BRPI0611409A2 - preparação oral e método de granulação de uma mistura em pó - Google Patents

preparação oral e método de granulação de uma mistura em pó Download PDF

Info

Publication number
BRPI0611409A2
BRPI0611409A2 BRPI0611409-1A BRPI0611409A BRPI0611409A2 BR PI0611409 A2 BRPI0611409 A2 BR PI0611409A2 BR PI0611409 A BRPI0611409 A BR PI0611409A BR PI0611409 A2 BRPI0611409 A2 BR PI0611409A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
water
preparation
oral preparation
iurasidone
pregelatinized starch
Prior art date
Application number
BRPI0611409-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuyuki Fujihara
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37452103&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0611409(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co
Publication of BRPI0611409A2 publication Critical patent/BRPI0611409A2/pt
Publication of BRPI0611409A8 publication Critical patent/BRPI0611409A8/pt
Publication of BRPI0611409B1 publication Critical patent/BRPI0611409B1/pt
Publication of BRPI0611409B8 publication Critical patent/BRPI0611409B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

PREPARAçãO ORAL E MéTODO DE GRANULAçãO DE UMA MISTURA EM Pó. A presente invenção refere-se a uma preparação para administração oral incluindo: um amido pré-gelatinizado contendo cloridrato de N-[4-[4-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametiíeno-butil]-(1 'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) representado pela fórmula (1) como ingrediente ativo; um excipiente solúvel em água; e um ligante polimérico solúvel em água, a preparação apresentando um nível invariante de comportamento em eluição mesmo quando o teor de seu ingrediente ativo é variado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA-ÇÃO ORAL E MÉTODO DE GRANULAÇÃO DE UMA MISTURA EM PÓ".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a uma preparação oral comboa desintegração que inclui como ingrediente ativo cloridrato deN-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-butil]-(1'R,2'S,3'R)4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona). Maisparticularmente, a presente invenção refere-se a uma preparação paraadministração oral, particularmente um comprimido, contendo lurasidonacomo um ingrediente ativo, que tem um perfil de dissolução de ingredienteativo equivalente ao do ingrediente ativo mesmo que o conteúdo do ingredi-ente ativo da mesma seja variado.
Antecedentes da Técnica
Documento de Patente 1 divulga que um composto como Iurasi-dona pode ser oralmente administrado e uma preparação oral pode ser pre-parada por mistura de um ingrediente ativo com um veículo convencional,excipiente, ligante, estabilizante e similares, mas não há divulgação de umapreparação oral que mostre uma dissolução rápida e tenha um perfil de dis-solução equivalente ao do ingrediente ativo mesmo que o conteúdo varie emuma ampla faixa, particularmente uma preparação oral com conteúdo au-mentado do ingrediente ativo com perfil de dissolução similar ao de várioscomprimidos com um teor menor do ingrediente ativo por comprimido.
Para fins de assegurar a bioequivalência quando preparaçõesfarmacêuticas com diferentes conteúdos de ingrediente ativo são adminis-tradas para obtenção de uma mesma dosagem, foi publicado um guia, isto é,"Guideline for Bioequivalence Studies of Oral Solid Dosage Forms with Diffe-rent Content" (Guia para Estudos de Bioequivalência de Formas de Dosa-gem Sólidas Orais com Conteúdos Diferentes) (Notificação N0 64 da Evalua-tion and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau (Divi-são de Avaliação e Licenciamento, Departamento de Segurança Farmacêu-tica e Alimentar) promulgada em 14 de fevereiro de 2000) que exige quepreparações farmacêuticas com diferentes conteúdos tenham um perfil dedissolução equivalente em cada solução de teste, como tampões de pH 1,2,3,0 a 5,0 e 6,8 (que correspondem a valores de pH do estômago, intestino ecavidade oral, respectivamente), água, e salina.
O Documento de Patente 2 divulga uma preparação oral conten-do Iurasidona como ingrediente ativo, que apresenta rápida dissolução e quetem um perfil de dissolução equivalente, mesmo que o conteúdo de ingredi-ente ativo da mesma varie, particularmente uma preparação oral com teoresaumentados do ingrediente ativo que tem um perfil de dissolução equivalen-te ao de vários comprimidos com um teor menor de ingrediente ativo porcomprimido e que pode liberar um ingrediente ativo ligeiramente solúvel emágua da mesma em uma concentração desejada.
O Documento de Patente 2 divulga adicionalmente uma prepa-ração oral, particularmente um comprimido, que apresenta uma rápida disso-lução do ingrediente ativo mesmo que a quantidade do ingrediente ativo namesma varie na faixa de alguns mg a algumas dezenas de mg (por exemplona faixa de 5 mg a 20 mg ou na faixa de 5 mg a 40 mg), e além disso temum perfil de dissolução equivalente na mesma razão componencial. Tem-sefreqüentemente exigido de uma preparação oral que esta tenha quantidadesmaiores do ingrediente ativo para obtenção de efeitos clínicos maiores, ouque seja uma preparação que tenha um perfil de dissolução equivalente aode vários comprimidos e que possa liberar o seu ingrediente ativo em umaconcentração desejada em faixas mais largas de conteúdo para ajustar osefeitos clínicos dependendo das condições dos pacientes. A técnica divulga-da no Documento de Patente 2 pode fornecer uma preparação que tem umperfil de dissolução equivalente na faixa de 5 mg a 40 mg de Iurasidona porcomprimido, como mostrado na figura 1. Entretanto, como mostrado na figu-ra 2, quando o teor de ingrediente ativo por comprimido foi aumentado atédobrar, isto é, comprimido de 80 mg, não pôde haver um perfil de dissoluçãoequivalente. Assim, esta permanece em um estado de se administrar várioscomprimidos de uma só vez ou usar um comprimido tendo um tamanhogrande que é difícil de se administrar. Assim, para um ingrediente ativo ligei-ramente solúvel em água como lurasidona, tem sido difícil prover uma prepa-ração oral tendo um perfil de dissolução equivalente mesmo em alto teor ouem faixas mais largas de quantidades do ingrediente ativo.
No Documento de patente 2, um Iigante polimérico solúvel emágua inclui amido, mas não há descrição acerca de um amido pré-gelatinizado neste documento. O amido pré-gelatinizado é conhecido pormarcadamente melhorar a desintegração e dissolução de uma composiçãofarmacêutica como descrito, por exemplo, no Documento de patente 3, masé freqüentemente utilizado, tipicamente, em 10% ou menos dos conteúdostambém descritos no documento não patente 1.
Documento de patente 1: JP2800953Documento de patente 2: W02002/024166Documento de patente 3: JP2000-26292
Documento não patente 1: Handbook of Pharmaceutical Excipients(Manual de Excipientes Farmacêuticos), segunda edição, 491, 1994, ThePharmaceutical Press
Descrição da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
A presente invenção refere-se ao fornecimento de uma prepara-ção oral contendo Iurasidona como um ingrediente ativo que mostra umarápida dissolução e tem um perfil de dissolução equivalente mesmo quandoas quantidades de ingrediente ativo são variadas em uma larga faixa, parti-cularmente uma preparação oral com quantidades aumentadas de ingredien-te ativo que tem um perfil de dissolução similar ao de vários comprimidoscom teor inferior do ingrediente ativo por comprimido e pode liberar o ingre-diente ativo da mesma em uma concentração desejada.
A presente invenção refere-se ao fornecimento de uma prepara-ção para administração oral que inclui como ingrediente ativo cloridrato deN-[4-[4-(1,2-benzisotiazol·3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-butil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (a partir daqui refe-rida como lurasidona), que tem um perfil de dissolução equivalente do ingre-diente ativo mesmo quando as quantidades do ingrediente ativo são lá vari-adas.Meio de Resolver os Problemas
Os presentes inventores estudaram intensamente para resolveros problemas acima e descobriram como resolver os referidos problemaspor meio dos seguintes métodos
A presente invenção inclui os seguintes modos de realização:(1) Uma preparação oral que inclui cloridrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-butil]-(1 'R^1S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1 ] heptanodicarboxiimida (Iurasidona) dafórmula (1):
<formula>formula see original document page 5</formula>
a amido pré-gelatinizado, a excipiente solúvel em água e um Iigante polimé-rico solúvel em água.
(2) Uma preparação oral que é preparada granulando umamistura em pó composta de lurasidona, um amido pré-gelatinizado e um ex-cipiente solúvel em água usando uma solução de Iigante polimérico solúvelem água.
(3) Uma preparação oral que é preparada granulando umamistura em pó composta por amido pré-gelatinizado e um excipiente solúvelem água, por uma solução ou dispersão de lurasidona e um Iigante poliméri-co solúvel em água.
(4) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (3) emque o excipiente solúvel em água é manitol ou lactose.
(5) Método de granulação de uma mistura em pó que incluigranular uma mistura em pó contendo lurasidona, um amido pré-gelatinizadoe um excipiente solúvel em água usando uma solução de Iigante poliméricosolúvel em água.
(6) Método de granulação de uma mistura em pó que incluigranular uma mistura em pó contendo um amido pré-gelatinizado e um exci-piente solúvel em água usando uma solução ou dispersão de lurasidona eum ligante polimérico solúvel em água.
(7) O método de granulação de (5) em que o excipiente so-lúvel em água é manitol ou lactose.
(8) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 10 a 50%(p/p) com base no peso da preparação.
(9) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 20 a 30%(p/p) com base no peso da preparação.
(10) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o teor de Iurasidona na preparação fica na faixa de 20 a 45% (p/p).
(11) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o teor de Iurasidona na preparação fica na faixa de 25 a 40% (p/p).
(12) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o teor de Iurasidona por comprimido fica na faixa de 10 a 160 mg.
(13) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o teor de Iurasidona por comprimido fica na faixa de 20 a 120 mg.
(14) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o teor de Iurasidona por comprimido fica na faixa de 40 a 120 mg.
(15) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o excipiente solúvel em água é manitol ou lactose e o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 10 a 50% (p/p) com base nopeso da preparação.
(16) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o excipiente solúvel em água é manitol ou lactose e o teor de Iurasidonana preparação fica na faixa de 25 a 40% (p/p).
(17) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 10 a 50%(p/p) com base no peso da preparação e o teor de Iurasidona na preparaçãofica na faixa de 25 a 40% (p/p).
(18) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o excipiente solúvel em água é manitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 10 a 50% (p/p) com base nopeso da preparação e o teor de Iurasidona na preparação fica na faixa de 25a 40% (p/p).
(19) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o excipiente solúvel em água é manitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 20 a 30% (p/p) com base nopeso da preparação e o teor de Iurasidona na preparação fica na faixa de 25a 40% (p/p).
(20) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o excipiente solúvel em água é manitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 20 a 30% (p/p) com base nopeso da preparação e o teor de Iurasidona por comprimido fica na faixa de40 a 120 mg.
(21) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque a razão de pré-gelatinização do amido pré-gelatinizado fica na faixa de50 a 95%.
(22) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o tamanho médio de partícula de Iurasidona fica na faixa de 0,1 a 8 pm.
(23) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o amido pré-gelatinizado contém matéria solúvel em água em uma pro-porção de 30% ou menos.
(24) A preparação oral de qualquer um dos itens (1) a (4) emque o excipiente solúvel em água é manitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montante de 20 a 30% (p/p) com base nopeso da preparação, o teor de Iurasidona na preparação fica na faixa de 25 a40% (p/p) e o teor de Iurasidona por comprimido fica na faixa de 20 a 120 mg.
Efeitos da Invenção
Foi confirmado na técnica divulgada no Documento de Patente 2que uma preparação farmacêutica com baixos teores de Iurasidona de até40 mg por comprimido poderia prover uma preparação oral tendo um perfilde dissolução equivalente. Entretanto, uma preparação farmacêutica comteores mais altos de Iurasidona não poderia ter um perfil de dissolução equi-valente. Assim, montantes duplicados ou ainda maiores da preparação comteores baixos deveriam ser administrados a um paciente com necessidadede altas doses de lurasidona, o que imporia sobrecargas aumentadas aopaciente, sendo, assim necessária uma melhoria nesse campo. A prepara-ção da presente invenção que inclui um amido pré-gelatinizado pode forne-cer uma preparação oral com teores mais altos de lurasidona que impõesmenos carga ao paciente. Além disso, a presente invenção pode forneceruma preparação oral com altos teores de lurasidona, e uma preparação paraadministração oral que tenha um perfil de dissolução equivalente mesmoque o conteúdo de lurasidona da mesma seja variado. Além disso, as prepa-rações são excelentes para conservação de longo prazo.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Cloridrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-butil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) se refere a um composto daseguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
(ver, por exemplo, JP2800953). Lurasidona é conhecida por exibir um efeitopsicotrópico, e é útil como agente terapêutico para esquizofrenia, etc. O refe-rido composto é incorporado na preparação, por exemplo, na faixa de 10 a50% em peso, preferivelmente na faixa de 20 a 45% em peso, particular-mente na faixa de 20 a 45% em peso com base no peso total de um com-primido. Adicionalmente, o composto é preferivelmente finamente moído, porexemplo, 90% em volume ou mais de partículas possuem um tamanho departícula de 27 pm ou menos, e o tamanho de partícula médio em uma ra-zão volumétrica (isto é 50% em volume do tamanho de partícula) está incluí-do por exemplo, na faixa de 0,1 a 8 pm, preferivelmente na faixa de 1 a 4μm. O teor de Iurasidona é de 10 a 160 mg, preferivelmente 20 a 120 mg,mais preferivelmente 40 a 120 mg por comprimido.
O "amido pré-gelatinizado" refere-se àquele preparado por pré-gelatinização de vários tipos de amido (por exemplo, amido de milho, amidode batata, amido de trigo, amido de arroz, amido de tapioca, etc.), e podeincluir amido pré-gelatinizado ou amido parcialmente pré-gelatinizado descri-to em Japanese Pharmaceutical Excipients (Excipientes Farmacêuticos Ja-poneses). O amido pré-gelatinizado tem uma razão de pré-gelatinização, porexemplo, na faixa de 50 a 100%, preferivelmente na faixa de 50 a 95%, maispreferivelmente na faixa de 80 a 95%. Adicionalmente, o amido pré-gelatinizado contém matéria solúvel em água de, por exemplo, 40% ou me-nos, mais preferivelmente 30% ou menos. Tal amido pré-gelatinizado é tipi-camente usado em um pó com tamanho de partícula na faixa de 1 a 1000μm, preferivelmente na faixa de 1 a 500 pm, mais preferivelmente na faixade 10 a 100 pm. Um amido pré-gelatinizado comercialmente disponível ade-quado para a presente invenção inclui, por exemplo, amido parcialmentepré-gelatinizado como PCS (marca registrada, fabricada por Asahi KaseiCorporation) ou Starch 1500 (marca registrada, fabricada por Colorcon, Inc.),etc. Entre os amidos pré-gelatinizados acima, amido parcialmente pré-gelatinizado como PCS (marca registrada, fabricada por Asahi Kasei Corpo-ration) é preferivelmente usado. Uma razão de pré-gelatinização de amidoparcialmente pré-gelatinizado fica preferivelmente na faixa de 50 a 95%,mais preferivelmente na faixa de 80 a 95%. O amido pré-gelatinizado usadona presente invenção fica na faixa de 10% a 50%, preferivelmente na faixade 10% a 40%, particularmente na faixa de 20% a 30% em peso da preparação.
O "excipiente solúvel em água" inclui, por exemplo, manitol, Iac-tose, sacarose, sorbitol, D-sorbitol, eritritol, xilitol, etc. O mais preferível ficaentre manitol e lactose. Um adicionalmente preferível pode incluir manitol.Além disso, o referido excipiente solúvel em água pode ser usado sozinho,ou dois ou mais dos mesmos podem ser usados juntos. O excipiente solúvelem água é incorporado em um montante na faixa de, por exemplo, 30 a 80%em peso, preferivelmente na faixa de 40 a 60% em peso com base no pesototal de um comprimido. O tamanho médio de partícula de manitol fica, porexemplo, na faixa de 10 a 200 pm.
O "ligante polimérico solúvel em água" inclui, por exemplo, hi-droxipropilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, álcool po-livinílico, etc. Os mais preferíveis estão entre hidroxipropilcelulose, hidroxi-propil metilcelulose, polivinilpirrolidona ou álcool polivinílico. O referido ligan-te polimérico solúvel em água pode ser usado sozinho, ou dois ou mais dosmesmos podem ser usados em conjunto. O ligante polimérico solúvel emágua é incorporado em um montante eu fica na faixa, por exemplo, de 0,5 a10% em peso, preferivelmente na faixa de 1 a 5% em peso com base nopeso total de um comprimido.
A preparação oral na forma de uma composição farmacêutica dapresente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica que é formula-da em comprimido, cápsula, grânulo ou grânulo fino. A referida preparaçãopode ser formulada por um método convencional em comprimido, cápsula,grânulo ou grânulo fino usando excipiente solúvel em água, bem como exci-piente insolúvel em água, ligante, desintegrante, lubrificante, etc. Os seguin-tes agentes podem ser acrescentados aos mesmos.
O "excipiente insolúvel em água" inclui, por exemplo, amido demilho, celulose cristalina, etc. O referido excipiente insolúvel em água podeser usado sozinho, ou dois ou mais dos mesmos podem ser usados em con-junto.
O "desintegrante" inclui, por exemplo, amido de milho, celulosecristalina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carmelose, carmelose cál-cica, carmelose sódica, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico,crospovidona, etc. O referido desintegrante pode ser usado sozinho, ou doisou mais dos mesmos podem ser usados em conjunto. O desintegrante é u-sado em um montante, por exemplo, na faixa de 0 a 10% em peso, preferi-velmente na faixa de 0,5 a 5% em peso com base no peso total de um com-primido.
O "lubrificante" inclui, por exemplo, estearato de magnésio, talco,polietileno glicol, sílica, óleo vegetal hidrogenado, etc.
A preparação oral da presente invenção pode ser preparada deacordo com um método convencional dependendo da forma de dosagemdesejada.
(1) Preparação de uma solução aquosa de Iigante poliméricosolúvel em água:
Um Iigante polimérico solúvel em água é dissolvido em água pu-rificada. O montante do Iigante polimérico solúvel em água fica, por exemplo,na faixa de 1 a 20% em peso, preferivelmente na faixa de 2 a 8% em pesode água purificada.
(2) Preparação de grânulo contendo lurasidona:
A um granulador de leito fluidizado são carregados excipienteincluindo lurasidona, manitol e amido parcialmente pré-gelatinizado, e desin-tegrante, e nessa mistura é pulverizado o Iigante polimérico solúvel em águapreparado no processo (1) acima para ser granulado.
O equipamento para granulação inclui, por exemplo, um dosclassificados como granulação em leito fluidizado, granulação de alto cisa-Ihamento, granulação rotativa em leito fluidizado, etc., mas não se limita aesses.
(3) Secagem de grânulo:
O grânulo acima obtido é seco em pressão reduzida ou pressãoatmosférica. A secagem é realizada de modo que a perda na secagem me-dida pelo medidor de umidade de infravermelho fica, por exemplo dentro de3% em peso, preferivelmente de 1 a 2% em peso.
(4) Mistura do lubrificante:
Ao grânulo seco na fase acima (3) é adicionado lubrificante a sermisturado. Para a mistura é utilizada, por exemplo, uma máquina de misturaclassificada entre misturadores de difusão [tombamento]. Especificamentesão usados, misturador de tombamento, misturadores em V, de duplo cone,de misturador de bin, etc., embora não sejam limitados a esses.
(5) Compressão:
A mistura acima é prensada para fornecer um comprimido.O equipamento para compressão inclui, por exemplo, aqueleclassificado como prensa de comprimidos, etc. A dureza da compressão éselecionada por exemplo na faixa de 30 a 200 N.
(6) Revestimento com filme é opcionalmente realizado:
O comprimido acima obtido pode ser opcionalmente submetido arevestimento com filme, se necessário. O equipamento para revestimentoinclui, por exemplo, um classificado como panela de revestimento (coatingpan). Um preferido é um classificado como sistema perfurado de revestimento.
O agente de revestimento inclui, por exemplo, uma mistura dematerial base (por exemplo, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose,polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, etc.) e plastificante (por exemplo, polie-tileno glicol, propileno glicol, triacetina, citrato de trietila, glicerina, éster deácido graxo glicerina, polietileno glicol, etc.). Se necessário, um aditivo comooxido de titânio pode também ser adicionado ao mesmo. Após revestimentocom filme, cera de carnaúba, etc. pode(m) também ser adicionada(os) comoagente de polimento no mesmo.
(7) Secagem:
O comprimido acima obtido é seco. A secagem é realizada empressão reduzida ou em pressão atmosférica de modo que a perda na seca-gem medida por medidor de umidade de infravermelho fique por exemplo em3% em peso, preferivelmente de 1 a 2% em peso.
Exemplos da presente invenção são ilustrados abaixo. Os referi-dos exemplos são projetados para exemplificar a presente invenção sem noentanto limitá-la.
Exemplos
Exemplo 1
A. Comprimido revestido com filme contendo 80 mg de Iurasidona(Exemplo I)
Grânulos, comprimidos não revestidos e comprimidos FC con-tendo os seguintes componentes são preparados seqüencialmente. Os mon-tantes carregados mostrados entre parênteses na seguinte descrição sãoum exemplo de preparo da formulação mostrada no Exemplo 1.
De acordo com um método de preparação, outros exemplos po-dem também ser preparados, em princípio, desde que os montantes carre-gados sejam alterados dependendo das formulações.
B. Método de preparação
(1) Preparação de solução de Iigante (solução aquosa a 5% dehidroxipropil metilcelulose):
Hidroxipropil metilcelulose (32 g) como Iigante polimérico solúvelem água foi dissolvido em água purificada (608 g) para fornecer solução deligante.
(2) Granulação:
Lurasidona (320 g), manitol (576 g), amido parcialmente pré-gelatinizado (320 g) e croscarmelose sódica (16 g) foram carregados a umgranulador de leito fluidizado (Multiplex MP-01/fabricado por Powrex Corpo-ration), e a mistura foi granulada por granulação com pulverização nas con-dições indicadas a seguir usando a solução de ligante preparada na etapa(1) acima para obtenção de grânulos. Aos grânulos obtidos foi adicionadoestearato de magnésio para fornecer um grânulo para compressão tendouma formulação (b) após mistura (40 rpm, 5 minutos). Estearato de magné-sio foi misturado em montantes calculados a partir da formulação com basenos rendimentos dos grânulos.
Condições para granulação
Temperatura para suprimento de ar: 60°C
Vazão de ar: 50 a 65 m3/h
Velocidade de pulverização: 13 g/min
Diâmetro do bocal de pulverização: 1,2 mm
Pressão de pulverização: 0,12 MPa
Posição da pistola: posição do meio
(3) Compressão:
O grânulo para compressão preparado na etapa (2) acima foicomprimido por HT-AP12SS-II (fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.) parafornecer um comprimido.Tamanho do punção: cp10 mm 14REspessura: 4,20 a 4,30 mmPressão de compressão: 10 KN
(4) Revestimento:
O comprimido não revestido preparado na etapa (3) acima foirevestido usando High Coater HCT30N (fabricado por Freund Industrial Co.,Ltd.) nas seguintes condições de modo a controlar os montantes do revesti-mento a 5 mg, e a ele foi adicionada cera de carnaúba após revestimentopara fornecer um comprimido revestido com filme.
Condições de FC
Temperatura para suprimento de ar: 80°CVazão de ar: 0,6 m3/min
Velocidade de rotação da panela: 25 rpmPressão de pulverização: 0,15 MPa
Taxa de fluxo de líquido: 5 g/min
A preparação obtida no método acima foi avaliada quanto à qua-lidade de acordo com os seguintes métodos, e a presente invenção foi obti-da com base no conhecimento assim obtido.
C. Avaliação da Qualidade
(1) Teste de Dissolução
Uma preparação fabricada foi submetida ao teste de dissoluçãode acordo com o teste de Dissolução, Método 2 da Japanese Pharmacopo-eia. Condições de medição são mostradas abaixo.
Solução de teste: tampão de Mcllvaine diluído, pH 4,0
Taxa de rotação da pá: 50 rpm
Fluido de teste: 900 ml
(2) Similaridade de perfis de dissolução
Um fator de similaridade f2 mostrado em Scale-Up and Post-Approval Changes for Intermediate Release Products (Mudança de Escala eMudanças Pós -Aprovação para Produtos de Liberação Intermediária) (SU-PAC-IR) foi usado como um indicativo para avaliação da similaridade de per-fis de dissolução. O valor f2 é calculado pela seguinte equação. Foi determi-nado que cada preparação fabricada teria um perfil de dissolução similar nocaso em que o valor f2 calculado a partir da razão de dissolução de cadapreparação pelo SUPAC-IR estivesse na faixa de 50^ f2 <100. Taxas de dis-solução em três pontos de tempo como 15 min, 30 min e 45 min após o iní-cio do teste foram usados para cálculo do valor f2.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Ti e Ri são os percentuais dissolvidos em cada ponto,η é o número de pontos a ser comparados.(3) Distribuição de tamanhos
Uma distribuição de tamanhos de Iurasidona foi medida de acor-do com um método de pulverização a seco com um analisador de tamanhode partícula por difração a laser (Laser Diffraction Particle Size Analyzer (S-LAD-3000/Shimadzu Corporation)). Condições de medição são mostradasabaixo.
<table>table see original document page 15</column></row><table>controle (blank): 300
Impressora: Monochrome Faixa de variação mensuráveldo controle (blank):
Parâmetro de retração 20
Retração padrão: 1,70 - 0,20 i
Ajuste das condições de medição
Média de medição: 1 Mínimo permissível a seco: 300
Intervalo de medição: 1 [s] Max: 2500
Média: Faixa de grânulos para
64 avaliação Min: 0,1
Faixa medida de absorbância: Faixa de grânulos para avaliação
[Max]: 0,1 Max: 2000
[Min]: 0,05 Posição inicial de uso do sensor: 1
Modo de acionamento: OFF
Limiar a seco: 300
Teste 1
Nos Exemplos 1, 2 e 3, comprimidos contendo composiçõesfarmacêuticas específicas incluindo excipiente solúvel em água contendo 20mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente, de Iurasidona por comprimido, amidoparcialmente pré-gelatinizado e Iigante polimérico solúvel em água foramfabricados. Nos experimentos comparativos 1 e 2, comprimidos contendo 40mg e 80 mg, respectivamente, de Iurasidona por comprimido foram fabrica-dos com base na formulação divulgada no Documento de patente 2.
As preparações fabricadas foram submetidas a testes de disso-lução sob condições mostradas em (d) e (e), e similaridades dos perfis dedissolução foram avaliadas. Adicionalmente, pré-produções dos experimen-tos comparativos 1 e 2 foram mostradas no Teste 8.
Resultados foram mostrados nas Tabelas 4 e 5. Razões de dis-solução ao longo do tempo em (d) foram mostradas nas figuras 2 e 3.
(a) Formulações de grânulos em póTabela 1
<table>table see original document page 17</column></row><table>
(b) Formulações de grânulos para compressão/comprimidos nãorevestidos
Tabela 2
<table>table see original document page 17</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos revestidos com filme ( FC)
Tabela 3
<table>table see original document page 17</column></row><table>(d) Teste de dissolução no sistema contendo 80 mg de lurasidonaem cada vaso
Cada comprimido revestido com filme contendo 80 mg, 40 mg ou20 mg de Iurasidona no sistema contendo 80 mg de Iurasidona em cada va-so foi submetido ao teste de dissolução, e a similaridade de cada perfil dedissolução foi avaliada pelo valor f2.
Como evidenciado pela Tabela 4, os valores de f2 dos Exemplos2 e 3 mostraram similaridades com o Exemplo 1, mas o valor de f2 do Expe-rimento Comparativo 2 não apresentou similaridade com o experimentoComparativo 1. Em outras palavras, como evidenciado pela Tabela 4 e figura3, nos Exemplos 1 a 3, valores de f2 que representaram similaridades dosperfis de dissolução ficaram na faixa de 50 £ f2 < 100, sendo obtidas prepa-rações que mostraram similaridades de perfis de dissolução sem dependerdos teores nos comprimidos (concentração por unidade) mesmo em prepa-rações com diferentes teores. Por outro lado, como evidenciado pela Tabela4 e figura 2, dissolução da formulação divulgada no Documento de patente 2no Experimento Comparativo 2 foi aparentemente mais lenta do que aquelados dois comprimidos de preparações do Experimento comparativo 1, e asimilaridade do perfil de dissolução não foi mostrada, como detalhado noTeste 8.
Tabela 4
<table>table see original document page 18</column></row><table>
(e) Teste de dissolução no sistema contendo 40 mg de Iurasidonaem cada vaso
Cada comprimido revestido com filme contendo 40 mg ou 20 mgde Iurasidona no sistema contendo 40 mg de Iurasidona em cada vaso foisubmetido ao teste de dissolução, e a similaridade de cada perfil de dissolu-ção foi avaliada usando valores f2 de maneira similar.
Como evidenciado pela tabela 5, valores de f2 no Exemplo 3 eExperimento Comparativo 1 apresentaram similaridades com o Exemplo 2.Em outras palavras, valores de f2 ficaram na faixa de 50^f2^100 mesmo nosistema contendo 40 mg de Iurasidona em cada vaso, e similaridades dosperfis de dissolução foram mostradas sem depender dos teores nos compri-midos (concentração de ativo por unidade - unit strength).
Tabela 5
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Teste 2
Preparações contendo a composição farmacêutica incluindo ex-cipiente solúvel em água, Iigante polimérico solúvel em água e amido parci-almente pré-gelatinizado foram preparadas nos Exemplos 1 e 4. Prepara-ções contendo a composição farmacêutica incluindo excipiente solúvel emágua, Iigante polimérico solúvel em água e amido de milho não pré-gelatinizado foram preparadas nos experimentos comparativos 3, 4 e 5. Ca-da preparação foi submetida ao teste de dissolução, e a similaridade de ca-da perfil de dissolução foi avaliada pelo valor f2. Resultados foram mostra-dos na tabela 9.
(a) Formulações de grânulos
Tabela 6
<table>table see original document page 19</column></row><table>
(b) Formulações de grânulos para compressão/comprimidos nãorevestidosTabela 7
Unidade: mg
<table>table see original document page 20</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FC
Tabela 8
<table>table see original document page 20</column></row><table>
(d) Teste de dissolução
Como evidenciado pela tabela 9, o Exemplo 4 mostrou uma simi-laridade com o Exemplo 1, mas valores f2 dos experimentos comparativos 3,4 e 5 não apresentaram similaridades com o Exemplo 1. Em outras palavras,preparações contendo amido de milho dos experimentos comparativos 3, 4 e5 mostraram diferentes perfis de dissolução e baixas dissoluções compara-dos com preparações contendo amido parcialmente pré-gelatinizado dosExemplos 1 e 4.
Tabela 9
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Teste 3
Efeitos da mistura de quantidades de amido parcialmente pré-gelatinizado nos Exemplos 4, 5, 6 e 7 em dissoluções foram avaliados. Re-sultados foram mostrados na tabela 13.
(a) Formulações de grânulo
Tabela 10
<table>table see original document page 21</column></row><table>
(b) Formulações de grânulos para compressão/comprimidos nãorevestidos
Tabela 11
<table>table see original document page 21</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FC
Tabela 12
<table>table see original document page 21</column></row><table>(d) Teste de dissolução
Como evidenciado pela tabela 13, valores f2 dos Exemplos 4, 5,6 e 7 mostraram similaridades com o exemplo 1. Em outras palavras, umapreparação contendo a composição farmacêutica contendo 10% p/p ou maisde amido parcialmente pré-gelatinizado nos componentes da preparaçãomostraram uma rápida dissolução e um perfil de dissolução similar.
Tabela 13
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Teste 4
No experimento comparativo 6, foi feita a tentativa de prepararum comprimido contendo excipiente solúvel em água e amido parcialmentepré-gelatinizado mas sem Iigante polimérico solúvel em água. Entretanto, emuma etapa de compressão, componentes não puderam ser comprimidos de-vido ao "capping" e à adesão nas matrizes ("sticking"), não sendo obtido per-fil de dissolução similar ou mesmo comprimidos. Nos Exemplos 8, 9, 10 e11, foram feitas preparações contendo composições farmacêuticas com dife-rentes quantidades de mistura de excipiente solúvel em água, amido parci-almente pré-gelatinizado e Iigante polimérico solúvel em água. Resultadosforam mostrados na tabela 17.
(a) Formulações de grânulos
Tabela 14
Unidade: mg
<table>table see original document page 22</column></row><table>(b) Formulações de grânulos para compressão/comprimidos nãorevestidos
Tabela 15
<table>table see original document page 23</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FC
Tabela 16
<table>table see original document page 23</column></row><table>
(d) Teste de dissolução
Como evidenciado pela tabela 17, valores f2 dos Exemplos 8, 9,e 11 mostraram similaridades com o Exemplo 1. Em outras palavras, pre-parações contendo composições farmacêuticas incluindo Iigante poliméricosolúvel em água na faixa de 1,8% p/p a 3,8% p/p apresentaram dissoluçõesrápidas e perfis de dissolução similares.Tabela 17
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Teste 5
No Exemplo 12, uma preparação contendo uma composiçãofarmacêutica incluindo Iigante polimérico solúvel em água e amido parcial-mente pré-gelatinizado foi preparada usando lactose como excipiente solúvelem água. Resultados foram mostrados na tabela 21.
(a) Formulações de grânulos
Tabela 18
Unidade: mg
<table>table see original document page 24</column></row><table>
(b) Formulações de grânulos para compressão/comprimidos nãorevestidos
Tabela 19
<table>table see original document page 24</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FCTabela 20
<table>table see original document page 25</column></row><table>
(d) Teste de dissolução
Como evidenciado pela tabela 21, valores f2 dos Exemplos 6 e12 mostraram similaridades com o Exemplo 1. Em outras palavras, prepara-ções contendo manitol e Iactose como excipiente solúvel em água apresen-taram dissoluções rápidas e perfis de dissolução similares.
Tabela 21
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Teste 6
Nos Exemplos 4, 13, 14 e 15, preparações contendo uma com-posição farmacêutica específica contendo excipiente solúvel em água, Iigan-te polimérico solúvel em água e amido parcialmente pré-gelatinizado forampreparadas usando pós a granel com diferentes distribuição de tamanhos.
Os resultados foram mostrados na tabela 25.
(a) Distribuição de tamanho de partícula nos pós a granel de Iurasidona
D50% (tamanho de partícula a 50% ) representa um tamanho departícula em um ponto onde uma distribuição integrada calculada com baseno volume é de 50%, e D90% (tamanho de partícula a 90% ) representa umtamanho de partícula em um ponto onde uma distribuição integrada calcula-da com base no volume é de 90% (por peneiramento).Tabela 22
Unidade: mg
<table>table see original document page 26</column></row><table>
(b) Formulações de grânulos para compressão/comprimidos nãorevestidos
Tabela 23
Unidade: mg
<table>table see original document page 26</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FC
Tabela 24
Unidade: mg
<table>table see original document page 26</column></row><table>
(d) Teste de dissolução
Como evidenciado pela tabela 25, valores f2 dos Exemplos 13,14 e 15 mostraram similaridades com o Exemplo 4. Em outras palavras, foiverificado que preparações feitas usando pós a granel de Iurasidona em que50% do tamanho de partícula está na faixa de 1 a 8 pm e 90% do tamanhode partícula é de 27 pm ou menos na distribuição de tamanhos mostraramperfis de dissolução similares.
Tabela 25
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Teste 7
Preparações em que os teores de Iurasidona por comprimidoeram de 10 mg e 40 mg foram fabricadas usando a técnica divulgada no Do-cumento de patente 2, e foram submetidas a exame para verificar se poderi-am fornecer preparações para administração oral com perfis de dissoluçãoequivalentes na faixa de teores de Iurasidona de 10 mg a 40 mg por com-primido como divulgado no documento 2. Resultados foram apresentados nafigurai.
Como evidenciado pela figura 1, os perfis de dissolução daspreparações com diferentes teores de Iurasidona obtidas pela técnica divul-gadas no Documento de patente 2 foram mostrados pelos valores f2, e com-primidos com 10 mg e 40 mg de Iurasidona por comprimido poderiam proverpreparações para administração oral com perfis de dissolução equivalentescomo descrito no Documento de patente 2.
(a) Formulações de grânulos
Tabela 26
<table>table see original document page 27</column></row><table>(b) Formulações de comprimidos não revestidos
Tabela 27
Unidade: mg
<table>table see original document page 28</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FC
Tabela 28
Unidade: mg
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Teste 8
Poderia ser confirmado que uma preparação com até 40 mg deIurasidona por comprimido poderia prover uma preparação oral com perfilequivalente de dissolução da técnica divulgada no Documento de patente 2.Uma preparação em que o teor de Iurasidona era de 80 mg por comprimidosem conter amido parcialmente pré-gelatinizado foi fabricada aqui de acordocom a técnica divulgada no Documento de patente 2. A preparação foi pre-parada dobrando a razão de conteúdo do ingrediente ativo de modo que opeso de um comprimido da mesma era o mesmo do de um comprimido de40 mg, para evitar um esforço do paciente associado com o aumento do ta-manho dos comprimidos. Resultados dos experimentos comparativos 1 e 2foram mostrados na tabela 4 e figura 2.
Como evidenciado pela tabela 4 e figura 2, comprimido de 80 mgcom razões de conteúdo duplicadas de Iurasidona sem conter amido pré-gelatinizado não poderia apresentar dissolução equivalente a dois comprimi-dos de 40 mg como mostrado por valores de f2 na técnica divulgada no Do-cumento de patente 2.
(a) Formulações de grânulos
Tabela 29
<table>table see original document page 29</column></row><table>
(b) Formulações of comprimidos não revestidos
Tabela 30
<table>table see original document page 29</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FC
Tabela 31
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Teste 9
Dissoluções de três tipos de preparações com diferentes teoresfabricadas nos Exemplos 1 a 3 do Teste 1 foram avaliadas. Resultados fo-ram mostrados na figura 3.
Como evidenciado pela figura 3, foi confirmado que preparaçõesda presente invenção que continham na faixa de 20 mg a 80 mg de Iurasido-na por comprimido apresentaram dissoluções equivalentes sem dependerdas quantidades nos comprimidos (quantidade de princípio ativo por unidade).
(a) Formulações de grânulos
Tabela 32
Unidade:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
(b) Formulações de grânulos para compressão/comprimidos nãorevestidos
Tabela 33
<table>table see original document page 30</column></row><table>
(c) Formulações de Comprimidos FCTabela 34
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Teste 10
Preparações de comprimidos de 120 mg de Lurasidona em queo peso de cada comprimido era igual foram preparados de acordo com atécnica divulgada na presente invenção, bem como com o Documento depatente 2, e o perfil de dissolução de cada preparação foi avaliado.
(a) Método experimental
Preparações de comprimidos de 120 mg de Lurasidona foramfabricados de acordo com o método de preparação da presente invençãobem como o Método de preparação 2 no Documento de patente 2 (descritoabaixo) (Tabela 35). Estas preparações fabricadas foram submetidas ao tes-te de dissolução em condições parcialmente alteradas descritas no teste dedissolução da avaliação da qualidade C. (1) do Exemplo do presente relatório.
O teste de dissolução foi realizado alterando o pH de 4,0 para3,8 na solução de teste tampão de Mcllvaine diluído.
(b)_Método de preparação da presente invenção
A um granulador de leito fluidizado (Flow Coater FLF-30/ fabri-cado por Freund Industrial Co., Ltd.) foram carregados Iurasidona (8000 g),D-manitol (14200 g), amido parcialmente pré-gelatinizado (8000 g) e cros-carmelose sódica (400 g), e a essa mistura foi pulverizada solução a 5% dehidroxipropil metilcelulose previamente preparada para ser granulada emcondições em que a temperatura de entrada era de 80°C, a vazão entradade ar era de 7 m3/min, a vazão do líquido spray era de 200 mL/min e vazãode ar de atomização era de 200 L/min. O grânulo obtido foi seco no granula-dor em condições em que a temperatura de secagem era de 80°C e o tempode secagem era de 10 minutos, e foi confirmado por um analisador de umi-dade de halogênio que a perda na secagem era de 2%. O grânulo obtido foidimensionado usando uma máquina calibradora (Fiore tipo F-0). Então, ogrânulo dimensionado (18000 g) e estearato de magnésio (228 g) foram mis-turados usando uma máquina de mistura (tamanho do recipiente 110 L) emcondições em que a velocidade de rotação era de 20 rpm e o tempo de mis-tura era de 5 minutos. Finalmente, a mistura obtida foi comprimida em umapressão de compressão de 12,5 kN usando um equipamento de compressão(HT-AP12SS-ll/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.) para preparar com-primido não revestido de 120 mg de lurasidona.
(c) Método de preparação 2 do Documento de patente 2
A um granulador de leito fluidizado (Multiplex MP-01/fabricadopor Powrex Corporation) foram carregados lurasidona (160 g), D-manitol(296 g) e croscarmelose sódica (32 g), e a essa mistura foi pulverizada solu-ção a 5% de hidroxipropil metilcelulose previamente preparada para ser gra-nulada em condições em que a temperatura para suprimento de ar era de60°C e o tempo de granulação era de 45 minutos. O grânulo obtido foi secono granulador em condições em que a temperatura de secagem era de 80°Ce o tempo de secagem era de 5 minutos, e foi confirmado por um analisadorde umidade de halogênio que a perda na secagem ficou dentro de 1%. En-tão, o grânulo obtido (254 g) e Iactose (62 g) foram misturados usando umamáquina de mistura (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) nascondições em que a velocidade de rotação era de 40 rpm e o tempo de mis-tura de 30 minutos. Depois disso, a mistura resultante (316 g) e estearato demagnésio (4 g) foram blendadas usando uma máquina de mistura (fabricadapor Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) em condições em que a velocidade derotação era da 40 rpm e o tempo de mistura de 5 minutos. Finalmente, amistura obtida foi comprimida em uma pressão de compressão de 12,5 kNusando um equipamento de compressão (HT-AP12SS-Il/fabricado por HataIron Works Co., Ltd.) para preparar um comprimido não revestido de 120 mgde lurasidona.
(d)_Resultados
Componentes das preparações manufaturadas e resultados dasdissoluções de teste foram apresentados abaixo.
Tabela 35
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Como resultado, foi confirmado que comprimido de 120 mg delurasidona fabricado de acordo com a divulgação do presente pedido apre-sentou dissolução mais rápida em comparação com o comprimido de 120mg de lurasidona fabricado de acordo com a divulgação do Documento depatente 2.Teste 11
Faixas aplicadas de teores de fármaco da presente invençãoforam avaliadas com base nos perfis de dissolução de preparações.
(a) Método Experimental
Comprimidos de 80 mg de Iurasidona foram fabricados de acor-do com o método de preparação da presente invenção (Tabela 36). Estaspreparações fabricadas foram submetidas a teste de dissolução nas condi-ções descritas no teste de dissolução da avaliação de qualidade C. (1) doExemplo do presente relatório.
(b) Método de preparação
A um granulador de leito fluidizado (Multiplex MP-01/fabricadopor Powrex Corporation) foram carregados lurasidona, D-manitol, amido par-cialmente pré-gelatinizado e croscarmelose sódica, e a essa mistura foi pul-verizada solução de hidroxipropil metilcelulose a 5% previamente preparadapara ser granulada em condições em que a temperatura para suprimento dear era de 60°C e o tempo de granulação de 45 minutos ou 60 minutos. Ogrânulo obtido foi seco no granulador em condições em que a temperaturade secagem era de 80°C e tempo de secagem de 5 minutos, e foi confirma-do por um analisador de umidade de halogênio que a perda na secagemficou dentro de 2%. Então, o grânulo obtido e estearato de magnésio forammisturados usando uma máquina de mistura (fabricada por Tsutsui RikagakuKikai Co., Ltd.) em condições em que a velocidade de rotação era de 40 rpme o tempo de mistura de 5 minutos. Finalmente, a mistura obtida foi compri-mida em uma pressão de compressão de 10 kN usando um equipamento deprensagem (HT-AP12SS-II/ fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.) parapreparar um comprimido não revestido de 80 mg de lurasidona.
(c) Resultados
Componentes de preparações fabricadas e resultados dos testesde dissolução estão mostrados abaixo.Tabela 36
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Como resultado, pôde ser confirmado que foram apresentadosperfis de dissolução similares por componentes de preparações com teoresde Iurasidona na faixa de 25 a 40%.
Teste 12
Foram avaliados perfis de dissolução de preparações para Iigan-tes poliméricos solúveis em água da presente invenção.
(a)_Método experimental
Comprimido de 80 mg de Iurasidona foi fabricado de acordo comum método de preparação da presente invenção (Tabela 37). Estas prepara-ções fabricadas foram submetidas a teste de dissolução nas condições des-critas no teste de dissolução de avaliação de qualidade C. (1) do Exemplo dopresente relatório.(b) Método de preparação
Para o granulador por leito fluidizado (Multiplex MP-01/Produzidopor Powrex Corporation) foram carregados Iurasidona (160 g), D-manitol(284 g), amido parcialmente pré-gelatinizado (160 g) e croscarmelose sódica(8 g), e a essa mistura foi pulverizada solução de Iigante polimérico solúvelem água a 5% previamente preparada para ser granulada em condições emque a temperatura para suprimento de ar era de 60°C e o tempo de granula-ção de 45 minutos. O grânulo obtido foi seco no granulador em condiçõesem que a temperatura de secagem era de 80°C e tempo de secagem de 5minutos, e foi confirmado por um analisador de umidade de halogênio que aperda na secagem ficou dentro de 2%. Então, o grânulo obtido e estearatode magnésio foram misturados usando uma máquina de mistura (fabricadapor Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) em condições em que a velocidade derotação era de 40 rpm e o tempo de mistura de 5 minutos. Finalmente, amistura obtida foi comprimida em uma pressão de compressão de 10 kN u-sando um equipamento de prensagem (HT-AP12SS-II/ fabricado por HataIron Works Co., Ltd.) para preparar um comprimido não revestido de 80 mgde lurasidona.
(ç) Resultados
Componentes de preparações fabricadas e resultados dos testesde dissolução estão mostrados abaixo.
Tabela 37
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>
Como resultado, foi confirmado que preparações que usam co-mo Iigante polimérico solúvel em água álcool polivinílico, polivinilpirrolidonaou hidroxipropilcelulose atendem ao padrão de "Similaridade de perfis dedissolução do teste de Avaliação de qualidade C. (2)" do presente relatório(perfis de dissolução similares).
Teste 13
Perfis de dissolução de comprimidos FC de 20, 40, 80 e 120 mgde Iurasidona preparados de acordo com a técnica divulgada na presenteinvenção foram avaliados.
(a)_Método experimental
Foram fabricados comprimidos FC de 20, 40, 80 e 120 mg deIurasidona de acordo com o método de preparação da presente invenção(Tabela 38).
(b)_Método de preparação
A um granulador de leito fIuidizado (Flow Coater FLF-30/ fabri-cado por Freund Industrial Co., Ltd.) foram carregados Iurasidona (8000 g),D-manitol (14200 g), amido parcialmente pré-gelatinizado (8000 g) e cros-carmelose sódica (400 g), e a essa mistura foi pulverizada solução a 5% dehidroxipropil metilcelulose previamente preparada para ser granulada emcondições em que a temperatura de entrada era de 80°C, a vazão entradade ar era de 7 m3/min, a vazão do líquido spray era de 200 mL/min e vazãode ar de atomização era de 200 L/min. Após pulverização, o grânulo obtidofoi seco em condições em que a temperatura de secagem era de 80°C e otempo de secagem era de 10 minutos, e foi confirmado por um analisador deumidade de halogênio que a perda na secagem ficou dentro de 2%. Os grâ-nulos obtidos foram dimensionados usando um dimensionador (Fiore tipo F-O fabricado por Tokuju Corporation). Então, os grânulos dimensionados(18000 g) e estearato de magnésio (228 g) foram misturados usando umamáquina de mistura (tamanho do recipiente 110 L1 fabricado por FurukawaAltec Co., Ltd. ) em condições em que a velocidade de rotação era de 20rpm e o tempo de mistura era de 5 minutos. As misturas em pó obtidas fo-ram comprimidas em uma pressão de compressão de cerca de 10 kN usan-do um equipamento de compressão (CLEANPRESS Correct12HUK/fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd. para um comprimido não re-vestido de 20, 40 ou 80 mg de lurasidona, HT-AP12SS-ll/fabricado por HataIron Works Co., Ltd. para um comprimido não revestido de 120 mg) parapreparar comprimidos não revestidos de 20, 40, 80 ou 120 mg de lurasidona.Então um comprimido não revestido foi revestido em condições em que atemperatura para suprimento de ar era de 80°C, a vazão de ar era de 0,6m3/min, a velocidade de rotação da panela era de 25 rpm, a pressão de pul-verização era de 0,15 MPa e a vazão de líquido era de 5 g/min para fornecerum comprimido FC de 20, 40, 80 ou 120 mg.
(c) Teste de dissolução
Preparações fabricadas foram submetidas ao teste de dissolu-ção de acordo com Japanese Pharmacopoeia, Teste de dissolução, Método
2. Condições de medição são mostradas abaixo.
<table>table see original document page 38</column></row><table>
(d) Resultados
Componentes de preparações fabricadas e resultados de testesde dissolução são mostrados abaixo.Tabela 38
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Como resultado, foi confirmado que comprimidos FC de Iurasi-dona 20, 40, 80 e 120 mg fabricados de acordo com a divulgação do presen-te pedido apresentaram dissoluções rápidas.
Teste 13
Similaridades dos perfis de dissolução foram avaliadas para 1comprimido de 40 mg FC/2 comprimidos de 20 mg FC1 1 comprimido de 80mg FC/2 comprimidos de 40 mg FC/4 comprimidos de 20 mg FC1 1 compri-mido de 120 mg FC/3 comprimidos de 40 mg FC/6 comprimidos de 20 mgFC.
(a)_Método Experimental
Método de preparação e método de teste foram abreviados por-que eram similares aos dos perfis de dissolução do teste 12.
(b)_Resultados
Perfis de dissolução de preparações fabricadas e similaridadesdos mesmos são mostrados abaixo.
<table>table see original document page 40</column></row><table>Como resultado, foi confirmado que todas as preparações aten-deram o padrão de "Similaridade de perfis de dissolução do teste de avalia-ção de qualidade C. (2)" do presente relatório.
Aplicabilidade Industrial
A presente invenção divulga o fornecimento de uma preparaçãopara administração oral com boa desintegração que compreende como in-grediente ativo cloridrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-butil]-(1 'R^S.^R, 4'S)-2,3-biciclo[2,2,1 Jheptano-dicarboxiimida (Iurasidona)1 que tem um perfil equivalente de dissolução doingrediente ativo embora os teores de ingrediente ativo da mesma sejamvariados.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 mostra uma comparação de perfis de dissolução empreparações com diferentes teores de lurasidona. Preparações em que osteores de lurasidona por comprimido fabricado de acordo com a técnica di-vulgada no Documento de patente 2 eram de 10 mg (4 comprimidos) e 40mg (1 comprimido) foram avaliadas quanto aos perfis de dissolução.
A figura 2 mostra uma comparação de perfis de dissolução empreparações com diferentes teores de lurasidona. Preparações em que osteores de lurasidona por comprimido fabricado de acordo com a técnica di-vulgada no Documento de patente 2 eram de 40 mg (2 comprimidos) e 80mg (1 comprimido) foram avaliadas quanto aos perfis de dissolução.
A figura 3 mostra uma comparação de perfis de dissolução empreparações com diferentes teores de lurasidona. Preparações em que osteores de lurasidona por comprimido fabricado de acordo com a presenteinvenção eram de 20 mg (4 comprimidos), 40 mg (2 comprimidos) e 80 mg(1 comprimido) foram avaliadas quanto aos perfis de dissolução.

Claims (25)

1. Preparação oral, caracterizada pelo fato de que inclui cloridra-to de N-[4-[4-(1,2-benziso-tiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametileno-butilj-írR^^.S^.^SJ^.S-biciclo^^.ljheptanodicarboxiimida (Iurasidona)da fórmula (1): <formula>formula see original document page 42</formula> um amido pré-gelatinizado, um excipiente solúvel em água e umIigante polimérico solúvel em água.
2. Preparação oral, caracterizada pelo fato de que é preparadagranulando uma mistura em pó contendo lurasidona, um amido pré-gelatinizado e um excipiente solúvel em água usando uma solução de umIigante polimérico solúvel em água.
3. Preparação oral, caracterizada pelo fato de que é preparadagranulando uma mistura em pó contendo um amido pré-gelatinizado e umexcipiente solúvel em água com uma solução ou dispersão de lurasidona eum Iigante polimérico solúvel em água.
4. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o excipiente solúvel em água émanitol ou lactose.
5. Método de granulação de uma mistura em pó, caracterizadopelo fato de que consiste em granular uma mistura em pó contendo lurasi-dona, um amido pré-gelatinizado e um excipiente solúvel em água usandouma solução de um Iigante polimérico solúvel em água.
6. Método de granulação de uma mistura em pó, caracterizadopelo fato de que consiste em granular uma mistura em pó contendo um ami-do pré-gelatinizado e um excipiente solúvel em água usando uma solução oudispersão de lurasidona e um Iigante polimérico solúvel em água.
7. Método de granulação de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que o excipiente solúvel em água é manitol oulactose.
8. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o amido pré-gelatinizado é incorpo-rado em um montante de 10 a 50% (p/p) com base no peso da preparação.
9. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o amido pré-gelatinizado é incorpo-rado em um montante de 20 a 30% (p/p) com base no peso da preparação.
10. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor de Iurasidona na prepara-ção é de 20 a 45% (p/p).
11. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor de Iurasidona na prepara-ção é de 25 a 40% (p/p).
12. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor de Iurasidona por compri-mido é de 10 a 160 mg.
13. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor de Iurasidona por compri-mido é de 20 a 120 mg.
14. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor de Iurasidona por compri-mido é de 40 a 120 mg.
15. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o excipiente solúvel em água émanitol ou Iactose e o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montan-te de 10 a 50% (p/p) com base no peso da preparação.
16. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o excipiente solúvel em água émanitol ou Iactose e o teor de Iurasidona na preparação é de 25 a 40% (p/p).
17. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o amido pré-gelatinizado é incor-porado em um montante de 10 a 50% (p/p) com base no peso da prepara-ção e o teor de Iurasidona na preparação é de 25 a 40% (p/p).
18. Preparação oral de acordo com qúalquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o excipiente solúvel em água émanitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montantede 10 a 50% (p/p) com base no peso da preparação e o teor de Iurasidonana preparação é de 25 a 40% (p/p).
19. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o excipiente solúvel em água émanitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montantede 20 a 30% (p/p) com base no peso da preparação e o teor de Iurasidonana preparação é de 25 a 40% (p/p).
20. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o excipiente solúvel em água émanitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montantede 20 a 30% (p/p) com base no peso da preparação e o teor de Iurasidonapor comprimido é de 40 a 120 mg.
21. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a razão de pré-gelatinização doamido pré-gelatinizado é de 50 a 95%.
22. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o tamanho médio de partícula deIurasidona é de 0,1 a 8 |jm.
23. Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o amido pré-geiatinizado contémmatéria solúvel em água em uma quantidade de 30% ou menos.
24.
Preparação oral de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o excipiente solúvel em água émanitol ou lactose, o amido pré-gelatinizado é incorporado em um montantede 20 a 30% (p/p) com base no peso da preparação, o teor de Iurasidona napreparação é de 25 a 40% (p/p) e o teor de Iurasidona por comprimido é de-20 a 120 mg.
BRPI0611409A 2005-05-26 2006-05-26 preparação oral compreendendo lurasidona BRPI0611409B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-153508 2005-05-26
JP2005153508 2005-05-26
PCT/JP2006/310571 WO2006126681A1 (ja) 2005-05-26 2006-05-26 医薬品組成物

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BRPI0611409A2 true BRPI0611409A2 (pt) 2010-11-23
BRPI0611409A8 BRPI0611409A8 (pt) 2015-12-15
BRPI0611409B1 BRPI0611409B1 (pt) 2020-12-29
BRPI0611409B8 BRPI0611409B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37452103

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0611409A BRPI0611409B8 (pt) 2005-05-26 2006-05-26 preparação oral compreendendo lurasidona
BR122020005056-0A BR122020005056B1 (pt) 2005-05-26 2006-05-26 Método para preparar uma preparação oral que compreende cloridrato de n-[4-[4-(1,2- benziso-tiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2r,3r)-2,3-tetrametileno-butil]-(1r,2s,3r,4s)-2,3-biciclo[2,2,1] heptanodicarboxiimida (lurasidona)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122020005056-0A BR122020005056B1 (pt) 2005-05-26 2006-05-26 Método para preparar uma preparação oral que compreende cloridrato de n-[4-[4-(1,2- benziso-tiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2r,3r)-2,3-tetrametileno-butil]-(1r,2s,3r,4s)-2,3-biciclo[2,2,1] heptanodicarboxiimida (lurasidona)

Country Status (22)

Country Link
US (5) US8729085B2 (pt)
EP (2) EP1884242B1 (pt)
JP (2) JP4733120B2 (pt)
KR (2) KR101380088B1 (pt)
CN (2) CN101184489B (pt)
AU (1) AU2006250340C1 (pt)
BR (2) BRPI0611409B8 (pt)
CA (1) CA2606510C (pt)
CY (2) CY1114118T1 (pt)
DK (2) DK2422783T3 (pt)
ES (2) ES2408687T3 (pt)
FR (1) FR14C0069I2 (pt)
HK (1) HK1108379A1 (pt)
HU (1) HUS1400051I1 (pt)
LU (1) LU92550I2 (pt)
MX (1) MX2007014872A (pt)
NL (1) NL300690I2 (pt)
PL (1) PL1884242T3 (pt)
PT (1) PT1884242E (pt)
RU (1) RU2398586C3 (pt)
SI (1) SI1884242T1 (pt)
WO (1) WO2006126681A1 (pt)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006123678A1 (ja) 2005-05-18 2006-11-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ドロキシドパを含有する安定な錠剤
US8729085B2 (en) * 2005-05-26 2014-05-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US8673353B2 (en) * 2008-02-11 2014-03-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Tablet having improved elution properties
AU2009258560B2 (en) 2008-06-13 2014-07-10 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Tablet quickly disintegrating in the oral cavity and method for producing the same
CN102170912A (zh) * 2008-09-30 2011-08-31 大洋药品工业株式会社 压缩成型制剂及其制造方法
DK2391355T3 (en) 2009-05-19 2017-02-27 Celgene Corp FORMULATIONS OF 4-AMINO-2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) ISOINDOLIN-1,3-DION
WO2012053654A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Sustained-release formulation for injection
WO2012063246A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of lurasidone hydrochloride
WO2012107890A2 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of lurasidone hydrochloride
WO2012156981A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of lurasidone
WO2013014665A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
CN102911169B (zh) * 2011-08-02 2015-05-06 上海医药工业研究院 一种卢拉西酮的制备方法
US20140243383A1 (en) 2011-08-24 2014-08-28 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin
CN103446071B (zh) * 2012-05-29 2017-12-19 江苏豪森药业集团有限公司 一种口服片剂及其制备方法和用途
CN102688209A (zh) * 2012-06-21 2012-09-26 李兴惠 鲁拉西酮片和制备方法
CN102688210A (zh) * 2012-06-21 2012-09-26 李兴惠 鲁拉西酮的药物组合物和制备方法
CN106074414B (zh) * 2012-07-12 2019-01-18 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有鲁拉西酮的口腔崩解片及其制备方法
CN103006661B (zh) * 2012-12-06 2015-02-18 江苏先声药物研究有限公司 一种含有盐酸鲁拉西酮的制剂及其制备方法
US20150157628A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-11 Saravanan Kannusamy Pharmaceutical compositions of Lurasidone and Process for preparation thereof
WO2016012898A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Lupin Limited Oral pharmaceutical composition of lurasidone
CN104606133A (zh) * 2015-01-07 2015-05-13 万特制药(海南)有限公司 鲁拉西酮口服混悬液及其制备方法
WO2016139683A2 (en) * 2015-03-05 2016-09-09 Jubilant Generics Limited Pharmaceutical compositions of lurasidone and process for preparing the same
DE102016205950A1 (de) * 2016-04-08 2017-10-12 Dietrich Seidel Mittel zur Verwendung bei entzündlichen Zuständen der Schleimhäute
EP3318279A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-09 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral pharmaceutical compositions of lurasidone hydrochloride
CN108567758A (zh) * 2017-03-08 2018-09-25 湖南洞庭药业股份有限公司 盐酸鲁拉西酮片剂及其制备方法
CN107875122A (zh) * 2017-12-17 2018-04-06 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸鲁拉西酮自微乳制剂及其制备方法
CN107854445A (zh) * 2017-12-17 2018-03-30 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸鲁拉西酮分散片及其制备方法
CN107854446A (zh) * 2017-12-19 2018-03-30 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸鲁拉西酮口崩片及其制备方法
WO2019167978A1 (ja) 2018-02-28 2019-09-06 大日本住友製薬株式会社 溶出が制御された水性懸濁型医薬製剤
US20210177197A1 (en) 2018-04-10 2021-06-17 Z-Catering Mitte Gmbh Device for heating food preserved in packaging units and for group catering
KR102286499B1 (ko) * 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
CN115843243A (zh) * 2020-08-26 2023-03-24 浙江华海药业股份有限公司 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法
AT17300U3 (de) * 2020-12-03 2022-02-15 G L Pharma Gmbh Feste orale pharmazeutische Zusammensetzung
KR20230124655A (ko) * 2020-12-23 2023-08-25 스미토모 파마 가부시키가이샤 경구 고형 제제

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600579A (en) * 1983-06-07 1986-07-15 Mallinckrodt, Inc. N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same
US4551177A (en) 1984-04-23 1985-11-05 National Starch And Chemical Corporation Compressible starches as binders for tablets or capsules
US4609675A (en) 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4837031A (en) 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen
US5047246A (en) 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
US4911921A (en) 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
US5104648A (en) 1989-02-02 1992-04-14 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company High ibuprofen content granulations
JP2800953B2 (ja) 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
NZ302926A (en) 1995-02-28 1998-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Composition for use as antihistamines comprising piperidinoalkanol derivatives and inert ingredients
JP4022269B2 (ja) * 1995-05-26 2007-12-12 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
NZ503796A (en) 1997-10-20 2001-11-30 Dainippon Pharmaceutical Co Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising micronised (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-4-spiro-3'-pyrrolidine-1,2',3,5'-tetrone (AS-3201)
JP4063386B2 (ja) 1998-01-29 2008-03-19 キッセイ薬品工業株式会社 速放性経口医薬品組成物
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
KR100660594B1 (ko) * 1999-03-31 2006-12-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분
US6586617B1 (en) 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
AU2001246861A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Sustained release preparations
ATE431136T1 (de) * 2000-09-22 2009-05-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Orale zubereitungen mit vorteilhaften zerfallseigenschaften
DK1371646T3 (da) 2001-03-19 2010-07-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co Arylsubstitueret alicyklisk forbindelse og medicinsk præparat omfattende det samme
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
ATE431147T1 (de) * 2002-08-22 2009-05-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co Mittel zur behandlung des integrationsdysfunktionssyndroms
WO2005000296A1 (en) 2002-08-30 2005-01-06 Pharmacia Corporation Pharmaceutical solid dosage forms exhibiting reproductible drug release profile
JPWO2004078173A1 (ja) * 2003-02-05 2006-06-08 塩野義製薬株式会社 溶出性の改善された錠剤
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
EP1695699A4 (en) 2003-12-09 2012-08-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co MEDICINAL GRAINS AND THE GRAINS CONTAINING SOLID PREPARATIONS
WO2006096439A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
US8729085B2 (en) 2005-05-26 2014-05-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0611409A8 (pt) 2015-12-15
KR101380088B1 (ko) 2014-04-10
MX2007014872A (es) 2008-02-15
US8729085B2 (en) 2014-05-20
PT1884242E (pt) 2013-05-21
BRPI0611409B8 (pt) 2021-05-25
EP2422783A1 (en) 2012-02-29
ES2535478T3 (es) 2015-05-12
US20090143404A1 (en) 2009-06-04
US9907794B2 (en) 2018-03-06
DK1884242T3 (da) 2013-05-06
HK1108379A1 (en) 2008-05-09
US20140235651A1 (en) 2014-08-21
EP1884242A4 (en) 2009-07-01
CY1114118T1 (el) 2016-06-22
CN102048734B (zh) 2013-11-20
CY2014039I1 (el) 2016-06-22
CY2014039I2 (el) 2016-06-22
CN101184489B (zh) 2011-01-19
BR122020005056A8 (pt) 2022-11-22
KR101552033B1 (ko) 2015-09-09
KR20130122019A (ko) 2013-11-06
RU2007148997A (ru) 2009-07-10
AU2006250340B2 (en) 2012-02-09
RU2398586C2 (ru) 2010-09-10
KR20080012306A (ko) 2008-02-11
FR14C0069I2 (fr) 2015-11-20
RU2398586C3 (ru) 2017-10-04
JPWO2006126681A1 (ja) 2008-12-25
CN102048734A (zh) 2011-05-11
US9555027B2 (en) 2017-01-31
EP1884242B1 (en) 2013-04-17
DK2422783T3 (en) 2015-05-11
AU2006250340A1 (en) 2006-11-30
WO2006126681A1 (ja) 2006-11-30
CA2606510C (en) 2014-07-22
ES2408687T3 (es) 2013-06-21
NL300690I2 (nl) 2017-11-02
BR122020005056A2 (pt) 2010-11-23
PL1884242T3 (pl) 2013-09-30
FR14C0069I1 (fr) 2014-10-24
US20150265611A1 (en) 2015-09-24
LU92550I2 (fr) 2015-11-02
SI1884242T1 (sl) 2013-07-31
EP1884242A1 (en) 2008-02-06
JP4733120B2 (ja) 2011-07-27
JP5285105B2 (ja) 2013-09-11
AU2006250340C1 (en) 2014-06-12
HUS1400051I1 (hu) 2016-10-28
US20180161322A1 (en) 2018-06-14
JP2011126915A (ja) 2011-06-30
BRPI0611409B1 (pt) 2020-12-29
CN101184489A (zh) 2008-05-21
EP2422783B1 (en) 2015-04-08
US20150056284A1 (en) 2015-02-26
BR122020005056B1 (pt) 2023-01-10
US8883794B2 (en) 2014-11-11
CA2606510A1 (en) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0611409A2 (pt) preparação oral e método de granulação de uma mistura em pó
US11413295B2 (en) Oral preparation of obeticholic acid
JP6630344B2 (ja) 着色剤を含有する固形製剤
CN109996542A (zh) 包含二胺衍生物的口腔崩解片
AU2014225449B2 (en) Stabilization of moisture-sensitive drugs
JP4870402B2 (ja) プランルカスト水和物含有錠の製造方法
JP2020518611A (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
WO2021132438A1 (ja) ピロールカルボキサミドを含む口腔内崩壊錠
JP2016117779A (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤
TWI686195B (zh) 吡咯羧醯胺之固體組成物及其製法
UA119855C2 (uk) Фармацевтичні лікарські форми, які містять 1-[6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл]-4-(1h-1,2,3-триазол-1-іл)-1h-піразол-5-олат натрію
CN108236609A (zh) 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: SUMITOMO DAINIPPON PHARMA CO., LTD. (JP)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/12/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/05/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B17A Notification of administrative nullity (patentee has 60 days time to reply to this notification)

Free format text: REQUERENTE DA NULIDADE: THALITA DUQUE MARTINS PAES - 870210057587 - 25/06/2021

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: SUMITOMO PHARMA CO., LTD. (JP)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: SUMITOMO PHARMA CO., LTD. (JP)