각각 N이고, V가 CH인 화합물.
  87. 제86항에 있어서, R2가 OR1이고, 여기서, R1은 1-3개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C10 아릴, 또는 5-10개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는 1-3개의 Rb로 임의로 치환된 C7-C12 아르알킬인 화합물.
  88. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1은 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    R2는 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C6-C16 사이클로알킬; C6-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고;
    X는 S(O)n 또는 S(O)nNR6이고, 여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C3-C16 사이클로알킬이고;
    V 및 Y는 각각 독립적으로 CR7 또는 N이고, 여기서, R7은 수소 또는 C1-C12 알킬이고, 단, Y 및 V는 둘 다 CR7이 아닐 수 있고;
    W1, Z1, W2, 및 Z2는 각각 독립적으로:
    (i) 수소; 또는
    (ii) 옥소; 또는
    (iii) C1-C12 알킬; 또는
    (iv) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C18 아릴 또는 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 또는
    (v) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐이고;
    Ra는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Ra'는 각각의 경우 독립적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; ~OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는 2개의 Ra'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rb는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 할로; NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb'로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (iii) 1-10개의 Rb'로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rb'는 각각의 경우 독립적으로 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; C2-C12 알케닐; C2-C12 알키닐; C3-C16 사이클로알킬; C3-C16 사이클로알케닐, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; C7-C20 아르알킬; C6-C16 아릴; 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴; 할로; NRdRe; 니트로; 아지도, 하이드록시; 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시; C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시; 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; C3-C16 사이클로알킬옥시; C3-C16 사이클로알케닐옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시; C7-C20 아르알콕시; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; 또는 -OC(O)NRdRe이고; 또는 2개의 Rb'는 함께 C1-C3 알킬렌디옥시를 형성하고;
    Rd, Re, Rg, Rh, 및 Rk는 각각의 경우 독립적으로:
    (i) 수소; 또는
    (ii) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬;
    (iii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iv) C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐; 또는
    (v) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    Rf는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; -C(O)Rg, -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
    Ri는 Rg; ORg; 또는 NRdRe이고;
    Rj는 NRdRe; 니트로; 아지도; 하이드록시; 1-5개의 Rf로 임의로 치환된, 옥소, 티옥소, =NRk, C1-C12 알콕시 또는 C1-C12 티오알콕시; C1-C12 할로알콕시; 1-5개의 Ra'로 임의로 치환된, C6-C16 아릴옥시, C6-C16 티오아릴옥시, 5-20개의 원자를 포함하는 헤테로아릴옥시, 또는 5-20개의 원자를 포함하는 티오아릴옥시; C2-C12 알케닐옥시; C2-C12 알키닐옥시; 1-5개의 Rb로 임의로 치환된, C3-C16 사이클로알킬옥시, C3-C16 사이클로알케닐옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴옥시, 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐옥시, C7-C20 아르알콕시, 또는 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알콕시; 머캅토; 시아노; C1-C3 알킬렌디옥시; -C(O)Rg, -C(O)ORg; -OC(O)Rg; -C(O)SRg; -SC(O)Rg; -C(S)SRg; -SC(S)Rg; -C(O)NRdRe; -NRhC(O)Ri; -OC(O)NRdRe이고;
    Rm은
    (i) 1-5개의 Rj로 임의로 치환된, C1-C12 알킬 또는 C1-C12 할로알킬; 또는
    (ii) 1-10개의 Rb로 임의로 치환된, C7-C20 아르알킬; C3-C16 사이클로알킬; 6-20개의 원자를 포함하는 헤테로아르알킬; C3-C16 사이클로알케닐; 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클릴; 또는 3-16개의 원자를 포함하는 헤테로사이클로알케닐; 또는
    (iii) 1-10개의 Ra로 임의로 치환된, C6-C16 아릴 또는 5-16개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고;
    단,
    (a) V 및 Y가 둘 다 N이고, X가 SO2인 경우, R2가 치환되지 않은 아다만틸 또는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실일 때, R1은 1-클로로페닐일 수 없고;
    (b) Y가 N이고, V가 CH이고, X가 SO2인 경우, R2가 치환되지 않은 피페리딜, 옥소로 치환된 피페리딜, 치환되지 않은 모르폴리닐, 또는 치환되지 않은 피롤리디닐일 때, R1은 1-클로로페닐일 수 없다.
  89. 제88항에 있어서, Y가 N이고, V가 N 또는 CH인 화합물.
  90. 제88항에 있어서, W1, Z1, W2, 및 Z2가 각각 수소인 화합물.
  91. 제88항에 있어서, R2가 1-5개의 Rb로 임의로 치환된 C6-C12 사이클로알킬인 화합물.
  92. 제91항에 있어서, R2가 1-2개의 Rb로 임의로 치환된, 사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 사이클로헵틸, 또는 아다만틸이고, 여기서, Rb는 각각의 경우 독립적으로 할로 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  93. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  94. 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 과량의 또는 조절되지 않은 양의 코르티솔 및/또는 다른 코르티코스테로이드에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료방법.
  95. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료방법.
  96. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 증후군 X의 치료방법.
  97. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 비만의 치료방법.
  98. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 이상지질혈증, 고지질혈증, 과중성지방혈증, 과콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 지질 장애의 치료방법.
  99. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료방법.
  100. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 인지 장애의 치료방법.
  101. 제100항에 있어서, 장애가 알츠하이머 질환인 방법.
  102. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상처치유를 촉진하는 방법.
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